Uprawniony z patentu: Macfarlan Smith Limited, Edynburg (Wielka Bry¬ tania) Sposób wytwarzania oczyszczonej 1-dwuwodórokodeiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-dwuwodorokoaeiny na drodze katalitycznego u- wodorniania 1-dwuwodorokodeinonu. 1-dwuwodorokodeina jest waznym srodkiem prze¬ ciwbólowym. Zazwyczaj wytwarza sie ja przez ka¬ talityczne uwodorniania kodeiny, która jest alka¬ loidem otrzymywanym z maku lekarskiego. Wy¬ twarza sie ja tez przez katalityczne uwodornienie 1-dwuwodorokodeinonu, który z kolei otrzymuje sie z tebainy.W polskim zgloszeniu patentowym P-151754 (polski opis patentowy nr 82 275) opisano spo¬ sób konwersji tabeiny w dwuwodorotebaine, która mozna hydrolizowac do 1-dwuwodorokodeinonu.Tebaina jest alkaloidem otrzymywanym z maku le¬ karskiego, ma ona jednak znacznie mniejsze zna¬ czenie handlowe i tym samym jest z ekonomiczne¬ go punktu widzenia bardziej atrakcyjna w zasto¬ sowaniu do wytwarzania 1-dwuwodorokodeiny.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-dwuwodorokodeiny z 1-dwuwodorokodeinonu, co czyni go atrakcyjnym ekonomicznie, gdyz jako substancje wyjsciowa do syntezy stosuje sie raczej tebaine zamiast kodeiny, a zwlaszcza etap katali¬ tycznego uwodorniania we wspomnianym sposobie, a takze nowo odkryty sposób oczyszczania 1-dwu¬ wodorokodeiny przez redukcje zawartego w niej 1-dwuwodorotebainonu i/lub 1-dwuwodorotebainolu, który mozna polaczyc z synteza 1-dwuwodorokode¬ iny. 2 Stwierdzono, ze 1-dwuwodorokodeinon poddany uwodornieniu w cieklym srodowisku przy uzyciu jako katalizatora metalicznej platyny osadzonej na nosniku, lub tlenku platynowego latwo przechodzi 5 w 1-dwuwodorokodeine, która zanieczyszczona jest drobnymi ilosciami 1-dwuwodorotebainonu i 1-dwu¬ wodorotebainolu. Stwierdzono, ze zanieczyszczenia te podobnie jak morfina i fenole reaguja pozytyw¬ nie w próbach na obecnosc morfiny w winianie 10 1-dwuwodorokodeiny prowadzonych wedlug 1968 British Pharmacopoeia (1969 — dodatek) i innych opisów, pomimo nieobecnosci morfiny w zanieczysz¬ czeniach.W wyniku tego winian dwuwodorokodeiny wy- 15 tworzony przez katalityczne uwodornienie 1-dwu¬ wodorokodeinonu moze nie odpowiadac opisowi farmakopei brytyjskiej i innych. Stwierdzono, ze zanieczyszczenia takie usuwa sie albo przez eks¬ trakcje alkaliami, albo w procesie wymiany jono¬ wo wej i ze produkt otrzymany po takiej obróbce od¬ powiada opisom farmakopei.Stwierdzono takze, ze szybkosc uwodorniania 1-dwuwodorokodeinonu w srodowisku cieklym przy uzyciu jako katalizatora tlenku platyny lub meta- 25 licznej platyny osadzonej na nosniku znacznie wzrasta po dodaniu niewielkiej ilosci zasady. Po¬ nadto za pomoca chromatografii gazowo-cieczowej wykazano, ze sklad mieszaniny reakcyjnej jest wówczas podobny do skladu mieszaniny otrzyma- 30 nej przez katalityczne uwodornienie pod nieobec- 82 27582 275 nosc zasady. Zwlaszcza niezmienne pozostaja ilosci powstalych zanieczyszczen, takich jak 1-dwuwodo- roizokodeina, 1-dwuwodorotebainol i 1-dwuwodoro- tebainon.Sposób wytwarzania oczyszczonej 1-dwuwodoro- kodeiny, bedacy przedmiotem wynalazku, obejmu¬ je katalityczne uwodornianie 1-dwuwodorokodeino- nu w srodowisku cieklym przy uzyciu jako katali¬ zatora tlenku platyny lub metalicznej platyny osa¬ dzonej na nosniku, w celu otrzymania roztworu su¬ rowej 1-dwuwodorokodeiny, usuwanie z roztworu katalizatora i obróbke roztworu w celu odzyskania 1-dwuwodorokodeiny o zmniejszonej zawartosci 1-dwuwodorotebainonu i/lub 1-dwuwodorotebainolu.