PL91881B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza atom tlenu albo rodnik o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R 3 sa takie same lub rózne i niezalez¬ nie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 - 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub siarki, oraz farmaceutycznie dozwolonych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.Pochodne morfoliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wlasciwosci przeciwdepresyjne.Stwierdzono, ze zwiazki te zawieraja co najmniej jeden wegiel asymetryczny w pozycji 2 zaznaczonej we wzorze.1, a ponadto -jesli A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 sa rózne, to atom wegla, do którego sa one przylaczone, jest równiez asymetryczny. Zwiazek racemiczny o ogólnym wzorze 1 moze wiec byc roz¬ szczepiony na 2 lub 4 enancjomeryczne postacie optycznie czynne. Jest oczywiste, ze wynalazek obejmuje swym zakresem postac racemiczna zwiazku o wzorze 1 i kazda enancjomeryczna postac optycznie czynna tego zwiaz¬ ku.Szczególna wartoscia symbolu R1 jesli oznacza on atom chlorowca,jest atom chloru lub bromu.Poszczególnymi grupami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym: R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 — 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub siarki lub rodnik metylenowy; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu lub siarki,; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, lub rodnik metylowy, metoksylowy lub n-propoksylowy, a A oznacza atom tlenu lub rodnik metylenowy lub rodnik o wzorze 2, w którym R2i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a B oznacza atom tlenu lub siarki;2 91 881 R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alkilowy alkoksylowy, o 1—3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 - 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1-3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 - 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 - 3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu; Rl oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub rodnik alkilowy lub alkoksylowy, o 1 - 3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, lub rodnik metylowy, metoksylowy lub n-propoksylowy, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2iR3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, lub rodnik metylowy lub metoksylowy, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, lub rodnik metoksylowy lub metylowy, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, a B oznacza atom tlenu.Poszczególne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa opisane w przykladach a najbardziej korzystnymi zwiazkami sa: 2-/4-H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4- metylo-morfolina i 2-/4H-2,3-dwuhy dro-5-metylo-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfolina i sole tych zwiazków, jak okreslono wyzej.Odpowiednia sola addycyjna pochodnych morfoliny z kwasem jest np. chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, siarczan, cytrynian, octan, maleinianj szczawian.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym l, w którym R1 i A maja znaczenia okreslone wyzej przy definiowaniu tego wzoru, polega na poddaniu reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom tlenu lub siarki, z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym X-E-COOH lub z jego reaktywna pochodna, w którym X oznacza atom chlorowca albo grupe metano- sulfonyloksy lub tolueno-p-sulfonyloksy, a E oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Gdy X oznacza chlorowiec, korzystnie jest to atom chloru lub bromu. Odpowiednia reaktywna pochodna kwasu o wzorze X-E-COOH jest ester, korzystnie etylowy, halogenek kwasowy, korzystnie chlorek lub bromek kwasowy, albo bezwodnik lub bezwodnik mieszany. Jesli reagentem jest kwas o wzorze X-E-COOH lub ester tego kwasu, to reakcje prowadzi sie w warunkach zasadowych. Zwiazek o wzorze 3 moze byc uzyty w postaci soli, np. soli sodowej i reakcje mozna prowadzic w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. dwumetylo- formamidu lub etanolu. Jesli reaktywna pochodna kwasu o wzorze X-E-COOH jest halogenek kwasowy, bezwod¬ nik lub bezwodnik mieszany, wówczas reakcje prowadzi sie poczatkowo w warunkach kwasowych, przy wartosci pH ponizej 4, nastepnie w warunkach zasadowych, przy wartosci pH^powyzej 10. Reakcje prowadzi sie w srodo¬ wisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np.acetonu lub acetonu uwodnionego.W przypadku gdy produkt o wzorze 1 pozadany jest w postaci enancjomeru optycznie czynnego, w sposo¬ bie wedlug wynalazku stosuje sie optycznie czynny enancjoiner wyjsciowego zwiazku o wzorze 3, albo produkt o wzorze 1 otrzymany w postaci racemicznej rozdziela sie na enancjomery w znany sposób.