PL84057B1

PL84057B1 -

Info

Publication number: PL84057B1
Application number: PL15867472A
Authority: PL
Priority date: 1971-11-19
Filing date: 1972-11-07
Publication date: 1976-02-28
Also published as: JPS4857992A; HU165581B; SU450413A3; CS187364B2; ES408731A1; AT321463B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 'nowych pochodnych cefalosporyny. Produkty te sa uzytecznymi antybiotykami.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, ewen- 5 tualnie w postaci ich nietoksycznych, dopuszczal¬ nych w farmacji soli i estrów. We wzorze 1 A oznacza atom wodoru, chlorowca, takiego jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupe hydroksylowa, azydowa, karbamoiloksylowa, N-(nizsza)alkilokar- i° bamoiloksylowa, taka jak N-metylokarbamoiloksy- lowa itp., N,N-dwu(nizsza)alkilokarbamoiloksylowa, taka jak N,N-dwumetylokarbamoiloksylowa itp., trzeciorzedowa grupe aminowa, taka jak pirydynio- wa itp., nizsza grupe alkoksylowa, taka jak metoksy- 15 Iowa, etoksylowa, t-butoksylowa, itp, acyloksylowa, np. nizsza grupe alkanoiloksylowa, taka jak aceto- ksylowa, propionyloksylowa itp. lub grupe aroilcksy- lowa, taka jak benzoiloksylowa itp. albo piecioczlo- nowa grupe tioheterocykliczna, taka jak 5-metylo- 20 l,3,4-tiadiazolilo-2-tio- itp., Rl oznacza atom wodoru lub grupe trójchloroetylowa, t-butylowa, benzoilo- metylowa, p-metoksybenzylowa, benzylowa, ben- zhydrylowa, trójmetylosililowa lub metoksymety- lowa, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe 25 aminowa, guanidynowa, fosfonowa, hydroksylowa, tetrazolilowa, karboksylowa, sulfonowa lub surfa- minowa, oraz R3 oznacza grupe fenylowa, ewen¬ tualnie podstawiona, 5- lub 6-czlonowa, jednopier- scieniowa grupe heterocykliczna zawierajaca w 30 pierscieniu 1- lub wiecej atomów tlenu, siarki lub azotu, podstawione grupy heterocykliczne, grupe tiofenylowa, grupy tioheterocykliczne, ewentualnie podstawione albo grupe cyjanowa.Cefalosporyny z podstawnikiem 7-metoksylowym dzialaja skutecznie przeciwko bakteriom gram- ujemnym, a w tym przeciw Escherichia coli, Pro- teus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Salmonelle schottmuelleri, klebsiella penumoniae AB, Klebsiella pneumoniae B i Pracolobactrum arizoniae, oraz przeciw bakteriom Gram-dodatnim, a w tym przeciw Staphylococcus aureus, Stepto- coccus pyogenes i Diplococcus pneumoniae.Cefalosporyny znajduja zastosowanie do niszcze¬ nia mikroorganizmów, które moga znajdowac sie na sprzecie farmaceutycznym, lekarskim i denty¬ stycznym, jako srodki bakteriobójcze w przemysle, np. w farbach wodnych i w wodzie sitowej w przemysle papierniczym i w innych dziedzinach dodawane sa w celu zahamowania rozwoju szkod¬ liwych bakterii.Sposób wedlug wynalazku polega na dzialaniu na kwas 7-acylo-amido-7-metoksycefemo-2-karbo- ksylowy-4 lub jego ester o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zasadowym czynnikiem wywolujacym izomeryzacje. W przypadku, jezeli w otrzymanym produkcie o wzorze 1 Rl oznacza grupe estrowa, ewentualnie odszczepia sie te grupe. Jako zasade stosuje sie alifatyczna lub heterocykliczna amine, 84 05784 057 3 jak pirydyna, trójetyloamina itp., lub nieorganicz¬ na zasade pochodzaca od metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. weglan lub wodo¬ rotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych, taka jak weglan sodowy, weglan potaso¬ wy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek wapniowy itp. Tlenek glinowy i silikazel równiez wywoluja izomeryzacje, korzystnymi czynnikami sa jednak organiczne zasady. Ogólnie, mozna stosowac obo¬ jetny rozpuszczalnik, w którym rozpuszczaja sie reagenty i jesli stosuje sie