Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego optycznie czynnego tiadiazolu o konfigura¬ cji „sinister" o wzorze 1. Biologiczna aktywnosc tego produktu zwiazana jest z S-enancjomerem, który otrzymywany byl dotychczas na drodze roz¬ dzielania produktu iracemicznego lub tez przez roz¬ dzielanie produktów posrednich. Jednak te wcze¬ sniejsze metody nie prowadza do otrzymania zwiaz¬ ku o wzorze 1, który dotad nie byl (publikowany ani znany.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 1,2,5- -tjiiadiazol, o wzorze 2, poddaje sie reakcji z optycz¬ nie czynna aOkiloamiina o konfiguracji „Sinister" (S), co prowadzi do otrzymania produktu o wzorze 1 o konfiguracji „Sinister".Jako wymieniona alkiloamme stosuje slie l^dwu- hydroksy-3- o wzorze 4 lub 2,2'-metyleno-bis-3~(Y-amino)-l,2- -ipropandiol o wzofze 5. W wymienionych wzorach X oznacza rodnik' morfolinowy, Y oznacza nizszy rodnik alkilowy, ia Z oznacza reszte dowolnego aldehydu. Reakcje te prowadzi sie korzystnie w obecnosci mocnej zasady w temperaturze otocze¬ nia chociaz mieszanina sr^akcyjn^ ,moze -Jbyc tez, jesli jest to konieczne, ogrzewana do temperatuiy de£legmacjijlub chlodzona:*jdo/,0°C ; ¦./;•,:..-: Korstfslpie. „stasuje sie;; s^isee^ceji tjozyiRTr.zalnafe peny czym «w^ej» (byg dtpa&l&y; ji^ Takimiodpc^edniini i«f^^ lamae n)izpus2czaliiiiW aprotyczrfip J&lcie^jallL: #wume- tyloformamid (DWP), dwumetylosulfotlenek (DWSC), czterowodarofuran (THP), szesciometylofosforamid (HMP), nizsze alkohole alifaityczne i temu podobne.Latwo dostepny tert-butanol jest rozpuszczalnikiem calkowicie odpowiednim i ogólnie przydatnym dla uzyskania produktów posrednich. Mocnymi zasa¬ dami zalecanymi w stosowaniu w tej reakcji sa alkoholany metali alkalicznych luib wiodorotlenllci metali alkaLicznych, korzystnie alkoholany lub wo¬ dorotlenki sodu lub potasu, badz wodorek sodu.Gdy produkt S-III; o wzorze 1 w postaci wolnej zasady otrzymuje sie jako olej, mozna go przepro¬ wadzic w produkt krystaliczny przez utworzenie soli za pomoca znanych metod. Odpowiednimi so¬ lami sa te, które otrzymuje sie dzialaniem kwasów mineralnych luib - organicznych takie, na przyklad, jak chlorowodorki, siarczany, wodoromaleliniany lub inne pozadane sole kwasów mineralnych luib orga¬ nicznych.Tiadiazolowa substancje wyjsciowa o wzorze 2 wytwarza sie w nastepujacy sposób: 3^4-dwuchkro- ¦4,2,5-tiadiazol poddaje sie reakcji z morfolina, ko¬ rzystnie ogrzewa do temperatury od okolo S0°C do okolo 150° C, najkorzystniej do okolo 100° G, w celu otrzymania 3-morfolLno-(-4-chloro-l,2,5-tiadiazolu.MorfoHne mozna stosowac w nadmiarze ze wzgledu na jej wlasnosci jako rozpuszczalnika, irane znane pozpuszczalniki organiczne moga byc równiez sto¬ sowane do tego celu. Sposób ten pozwala na uzy¬ skanie wysokiej wydajnosci. 