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 stosowany w sposobie wedlug wynalazku, mozna otrzymac przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 5 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 6 w których to wzorach R1 i D maja wyzej podane znaczenia, Z oznacza atom chloru lub bromu albo grupe tolueno-p-sulfonyloksy, a R4 oznacza rodnik benzylowy, nastepnie wymiane w produkcie reakcji grupy benzylowej atomem wodoru, np. przez hydrogenolize lub przez dzialanie chloromrówczanem 2,2,2-trójchloroetylu, a nastepnie poddanie otrzymanego zwiazku reakcji z cynkiem w rozcienczonym kwasie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja przeciwdepresyjne dzialanie u zwierzat cieplokrwistych, co stwierdzono przeprowadzajac standardowe badania zdolnosci przeciwdzialania obnizenia cieploty u myszy wywolanego przez podanie rezerpiny. Efekt tenjest glównie stosowany do ustalania wzglednej aktywnosci przeciwdepresyjnej w badaniach pokrewnych zwiazków chemicznych. Przeciwdzialanie to mozna wykazac przez cofniecie hipotermii wywolanej rezerpina wedlug próby znanej jako test RHL, opisany przez Askew, Life Sciences 1963, 2,725. Przeciwdzialanie mozna równiez wykazac przez antagonizm aktywnego zwiazku w wywolaniu hipotermii rezerpina w próbie znanej jako test RHH, opisany przez Gerattini i in. J.Pharm.Pharmacol. 1962,14,509.91881 3 Próbe RHL prowadzi sie w nastepujacy sposób.Myszy utrzymuje sie w pomieszczeniu o stalej temperaturze 21°C ±1°C w grupach po 4 zwierzeta. Kazdej myszy wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w postaci octanu, w ilosci 2 mg/kg wagi ciala w przeliczeniu na zasade i po uplywie 17 godzin rejestruje sie temperature w przelyku kazdej myszy za pomoca sondy wprowa¬ dzonej przewodem pokarmowym i polaczonej z termometrem elektrycznym o dokladnosci skali 0,1°C, oznacza¬ jac jako temperature T0. Po zmierzeniu temperatury natychmiast podaje sie doustnie myszom badany zwiazek, lub imipremine, w kazdej grupie myszy te sama substancje i po uplywie 4 godzin rejestruje sie temperature w przelyku, oznaczajac jako temperature T4. Badany zwiazek wstrzykuje sie w postaci roztworu, w dawkach 100, 30,10, 3,1,0,3,0,1, mg/kg, przy czym imipremine stosuje sie jako próbe kontrolna. Po licznych badaniach temperatury o 3°C, a po dawce 1 mg/kg sredni wzrost temperatury o 1,7°C. Badany zwiazek, który dawal sredni wzrost temperatury równy albo wyzszy w porównaniu ze wzrostem temperatury przy 1 mg/kg imipreminy w próbie porównawczej z grupa myszy poddanych teJtowi w tym samym dniu, uznano jako aktywny przy danej dawce, aktywny przy danej dawce.Próbe RHH prowadzi sie w nastepujacy sposób.Myszy utrzymuje sie w pomieszczeniu o stalej temperaturze 21°C± l°Cw grupach po 8 zwierzat i rejestru¬ je temperature w przelyku za pomoca sondy wprowadzonej przewodem pokarmowym, polaczonej z termome¬ trem elektrycznym o dokladnosci skali 0,1°C.Natychmiast, po zmierzeniu temperatury, kazdej myszy w poszczególnej grupie podaje sie doustnie badany zwiazek lub roztwór soli, jako próbe kontrolna. Po uplywie 1 godziny ponownie mierzy sie temperature, ozna¬ czajac jako To; i kazdej myszy w poszczególna grupie wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w postaci octanu, w ilosci 2 mg/kg wagi ciala, w przeliczeniu na zasade, po czym mierzy sie temperature po 1,2 i 4 godzinach, oznaczajac ja jako Ti, T2 i T4. Aktywnosc badanego zwiazku oblicza sie z lacznej sredniej obnizki oznaczonej jako TD przez porównanie z wynikami prób kontrolnych prowadzonych w takich samych warunkach, lecz przy stosowaniu tylko rezerpiny, oznaczonych jako TR wedlug równania: TDlubR = 3To-/Ti +T2+T4/ Symbolem ED6oznacza sie poziom dawki srodka leczniczego, który wywoluje srednia laczna obnizke tempera¬ tury /TD/ o 6°C w stosunku do próby kontrolnej /TR/'.Wszystkie zwiazki wymienione w opisie wykazuja wedlug testu RHL lub ED6 wedlug testu RHH, aktyw¬ nosc ponizej lub