zasade metalu alkalicz¬ nego lub metalu ziem alkalicznych jako rozpusz¬ czalnik stosuje sie wode wraz z mieszajacym sie z nia rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak dioksan, czterowodorofuran itp. Stwierdzono, ze w przypadku zastosowania organicznej zasady dogod¬ ne jest uzycie jej jako rozpuszczalnika, to znaczy w nadmiarze. Temperatura reakcji nie jest istot¬ nym parametrem w sposobie wedlug wynalazku.Reakcja przebiega w temperaturze pokojowej w ciagu od okolo 5 godzin do trzech dni lub do momentu zakonczenia izomeryzacji. Sposób wedlug wynalazku zilustrowano na schemacie I, na którym symbole A, R2 i R3 maja powyzej podane zna¬ czenie, oraz R1 oznacza atom wodoru lub grupe estrowa.Ugrupowanie acylowe w pozycji 7, przedstawiono osobno wzorem 8, w którym R2 i R3 maja ponizej podane znaczenie oraz podstawnik A oznaczajacy atom wodoru, nizsza grupe alkanoiloksylowa, kar- bamoiloksylowa lub pirydyniowa, stanowia szcze¬ gólnie korzystna grupe podstawników, gdyz zwiaz¬ ki o strukturze A3, zawierajace te grupy maja na ogól wyjatkowo wysoka aktywnosc antybiotyczna.We wzorze 8, R2 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe aminowa, guanidynowa, fosonowa, hy¬ droksylowa, tetrazolilowa, karboksylowa, sulfono¬ wa lub sulfaminowa, R3 oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa, 5- lub 6-czlonowa, monocykliczna grupe heterocykliczna, zawierajaca jeden lub wiecej atomów tlenu, siarki lub azotu w takich pierscieniach jak furylowy, tienylowy, tia- zolilowy, izotiazolilowy, oksadiazolilowy, tiadiazoli- lowy itp., podstawione grupy heterocykliczne, gru¬ pe tiofenylowa, grupy ti.oheterocykliczne lub pod¬ stawione grupy tioheterocykliczne albo grupe cy- janowa. Podstawnikami moga byc równiez atomy chlorowca, grupa karboksymetylowa, guanidynowa, guanidynometylowa, karboksyamidometylowa, ami- nometylowa, nitrowa, metoksylowa lub metylowa.Szczególnie zalecane sa to grupy acylowe, w któ¬ rych R2 oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub karboksylowa oraz R3 oznacza grupe fenylowa lub - 6-cio czlonowy pierscien heterocykliczny zawie¬ rajacy 1 lub 2 atomy siarki, tlenu lub azotu. Przy¬ kladami takich grup sa grupy: fenyloacetylowa, 3- -bromofenyloacetylowa, p-aminometylofenyloacety- lowa, 4-karboksymetylofenyloacetylowa, 4-karbo- ksyamidometylofenyloacetylowa, 2-furyloacetylowa, -nitrofuryloacetylowa, 3-furyloacetylowa, 5-chloro- tienyloacetylowa, 5-metoksytienyloacetylowa, a-gua- nidyno-2-tienyloacetylowa, 3-tienyloacetylowa, 4- ^metylotienyloacetylowa, 3-izotiazoliloacetylowa, 4- -metoksyizotiazoliloacetylowa, 4-izotiazoliloacetylo- wa* 3-metyloizO'tia2)oliloacetyl'Owa, 5-izotiazolilo. 4 acetylowa, 3-chloroizotiazoliloacetylowa, 3-me- tylo-l,2,5-oksadiazoliloacetylowa, 1,2,5-tiadiazo- lilo-4-acetylowa, 3-metylo-l,2,5-tiadiazoliloace- tylowa, 3-metoksy-l,2,5-tiadiazolilo-4-acetylowa, 3-metyloizotiazoliloacetylowa 5-izotiazoliloace- tylowa, 3-chloroizotiazoliloacetylowa, 3-metylo-l,2,5- -okasadiazoliloacetylowa, l,2,5-tiadiazolilo-4-acetylo- wa, 3-metylo-l,2,5-tiadiazolilo-4-acetylowa,-3-chlo- ro-l,2,5-tiadiazoliloacetylowa 3-metoksy-l,2,5-tiadia- zolilo-4-acetylowa, tiofenyloacetylowa, 4-tiopirydy- loacetylowa, cyjanoacetylowa, tetrazoliloacetylowa, a-fluorofenyloacetylowa, D-fenyloglicylowa, 4-hy- droksy-D-fenyloglicylowa, 2-tienyloglicylowa, 3-tie- nyloglicylowa, fenylomalonylowa, 3-chlorofenyloma- lonylowa, 2-tienylomalonylowa, 3-tienylomalonylo- wa, a-fosfonofenyloacetylowa, a-sulfaminofenylo- acetylowa, a-hydroksyfenyloacetylowa, a-tetrazoli- lofenyloacetylowa i a-sulfofenyloacetylowa. Szcze¬ gólnie korzystnym podstawnikiem jest grupa 