PL90331B1 - - Google Patents

Description

***t Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik aIkijowy lub a I koksyIowy o 1—3 atomach wegla, zas A oznacza atom tlenu, albo rodnik metylenowy lub grupe o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub siarki, albo rodnik metylenowy lub alkilometylenowy (-CH-alkil), w którym alkil zawiera 1-3 atomy wegla, oraz farmaceutycznie dozwolonych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.Pochodne morfoliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciwdepresyjne.Stwierdzono, ze zwiazki te zawieraja co najmniej jeden wegiel asymetryczny w pozycji 2 zaznaczonej we wzorze 1, a ponadto - jesli A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 sa rózne, to atom wegla, do którego sa one przylaczone, jest równiez asymetryczny. Zwiazek racemiczny o ogólnym wzorze 1 moze wiec byc rozszczepiony na 2 lub 4 enancjomeryczne postacie optycznie czynne. Jest oczywiste ze wynalazek obejmuje swym zakresem postac racemiczna zwiazku o wzorze 1 i kazda enancjomeryczna postac optycznie czynna tego zwiazku.Szczególna wartoscia symbolu R1, jesli oznacza on atom chlorowca, jest atom chloru lub bromu.Poszczególnymi grupami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym: R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza grupe o wzorze 3, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub siarki, albo rodnik metylenowy; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, a B oznacza atom tlenu lub siarki, albo rodnik metylenowy;2 90 331 R1 oznacza atom wodoru lub chloru, albo rodnik metylowy, metoksylowy lub n-propoksylowy, a A oznacza atom tlenu albo rodnik metylenowy lub grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy a B oznacza atom tlenu lub siarki, albo rodnik metylenowy lub metylometylenowy (-CHCH3); R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu, albo rodnik metylenowy lub alkilometylenowy (-CH-alkil), w którym alkil zawiera 1-3 atomy wegla; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub rodnik metylenowy; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—3 atomach wegla, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu lub rodnik metylenowy; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza grupe o wzorze 2 w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, albo rodnik metylowy, metoksylowy lub n-propoksylowy, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a B oznacza atom tlenu, albo rodnik metylenowy lub metylometylenowy (-CHCH3); R1 oznacza atom wodoru lub chloru, albo rodnik metylowy lub metoksylowy, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu lub rodnik metylenowy; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, albo rodnik metoksylowy lub metylowy, a A oznacza grupe o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu.Poszczególne zwiazki wytwarzane w sposób wedlug wynalazku sa opisane w przykladach a najbardziej korzystnymi zwiazkami sa: 2-(4H-2,3-dwuwodoro-1,4-benzoksazyn-3-on-4-ylo-metylo)-morfolina i 2-(4H-2,3-dwu wodoro*5-metylo-1,4-benzoksazyn-3-on-4-ylo-met ylo)-morfolina oraz sole tych zwiazków, jak okreslono wyzej.Odpowiednia sola addycyjna pochodnych morfoliny z kwasem jest np. chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, siarczan, cytrynian, octan, maleinian, szczawian.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnymi, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—3 atomach wegla, zas A oznacza atom tlenu, albo rodnik metylenowy lub grupe o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub siarki albo rodnik metylenowy lub alkilometylenowy, w którym grupa alkilowa zawiera 1-3 atomy wegla, oraz farmaceutycznie dozwolonych soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków, polega na cyklizacji zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenia. Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub - rozpuszczalnika, np. ksylenu lub wody, w obecnosci kwasu, np. kwasu p-toluenosulfonowego lub brmowodoru i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc stosujac ogrzewanie.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1 w postaci enancjomeru optycznie czynnego stosuje sie substrat o wzorze 3 w postaci czynnej albo otrzymany produkt o wzorze 1 rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery w znany sposób.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, stosowany w sposobie wedlug wynalazku mozna otrzymac przez poddanie reakcji soli sodowej zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenia, z epichlorohy- dryna, nastepnie poddanie otrzymanego zwiazku epoksydowego reakcji z etanoloamina.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja przeciwdepresyjne dzialanie u zwierzat cieplokrwistych, co stwierdzono przeprowadzajac standardowe badanie zdolnosci przeciwdzialania obnizenia cieploty u myszy wywolanego przez podanie rezerpiny. Efekt ten jest glównie stosowany do ustalania wzglednej aktywnosci przeciwdepresyjne] w badaniach pokrewnych zwiazków chemicznych. Przeciwdzialanie to mozna wykazac przez cofniecie hipotermii wywolanej rezerpina wedlug próby znanej jako test RHL, opisany przez Askew, Life Sciences, 1963, 2, 725. Przeciwdzialanie mozna równiez wykazac przez antagonizm aktywnego zwiazku w wywolaniu hipotermii rezerpina w próbie znanej jako test RHH, opisany przez Garattini i in.J. Pharm. Pharmacol. 1962, 14,509. » Próbe RHL prowadzi sie w nastepujacy sposób.Myszy utrzymuje sie w pomieszczeniu o stalej temperaturze 21±1°C w grupach po 4 zwierzeta. Kazdej myszy wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w postaci octanu, w ilosci 2 mg/kg wagi ciala w przeliczeniu na90 331 3 fasade i po uplywie 17 godzin rejestruje sie temperature w przelyku kazdej myszy za pomoca sondy wprowadzonej przewodem pokarmowym i polaczonej z termometrem elektrycznym o dokladnosci skali 0.1°C, oznaczajac jako temperature T0. Po zmierzeniu temperatury natychmiast podaje sie doustnie myszom badany zwiazek, lub imipramine, w kazdej grupie myszy te sama substancje i po uplywie 4 godzin rejestruje sie temperature w przelyku, oznaczajac temperature jako T4. Badany zwiazek wstrzykuje sie w postaci roztworu, w dawkach 100f 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 mg/kg, przy czym impramine stosuje sie jako próbe kontrolna. Po licznych badaniach ustalono, ze 3 mg/kg imipraminy powoduje u myszy uprzednio poddanej dzialaniu rezerpiny sredni wzrost temperatury o 3°C, a po dawce 1 mg/kg sredni wzrost temperatury o 1,7°C. Badany zwiazek, który dawal sredni wzrost temperatury równy albo wyzszy w porównaniu ze wzrostem temperatury przy 1 mg/kg imipraminy w próbie porównawczej z grupa myszy poddawanych testowi w tym samym dniu, uznano jako aktywny przy danej dawce.Próbe RHH przeprowadza sie w nastepujacy sposób.Myszy utrzymuje sie w pomieszczeniu o stalej temperaturze 21±1°C w grupach po 6 zwierzat i rejestruje temperature w przelyku za pomoca sondy wprowadzanej przewodem pokarmowym, polaczonej z termometrem elektrycznym o dokladnosci skali 0,1°C.Natychmiast po zmierzeniu temperatury kazdej myszy w poszczególnej grupie podaje sie doustnie badany zwiazek lub roztwór soli jako próbe kontrolna. Po uplywie 1 godziny ponownie mierzy sie temperature, oznaczajac jako T0 i kazdej myszy w poszczególnej grupie wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w postaci octanu, w ilosci 2 mg/kg wagi ciala, w przeliczeniu na zasade, po czym mierzy sie temperature po 1, 2 i 4 godzinach, oznaczajac ja jako Ti, T2 i T4. Aktywnosc badanego zwiazku oblicza sie z lacznej sredniej obnizki oznaczonej jako Tq przez porównanie z wynikami prób kontrolnych prowadzonych w takich samych warunkach, lecz przy stosowaniu tylko* rezerpiny, oznaczanych jako Tr,wedlug równania: TD lub R = 3 TQ - (Ti + T2 + T4).Symbolem ED6 oznacza sie poziom dawki srodka leczniczego, który wywoluje srednia laczna obnizke temperatury (TD) o 6°C w stosunku do próby kontrolnej (TR).Wszystkie zwiazki wymienione w opisie wykazuja wedlug testu RHL lub ED6 wedlug testu RHH, aktywnosc ponizej lub równa dawce 100 mg/kg w przeliczeniu na wolna zasade.Wodoroszczawian 2-(4H-2,3-dwuhydro-1.4-benzoksazynon-3-ylo-metylo)-morfoliny wykazuje w dawce do¬ ustnej u myszy LD50 800 mg/kg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatów farmaceuty¬ cznych, zawierajacych jako substancje czynna ten zwiazek w polaczeniu z nietoksycznym, farmaceutycznie dozwolonym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Preparat farmaceutyczny moze byc wytwarzany w znany sposób w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego lub pozajelitowe, jako tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory albo zawiesiny, emulsje, sterylne roztwory lub zawiesiny wodne lub olejowe do zastrzyków lub proszki do zawiesin.Preparat moze równiez zawierac dodatkowo jeden lub kilka znanych leków z grupy Srodków neuroleptycz- no-uspokajajacych np. chiorpromazyne, prochlorperazyne, trifluoperazyne i haloperidol, inne leki uspokajajace i odprezajace, np. chlordiazepoksyd, fenobarbiton i amylobarbiton; srodki blokujace betaadrenergiczne, np. propranolol; leki stosowane w chorobie Parkinsona, np. benzheksol i inne srodki przeciwdepresyjne np. imipramine, desipramine, amitryptyline, nortryptyline; leki typu amfetaminy i inhibitory monoaminooksydazy, np. fenelzyne i mebanazyne.Korzystna postacia preparatu farmaceutycznego, odpowiednia do stosowania doustnego w postaci jednost¬ kowej jest np. tabletka lub kapsulka, zawierajaca 20-200 mg skladnika czynnego a do zastrzyków domiesnio¬ wych lub dozylnych - sterylne roztwory wodne, zawierajace 0,5-4% wagowych skladnika czynnego.Preparat farmaceutyczny moze byc normalnie stosowany do leczenia lub profilaktycznie w chorobach depresyjnych, doustnie w calkowitych dawkach dziennych 50-1000 mg skladnika czynnego lub dozylnie albo domiesniowo w dawce dziennej 10-200 mg.podawany 2-3 razy dziennie.•Przyklad I. Mieszanine 26,6 g 4-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyetyloamino)-propylo]-4H-2^-dwuwodoro- -1,4-benzoksazynonu-3 i41,6g kwasu p-tolueno$ulfonowego w 100 ml ksylenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna wciagu 3godzin, usuwajac wode azeotropowo, stosujac nasadke Dean Starka. Mieszanine poreakcyjna ochlodzono do temperatury 60°C, nastepnie dodano 50 ml wody i 18 ml 19 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, po czym oddzielono warstwe wodna i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu w porcjach 100 i 50 ml.Polaczone ekstrakty w octanie etylu i ksylenie odparowano do suchosci i pozostalosc przetworzono w zwykly sposób na sól z kwasem maleinowym, otrzymujac po krystalizacji z etanolu wodoromaleinian 2-(4H-2,3-dwuwodó ro-1,4-benzoksazyn-3-on-4-ylo-metylo)-morfoliny o temperaturze topnienia 175-176°C.Powyzsza cyklizacje przeprowadzono równiez przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna zwiazku wyjscio¬ wego z 48% roztworem wodnym bromowodoru.4 90331 