85 W*85165 3 R1 — aJMloaimiiny o konfiguracji „siinister" otrzy-. muje sie nastepujacym sposobem. S-l,2-dwuhydro- k*y-3-podstawiony amino)npropan moze byc wytwo¬ rzony w jednostopniowym procesie z dobra wy¬ dajnoscia, przez iredlutocyljna aMjacje wylbnamej ami¬ ny za pomoca aldehydu glicerynowego. Powodzenie tego procesu nie bylo mozliwe do przewidzenia z wczesniejszych danych, z których wynikalo, ze aldehyd glicerynowy cyOtlizuje w obecnosci zasady.Jednakze stwierdzono, ze redukcyjna aOlkiiiLacja moze byc przeprowadzona przez traktowanie wodorem mieszaniny skladajacej sie iz wyfbraniej aminy, alde¬ hydu glicerynowego i uwodorniajacego katalizatora.Uwodornianie prowadzi sie korzystnie pod cisnie¬ niem od okolo 1 do okolo 10 atmosfer. Mozna sto¬ sowac rozpuszczalnik dowolny, jak: czterowodoro- furan, metanol, mieszanina benzenu ii metanolu i te¬ mu podobne. Odpowiednimi katalizaborami sa: -pla¬ tyna,.nifciel Baney'a^ pallad. Podczas gdy w /sposobie wedlug wnyaflsztou} stasuje slie amine o budfowtte YNH2 i D^aldehyd glicerynowy, to jednak dowolna amina taka jak amoniak, pierwszorzedowa lub dru- gorzedowa amina lub zwiazek heterocykliczny za¬ wierajacy azot o budowie przedstawionej wzorem 6 moga byc redukcyjnie alkilowane aldehydem gli¬ cerynowym.Przyklad I. Stadium A: Otrzymywanie S(-)gli- koHoaiminy. Mieszanine zawierajaca tertt-ibutyHoanii- ne (37,44 g; 0,513 mola), metanol (150 ml) i 5% pallad na weglu (1,0 g) wytrzasano w bombie do uwodornienia pod cisnieniem wodoru wynoszacym trzy atmosfery. W ciagu jednej godziny uwodornia¬ nia dodawano roztwór D-glicerynowego aldehy¬ du (15 g) w metanolu (60 ml) i mieszanine wy¬ trzasano przez dalszych 15 godzin. Nastepnie od¬ dzielono katalizator przez filtrowanie, (rozpuszczal¬ nik odparowano pod próznia i otrzymywano S(-)- -l,2-dwuhydroksy-3-tert-bu1yloaminopiropan[S(-)^ -glikoloaminy] w postaci oleju, który krystalizowa¬ no przez rozcieranie z eterem. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 80—82°C ii [a]D—30,1 (In wodny roztwór ROI) z wydajnoscia 45%. Otrzymy¬ wanie S(-)-glikoloaminy z izopropylideno-D^^licery- nowego aldehydu.Izopropylideno-D-glicerynowy aldehyd (0,276 mo¬ la) w 35 ml, iztanego czteax)wodaroikiranu dodawa¬ no w ciagu jednej godziny oraz podczas chlodzenia laznia z lodem, do mieszaniny zawierajacej tert- ^butyloamine (103 ml), metanol (103 ml) i 5% pal¬ lad na weglu (7,2 g), znajdujacej sie w aparacie do uwadarniania pod cisnieniem wodoru równym 3 aitm. Mieszanine te uwodorniano w temperaturze otoczenia az do ustania absorpcji wodoru, po czym usuwano katalizator przez filtrowanie i przemywa¬ no go metanolem (52 ml). Polaczone przesacze trak¬ towano chlodzac 6 n kwasem solnym (350 ml), mie¬ szanine te destylowano az do osiagniecia tempera* tury pary 95° ± 1°C, po czym ogrzewano jedna go¬ dzine pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór chlodzono do temperatury 0°C i dodano pastylki wodorotlenku sodu (140 g) utrzymujac temperature ponizej 35°C. Mieszanine te zadano woda (140 ml) i