2-tie- nyloacetylowa.Przeprowadzajac reakcje nalezy zabezpieczyc grupe 4-karboksylowa i inne grupy karboksylowe, aminowe i hydroksylowe w pierscieniu. W tym celu wprowadza sie takie grupy estrowe (symbol rl we wzorach), jak grupa trójchloroetylowa, t- -butylowa, benzoilometylowa, p-metoksybenzylowa, benzylowa, benzhydrylowa, trójmetylosililowa, me- toksymetylowa itp. Grupy te mozna usunac zna¬ nymi w chemii metodami i na przyklad grupe benzhydrylowa lub fenyloalkilówa mozna usunac przez uwodornienie w obecnosci katalizatora, ta¬ kiego jak pallad na weglu lub dzialaniem silnego kwasu organicznego lub nieorganicznego. Grupe t-butylowa lub metoksymetylowa mozna usunac przy uzyciu mocnego kwasu organicznego lub nie¬ organicznego. Przyladami takich kwasów sa kwasy: solny, siarkowy, eterat trójfluorku boru, mrówko¬ wy, trójfluorooctowy, trójchlorooctowy nitrobenzo- esowy itp. 40 Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki, o wzorze ogólnym 1 otrzymane przez izomeryzacje odpowiednich produktów wyjsciowych: ester me- toksylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-(2-tie- nyloacetamido)-7-metoksycefem-3-karboksylowego 45 _4, ester dwubenzhydrylowy kwasu 3-karbamoilo- ksymetylo-7-fenylomalonoamido-7-metoksycefem-3 -karboksylowego-4, i ester benzhydrylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-(2-furyloacetamido) -7- -metoksycefem-3-karboksylowego-4. 50 W celu uzyskania estrów kwasu 7-acyloamino-7- -metoksycefemo-2-karboksylowego-4 o ogólnym wzorze 2, na ester kwasu 7-amino-7-metoksycefem- -2-karboksylowego-4 o ogólnym wzorze 3 dziala sie czynnikiem acylujacym, takim jak np. halogenek 55 lub bezwodnik acylu, tj. halogenkiem lub bez¬ wodnikiem alifatycznego, aromatycznego, heterocy¬ klicznego, aryloalifatyczinego lub alifatycznohetero- cykliicznego kwasu karboksylowego. Mozna rów¬ niez stosowac inne czynniki acylujace, takie 60 jak mieszany bezwodnik kwasowy z innymi kwa¬ sami karboksylowymi, a zwlaszcza mniejszymi estrami alkilowymi kwasów karboksyIowyeh. Mozna takze stosowac kwasy karboksylowe w obecnosci karbódwuiwidu, takiego jak 1,3-dwucykloheksylo- 65 karbodwuimid, aktywowany ester kwasu karboksy-84057 6 lowego, taki jak ester p-nitrofenylowy oraz acy- lowanie enzymatyczne. Reakcje mozna przeprowa¬ dzac w temperaturze w zakresie od okolo —20°C do okolo 100°C, a najlepiej w temperaturze od 0°C do 25°C. Mozna stosowac dowolny, obojetny, roz¬ puszczalnik, w którym rozpuszczaja sie reagenty, np. weglowódr, taki jak benzen, toluen itp. lub trzeciorzedowe aminy, np. trójalkiloaminy i aminy heterocykliczne, takie jak trójmetyloamina, piry¬ dyna itp. Reakcja przebiega w ciagu od okolo minut do co najwyzej 3 godzin, a zazwyczaj wystarczajacy jest czas od okolo 0,5 do 1 godziny.Na schemacie 2 przedstawiono równanie reakcji ilustrujac sposób z wykorzystaniem halogenku kwasu karboksylowego. Zrozumiale jest jednak, ze podobne produkty uzyska sie przy uzyciu odpo¬ wiedniego bezwodnika kwasu karboksylowego lub innego, funkcjonalnie równowaznego czynnika acy¬ lujacego. Na schemacie tym symbole A, R1, R2 i R;{ maja powyzej podane znaczenia oraz X oznacza atom chlorowca, np. chloru, bromu itp.Ester kwasu 7-amino-7-metoksycefem-2-karbo- ksylowego-4 o ogólnym wzorze 2, mozna otrzymywac sposobami przedstawionymi na schemacie III, na którym A i Rl maja powyzej podane znaczenia oraz X oznacza atom chlorowca, np. bromu, chloru, jodu itp.Zgodnie z powyzszym schematem, na ester kwasu 7-aminocefem-2-karboksylowego-4 o ogólnym wzo¬ rze 7, dziala sie azotynem sodowym w obecnosci kwasu p-nitrotoluenosulfonowego itp. Do przepro¬ wadzenia tej reakcji nadaja sie takie rozpuszczal¬ niki