PL91880B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 -3 ato¬ mach wegla, aB oznacza atom tlenu lub siarki, oraz farmaceutycznie dozwolonych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.Pochodne morfoliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wlasciwosci przeciwdepresyjne.Stwierdzono, ze zwiazki te zawieraja co najmniej jeden wegiel asymetryczny w pozycji 2 zaznaczonej we wzorze 1, a ponadto -jesli A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 nie oznacza atomu wodoru, to atom wegla, do którego jest on przylaczony, jest równiez asymetryczny. Zwiazek racemiczny o ogólnym wzorze 1 moze wiec byc rozszczepiony na 2 lub 4 enantjomeryczne postacie optycznie czynne. Jest oczywiste, ze wynala¬ zek obejmuje swym zakresem postac racemiczna zwiazku o wzorze 1 i kazda enancjomeryczna postac optycznie czynna tego zwiazku.Szczególna wartoscia symbolu R1 Jesli oznacza on atom chlorowca, jest atom chloru lub bromu.Poszczególnymi grupami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym: R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, a B oznacza atom tlenu lub siarki; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, albo rodnik metylowy, metoksylowy lub n-propoksylowy, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a B oznacza atom tlenu lub siarki; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 -3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1-3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, a B oznacza atom tlenu;2 91880 R* oznacza atom wodoru lub chloru, rodnik metylowy, metoksylowy lub n-propoksylowy, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a B oznacza atom tlenu; R1 oznacza atom wodoru lub chloru, rodnik metylowy lub metoksylowy, a A oznacza rodnik o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, a B oznacza atom tlenu.Poszczególne zwiazki wytwarzane w sposób wedlug wynalazku sa opisane w przykladach, a najbardziej korzystnymi zwiazkami sa: 2-/4-H-2,3-dwuhydro-l,4- benzoksazynon-3-ylo-4-metylomorfolina i 2-/4H-2,3-dwu- hydro-5-metylo-l ,4- benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfolina i sole tych zwiazków, jak okreslono wyzej.Odpowiednia sola addycyjna pochodnych morfoliny z kwasem jest chlorowodorek, bromowodorek, fosfo¬ ran, siarczan, cytrynian, octan, maleinian, szczawian.Wedlug wynalazku sposób'wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i A maja znaczenia okreslone wyzej przy definiowaniu tego wzoru, polega na dekarboksylacji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2 iB maja wyzej podane znaczenia, a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla. R3 korzystnie oznacza rodnik etylowy. Dekarboksylacje prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w wodzie lub etanolu, przy ogrzewaniu do temperatury wrzenia uzytego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika. Reakcje mozna równiez prowadzic w obecnosci kwasu lub zasady, korzystnie kwasu solnego lub wodorotlenku sodu.W przypadku gdy produkt o wzorze 1 pozadany jest w postaci enancjomeru optycznie czynnego, w sposo¬ bie wedlug wynalazku stosuje sie optycznie czynny enancjomer zwiazku wyjsciowego o wzorze 3, albo produkt o wzorze 1 otrzymany w postaci racemicznej rozdziela sie na enancjomery w znany sposób.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, stosowany w sposobie wedlug wynalazku mozna otrzymac przez poddanie reakcji soli sodowej zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie. Zwiazek o wzorze 5 mozna otrzymac poddajac reakcji odpowiednia amine z reaktywna pochodna morfoliny.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja przeciwdepresyjne dzialanie u zwierzat cie- plokrwistych, co stwierdzono przeprowadzajac standardowe badania zdolnosci przeciwdzialania obnizenia cie¬ ploty u myszy wywolanego przez podanie rezerpiny. Efekt ten jest glównie stosowany do ustalania wzglednej aktywnosci przeciwdepresyjnej w badaniach pokrewnych zwiazków chemicznych. Przeciwdzialanie to mozna wykazac przez cofniecie hipotermii wywolanej rezerpina wedlug próby znanej jako test RHL, opisany przez Askew, Life Sciences 1963, 2,725. Przeciwdzialanie mozna równiez wykazac przez antagonizm aktywnego zwiazku w wywolaniu hipotermii rezerpina w próbie znanej jako test RHH, opisany przez Garattini i in.J.Pharm.Pharmacol. 1962, 14.509.Próbe RHL prowadzi sie w nastepujacy sposób: Myszy utrzymuje sie w pomieszczeniu o stalej temperaturze 21°C ± 1°C w grupach po 4 zwierzeta. Kazdej myszy wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w postaci octanu, w ilosci 2 mg/kg wagi ciala w przeliczeniu na zasade i po uplywie 17 godzin rejestruje sie temperature w przelyku kazdej myszy za pomoca sondy wprowa¬ dzonej przewodem pokarmowym i polaczonej z termometrem elektrycznym o dokladnosci skali 0,1°C, oznacza¬ jac jako temperature T0. Po zmierzeniu temperatury natychmiast podaje sie doustnie myszom badany zwiazek, lub imipramine, w kazdej grupie myszy te sama substancje i po uplywie 4 godzin rejestruje sie temperature w przelyku, oznaczajac jako temperature T4. Badany zwiazek wstrzykuje sie w postaci roztworu, w dawkach 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 mg/kg, przy czym imipramine stosuje sie jako próbe kontrolna. Po licznych badaniach ustalono, ze 3 mg/kg imipraminy powoduje u myszy uprzednio poddanej dzialaniu rezerpiny sredni wzrost temperatury o 3°C, a po dawce 1 mg/kg sredni wzrost temperatury o 1,7°C. Badany zwiazek, który dawal sredni wzrost temperatury równy albo wyzszy w porównaniu ze wzrostem temperatury przy 1 mg/kg imipraminy w próbie porównawczej z grupa myszy poddanych testowi w tym samym dniu, uznano jako aktywny przy danej dawce.RHH prowadzi sie w nastepujacy sposób: Myszy utrzymuje sie w pomieszczeniu o stalej temperaturze 21°C ± 1°C w grupach po 8 zwierzat i rejestru¬ je temperature w przelyku za pomoca sondy wprowadzonej przewodem pokarmowym, polaczonej z termome¬ trem elektrycznym o dokladnosci skali 0,1°C.Natychmiast, po zmierzeniu temperatury, kazdej myszy w poszczególnej grupie podaje sie doustnie badany zwiazek lub roztwór soli, jako próbe kontrolna. Po uplywie 1 godziny ponownie mierzy sie temperature, ozna¬ czajac jako T0 i kazdej myszy w poszczególnej grupie wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w postaci octanu, w ilosci 2 mg/kg wagi ciala, w przeliczeniu na zasade, po czym mierzy sie temperature po 1,2 i 4 godzinach, oznaczajac ja jako Ti, T2 iT4. Aktywnosc badanego zwiazku oblicza sie z lacznej sredniej obnizki oznaczonej jako TD przez porównanie z wynikami prób kontrolnych prowadzonych w takich samych warunkach, lecz przy stosowaniu tylko rezerpiny, oznaczonych jako TR, wedlug równania:91880 3 TDlubR = 3To-/Ti +T2+T4/.Symbolem ED6 oznacza sie poziom dawki srodka leczniczego, który wywoluje srednia laczna obnizke temperatury (TD) o 6° C w stosunku do próby kontrolnej (TR).Wszystkie zwiazki wymienione w opisie wykazuja wedlug testu RHL lub ED6 wedlug testu RHH, aktyw¬ nosc ponizej lub równa dawce 100 mg/kg w przeliczeniu na wolna zasade.Wodoroszczawian 2—/4H—2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3-ylo-metylo/-morfoliny wykazuje w dawce doustna u myszy LD50 800 mg/kg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych, zawierajacych jako substancje czynna ten zwiazek w polaczeniu z nietoksycznym, farmaceutycznie dozwolonym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Preparat farmaceutyczny moze byc wytwarzany w znany sposób w postaci odpowiedniej do stosowania doustnie lub pozajelitowo, jako tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory albo zawiesiny, emulsje, sterylne roztwory lub zawiesiny wodne lub olejowe do zastrzyków lub proszki do zawiesin.Preparat moze równiez zawierac dodatkowo jeden lub kilka znanych leków z grupy srodków neuroleptycz- no-uspokajajacych, np. chloropromazyne, prochlorperazyne, trifluoperazyne i haloperidol, inne leki uspokajajace i odprezajace, np. chlordiazepoksyd, fenobarbiton i amylobarbiton, srodki blokujace betaadrenergiczne, np. pro- pranol, leki stosowane w chorobie Parkinsona, np. benzoheksol i inne srodki przeciwdepresyjne, np. imipramine, desipramine, amitryptyline, nortryptyline; leki