ekstrahowano czterema 175 ml porcjami chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty suszono nad siar¬ czanem magnezu i odparowano do otrzymania kry- 4 stalicznej papki, która przemyto dwukrotnie (50 ml) i saczono w temperaturze 0—5°C. Po wysuszeniu w temperaturze 35°C w iprózni, otrzymano 23,5 g 70% (S(-)-^koloaminy.Inna metoda, za pomoca której mozna otrzymac S(-)-gilliIk)odoaimiittie bedzie opisana w przykladzie VI.Stadium B. Otrzymywanie 3-morfolino-4-chloro- -1,2^5-lnadiazoki. 3^4-dwucMoro-lA5-tiladia3ol (100,0 g; 0,645 mola) wkraplano w temperaturze 105—110°C lo w ciiagu 30 minut do morfoUny (224 ml, 2,58 mola).Po zakonczeniu dodawania, mieszanine te mieszano w temperaturze 105—110°C przez 2 godziny, chlo¬ dzono do 15°C i hamowano reakcje woda (250 ml).Nastepnie mieszanine zakwaszano stezonym kwasem solnym (250 ml), po czym nierozpuszczalny Olej krystalizowal szybko tworzac ciezka zestalona ma¬ se. Po zakonczeniu krystalizacji osad odfiltrowano, przemyto eterem, suszono w temperaturze 35°C w prózni i otrzymano 125,5 g (95%) 3-morfolino-4- 0 chloro-l,2,5-tiadiazolu, temperatura topnienia 43— 45aC.Stadium C: Otrzymywanie S(—)-3-inorfolino-4-/3- -tert-burtytl!oiamdho-2-^^ zolu i jego wodoronialeinianu. Mieszanine 3-morfo- liino-4-chloro-l,2,5-tiadiazolu (20,57 g) i S(-)^glikolo- aminy (14,72 g) w bezwodnym tert-butanolu (50 ml) ogrzewano w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodawano 10 ml — porcje roz¬ tworu tert-butanolanu potasu w tert-butanolu o (100 ml 1 M roztworu lub roztwór równowazny) przy czym mieszanine ogrzewano przez 10 minut po kazdym dodaniu iroztworu. Po dodaniu ostatniej porcji mieszanine ogrzewano przez dalszych 10 mi¬ nut, po czym chlodzono do temperatury 60°C i traktowano 6 n kwasem solnym (50 ml), który dodano malym strumieniem w czasie intensywnego chlodzenia. Nastepnie dodano dodatkowo 50 ml wody, odparowano w .prózni tert-toutanol otrzymu¬ jac olejowo-wodna pozostalosc. Pozostalosc te ekstra- o howano kolejno 50 ml i 20 ml, chlorku metylenu i polaczone warstwy organiczne przemyto znów dwoma 50 ml — porcjami 4 n kwasu solnego. Pola¬ czone warstwy kwasne zalkalizowano nadmiarem wegUanu potasu (okolo 80 g) i ekstrahowano dwo- s ma 50 ml — porcjami eteru. Polaczone warstwy eterowe przemyto dwoma 20 ml porcjami wody, suszono nad siarczanem magnezu, odparowano pod próznia i otrzymano 13,7 g S(-)-3-imlcxr6o(liinc^4-tert- -butyloamino-2-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazoki ) w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w 50 ml czterowodorofuranu, dodano wegla drzewnego (1,5 g) filtrowano 1 zbrylony osad przemyto 20 ml czte¬ rowodorofuranu. Do roztworu dodano kwas malei¬ nowy 5,0 g; 1 molowy równowaznik -na mol S(-(-3- -moirfolliiino^K3-ter^^ ksy)-l,2,5-tiadiazolu rozpuszczony w czterowodoro- furande (25 ml). Mieszanine te nastepnie zaszczepio¬ no i poddando starzeniu przez jedna godzine w tern- perafturze 2SQC. Wyfklry11saQiizowana sól wodoiro-ma- leinian, odsaczono, przemyto czterowodorofuranem, suszono pod próznia w temperaturze 50°C i otrzy* mano 7,3 g wodoax-raalefoiia4- -(S-tert-butyftoa^ diataolu, temperatura topnienia 195—198°C (próbka i wstawiona w 190°C i ogrzewana z szybkoscia85165 S°/min.) [a\m — 12°0==4;.i n HClf ciezar równo.