organiczne, które nie zawieraja aktywnego atomu wodoru, jak np. chlorek metylenu, eter, benzen, toluen, chloroform itp. Reakcje mozna przeprowadzac w temperaturze w zakresie od oko¬ lo 0°C do okolo 50°C, zazwyczaj najdogodniejsza jest jednak temperatura pokojowa.Na uzyskany w ten sposób ester kwasu 7-diazo_ cefemo-2-karboksylowego-4 o ogólnym wzorze 6 dziala sie nastepnie azydkiem halogenku, takim jak azydek bromu, azydek chlorku lub azydek jodu, w obecnosci trzeciorzedowego azydku amoniowego.Trzeciorzedowy azydek amoniowy stosuje sie w ce¬ lu minimalizacji tworzenia niepozadanego zwiazku 7-dwuchlorowcowego. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze w zakresie od okolo —2-0°C do okolo 50°C, najlepiej w rozpuszczalnikach, których cza¬ steczka nie zawiera aktywnego atomu wodoru, ta¬ kich jak chlorek metylenu, chloroform, benzen, to¬ luen, eter itp. oraz ich mieszaniny.Na ester kwasu 7-halo-7-azydocefemo-2-karbo- ksylowego-4 o ogólnym wzorze 5, dziala sie nastep¬ nie metanolem w obecnosci soli srebra, takiej jak trójfluoroboran srebra i otrzymuje sie pochodna 7-metoksy-7-azydowa o ogólnym wzorze 4. Zwiazek ten redukuje sie przez uwodornienie przy uzyciu metalu szlachetnego jako katalizatora, tj. np. pla¬ tyny, palladu itp. lub ich tlenków i uzyskuje sie ester o ogólnym wzorze 3.Estry kwasu 7-aminocefemo-2-karboksylowego-4, otrzymuje sie dzialajac na odpowiedni zwiazek o strukturze A3 czynnikiem wywolujacym izomeryza¬ cje, np. zasada, a w tym zasada organiczna, taka jak heterocykliczna amina lub trójalkiloamina. jak np. pirydyna, trójetyloamina itp. Sposób ten przed¬ stawiono na schemacie IV, na którym A i R1 maja powyzej podane znaczenia.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez nietoksyczne, dopuszczalne w farmacji sole powyzszych zwiazków, zwlaszcza sole kwasu 7-acy- loamido-7-metoksycefemo-3-karboksylowego-4 z za¬ sada, których wlasnosci farmakologiczne nie wy¬ woluja ujemnych efektów fizjologicznych po wpro¬ wadzeniu do ukladu zywego. Korzystne sa sole so¬ dowe i potasowe.Oprócz opisanych powyzej estrów, sposobem we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie takze inne pochod¬ ne estrowe. Sa to estry alkilowe, takie jak ester metylowy ,ester etylowy itp.Te nietoksyczne, dopuszczalne w farmacji sole i estry kwasu 7-acyloamido-7-metoksycefemo-3-kar- boksylowego-4 sa funkcjonalnie równowazne odpo¬ wiadajacemu im kwasowi.Sposób tego wynalazku ilustruja podane ponizej przyklady.Przyklad I. Kwas 3-karbamoiloksymetylo-7- -(2-tienyloacetamido)-7-metoksycefemo-3-karboksy- lowy-4 i jego sól sodowa.Przejscie A. Ester benzhydrylowy kwasu 3- -karbamoiloksymetylo-7-aminocefemo-2-karboksy- lowego-4. 3 g estru benzhydrylowego kwasu 3-karbamoilo- ksymetylo-7-aminocefemo-3-karboksylowego-4 roz¬ puszcza sie w 12 ml suchej pirydyny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 4 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie ja do oleju, którym jest wymieniony w tytule ester.Przejscie B. Ester benzhydrylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-diazocefemb-2-karboksy- lowego-4.Do rozdzielacza zawierajacego 2 g azotynu so¬ dowego, 40 ml chlorku metylenu i £0 g lodu do¬ daje sie 1,32 g, tj. 0,003 mola, estru benzhydrylowe¬ go kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-aminocefemo-2- -karboksylowego-4. Mieszanine wytrzasa sie ener¬ gicznie i nadal wytrzasajac, w trzech równych porcjach dodaje sie w ciagu 15 minut 1,14 g, tj. 0,006 mola, kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszani¬ ne wytrzasa sie jeszcze w ciagu 5 minut, warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy sie nad siarczanem sodowym w