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wy¬ twarzanie 1-dwuwodorokodeiny przez katalityczne uwodornienie 1-dwuwodorokodeinonu w srodowisku cieklym w obecnosci zasady, przy uzyciu jako ka¬ talizatora tlenku platyny lub platyny metalicznej osadzonej na nosniku z nastepnym oddzieleniem zasady od 1-dwuwodorokodeiny.Ponadto, wynalazek obejmuje równiez oczyszcza¬ nie 1-dwuwodorokodeiny, zawierajacej jako zanie¬ czyszczenia 1-dwuwodorotebainon i/lub 1-dwuwo¬ dorotebainol, polegajacy na obróbce zanieczysz¬ czonej 1-dwuwodorokodeiny w celu usuniecia wspomnianych zanieczyszczen, albo przez ekstrakcje wodnym roztworem alkaliów, albo przez przepusz¬ czenie roztworu przez zywice jonowymienna typu czwartorzedowego zwiazku amoniowego w postaci wodorotlenku, co powoduje zmniejszenie zawartos¬ ci zanieczyszczen.Pod okresleniem „ciekle srodowisko" rozumie sie ciecz, w której 1-dwuwodorokodeinon ma znaczna rozpuszczalnosc. Typowymi sa tu nizsze alkanole, zawierajace 1—5 atomów wegla w czasteczce, a zwlaszcza alkohol etylowy,, szczególnie w postaci dostepnego w handlu przemyslowego spirytusu ska¬ zonego metanolem. W tym ostatnim przypadku wy¬ godnie jest stosowac zawiesine 1-dwuwodorokode¬ inonu w rozpuszczalniku, w którym alkaloid roz¬ puszcza sie w miare postepu uwodorniania.Katalityczne uwodornianie prowadzi sie w tem¬ peraturze pokojowej lub podwyzszonej i pod cis¬ nieniem wodoru równym cisnieniu atmosferyczne¬ mu lub wyzszym.W sposobie wedlug wynalazku prowadzonym w obecnosci zasady stwierdzono, ze korzystnie stosu¬ je sie jako zasade wodorotlenek metalu alkaliczne¬ go, lub alkoholan metalu alkalicznego, lub czwar¬ torzedowy wodorotlenek amoniowy, na* przyklad wodorotlenek sodu, etanolan sodu, lub wodorotle¬ nek czterometyloamoniowy.Nie ma okreslonej górnej granicy ilosci stoso¬ wanej zasady, jednak zazwyczaj najlepsze wyniki osiaga sie przy ilosciach w granicach 0,1—4°/o mo¬ lowych w przeliczeniu na ciezar 1-dwuwodoroko¬ deinonu. Dokladny stosunek ilosci zasady do ilosci dwuwodorokodeinonu zalezy od ilosci i rodzaju uzywanego katalizatora. Optymalne ilosci okresla sie na podstawie wstepnych prób.Stwierdzono tez ze moment, w którym do mie¬ szaniny reakcyjnej nalezy wprowadzic zasade za¬ lezy w pewnym stopniu od uzytego katalizatora.I tak, w przypadku gdy katalizator stanowi tlenek platyny,, pozadane jest opóznic dodawanie zasady; dopóki katalizator nie zostanie calkowicie zredu¬ kowany do metalu i nie rozpocznie sie uwodornia¬ nie. Jednak w przypadku uzycia jako katalizatora 5 metalicznej platyny osadzonej na nosniku, zasade dodaje sie w poczatkowym stadium reakcji.Przy zastosowaniu okreslonej ilosci zasady moz¬ na osiagnac skrócenie do 75% czasu potrzebnego do calkowitego uwodornienia 1-dwuwodórokodeinonu 10 w porównaniu z uwodornianiem z ta sama iloscia katalizatora ale pod nieobecnosc zasady. Odpowie¬ dnio, mozna zmniejszyc do 90% ilosc katalizatora potrzebnego do calkowitego uwodornienia w okres¬ lonym czasie w porównaniu do ilosci katalizatora l5 potrzebnej pod nieobecnosc zasady. Korzysci eko¬ nomiczne, wynikajace z takiego skrócenia czasu lub zmniejszenia ilosci katalizatora oczywiscie sa bardzo pozadane.Po uwodornieniu 1-dwuwodorokodeinonu, z mie- 20 szaniny reakcyjnej nalezy usunac rózne zanieczysz¬ czenia. Najpierw usuwa sie katalizator najkorzys¬ tniej przez filtracje, a nastepnie przez ekstrakcje alkaliami lub metoda wymiany jonowej usuwa sie zanieczyszczenia fenolowe. 