- waznikowy 429—431 (miareczkowany zasada), wy¬ liczony 432.Przez zastapienie kwasu maleinóweiso^ powyz¬ szym sposobie postepowania kwasem solnym, siar¬ kowym, winowym lufo kazdym innym pozadanym kwasem otrzymuje sie sól odpowiedniego kwasu.Gdy uzyty zostanie kwas, siarkowy w. stosunku 1 mol kwasu na 2 mole tiodiazolu wtedy otrzymuje sie siarczan :S-i(-)-3-moiMiin£K4-(S-te^ -2-hydiroksypropoksy)-1,2,5^tiaid'iazolu, temperatura, topnienia 253,5-h254°C, M406 — 13,8°C = 1,1 ji HCL_ Przyklad II. Stadium A. Otrzymywanie S- -3-teort-lbutyao-5-hytilr^ Mie-. szanine zawieriajacaS(-)-#iitóoloamiijne (29,4 la), wodny roztwór formaldehydu (20 ml 37% roz¬ tworu) i Ibenzen (80 ml) ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez dwie godziny, usuwajac w sposób ciagly wode. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod próznia (cisnienie 15 mm) i oleista pozostalosc destylowano, temperatura wrzenia 91—92°C (cisnie¬ nie 0,5 mm) otrzymujac 29,9 g (94%) S-3-tert^buty- lo-5-hydiroksymetylooikisazoUdyny- StadlLum B: Otrzymywanie S(-)-3-morfioilinio-4-<3- -tert^utyloamino-2-hya^oiksypropokisy)-l,2,5-tiadia- zolu i jego soli: wodoroHmaleinianu. Mieszanine za-* wlierajaca 3nmoirfofltoo-4^d]^^^^ (2;05 g.; m molli), S-3^tert4mtylo-'5-h^ aolidyny i(10 m moli) i ttert-lbuttanoJLan potasu w tert-fbutainofliu (11,7 ml 0,885 n, 10 m moli) miesza¬ no w temperaturze 25°C przez 16 godzin1. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik w prózni, a pozostalosc zadano 20 ml 1 n kwasu solnego. Mieszanine te ogrzewano w temperaturze. 65°C przez pól -godzin ny. Ochlodzono do 25°C i ekstrahowano eterem; Warstwe wodna zallkalizowano weglanem potasu i ekstrahowano eterem. Ekstrakty przemyto woda, suszono i odparowano az do otrzymania oleistej po¬ zostalosci stanowiacej S(-)-3-morix#nq^H(3-miccM no-4^(3-tert-butyloammo-2-hy^ -tiadiazol. Olej ten w 10 ml czterowodorofuranu przeprowadzono w krystaliczna sól; wodoromalei- nian przez traktowanie go równowazna iloscia kwa¬ su maleinowego w sposób opisany w przykladzie 1, stadium B i otrzymano z 30% wydajnoscia wodoro- wmaleiinuian S(-)-3-moirfoliino-4- (3-tertrbutyloamino- -2-hydiroksypropoksy)-l,2,5-tiadiazolu.Przyklad III. Stadium A: Otrzymywanie S-2-izopropylo-3-tert-butylo-5-hydroksyme1yllo- -oksazolidyny. Mieszanine zawierajaca S(-)-glikolo- amine (10 g; 69 m moli) w swiezo destylowanym aldehydzie izomaslowym (50 ml) ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny odprowadzajac w sposób ciagly wode. Nastepnie oddzielono roz¬ puszczalnik w