temperaturze 0°C.Produkt przesacza sie, odparowuje pod próznia w temperaturze pokojowej i otrzymuje sie ester benz¬ hydrylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-diaza_ cefemo-2-karboksylowego-4.Przejscie C. Ester benzhydrylowy kwasu 3- -karbamoiloksymetylo-7-bromo-7-azydocefemo-2- -karboksylowego-4.Do roztworu 0,900 g estru benzhydrylowego kwa¬ su 3-karbamoiloksymetylo-7-diazocefemo-2-karbo- ksylowego-4 w 30 ml chlorku metylenu, utrzymy¬ wanego w temperaturze 0°C dodaje sie roztwór azydku trójetyloamoniowego, a nastepnie azydku bromu. Sposób przygotowania tych roztworów opi¬ sano ponizej. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 5 minut lub do zakonczenia wydzie¬ lania sie azotu. Dodaje sie 50 ml 5% roztWorii kwa¬ snego weglanu sodowego. Organiczna warstwe od¬ dziela sie, dwukrotnie przemywa sie 20 ml w8Sy, 40 45 50 55 6084 057 suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesacza sie i odparowuje. Po chromatograficznym oczyszczeniu na silikazelu otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7- -bromo-7-azydocefemo-2-karboksylowego-4.Roztwór azydku bromu przygotowuje sie przez zmieszanie 2,4 g azydku sodowego w 4 ml wody i 40 ml chlorku metylenu. Roztwór oziebia sie do temperatury —5°C i w ciagu 5 minut wkrapla sie 4 ml 50% objetosciowo roztworu kwasu siarkowe¬ go. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 5 minut w temperaturze 0—5°C. Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury —10°C z warstwy wodnej wytraca sie osad. Warstwe chlorku metylenu wylewa sie, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i roz¬ dziela sie na dwie równe czesci po 20 ml. Do jed¬ nej porcji 20 ml roztworu dodaje sie Ig N-bromo- sukcynimidu i mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze 0—10°C do rozpuszczenia N-bromosukcynimi- du, tzn. uzyskania roztworu azydka bromu.Roztwór azydku trójetyloamoniowego otrzymuje sie dodajac do drugiej porcji 20 ml roztworu kwasu azotowodorowego 0,8 ml trójetyloaminy.Przejscie D. Ester benzhydrylowy kwasu 3- -karbamoiloksymetylo-7-metoksy-7-azydocefemo-2- -karboksylowego-4.Do roztworu 0,410 g estru benzhydrylowego kwa¬ su 3-karbamoiloksymetylo-7-bromo-7-azydocefemo_ -2-karboksylowego-4 w 30 ml metanolu dodaje sie 0,150 g fluoroboranu srebrowego. Mieszanine mie¬ sza sie bez dostepu swiatla w ciagu 2,5 godziny i rozpuszczalnik odparowuje sie pod próznia. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu, dwukrotnie przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, dwa razy woda i su¬ szy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-metoksy-7-azydo- cefemo-2-karboksylowego-4.Przejscie E. Ester benzhydrylowy kwasu 3- -karbamoiloksymetylo-7-amino-7-metoksycefemo-2_ -karboksylowego-4. 0,25 g estru benzhydrylowego kwasu 3-karbamo- iloksymetylo-7-azydo-7-metoksycefemo-2-karboksy- lowego-4 rozpuszcza sie w 25 ml dioksanu. Dodaje sie 0,250 g tlenku platyny i zwiazek redukuje sie w ciagu 3 godzin az do calkowitej przemiany azyd¬ ku, co okresla sie analizujac próbki w podczerwie¬ ni. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml chlo¬ roformu i przepuszcza sie przez kolumne wypel¬ niona silikazelem G w chloroformie. Kolumne elu- uje sie chloroformem i zbiera sie 60 ml eluatu.Chloroform odparowuje sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem i otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwa¬ su 3-karbamoiloksymetylo-7-amino-7-metoksycefe- mo-2-karboksylowego-4.Przejscie F. Ester benzhydrylowy kwasu 3- karbamoiloksymetylo-7-(2-tienyloacetamido)-7-me- toksycefemo-2-karboksylowego-4. 