równa dawce 100 mg/kg w przeliczeniu na wolna zasade.Wodoroszczawian 2-/4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3-ylo-metylo/-morfoliny wykazuje w dawce do¬ ustnej u myszy LDS0 800 mg/kg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych, zawierajacych jako substancje czynna ten zwiazek w polaczeniu z nietoksycznym, farmaceutycznie dozwolonym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Preparat farmaceutyczny moze byc wytwarzany w znany sposób w postaci odpowiedniej do stosowania doustnie lub pozajelitowo, jako tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory albo zawiesiny, emulsje, sterylne roztwory lub zawiesiny wodne lub olejowe do zastrzyków lub proszki do zawiesin.Preparat moze równiez zawierac dodatkowo jeden lub kilka znanych leków z grupy srodków neuroleptycz- no-uspokajajacych, np. chloropromazyne, prochloroperazyne, trifluoperazyne i haloperidol, inne leki uspokaja¬ jace i odprezajace, np. chlordiazepoksyd, fenobarbiton i amylobarbiton, srodki blokujace betaadrenergiczne, np.propranol, leki stosowane w chorobie Parkinsona, np. benzhaksol i inne srodki przeciwdepresyjne, np. imipra- iriine, desipramine, amitryptyline, nortryptyline; leki typu emfetaminy i inhibitory monoaminooksydazy, np. fenelzyne i mebanazyne.Korzystna postacia preparatu farmaceutycznego, odpowiednia do stosowania doustnego w postaci jedno¬ stkowej jest tabletka lub kapsulka, zawierajaca 20-200 mg skladnika czynnego, a do zastrzyków domiesniowych lub dozylnych - sterylne roztwory wodne, zawierajace 0,5 - 4 % wagowych skladnika czynnego.Preparat farmaceutyczny moze byc normalnie stosowany do leczenia lub profilaktycznie w chorobach depresyjnych doustnie w calkowitych dawkach dziennych 50 -1000 mg skladnika czynnego lub dozylnie albo domiesniowo w dawce dziennej 10 - 200 mg podawany 2 - 3 razy dziennie.Przyklad I. Do roztworu soli 1,9 g 2-/2-hydroksyanilino-metylo/- morfoliny z kwasem p-toluenosulfo- nowym, w 50 ml dwumetyloformamidu dodano w atmosferze azotu 0,33 g wodorku sodu w postaci 80% olejo¬ wej zawiesiny i mieszano w temperaturze 18° w ciagu 1 godziny, nastepnie dodano 0,64 ml chlorooctanu etylu4 91881 ijeszcze mieszano w temperaturze 18 C w ciagu 1 godziny. Z mieszaniny poreakcyjnej odparowano dwumetylo- formdmid pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wyekstrahowano mieszanina octanu etylu i dzielono wysu¬ szono siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, po czym oleista pozostalosc przetwo¬ rzono w zwykly sposób na sól z kwasem szczawiowym. Po krystalizacji z metanolu otrzymano wodoroszczawian 2-/4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoliny o temperaturze topnienia 205-208°C.Sól 2-/2-hydroksyanilinometylo/-morfoliny z kwasem p-toluenosulfonowym otrzymano w nastepujacy spo¬ sób.Mieszanine 15 g o-aminofenolu i 30 g4-benzylo-2-/tolueno-p-sulfonyloksymetylo/-morfoliny ogrzewano w temperaturze 200 C w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny,po czym produkt reakcji przekrystalizowano z eta¬ nolu i otrzymano sól 4-benzylo-2-/2-hydroksyanilinometylo/- morfoliny z kwasem p-toluenosulfonowym o tem¬ peraturze topnienia 188 - 190°G. Roztwór otrzymanej soli w etanolu uwodorniono pod cisnieniem atmosferycz¬ nym przy udziale 10% palladu osadzonego na weglu,jako katalizatora i otrzymano sól 2-/2*hydroksyanilinomety- lo/- morfoliny z kwasem p-toluenosulfonowym o temperaturze topnienia 176 - 178°C po krystalizacji z etanolu.Przyklad II. 0,19 g soli 2-/2-hydroksyanilinometylo/-morfoliny z kwasem p-tolueno-sulfonowym roz¬ puszczono w mieszaninie 5 ml acetonu i 5 ml wody, po czym do otrzymanego roztworu, mieszajac i utrzymujac temperature otoczenia, wkroplono 0,04 ml chlorku chloroacetylu i 2 N roztwór wodny wodorotlenku sodu w taki sposób, aby w mieszaninie reakcyjnej utrzymywac wartosc pH 3 - 4, nastepnie mieszano jeszcze w ciagu 1 godziny. Roztwór doprowadzono do wartosci pH 10 przez dodanie 2N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszano jeszcze w ciagu 5 minut, po czym dodano 20 ml wody i wyekstrahowano trzykrotnie chloroformem po 30 ml. Polaczone ekstrakty wysuszono, nastepnie odparowano chloroform pod zmniejszonym cisnieniem.Jako pozostalosc otrzymano 2-/4H-2,3-dwuhydro- l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoline, która przetwo¬ rzono na wodoroszczawian o temperaturze topnienia po krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru 205 - 208°C.Przyklad III. Roztwór 0,8 g wodoroszczawianu 2-/4H-2,3-dwuhydro- 2-etoksykarbonylo-l,4-benzo- ksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoliny w 30 ml 2N kwasu solnego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym mieszanine ochlodzono,zalkalizowano i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto woda i wysuszono, po czym odparowano chloroform pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzyma¬ no 2-/4H-2,3-dwuhydro- l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoline, która przetworzono na wodoromaleinian o temperaturze topnienia po krystalizacji z metanolu 175-177°C. 2-/4H-2,3-dwuhydro-2-etoksykarbonylo-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/- morfoline uzyta jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do roztworu 1,9 gsoli 2-/2-hydroksyanilinometylo/-morfoliny z kwasem p-toluenosulfonowym, w 50 ml dwumetyloforinamidu dodano w atmosferze azotu 0,3 g wodorku sodu w postaci 80% olejowej zawiesiny i mieszano w temperaturze 18°C wciagu 1 godziny, nastepnie mieszanine oziebiono do temperatury 5°C i dodano 0,89 ml chloromalonianu dwuetylu, po czym mieszano w temperaturze °C wciagu 1 godziny ijeszcze w temperaturze 18°C wciagu 48 godzin. Mieszanine poreakcyjna wlano do mieszaniny octanu etylu z lodem, nastepnie z oddzielonej warstwy organicznej odparowano octan etylu pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oleista oczyszczono chromatograficznie z roztworem w mieszaninie 1 :1 etanolu i octanu etylu na krzemianie magnezu. Otrzymano 2-/4H-2,3-dwuhydro-2-etoksykarbonylo- 1,4-benzo- ksazynon-3-ylo-metylo/-morfoline w postaci oleistej, która uzyto bez dalszego oczyszczania.Przy klad IV. Postepowano podobnie jak w przykladzie I stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe i otrzymano produkty o wzorze 7, których charakterystyke podano w ponizszej tablicy.91881 Tablica A -0-C/CH3/2 -0-CH2- -OCH2- -0-CH2- -S-CH2- -0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- -CH2- -0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- R - H H H 1 8-C1 H -CH3 6-CH3O 6-n-C3H70 7-CH3 H ¦ H -C1 -F -OCH3 :'¦¦;: Sól wodoroszczawian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoroszczawian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian Temp.topn.°C Rozpuszczalnik do kryst. 187-190 metanol 150-152* etanol 150-151** etanol 152-155 etanol 168-172 etanol 105-109 metanol 155-158 etanol 107-113 etanol 172-175 etanol 161-163 metanol 245/rozkl./ wodny metanol 132-137 etanol 146-148 etanol 165-168 etanol * izomer /2S/ ** izomer /2R/ [a]p5 - 5,8° (c = 1 w metanolu) Md5 * 6°° (c = l w metanolu) PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub clilorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza atom tlenu lub rodnik metylenowy albo rodnik o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub siarki, oraz farmaceutycznie dozwolonych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 3 w postaci racemicznej albo enacjomerycznej /R/ lub /S/, w którym R1 ma wywyzej podane znaczenie, a D oznacza atom tlenu lub siarki, z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym X-E-COOH, lub z jego reaktywna pochodna, w którym X oznacza atom chlorowca albo grupe metanosulfonylo- ksy lub tolueono-p-sulfonyloksy, a E oznacza wiazanie bezposrednie albo rodnik o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia i w przypadku gdy otrzymany produkt jest w postaci racemicznej produkt ten ewentualnie rozdziela sie na enacjomery w znany sposób.6 91881
2. 2. Sposób wedlug zastrz.l, znam i,e n n y tym, ze w przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego o wzorze X-E-COOH w postaci estru, reakcje prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku w warunkach zasadowych.
3. 3. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze w przypadku stosowania zwiazku wyjsciowego o wzorze X-E-COOH w postaci aktywnej pochodnej, takiej jak halogenek, bezwodnik lub mieszany bezwodnik, reakcje prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, na poczatku w warunkach kwasowych a nastepnie w warunkach zacadowych. R1 R1 C=° N r.2 c"2 r£0vi _ / o Wzdr 1 DH B— C — Ulzdr 2 H R3 NH I CH ! .CL R2 "O -A- Uzdr 3 N H - ^3 Wzdr L+ t Wzór 5 CH. o Z-^-t) v" Y H R^ UzcJr 7 Uzor 6 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL