PL85167B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 15.07.1977 85167 MKPCOTc 143/72 ¦ - •¦ " " " "'¦*¦' '- ' '•" '• Int.-Cl.2 C07C 143/833 1 CZYTELNIA.' 1 Migiel h ' ' " • ' ! • ' r Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: F. Hoffmamn — La Roche und Co., Aktiengeseillschafit, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania l-/2-endo-hydroksy-3-endoboniylo/-3-iiisko- alkilofenylosulfonylo/moczników Pirzedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1- (2-endo-hydroksy-3-enddbo(rinylo)-3- (niskoalki- 1ofenylosulfonylo) moczników.Znane sposoby wytwarzania l-(2-endo-hydroksy- -3-endo-bornylo)-3-(ni&koalkilofenylosulfonylo)- -moczników omówione w lelgijskich opisach pa¬ tentowych nr 705 536 i nr 732 068 maja szereg wad.Wadami tymi sa na przyklad niezadowalajace wy- dajinoscli, trudnotioisljepne substancje wyjsciowa nie¬ wystarczajaca czystosc pierwotnie wytracajacego sie produktu lub stosowanie reagentów sprawiajacych trudnosci w poslugiwaniu sie nimi.Jezeli reakcje wytwarzania zadanych zwiazków prowadzi sie w sposób podany w opisie patento¬ wym RFN nr 1183075, to znaczy w chlorobenzenie jako rozpuszczalniku przy zastosowaniu endoamino- bornealu i niiskoailMiotfenyilosuM^ jako suJbstratów otrzymuje sie zaledwie 9% wydajnosci pozadanego produktu. Ta niska wydajnosc musi dyskredytowac ten sposób dla zastosowania tech¬ nicznego. Poniewaz nie bylo zadnych powodów, aby za przyczyne niezadowalajacej wydajnosci uwazac rozpuszczalnik, to znaczy chloroibenzen, trzeba bylo uznac omawiana zasade reakcji jako technicznie nieprzydatna.Celem wynalazku bylo wiec znalezienie wlasci¬ wego rozwiazania, umozliwiajacego pomyslny prze¬ bieg reakcji.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze reakcja jest ko¬ lo mzyistma pod wtagUediem tecMioanym, jezeK zastosuje sie okreslone rozpuszczalniki.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania l^(2-en- do-hydroiksy-3-endo-ibornylo)-3-(niskoalkiloifenylo- sulfonylo)-moczników w .reakcji 3-endoaminoboar- nealu z odpowiednim ni!skoalkilo£^^ mocznikiem polega na tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku izopropanolu, acetonitrylu, dioksanu, pirydyny, octanu etylu lub 1,2-dwumetoksyetanu.W nazwie chemicznej tych zwiazków przedrostek „niskoalkilo" oznacza prosty lub rozgaleziony rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—7 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, butylowy, pentylowy i heksylowy.Przykladami alikilofenylosulfonylomoezników sto¬ sowanych w sposobie wedlug wynalazku sa p-toli- losulfonylomocznik, o-tolilosulfonylomocznik, m-to- lilosulfonylomocznik, p-etylofenylosulfonyloimocznik i i-proipylofenylosiul£oinyiomocznik. Podczas prowa¬ dzenia reakcji sposobem wedlug wynalazku, sklad¬ niki reakcyjne mozna dodawac w dowolnej 'kolej¬ nosci. Korzystnie poddaje sie reakcji równomoloiwe ilosci reagentów, lecz stosowac mozna takze nad¬ miar lub niedomiar aUcilofenylofiulfonylomocziiika Reakcje prowadzic mossna w temperaturze od po¬ kojowej do temperatury 100°C, korzystnie w.tem¬ peraturze 50-^100°C, zwlaszcza w temperaturze 75—85°C. Czas trwania reakcji zalezy od ilosci skladników raakcyjnych oraz od temperatury i ogól¬ nie wynosi 2—25 godzin. Reakcje prowadzi sie ko- 8516785167 3 rzystnie tak dlugo, az ustanie 'wywiazywanie sie amoniaku w mieszanine reakcyjnej. Wprowadzenie strumienia azotou db mieszaniny reakcyjnej utafowiia odpedzenie amoniaku powstajacego podczas reakcji i skrócenie czasu trwania reakcji.Jak podano powyzej reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika, takiego jak izopropanol, acetonitryl, dioksan, pirydyna, octan etylu, lub 1,2-dwumetoksyetan. Ja¬ ko rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie izopropanol, acetonitryl i octan etylu, a zwlaszcza acetonitryl i octan etylu. Ilosc rozpuszczalnika zasadniczo nie wplywa na przebieg reakcji, jednak nalezy stoso¬ wac taka ilosc rozpuszczalnika, aby zabezpieczyc mozliwosc ciaglego mieszania mieszaniny reakcyj¬ nej. Pa zakonczeniu reakcji, produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku, to znaczy M2-endo- hydrotosy-3-endoborinylo)-3-(alkiloienylosulfonylo)- -mocznifc,Mnozna wyodrebnic, np. droga zatezania, ekstrakcji i krystalizacji. Wedlug innej nomenkla¬ tury nazwie l-(2-endohydroksy-3-endobornylo)-3- - l-(alkilofenylo6ulfonylo)-3-(a-endohydroksy-3-endo- bornylo)-moczndk.W korzystnej postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku, (D)-3-enckaariinOborneol poddaje sie reakcji z p-tolilosulfonylohK»cznikiem, otrzymujac l[ittR)-2-endohydi»ksyH3-endc4x)rnylo]-3-^ sulfonylo)-mocznik.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku l-(2-en- dohydroksy-3-endoJbornylo)-3-(alktó lo)-mocznik wykazuje dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi przy podawaniu doustnym, w na¬ stepstwie czego moze byc stosowany jako lek prze- ciwcukrzycowy.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Mieszanine 200 g i(D)-3-endoami- noborneolu, 252 g p^toulosulionylomocznika i 4 li¬ trów acetonitrylu mieszajac ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 19 godzin.Otrzymany lekko metny roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury pokojowej, miesza w ciagu 1 godziny i od¬ sacza Osad przemywa sie 200—250 ml acetonitrylu, suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 236,1 g produktu o temperaturze topnienia 202— 203°C. Przesacz acetanitrylowy odparowuje sie do sucha, otrzymujac 167,8 g surowego produktu. Sub¬ stancje te miesza sie w ciagu 24 godzin w tempe- turze pokojowej z 1100 ml ukladu aceton —woda (1:1), po czym odsacza ja, przemywa 250 mi por¬ cja zimnego (o temperaturze 5°C) roztworu aceton — woda (1 :1) i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 120,2 g bialego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 201,5—202,0°C.Laczna wydajnosc wynosi 356—3 g l-t[(liR)J2-endo- hydroksy-3-endobomylo]-3- nika, co odpowiada 62,3% wydajnosci teoretycznej (zwiazek A podany w tablicy 1). Stopien czystosci produktu odpowiada 99,6% zawartosci podanego zwiazku, który wykazuje skr^cataosc ( )f? = n +65,4° (c = 1 w metanolu).Analogicznie do przeprowadzonego postepowania otrzymuje sie z 6,32 g p-tolilosulfonylomocznika 4 i 5 g (b)-3-endoaminoiborneolu w 100 ml octanu etylu, 8,2 g l^[(lR)-2-endcJhydroksy-3-endobo!mylo]- -3-0Jtoailosulfonylo)-mocznika^ co odpowiada 76% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie do przeprowadzonego postepowania otrzymuje sie z 8,43 g p-tolilosulfonylomocznika i 6,68 g (D)-3-endoaminoborneolu w 84 ml izopro- panolu 8,4 g Ui(lR)-2-endohydroksy-3-enddbornylo]- -3-(p-tolilosulfonylo)^mocznika, co odpowiada 58,3% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Mieszanine 84,5 g (D)-3-endo- aminoborneolu, 107,5 g p-tolilosulfonylomocznika (o temperaturze topnienia 196°C) i 845 ml octanu etylu mieszajac ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 8 godzin. Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie strumien azotu w celu odpedzenia amoniaku. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 40°C i zadaje 3,4 litrami eteru naftowego (o Itemparaiturze wmzieintia 4K)—45»°C). Osad odsacza sie, przemywa eterem naftowym d suszy.Otrzymuje sie 165,5 g l([(lR)-2-endohydroiksy-3-en- dobornylo]-3-(p-tolilosulfonylo)-mocznika, co odpo¬ wiada 90,5% wydajnosci teoretycznej. Po przekry- stalizowaniu z ukladu aceton—woda otrzymuje sie 158,8 g produktu wykazujacego skrecalnosc [a]D5 = = +65,5° w metanolu, co odpowiada 86,7% wydaj¬ nosci teoretycznej.P rz yfc l a d IH. Do kolby z trzema szyjkami a'250 ml z mieszadlem i termometrem wprowadza sie 8,43 g p-toluenosulfonylomoczniika, 84 ml DMF i 6,68 g (D)-3-endo-aminoborneolu. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 82°C i usuwa sie roizputslzKazalliniik w temperaturze 25— °G pod zmniejszonym cisnieniem. Do stalej po¬ zostalosci dodaje sie roztwór 168 ml wody i 5^1 ml 40% wodorotlenku sodowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze 25°C, saczy, prze¬ mywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje isde 5,8 g i(69,4%) D-iN-(endo-2-[hydiriolksy- bc^nylo-3-p-itoiUlosulfonylo-mocznika (zwiazek C w tablicy 1), o temperaturze topnienia 218°C z roz¬ kladem. {a]D°=l 61,4° (c = 3, kwas octowy, metanol 1 :10).Przyklad IV. Do koliby a' 250 ml z mie¬ szadlem, termometrem i skroplaczem wprowadza sie 6,3 ig p-triliilliasuH^ 5b0 g doaminolborneolu i 63 ml chloroibenzenu. Mieszanine mieszajac ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6,5 godziny. Otrzymany roztwór chlodzi sie i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszo^ nym cisnieniem w temperaturze 65—75°C. Dodaje do pozostalosci roztwór 24 ml 40% wodorotlenku sodu w 125 ml wody i miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze 25°C do otrzymania jednolitej za- waesfony. Oisad przesacza sie, przemywa woda i srJ szy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,4 g produktu o temperaturze topnienia 163—167°C.W nastepujacej tablicy przedstawiono wydajnosci reakcji w rozpuszczalniku niekorzystnym (chloro- benzenie) i dla rozpuszczalników korzystnych stoso¬ wanych w sposobie wedlug wynalazku. 40 45 50 55 6085167 Tablica 1 Zelbrane wyniki Efekt rozpuszczalnika dla reakcji (D)-3-endo-amdnoboni€olu i p-toluenosiUfonylomocznika Produkty — Eoz- puszczalnik DMF8 heksametylo- ifosdloramdd Laopropanol AcertJOffidtryl DMSO4 Dioksan Kwas octowy Pirydyna Chloroibenzen Octan etylowy 1,2-dwurnefco- ksyetan A*^% brak reakcji 58,3 82,0 31,5 36,6 9,3 76,0 47,2 yo1 otrzymany czas w godzi¬ nach 42 19 48 7 6,5 18 48 temperatura temperatura pokojowa 80°C temperatura wrzenia temperatura wirzenia temperatura wjrzenia PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania l-(2-endohydroksy-3-endo- bornylo)-3-(niskoalkilofenylosulfonylo)-moczników, 5 w reakcji 3-endoaminoborneolu z niskoalkilofeny- losulfonylomocznikiem w srodowisku rozpuszczalni¬ ka, w podwyzszonej temperaturze, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku izopropano- lu, acetonitrylu, dioksanu, pirydyny, octanu etylu io lub 1,2-dwumetoksyetanu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 50—100°C
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-[(lR)-2-endohydroksy- i* -3-endobornylo]-3-p-tolilo-(sulfonylo)-mocznika, (D)- -3-endoaminoborneol poddaje sie reakcji z p-tolilo- sulfonylomocznikiem, w srodowisku acetonitrylu, octanu etylu, izopropanolu, w temperaturze wrze¬ nia Objasnienia do tablicy i: i procentowonc teoretyczna !A» i*[(.iR)-2-endo-hydroksy-3-encio-bornol]-3-(p-tolilo- sulfonyl)-mocznik s DMF == dwumetyloformamid 4 DMSO <-» dwumetylosullotlenek PL