typu emfetaminy i inhibitory monoaminooksydazy, np. fenelzy- ne i mebanazyne.Korzystna postacia preparatu farmaceutycznego, odpowiednia do stosowania doustnego w postaci jedno¬ stkowej jest tabletka lub kapsulka, zawierajaca 20-200 mg skladnika czynnego, a do zastrzyków domiesniowych lub dozylnych — sterylne roztwory wodne, zawierajace 0,5—4% wagowych skladnika czynnego.Preparat farmaceutyczny moze byc normalnie stosowany do leczenia lub profilaktycznie w chorobach depresyjnych, doustnie w calkowitych dawkach dziennych 50—1000 mg skladnika czynnego lub dozylnie albo domiesniowo w dawce dziennej 10—200 mg, podawany 2-3 razy dziennie.Przyklad I. Roztwór 0,8 g wodoroszczawianu 2-/4H-2,3-dwuhydro-2-etoksykarbonylo-l,4 -benzoksa- zynon-3-ylo-4-metylo/-morfoliny w 30 ml 2N kwasu solnego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym mieszanine ochlodzono, zalkalizowano i wyekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto woda i wysuszono, po czym odparowano chloroform pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymano 2-/4H-2,3-dwuhydro-l,4-benzoksazynon-3-ylo-4 metylo/-morfoline, która przetworzono na wodoromaleinin o temperaturze topnienia po krystalizacji z metanolu 175—177° C. 2-/4H-2,3-dwuhydro-2-etoksykarbonylo-l ,4-benzoksazynon-3-ylo-4-metylo/-morfoline uzyta jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do roztworu 1,9 g soli 2-/2-hydroksyanilinometylo/-morfoliny z kwasem p-toluenosulfonowym, w 50 ml dwumetyloformamidu dodano w atmosferze azotu 0,3 g wodorku sodu w postaci 80% olejowej zawiesiny i mieszano w temperaturze 18°C wciagu 1 godziny, nastepnie mieszanine oziebiono do temperatury 5°C i dodano 0,89 ml chloromalonianu dwuetylu, po czym mieszano w temperaturze °C wciagu 1 godziny ijeszcze w temperaturze 18° C wciagu 48 godzin. Mieszanine poreakcyjna wlano do mieszaniny octanu etylu z lodem, nastepnie z oddzielonej warstwy organicznej odparowano octan etylu pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oleista oczyszczono chromatograficznie z roztworu w mieszaninie 1 :1 etanolu i octanu etylu na krzemianie magnezu. Otrzymano 2-/4H-2,3-dwuhydro-2-etoksykarbonylo-l,4 -benzoksa- zynon-3-ylo-metylo/-morfoline w postaci oleistej, która uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad II. Postepowano jak w przykladzie I stosujac odpowiedni zwiazek wyjsciowy o wzorze 3 i otrzymano zwiazki o wzorze 6 scharakteryzowane w ponizszej tablicy.91880 Tablica A 1 -0-CH2- 1 -0-CH2- -0-CH2- -S-CH2- 1 -0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- -0-CH2- R H H 8-C1 h -CH3 6-CH3O 6-n-C3H70 7-CH3 -Cl -F -OCH3 Sól wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian , wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian wodoromaleinian [Temp. topn.,°C Rozpuszczalnik dokryst. 150-152* etanol 150-151** etanol 152-155 etanol 168-172 etanol | 105-109 1 metanol 155-158 etanol 107-113 etanol 172-175 etanol 132-137 etanol 146-148 etanol 165-168 etanol * izomer/2S/ [a]25 -5,8° (c - 1 w metanolu) ** izomer/2R/ [a]25 + 6,0° (c = 1 w metanolu) PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych morfoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1 —3 atomach wegla, a A oznacza rodnik o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 -3 atomach wegla, a B oznacza atom tlenu lub siarki, oraz farmaceutycznie dozwolonych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamien¬ ny t y m, ze poddaje sie dekarboksylacji zwiazek o wzorze ogólnym 3 w postaci racemicznej albo enancjome- rycznej /R/ lub /S/, w którym R1, R2 i B maja wyzej podane znaczenia, a R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla i w przypadku, gdy otrzymany produkt jest w postaci racemicznej, produkt ten ewentualnie rozdziela sie na enancjomery w znany sposób.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek wyjsciowy ogrzewa sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku w obecnosci zasady.91880 R' ./V, ^N O CH< Wzór 1 -B-A- H Uzór 2 R2 bJ O H COOFT I CHo O H R1 DH NH I CHr Wzór 4 O H CL COOR3 R COOR Uzór 5 -A •N I CH, O N' H Wzór 3 (],:•'¦! o PL