25 Sposób oczyszczania metoda ekstrakcji z alkalia¬ mi polega na wydzieleniu z roztworu znanymi me¬ todami 1-dwuwodorokodeiny na przyklad przez od¬ parowanie pod zmniejszonym cisnieniem i rozpusz¬ czeniu jej w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie 30 z woda np. w cieklym weglowodorze aromatycz¬ nym, takim jak benzen. Nastepnie roztwór ekstrahu¬ je sie co najmniej jednokrotnie wodnym roztwo¬ rem alkaliów, korzystnie wodnym roztworem wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wo- 35 dorotlenek sodu, po czym usuwa sie rozpuszczal¬ nik organiczny, np. przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Jesli nalezy odzyskac oczysz¬ czona 1-dwuwodorokodeina w postaci soli, dodaje sie rozpuszczalnik mieszajacy sie z woda, taki jak 40 alkohol etylowy lub aceton oraz kwas, np. kwas winowy.Sposób oczyszczania przy zastosowaniu zywicy jonowymiennej wymaga najpierw usuniecia z roz¬ tworu zasady, jesli byla ona obecna w procesie u- 45 wodorniania. Nie usunieta zasada moze zaklócic mechanizm adsorpcji kolumny anionowymiennej, a ponadto moze przejsc przez kolumne w niezmie¬ nionej postaci i skomplikowac pózniejsze wydzie¬ lenie 1-dwuwodorokodeiny w postaci soli. 50 Zasade mozna usunac z uwodornionego roztwo¬ ru przed obróbka zywica anionowymienna przez odparowanie roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem, dodanie wody do roz¬ puszczenia zasady i nastepnie przez ekstrakcje po- 55 wstalej mieszaniny wodnej nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, takim jak benzen. Faze organiczna oddziela sie i odparowuje do utworze¬ nia suchej pozostalosci dwuwodorokodeiny, która rozpuszcza sie w alkoholu, otrzymujac roztwór na¬ go dajacy sie do obróbki na kolumnie anionowymien¬ nej.Najkorzystniejszy sposób usuwania zasady z u- wodornionego Toztworu polega jednak na jego ob¬ róbce na zywicy kationowymiennej w postaci za- 65 wierajacej jony wodorowe. Poniewaz dwuwodoro-\ 5 kodeina jest slabsza zasada niz zasada uzywana do przyspieszenia reakcji uwodorniania, przez dokla¬ dne dobranie ilosci stosowanej zywicy w kolumnie jonowymiennej tak, ze adsorbuje ona wszystkie o- becne w roztworze jony metali alkalicznych lub czwartorzedowe jony amoniowe, mozna osiagnac calkowite przejscie dwuwodorokodeiny przez ko¬ lumne. Roztwór, otrzymany po przejsciu przez ko¬ lumne kationowymienna, jest wolny od zasad.Zanieczyszczenia fenolowe usuwa sie za pomoca zywicy jonowymiennej, przepuszczajac wolny od zasady roztwór przez kolumne utworzona z zywicy anionowymiennej typu czwartorzedowego zwiazku amoniowego w postaci wodorotlenku. Po jednokrot¬ nym przejsciu przez kolumne uzyskuje sie zado¬ walajaca czystosc produktu, jednak w miare po¬ trzeby mozna kierowac roztwór na kolumne kil¬ kakrotnie. Oczyszczona 1-dwuwodorokodeine odzys¬ kuje sie z roztworu, lub znanymi sposobami prze¬ prowadza w postac soli.W swej korzystnej postaci wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dwuwodorokodeiny w wielo¬ stopniowym procesie, obejmujacym etap uwodor¬ niania dwuwodorokodeinonu przy uzyciu jako ka¬ talizatora tlenku platyny lub platyny metalicznej osadzonej na nosniku i w obecnosci zasady dzia¬ lajacej jako promotor katalizatora, etap usuwania z mieszaniny reakcyjnej katalizatora, etap prze¬ puszczania produktu reakcji przez zywice kationo- wymienna w postaci zawierajacej jony wodorowe w celu usuniecia zasady, etap przepuszczania od¬ cieku przez zywice anionowymienna w postaci wo¬ dorotlenku i etap odzyskania oczyszczonej dwuwo¬ dorokodeiny z roztworu odciekowego. 