0,25 g estru benzhydrylowego kwasu 5-karba- moiloksymetylo-7-amino-7-metoksycefemo-2-kar- boksylowego-4- rozpuszcza sie w 20 ml chlorku metylenu i oziebia sie do temperatury 0°C. Dodaje sie 0,25 g chlorku 2-tienyloacetylu, a nastepnie 0,25 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze 0°C, po czym wle¬ wa sie ja do 25 ml wody z lodem. Warstwe organiczna oddziela sie, jednokrotnie przemywa sie roztworem buforufosforanowego o pH 2, dwukro¬ tnie 5%, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego oraz woda. Organiczna warstwe suszy sie, odparowuje i po chromatograficznym oczysz¬ czaniu na silikazelu uzyskuje sie ester benzhydry¬ lowy kwasu 3-karbomoiloksymetylo-7-(2-tienyloace- tamido)-7-metoksycefemo-2-karboksylowego-4.Powyzszy zwiazek wykazuje nastepujace wlasci¬ wosci U.V. — nie wykazuje absorpcji w 270 nm NMR (w rozpuszczalniku CDC13) 8 = 3,4i ppm (7^0CH3) 8 = 4,57 ppm szeroki singlet (uretan metylenowy) 8 = 5,3.3 PPm (C6H) 8 =5,12 ppm (delikatnie rozszczepiony dublet zJ<2hz (C4—H) 8 = 6,36 ppm delikatnie rozszczepiony dublet z J^ 2hz (C2-H proton olefinowy) 8 = 7,57 ppm (7-amidowy NH) Przejscie G. Ester benzhydrylowy kwasu 3- -karbamoiloksymetylo-7-(2-tienyloacetamido)-7- -metoksycefemo-3-karboksylowego-4.Roztwór 0,2 g estru benzhydrylowego kwasu 3- -karbamoiloksymetylo-7-(2-tienyloacetamido)-7- -metoksycefemo-2-karboksylowego-4 w 20 ml bez¬ wodnej pirydyny utrzymuje sie w ciagu 3 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie pirydyne usu¬ wa sie pod zmniejszonym cisnieniem, mieszanine izomerów rozdziela sie chromatograficznie na si¬ likazelu i otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwa¬ su 3-karbamoiloksymetylo-7-(2-tienyloacetamido)- -7-metoksycefemo-3-karboksylowego-4.Wlasciwosci fizyczne powyzszego zwiazku sa na¬ stepujace: IR : (CHC13) 1740, 1800 cm-1 UV : X max 263 nm s 5800 NMR: (Rozpuszczalnik — CDC13) 8 = 3.45(-OCH3S), ~ 3.4(2-H2, d) 5.02(6-H,s), ~ 4,92 (10-H2, czesciowo widoczne), 3,85(13-H2,s) Przejscie H. Kwas 3-karbamoiloksymetylo-7- -(2-(tienyloacetamido)-7-metoksycefemo-3-karbo- ksylowy-4 oraz jego sól sodowa.Na roztwór estru benzhydrylowego kwasu 3-kar- bamoiloksymetylo-7-(2-tienyloacetamido)-7-meto- ksycefemo-3-karboksylowego-4 w 3,5 ml anizolu dziala sie 10 ml kwasu trójfluorooctowego i roz¬ twór pozostawia sie na okres 10 minut w tempe¬ raturze pokojowej. Anizol i kwas trójfluorooctowy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem utrzymu¬ jac temperature ponizej 40°C. Kwas 3-karbamo- iloksymetylo-7-(2-tienyloacetamido)-7-metoksyce- femo-3-karboksylowy-4 rozpuszcza sie w chloro¬ formie i dziala sie nan woda zawierajaca stechio- metryczna ilosc wodorotlenku sodowego. Mieszani¬ ne miesza sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Chloroform usuwa sie, warstwe wodna przemywa sie chlorkiem metylenu i po liofilizacji otrzymuje sie sól sodowa kwasu 3-karbamoiloksy- metylo-7-(2-tienyloacetamido)-7-metoksycefemo-3- -karboksylowego-4. Sposobami opisanymi w przy¬ kladzie. I mozna otrzymac w zasadzie wszystkie omawiane tu produkty. I tak, wychodzac z innych 40 45 50 55 6084 057 9 10 zwiazków niz ester benzhydrylowy kwasu 3-kar- bamoiloksymetylo-7- (2-tienyloacetamido) -7-meto- ksycefemo-2-karboksylowego-4 (przyklad I, przej¬ scie F) mozna otrzymac inne cefalosporynny o strukturze A2 i dzialajac na nie odpowiednim czynnikiem wywolujacym izomeryzacje uzyskuje sie odpowiednia cefalosporyne o strukturze A3.Wlasciwosci fizyczne kwasu 3-karbamoiloksyme- tylo-7-(2-tienyloacetamido)-7^metoksy-cefemo-3- -karboksylowego-4 i jego soli sodowej, otrzymanej w etapie H, inaczej zwanej cefoksytyna sodowa, sa nastepujace: Cefoksytyna sodowa jest bialym, higroskopijnym cialem stalym, bez zapachu lub z