prózni, a oleista pozostalosc destylo¬ wano. Otrzymano 0,85 g substancji stanowiacej przedgon o temperaturze wrzenia 70—75°C (cisnie¬ nie 0,1 mm), stanowiacy 98% S-2-izopropylo-3-tert- ^butylo-5-hydroksymetylooksazolidyne, co stwier¬ dzono na drodze chromatografii gazowej.Stadium B: Otrzymywanie S(-)-3Hmorfoliino-4-(3- -tert-butyloanimo-2-hydroksypropoksy)-l,2,5-tiadia- zolu a jego soli: wodoromaleinianu. Produkt ten otrzymano z wydajnoscia 35% sposobem opisanym w przykladzie II, stadium B, z rym wyjatkiem, ze e uzyto.. 10 n moli S-2-iaopropylo-3-tertTbutylo-5-hy- drok§yxn^^ ziamiast cteazdftdyiny sto¬ sowalnej w przjyMakMe II, staidttum R.. . .. .*, Ew y-Jt l a d IV.. Stadium A: Otrzymywanie S-2TfenyQo^-»tert-ta . dyny. Mieszanine zawierajaca S(-)-glikoloamine (2G g;-0,136 mole), benlzaldiehyld (50 ml, 288 m moli) i benzen (30 ml) ogrzewano pod chlodnica 'zwrotna przez 8 godzin usuwajac powstala wode do urza- W dzenia kondensujacego, typu Dean Starka, wypel¬ nionego benzenem przez caly czas utrzymujac tem¬ perature-¦ imeszaniny reakcyjnej na poziomie 110-r413°G. BenzeBr usunieto w prózni (cisnienie mm), a nadmiar benizaldehydu usunieto przez de- sityHacje IPrzy <&sntieni«u 0,1 mm. Pozostaly olej (31,9 g; wydajnosc 99%) stanowil 90% S-2-fenylo-3-tert-bu- tyflo-S^ydrioklsymetyllc^ co stbwiierdizonio na drodze chromatografii gazowej. Produkt ten mozna- bezposrednio wykorzystac w nastepnym sta- dium procesu. Jesli jest to konieczne, oksazolidyne mozna/ przedestylowac (105—108°C; cisnienie 0,002 mm), co prowadzi do otrzymania pro¬ duktu^, Stadiium B, Wytwarzanie S(-)-3-mioir&HMno-4-(3- -teiiHbutyloanimo-2-hydroksypropoksy)-l,2,^ zolu i jegO:SOli wcdoromaleinianu; Powyzszy- produkt- otrzymano z 50% wydajnoscia sposobem opisanym w przykladzie II przejscie B, z 4ym wyjatkiem, ze u^rbo 10 n moli S-2-fenylo-3- *tert4u1ylo^hy^ojfcsy^ zamiast oksazolidyny stosowane} w przykladzie II, sta¬ dium: B. Kazdy aldehyd,- szczególnie którys z do¬ stepnych w •handlu aldehydów uprzednio wymie¬ nionych, mozna poddac jreakcji z S-l^-dwuhydro- M ksy^-amino {lub podstawiony amlino) propan sposo¬ bem ' przedstawionym w stadium A przykladu II, III lub IV w celu otrzymania oksazolidyny, która wtedy mozna poddac reakcji z 1,2,5-tiadiazolem spo* sobem wedlug przykladu II, stadium B lub pnzy- M kladu 9, stadium B w celu otrzymania S-IH.Przyklad V. Stadium A: Otrzymywanie S- -^'Hmiellyileno-biis-3-tert^ diolu (S-Jbisauiiny). Przygotowano roztwór 2,5-rne- 45 tyflJo-D-manniitofliu (6,0 g; 0,031 mola) iw bezwodnym metanolu (75 mi) i oaiebiomo do 0—£°C. Roztwór mieszano dodajac czterooctan olowiu (13,7 g; 0,031 mola) w temperaturze okolo 10°C. Po dodaniu srodka utleniajacego, mieszanine utrzymywano w 50 temperaturze 10°C w ciagu godziny, a nastepnie stwierdzono za pomoca papierka jodowoskrobiowe- go, ze utleniacz zostal calkowicie pochloniety. Na¬ stepnie oziebiono mieszanine reakcyjna do 