1-dwuwodorokodeine otrzymana sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie w winian 1-dwuwo- dorokodeiny, odpowiadajacy opisowi w 1968 British Pharmacopoeia (1969 r. — dodatek), zwlaszcza pod wzgledem wartosci próby morfinowej, która jest ponizej dopuszczalnego maksimum.Sposób wedlug wynalazku wyjasniono blizej w ponizszych przykladach wykonania.Przyklad I. W szklanej kolbie o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w uszczelnione mieszadlo, szklana przegrode i rure doprowadzajaca gaz, u- mieszcza sie 48 g 1-dwuwodorokodeinonu, 1,2 g tlenku platyny i 400 ml 95% spirytusu przemyslo¬ wego skazonego metanolem.Powietrze z kolby wypiera sie wodorem, a za¬ wartosc kolby miesza^ sie intensywnie w tempe¬ raturze pokojowej w atmosferze wodoru pod cis¬ nieniem atmosferycznym. Po krótkim okresie po¬ czatkowym rozpoczyna sie szybkie zuzywanie wo¬ doru, zakonczone po 5—6 godzinach. Po usunieciu katalizatora przez filtracje roztwór poddano anali¬ zie za pomoca chromatografii gazowo-cieczowej, stwierdzajac, ze zawiera on 97,4% 1-dwuwodoroko- deiny, 1,6% 1-dwuwodorotebainolu, 0,5% 1-dwuwo- dorotebainonu i 0,5% 1-dwuwodorokodeinonu. Roz¬ twór ten podzielono na trzy równe czesci, przera¬ biajac kazda z nich dalej, jak opisano nizej.Pierwsza porcje roztworu zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 100 ml 2 275 6 i zadaje podczas ciaglego mieszania kwasem wino¬ wym w stosunku wiekszym niz 1 mol kwasu na calkowita ilosc alkaloidu obecnego w roztworze. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odsacza sie 5 winian dwuwodorokodeiny, przemywa go spirytu^ sem i suszy. Otrzymuje sie 22,2 g (92% wydajnosci teoretycznej) produktu odpowiadajacego pod kaz*- dym wzgledem wymaganiom 1968 B.P. (1969 r. — _ dodatek) z wyjatkiem próby na obecnosc morfiny, 10 która daje wzgledny efekt kolorystyczny 0,84 (ekstynkcja przy 510 m|i) w porównaniu z mak¬ symalna dopuszczalna wartoscia 0,16, jaka ^iaje standartowy roztwór morfiny.Druga próbke odparowuje sie do sucha pod 15 zmniejszonym cisnieniem i pozostala surowa dwu- wodorokodeine rozpuszcza sie w 25 ml benzenu.Roztwór benzenowy ekstrahuje sie czterokrotnie 25 ml 2 n wodnego roztworu sody kaustycznej i jednokrotnie 25 ml wody. Nastepnie benzen odpa- *• rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 100 ml 95% spirytusu przemyslowego skazonego metanolem. Zadanie o- trzymanego roztworu kwasem winowym, jak w przypadku próbki pierwszej, daje 20,4 g, co odpo- 25 wiada 84,5% wydajnosci teoretycznej winianu dwu¬ wodorokodeiny. Produkt odpowiada pod kazdym wzgledem opisowi B.P. i wykazuje w próbie mor¬ finowej wzgledny efekt kolorystyczny 0,11, gdy do¬ puszczalna granica wynosi 0,16. 30 Trzecia czesc roztworu przepuszcza sie w ciagu okolo 2 godzin przez kolumne o srednicy 2,54 cm i wysokosci 30,48*cm, wypelniona zywica aniono¬ wymienna typu czwartorzedowego zwiazku amo¬ niowego w postaci wodorotlenku, o nazwie handlo¬ wej Deacidite FF. Kolumne zywicy przemywa sie nastepnie 200 ml 95% spirytusu przemyslowego skazonego metanolem, laczy sie odciek i roztwór przemywajacy i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem do objetosci okolo 100 mL Zadanie roz¬ tworu kwasem winowym jak w przypadku próbki pierwszej daje 21,8 g (90,3% wydajnosci teoretycz¬ nej) winianu dwuwodorokodeiny, spelniajacego pod kazdym wzgledem wymagania opisu 1968 B.P.Wzgledny efekt kolorystyczny w próbie morfinowej 0,02 w porównaniu z dopuszczalna graniczna war¬ toscia 0,16 wskazuje, ze zanieczyszczenia wywolu¬ jace barwna reakcje w próbie wedlug B.P. sa lepiej usuwane przez obróbke zywica niz przez ekstrakcje ¦ wodnym roztworem sody kaustycznej jak w przy¬ padku drugiej próbki.