lekkim zapa¬ chem. Nie wykazuje scisle okreslonego punktu top¬ nienia ani rozkladu sklad C16H16N307S2Na; ciezar czasteczkowy 449,45.Nazwa chemiczna: sól sodowa kwasu 3-karba- moiloksymetylo-7-metoksy-8-keto-7-(2-tienyloace- tamido)-5-tia-l-azabicykla[4.2.0]-okt-2-eno-karbo- ksylowego-2. Rozpuszczalnosc w 25°C (definicje wedlug USP XVIII) — bardzo rozpuszczalne w wo¬ dzie, slabo w metanolu lub dwumetyloformami- dzie, lekko w alkoholu etylowym i praktycznie nierozpuszczalna w acetonie, chloroformie i ben¬ zenie. Absorpcja w nadfiolecie (w wodnym 1% buforze fosforanowym pH 60) 1% A 1 cm przy 261 nm = 200 1% A 1 cm przy 236 nm = 334 Skrecalnosc optyczna [a]^5 (C = 1 w wodnym buforze o pH = 7) = +183° Absorpcja w podczerwieni — (metoda pastylek KBr) — glówne maksima obserwuje sie przy na¬ stepujacych liczbach falowych (cm-1) lub dlugo¬ sciach fal (fxm) cd. tablicy 3280 cm-1 1760 cm-1 1680 cm-1 1600 cm-1 1390 cm-1 1320 cm-1 1080 cm- n-l (3.05 [im) (5.70 |im) (5.95 \im) (6.25 \im) (7.15 ^im) (7.80 \xm) (9.25 \xm) Tablica Przy¬ klad nr .1 II III IV V VI VII VIII IX X XI XII 1 XIII R 2 wzór 9 wzór 11 wzór 13 wzór 9 wzór 11 wzór 14 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 R1 3 -,/C(CH3)3 -C(CH3)3 -CH(0)2 -CH(0)2 -CH2C(C1);, wzór 15 -CH(0)2 «CH(0)2 -C(CH3)3 wzór 30 -C(CH3)3 •CH(0)a A 4 waór 10 wzór 12 wzór 10 wzór 10 -OCH3 wzór 16 wzór 16 wzór 10 wzór 10 wzór 10 H H 1 40 45 50 55 60 6B 12 XIV XV XVI XVII XVIII XIX xix XXI agxii XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XiXVIII XXIX xxx XXXI xxxii XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII wzór 23 wzór 25 wzór 27 wzór 29 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 3d wzór 38 ^vzór 33 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 wzór 43 wzór 44 wzór 46 wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 50 wzór 51 wzór 52 wzór 52 wzór 53 wzór 54 wzór 55 wzór 56 wzór 57 XLIV 1 wzór 11 3 -CH(0)2 wzór 15 -CH2C(C1), wzór 30 -C(CH)3)3 -CH(0)2 -CH(0)2 wzór 15 -CH2C(C1).-CH2C(C1)3 -C(CH)3)3 -CH(0)2 wzór 15 wzór 30 wzór 30 -CH2C(C1)3 -CH(0)2 -CH(0)2 -C(CH)3)3 -C(CH)3)3 -CH(0)2 -CH(0)2 -CH(0)2 wzór 30 wzór 15 -C(CH)3)3 -CH2C(C1)3 -CH(0)2 -CH(0)2 -CH(0)2 -CH2OCH3 4 wzór 24 wzór 26 wzór 28 OH Cl Br H wzór 35 wzór 37 -OCH3 wzór 24 wiztfr 26 wzór 37 wzór 12* Cl wzór 12 wzór 45 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 37 H wzór 12 wzór 12 wzór 12 wzór 10 H OCH3 -OH -OH wzór 10 | PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ce- falosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym A ozna¬ cza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, azydowa, karbamoiloksylowa, N-(nizsza) alkilokar- bamoiloksylowa, N,N-dwu-(nizsza)alkilokarbamo- iloksylowa, trzeciorzedowa grupe aminowa, nizsza grupe alkoksylowa, acyloksylowa lub tioheterocy- kliczna, R1 oznacza atom wodoru lub grupe trój- chloroetylowa, t-butylowa, benzoilometylowa, p-me- toksybenzylowa, benzylowa, benzhydrylowa, trój- metylosililowa lub metoksymetylowa, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe aminowa, guanidy- nowa, fosfonowa, hydroksylowa, tetrazolilowa, kar¬ boksylowa, sulfonowa lub sulfaminowa oraz R3 oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupe feny- lowa, 5- lub 6-czlonowa, jednopierscieniowa grupe heterocykliczna zawierajaca w pierscieniu 1 lub wiecej atomów tlenu, siarki lub azotu, podstawio¬ na grupe heterocykliczna, grupe tiofenylowa, grupy tioheterocykliczne lub podstawione grupy tiohetero- cykliczne albo grupe cyjanowa, znamienny tym, ze na kwas 7-acyloamino-7-metoksycefemo-2-karbo- ksylowy-4 lub jego ester o ogólnym wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja powyzej podane zna¬ czenie, dziala sie zasadowym czynnikiem wywolu¬ jacym izomeryzacje, takim jak alifatyczna lub he¬ terocykliczna amina albo zasada metalu alkaliczne¬ go lub metalu ziem alkalicznych, przy czym w przy¬ padku, jezeli w otrzymanym produkcie o wzorze 1 R1 oznacza grupe estrowa, ewentualnie odszcze- pia sie te grupe.