0°C i dodano chlorku czterometyloamoniowego (7,2 g; 55 0,066 mola). Mieszanine reakcyjna utrzymywano przez nastepna godzine w temperaturze 0—5°C i zimna saczono. Pozostalosc po saczeniu przemyto dwoma 10 ml porcjami wstepote ochlodzonego bezwodnego metanolu, przesacze polaczono i wkro- 60 plono podczas uwodorniania, przy poczatkowym diisnlieniiiu 40 funtów nia cal kwadratowy nad palla¬ dem na weglu (1,2 g—5%), do mieszaniny zawie¬ rajacej tert-butylo-amine (11,3 g; 0,155 mola) w bez¬ wodnym metanolu (12 ml). Szybkosc dodawania 63 byla taka, ze 1 godzine zajelo to dodawanie. Re-85165 7 8 dukcje kontynuowano przez 1 gddzine po ustaniu uzycia wodoru (na ogól 6—10 godzin). Mieszanine reakcyjna oddzielono od 'katalizatora, katalizator przemyto 20 ml bezwodnego metanolu i polaczone przesacze odparowano w prózni do objetosci okolo ml. Pozostalosc zadano roztworem weglanu sodu (14,8 g; 0,14 mola) w wodzie (75 ml), po czym roz¬ twór ekstrahowano trzema 30 ml porcjami chlorku metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu ekstraktów w prózni [pozostal gesty bezbarwny olej, 'który wolno krystalizowal, w wy¬ niku czego otrzymano 8,75 g (wydajnosc 92,5%) S- -2,2'-metyleno-bis-3-tert-butyloamino-l,2-propen- daolu'(S-bisaiminy), który, jak stwierdzono metoda chromatografii gazowej, byl 95%.- Próbka otrzyma¬ na przez przekrystalizowanie z n-heptami topniala w temperaturze 82—63,5°C.Analiza: wyliczono dla C^H^N^C^ — C 58,78, H 11,18, N 9,14; znaleziono: C 58,59, H 10,90, N 9,32.Stadlium B: Otrizymywaniie S(-)-3Hmorfóliino-4-<3- -tert^utyloaimto^ diazolu i jego soli; wodoromaleinianu. Roztwór za- wderagacy 3nmorfoliino-4-chaoro^l,2,5^tiadliazol (2^)6 g; 0,01 mola )i S^isamine (1,53 g; 0,005 mola) w bez¬ wodnym dwumetyloformamidzie (15 ml) ochlodzono do temperatury 0°C, a nastepnie dodano do tego roztworu wodorku sodu (0,21 g; 0,005 mola 56,8% NaH). Roztwór ten mieszano utrzymujac tempera¬ ture miedzy 0—5°C. Gdy stwierdzono papierkiem fenoloftaleinowym nieobecnosc silnej zasady, doda¬ no druga porcje wodorku sodu (0,21 g). Po nastep¬ nej godlzkiie, a^eatocje hamowano 30 mil 4,0 in kwa¬ su solnego i mieszanine reakcyjna ekstrahowano dwoma 50 ml porcjami eteru. Nastepnie roztwór wodny ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, chlodzono, doprowadzono wartosc pH za pomoca stezonego wodbarcfólenlku amonu dookolo 9, pio czym ekstrahowano trzema 40 ml porcjami chlorku metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu w prózni otrzymano 2*29 g (wydaj¬ nosc 72,5%) S(-)-3-morfolmo-4-/3-iteirt^ -2-'hydiix)kisyipir©^ Produkt pirfce- prowaidza slie w sol; wodoro-nialeiniian, przez dziala¬ nie kwasem maleiinowym (0,85 g 0,0073 mola) w czterowodorofuranie (3 ml), w zasadzie sposób opi¬ sany w przykladzie II, stadium B, i otrzymuje sie 2,14 g (49,5%) wodoro-malleindanu S(-)-3-morfollino- -4-)3-teiit-butyloammo/-2-hydroksypropoksy)-l,2,5-^ -tiadiazolu! PL