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I 96 g 1-dwuwodorokodeinonu zawieszonego w 400 ml 95% spirytusu przemyslowego skazonego metano- 55 lem uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycznym przy uzyciu 2,4 g tlenku platyny jako katalizatora.Po usunieciu katalizatora roztwór dzieli sie na 4 równe czesci, z jednej porcji, wydziela sie dwuwo- dorokodeine w postaci winianu bez dalszej obrób- so ki, a z pozostalych trzech porcji po obróbce za po¬ moca róznych rodzajów zywicy Deacidite FF w po¬ staci wodorotlenku. Wartosc wzglednego efektu kolorystycznego w próbie morfinowej czterech o- trzymanych próbek winianu dwuwodorokodeiny •» przedstawiono w tablicy 1.I 82 275 8 Tablica 1 Próbka Nr 1 2 3 4 Zywica stosowa¬ na do obróbki surowej dwuwo¬ dorokodeiny Bez obróbki SRA 69 (7—9% usieciowania) SRA 65 (3—5% usieciowania) SRA 61 (2—3% usieciowania) Wzgledny efekt ko¬ lorystyczny winianu dwuwodorokodeiny w próbie morfino¬ wej wedlug B.P. (granica 0,16) 0,41 0,018 0,012 0,010 Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I, 12 g 1-dwuwodorokódeinonu zawieszonego w 400 ml 95% spirytusu przemyslowego skazonego meta¬ nolem uwodornia sie pod cisnieniem atmosferycz¬ nym przy uzyciu 0,3 g tlenku platyny jako katali-^ zatora. Po usunieciu katalizatora wydziela sie wi¬ nian dwuwodorokodeiny z polowy roztworu nie poddanego obróbce zywica, a druga polowe roztwo¬ ru przepuszcza sie przez kolumne^zywicy Deacidite FF SRA 69 w formie wodorotlenku. Wzgledny efekt kolorystyczny w próbie morfinowej wedlug B.P. wynosi dla kazdej z próbek odpowiednio 0,72 i 0,02.Przyklad IV. W temperaturze pokojowej i pod cisnieniem wodoru 2,11 kG/cm2 miesza sie 6 g dwuwodorokodeinonu z 50 ml 95% spirytusu prze¬ myslowego skazonego metanolem i 0,15 g tlenku platyny jako katalizatora do momentu zakonczenia absorpcji gazu. Po usunieciu katalizatora roztwór przepuszcza sie przez kolumne zawierajaca 50 g zy¬ wicy Deacidite FF SRA 69 w formie wodorotlenku.Odciek i roztwór przemywajacy zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i zadaje kwasem wino¬ wym, otrzymujac 8,3 g (91,7% wydajnosci teoretycz¬ nej) winianu dwuwodorokodeiny, dajacego w pró¬ bie morfinowej wedlug B.P. wzgledny efekt kolo¬ rystyczny 0,02.Przyklad V. W warunkach podanych w przy¬ kladzie IV uwodarnia sie 6 g dwuwodorokodeinonu, stosujac jako katalizator zamiast tlenku platyny 1 g 10% platyny osadzonej na siarczanie baru jako nosniku. Po zakonczeniu uwodorniania i usunie¬ ciu katalizatora roztwór poddaje sie obróbce zywi¬ ca jak w przykladzie IV, wydzielajac nastepnie dwuwodorokodeine w postaci winianu z wydajnos¬ cia 8,23 g. Wzgledny efekt kolorystyczny w próbie morfinowej wedlug B.P. — 0,02.Nizej opisane przyklady pomoga przedstawic przyspieszajace dzialanie zasady na uwodorniania 1-dwuwodorokodeinonu przy uzyciu jako kataliza¬ tora tlenku platyny lub metalicznej platyny osa¬ dzonej na nosniku. Wszystkie próby prowadzono w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym oraz stosujac te sama szybkosc mieszania magnetycznego. We wszystkich próbach stosowano te same ilosci 1-dwuwodorokodeinonu (3 g) wziete z jednej partii i te sama ilosc rozpuszczalnika (50 ml 95% spirytusu przemyslowego, skazonego me¬ tanolem).Przyklad