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie pirydyne, trójetyloamine,84 057 11 weglan- sodowy, wodorotlenek sodowy, weglan po¬ tasowy lub wodorotlenek wapniowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru metoksylowego kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-(2-tienyloacetamido)-7- -metoksycefemo-3-karboksylowego-4, na ester me- toksymetylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-(2- -tienyloacetamido)-7-metoksycefemo-2-karboksylo- wego-4 dziala sie czynnikiem wywolujacym izo¬ meryzacje.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru dwubenzhydrylowego 12 kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-fenylomalonoami- do-7-metoksycefemo-3-karboksylowego-4, na ester dwubenzhydrylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo- -7-fenylomalonoamido-7-metoksycefemo-2-karbo- ksylowego-4 dziala sie czynnikiem wywolujacym izomeryzacje.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia estru benzhydrylowego kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-(2-furyloacetamido)-7- -metoksycefemo-3-karboksylowego-4, na ester benz- hydrylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7-{2-fury- loacetamido)-7-metoksycefemo-2-karboksylowego-4 dziala sie czynnikiem wywolujacym izomeryzacje. 0 0CH3 R2R3CHC-NH- 0^-N^VCH2A C-OR1 0 OCH3 R'RJCHC-NH WZÓR 1 0 OCH, R2R3CHC-NH CH2A C-OR1 CH2A WZÓR 2 WZÓR 1 Schemat I OCH. 0 R2R3CHC- 0 OCH. CH2A C-OR1 4 R^CHCNH CH2A C-OR1 Schemat II84 057 O Ny CK2-A COR1 NaN02/H • ^ o WZOR 7 COR1 O WZOR 6 CH2-A OCH3 N3 O n CH3 OH/Ag' © X CH2A r COR O WZÓR 4 COR1 O WZOR 5 CH2-A H2/Katalizator OCH. NH r COR1 O WZOR 3 CH2 A Schemat HI NH, Izomeryzacja NHL C-OR1 II O / ^Y CH2A C-OR1 II O WZOR 7 WZOR 6 Schemat IV84 057 O # Vchc- NhL O II -OC-NH. W70R 9 WZÓR 10 ^T xCH20 O WZÓR 11 WZÓR 12 UL ^O CK WZÓR 13 ,C- 0-ch.£. I I WZÓR 14 CH, r\ OCH, O ii -O-CCH, WZÓR 15 WZÓR 16 U -CH2C- WZÓR 17 Or'- C-OH II O WZÓR 18 01 S^ CH-C- £-OH O WZÓR 19 O-CH, WZÓR 20 o II ,c-84 057 Br O-^ o II NH2CH2^f VCH: O II WZÓR 21 WZÓR 22 HO C-CH2-( VCH2C- O n OCNHCH, WZÓR 23 WZÓR 24 O II HOC-N »-t»J~\< O '2 \ /-CH2C" O -OCN /CH3 XH, WZÓR 25 WZÓR 2684 057 A NO^oCH2C- O -oc WZÓR 27 WZÓR 28 J CH2C- O 11 A -CH2C-(J) WZÓR 29 WZÓR 30 :i-Ls.Xch2c- WZÓR 31 O ChLO-l J-CH.C 3 ^s^ 2 WZÓ R 3284 057 NH II NH -CNhL ,J CH 3 ^S^ 2 WZÓR 33 WZÓR 34 N N O II -CChL U WZÓR 35 WZÓR 36 O II ¦OCCH, CH3G. O ¦CH2C- WZÓR 37 WZÓR 3884 057 u -CH2C- 5^ <^-CH, -CH2C- 5\ ^"Cl WZÓR 39 WZÓR 40 O '3 li || ^"2' O II -CH2C- V WZÓR 41 WZÓR 42 CH3i—rCH2c" N N ci-n—n-CH2c" N^s/N WZÓR 43 *v?ÓR 4484 057 N N ¦S4^CH, "CH3°1 0"CH2C" WZÓR 45 WZÓR 46 Osch o II N VsCH; O II c- WZOR 47 WZÓR 48 O CNCH2C- N^N O 1 ' II Nv N " \/ NCH2C WZÓR 49 W ZÓR 5084 057 Ot*- WZÓR 51 o o -CCH2C- O-ci NH2 WZÓR 52 /vCHC. PO(OH)2 WZÓR 53 WZÓR 54 C\-J- \=/ I NHS03H WZÓR 55 (_ \= =/ WZÓR OH- \=/ I OH WZÓR 56 O - CHC S02(OH) 5784 057 NH0n 1 "1 Izomeryzacja NH, O ^ N^ ^v Xf^CH2A O I COR O CH2A COR1 II O NaM02/H Br r S^ Chlorowiec ^S Azydek N2 O CH2A COR1 II O CH OH/Ag* COR1 II O Schemat V84 057 .D. SCHEMAT V OCH0 OChU r Sv Redukcja ^H < O CH2A CH2A COR1 II O COR1 II O OCH, :h, ' RNH- r C-OR1 II O CH2A Izomeryzacja RNH- O OCH ' Acylowanie S n 'CH2A C-OR1 OCH, KHH- CH2A C-OH II O Schemat V R2 R3 CHC- WZÓR 8 PZG Bydg.? zam. 1641/77, nakl. 110 i 20 Cena 10 zl PL PL