4[2-hydrok$y-3-<2-hvdroksyetyloamino)-propylo]-4H-2f3 zwiazek wyjsciowy, otrzymano w nastepujacy sposób. Do zawiesiny 149 g 4H«2,3-dwuhydro-1,4-benzoksazyno- nu-3 w 400 ml epichlorohydryny dodano 100 ml wody destylowanej i mieszajac ogrzano do temperatury 50°C, po czym, stale mieszajac wkroplono wciagu 1 godziny, utrzymujac temperature 50°C, 250 ml 4,2 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszajac ogrzewano jeszcze w temperaturze 50° C wciagu 30 minut. Mieszanine poreakcyjna ochlodzono do temperatury 20°C i pozostawiono do rozwarstwienia. Dolna warstwe organiczna przemyto 250 ml wody i nadmiar epichlorohydryny oddestylowano pod cisnieniem 14 mm Hg, nie przekraczajac temperatury 70°C. Do pozostalosci dodano 200 ml wody i poddano destylacji pod cisnieniem 14mmHg, nie przekraczajac temperatury 70°C. Surowy epoksyd otrzymany w ten sposób w postaci klarownego, gestego oleju uzyto bez dalszego oczyszczania. Do 200,3 g surowego epoksydu, energicznie mieszajac i utrzymujac temperature °C, szybko dodano mieszanine 480 ml etanoloaminy i 120 ml wody o temperaturze 24°C. Po uplywie 17 minut reakcji, mieszanina osiagnela temperature 57°C i kontynuowano jeszcze mieszanie wciagu 13 minut, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej obnizyla sie do 45°C. Nadmiar wody i etanoloaminy oddestylowa¬ no pod cisnieniem 14 mm Hg, ogrzewajac do temperatury 100°C. Do pozostalosci dodano 250 ml ksylenu i pozostala etanoloamine oddestylowano w postaci azeotropu ksylen/etanoloamina. Pozostalosc ochlodzono i przekrystalizowano z metyloizobutyloketonu, otrzymujac 4-(2-hydroksyetyloamino)-propyloMH-2,3-dwuwo- doro-1,4-benzoksazynon-3 o temperaturze topnienia 109,5—110°C.Przyklad II. Postepowano podobnie jak w przykladzie I stosujac odpowiedni substrat o wzorze 3.Otrzymano zwiazki o wzorze 5, których charakterystyke zestawiono w ponizszej tablicy. / mieszanina 1 :1 dlastereoizomerów 990 331 -ó I W*dr 1 R2 Uzdr 2 *"'-tJ *-00- H H Wtór 3 Ulzdr 4 3 I CH, Ulzar 6 Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120+18 Cena 10 zl PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy albo aloksylowy o 1—3 atomach wegla, a A oznacza atom tlenu, albo rodnik metylenowy lub grupe o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub siarki, albo rodnik metylenowy, lub alkilometylenowy, w którym alkil zawiera 1-3 atomów wegla, oraz farmaceutycznie dozwolonych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 3, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, uzyty w postaci racemicznej albo w postaci enancjometrycznej (R lub S) i w przypadku otrzymania produktu w postaci racemicznej produkt ten ewentualnie rozdziela sie na enancjomery w znany sposób.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku w obecnosci kwasu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie kwas tolueno-p-sulfonowy lub bromowodorowy.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozcienczalnik lub rozpuszczalnik stosuje sie ksylen, toluen lub wode.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje przyspiesza sie lub doprowadza do konca stosujac ogrzewanie.90331 A -CHtCHt- -O-C/CH,/,- -O-CH,- _0-CHa- -0-CHa- -S-CH,- -0-CH,- -0-CHt- -O-CH,- -0-CHa- -CH/CH,/CH,- -CH,- -0- -0-CH4- -O-CH,- -0-CH,- R H H H H 8-CI H 5-CHs
6. 6. -CH.O 6-n-C,HT0
7. 7. -CH, H H H 5-CI 5-F 5-OCH, Tablica Sól wodoroszczawian wodoroszczawian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinlan wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoroszczawian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian Temperatura topnienia °C 170-175 187-190 150-152* 150-151** 152-155 168-172 105-109 155-158 107-113 172-175 158-161 PL