VI. Dwuwodorokodeinon i rozpusz¬ czalnik miesza sie w atmosferze wodoru ze 100 mg 10 15 20 25 30 35 45 50 55 tlenku platyny jako katalizatora, dopóki nie zosta¬ nie on zredukowany do metalu. Wówczas do kolby reakcyjnej dodaje sie 0,5 ml roztworu 1 n wodoro¬ tlenku sodu w 95% spirytusie przemyslowym ska¬ zonym metanolem i dalej prowadzi sie uwodornia¬ nie. Szybkosc wiazania wodoru po dodaniu wodoro¬ tlenku sodu pozostaje przez caly czas przebiegu re¬ dukcji prawie stala, malejac gwaltownie do zera po osiagnieciu punktu odpowiadajacego absorpcji teoretycznej objetosci wodoru. Calkowity czas po¬ trzebny do zakonczenia uwodornienia dwuwodoro¬ kodeinonu, wlaczajac w to czas na redukcje kata' lizatora, wynosi 55 minut.Przyklad VII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie VI, pomijajac jednak dodanie roztworu wo¬ dorotlenku sodu. Uwodornienie przebiega znacznie wolniej niz poprzednio, a szybkosc wiazania wo¬ doru maleje w miare postepu redukcji. Absorpcja wodoru nie jest zakonczona po 260 minutach.Przyklad VIII. Reakcje prowadzi sie jak poprzednio, dodajac jednak roztwór wodorotlenku sodu na poczatku reakcji redukcji razem z dWu- wodorokodeinonem i tlenkiem platyny jako kata¬ lizatorem. Wystepuje wówczas dlugi okres induk¬ cyjny okolo 3 godzin zanim zacznie sie przylacza¬ nie wodoru.Przyklad IX. 100 mg tlenku platyny uzyte¬ go jako katalizator w atmosferze wodoru miesza sie z rozpuszczalnikiem az do momentu, gdy kataliza¬ tor zostanie zredukowany do metalu (okolo 10 mi¬ nut). Wówczas do kolby reakcyjnej wprowadza sie dwuwodorokodeinon wraz z 0,5 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodu w 95% spirytusie przemyslowym skazonym metanolem i kontynuuje sie uwodornia¬ nie, az do ustania absorpcji wodoru. Szybkosc zu¬ zywania gazu w ciagu calego przebiegu redukcji pozostaje prawie stala jak w przykladzie VI, a uwodornienie konczy sie po 50 minutach wlaczajac w to czas potrzebny na zredukowanie katalizatora, to znaczy w przyblizeniu w tym samym czasie jak w przykladzie VI.Przyklad X. Postepuje sie jak w przykladzie VI, uzywajac jednak tylko 0,3 ml normalnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu. Szybkosc przylaczania wodoru przez caly czas trwania redukcji pozostaje taka sama jak w przykladzie VI i IX.Przyklad XI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie VI, uzywajac 0,2 ml normalnego roztworu wo¬ dorotlenku sodu. Szybkosc uwodornienia pozostaje stala, dopóki nie zostanie zaabsorbowane okolo 2/3 teoretycznie obliczonej ilosci wodoru, a nastepnie spada gwaltownie i uwodornianie nie przebiega do konca w ciagu 130 minut.Przyklady od VI do XI wykazuja, ze dla szcze¬ gólnych opisanych warunków maksymalny efekt przyspieszenia uwodornienia przez wodorotlenek so¬ du osiaga sie stosujac 0,3 ml jego normalnego roz¬ tworu, co odpowiada 0,4% wagowym wodorotlenku sodu w przeliczeniujia dwuwodorokodeinon i ze zastosowanie wiekszych ilosci nie daje zadnych ko¬ rzysci.Przyklad XII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie VI, uzywajac tylko 10 mg tlenku platyny za¬ miast 100 mg. Redukcja przebiega wolniej niz w przykladzie VI, ale konczy sie po 150 minutach.9 82 275 19 Porównanie otrzymanych wyników z wynikami u- zyskanymi w przykladzie VII wskazuje, ze szyb¬ kosc uwodorniania dwuwodorokodeinonu z 10 mg tlenku platyny jako katalizatora i w obecnosci wo¬ dorotlenku sodu przebiega znacznie szybciej niz z dziesieciokrotnie wieksza iloscia katalizatora pod nieobecnosc wodorotlenku sodu.Chromatografia gazowo-cieczowa wykazuje, ze zmniejszenie ilosci katalizatora nie wywiera wply¬ wu na sklad produktu.Przyklad XIII. Dwuwódorokodeinon i roz¬ puszczalnik miesza sie z 2 g katalizatora zawiera¬ jacego 5% platyny osadzonej na weglu zawieraja¬ cym 100 mg metalicznej platyny i 2,5 ml 1 n roz¬ tworu wodorotlenku sodu w 95% spirytusie prze¬ myslowym skazonym metanolem. Mieszanine miesza sie w atmosferze wodoru az do zakonczenia absor¬ bowania gazu. Czas potrzebny do calkowitego u- wodornienia wynosi 20 minut.Przyklad XIV. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XIII, nie dodajac jednak roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Uwodornienie przebiega znacznie wol¬ niej niz w przykladzie XIII i nie zostaje zakonczo¬ ne po 180 minutach.Przyklad XV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XIII, uzywajac jednak tylko 200 mg 5% pla¬ tyny osadzonej na weglu jako katalizatora i 0,5 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodu w 95°/o spirytusie przemyslowym skazonym metanolem. Uwodornie¬ nie konczy sie po 45 minutach. Porównanie tego czasu z czasem reakcji wedlug przykladu XIV wskazuje, ze uwodornienie przy uzyciu jako kata¬ lizatora 200 mg 5% platyny osadzonej na weglu w obecnosci wodorotlenku sodu przebiega znacznie szybciej niz przy uzyciu katalizatora w ilosci 10- -krotnie wiekszej, lecz pod nieobecnosc wodorotlen¬ ku sodu. Chromatografia gazowo-cieczowa wskazu¬ je, ze sklad otrzymanego produktu nie zmienia sie zbytnio w wyniku znacznego zmniejszenia ilosci stosowanego katalizatora.Przyklad XVI. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie VII, dodajac jednak do mieszaniny reakcyj¬ nej po zredukowaniu katalizatora do metalu 0,5 ml 1 n roztworu wodorotlenku czterometyloamoniowe- go. Szybkosc przylaczania wodoru znacznie wzras¬ ta i pozostaje stala przez wieksza czesc czasu reakcji. Uwodornienie konczy sie po okolo 65 mi¬ nutach.Przyklad ten wskazuje, ze zastapienie stosowa¬ nego jako zasady wodorotlenku sodu przez czwar¬ torzedowy wodorotlenek amoniowy daje podobne wyniki.Przyklad XVII. W temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym miesza sie w at¬ mosferze wodoru 3 g dwuwodorokodeinonu z 50 ml n-butanolu i 100 mg tlenku platyny uzytego jako katalizator.Szybkosc przylaczania wodoru zmniejsza sie stop¬ niowo z postepem reakcji, lecz uwodornienie zosta¬ je zakonczone po okolo 240 minutach. Próbe powtó¬ rzono, dodajac po zredukowaniu katalizatora do postaci metalicznej 2 ml 0,25 n roztworu wodoro¬ tlenku sodu w n-butanolu. Szybkosc przylaczania wodoru znacznie wzrasta i pozostaje stala przez wieksza czesc przebiegu reakcji. Uwodornianie kon¬ czy sie po okolo 60 minutach.Przyklad XVIII. Ponizsze próby przedsta¬ wiaja sposób postepowania prowadzacy do oddzie- 5 lenia, przy uzyciu zywicy jonowymiennej wodoro¬ tlenku sodu od dwuwodorokodeiny po zakonczeniu uwodorniania.Przygotowuje sie roztwór 175 g 1-dwuwodoroko- deiny i 1,16 g wodorotlenku sodu {0,66% wagowych 10 w przeliczeniu na wyjsciowy dwuwódorokodeinon) w 99,5% spirytusie przemyslowym, skazonym me¬ tanolem i przepuszcza go przez kolumne o sredni¬ cy 2,54 cm, wypelniona zywica jonowymienna Zeo- -Karb 225 w postaci zawierajacej jony wodorowe* 18 Stwierdzono, ze przy szybkosci przeplywu wyno¬ szacej okolo 25. ml/minute do zaadsorbowania ca¬ lej ilosci wodorotlenku sodu obecnego w roztwo¬ rze wystarcza BO g zywicy. Próba ta wykazuje rów¬ niez, ze w opisanych warunkach tylko nieznaczna 10 ilosc dwuwodorokodeiny zostaje zatrzymana w ko¬ lumnie wypelnionej zywica. Dla szesciu kolejnych prób ilosci te wahaja sie w granicach 0,05—0,26 calkowitej ilosci dwuwodorokodeiny, obecnej w roz¬ tworze. 25 Skutecznosc opisanego sposobu rozdzielania z punktu widzenia wytwarzania dwuwodorokodeiny nadajacej sie do zastosowania farmaceutycznego wskazuje fakt, ze zawartosc popiolu w winianie dwuwodorokodeiny, wyodrebnionym z roztworu po 30 obróbce zywica i dodaniu nadmiaru kwasu wino¬ wego jest nieznaczna, podczas gdy winian dwuwo¬ dorokodeiny otrzymany z roztworu nie poddanego obróbce zywica znacznie przekracza maksymalne wskazniki, podane dla tego produktu w 1968 Bri- 35 tish Pharmacopoeia (1969 r. — dodatek).Przyklad XIX. Ponizsze próby ilustruja spo¬ sób, w którym polaczono efekt przyspieszajacy, ja¬ ki wywiera na katalityczne uwodornienie 1-dwuwo- dorokodeinonu wodorotlenek sodu, co przedstawia 40 przyklad VI i obróbke roztworu zywica kationo- wymienna, w celu wydzielenia z otrzymanej dwu¬ wodorokodeiny wodorotlenku sodu, co opisano w przykladzie XVIII ze sposobem usuwania zanie¬ czyszczen fenolowych obecnych w uwodornionym 45 roztworze, przez adsorpcje zywica jonowymienna typu czwartorzedowego zwiazku amoniowego w postaci wodrotlenku, co opisano w przykladach I—V.W kolbie szklanej o pojemnosci 5 litrów wypo- 50 sazonej w szybkoobrotowe mieszadlo turbinowe, przegrode szklana, wkraplacz i przewód doprowa¬ dzajacy gaz, siegajacy niemal do dna kolby w4 ce¬ lu zapewnienia, ze wodór wprowadza sie do naczy¬ nia znacznie ponizej powierzchni mieszaniny reak- 55 cyjnej, umieszcza sie szlam zawierajacy 1 kg 1-dwu- wodorokodeinonu, 5 g tlenku platyny i 2 litry 99,5% spirytusu przemyslowego skazonego metano¬ lem. Powietrze w kolbie wypiera sie wodorem, a jej zawartosc miesza sie intensywnie w atmosferze 60 wodoru pod cisnieniem atmosferycznym w tempe¬ raturze pokojowej, az do zakonczenia redukcji tlen¬ ku platyny do platyny metalicznej widocznego ja¬ ko zmiana barwy katalizatora z brazowej na czar¬ na, co przebiega w ciagu okolo 40 minut. W tyni 05 czasie zaabsorbowane zostaje 3—4. litrów wodoru.11 ,82 275 12 Wówczas mozliwie jak najszybciej do kolby do¬ daje sie 330 nil 0,5 n roztworu wodorotlenku sodu ^ w 99,5% spirytusie przemyslowym skazonym meta¬ nolem iw dalszym ciagu prowadzi sie uwodornie¬ nie, doprowadzajac ze zbiornika wodór w ilosci po¬ trzebnej do utrzymania w kolbie cisnienia. równe¬ go cisnieniu atmosferycznemu. Po dodaniu wodoro¬ tlenku sodu szybkosc przylaczania wodoru znacznie wzrasta i konczy sie po 5 godzinach, wlaczajac w to czas potrzebny do zredukowania katalizatora.Calkowita objetosc zuzytego wodoru wynosi okolo 80 litrów.Nastepnie do uwodornionej mieszaniny dodaje sie 25 g wegla aktywnego w proszku dla ulatwienia oddzielenia katalizatora, który usuwa sie przez fil¬ tracje. Przesacz i roztwór przemywajacy z filtra laczy sie i przepuszcza przez kolumne szklana o srednicy 2,54 cm, zawierajaca 350 g zywicy katio- nowymiennej Zeo-Karb 225 w postaci zawierajacej jony wodorowe, w celu usuniecia obecnych jonów sodu. Odciek z kolumny przepuszcza sie nastepnie przez kolumne szklana o srednicy 5,08 cm, wypel¬ niona 2 kg zywicy Deacidite FF typu czwartorze¬ dowego zwiazku amoniowego w postaci wodorotlen¬ ku, celem usuniecia obecnych w roztworze zanie¬ czyszczen fenolowych.Uzyskany w ten sposób oczyszczony roztwór 1- -dwuwodorókodeiny wraz z roztworem przemywa¬ jacym z kolumny zadaje sie niewielkim nadmiarem kwasu winowego, otrzymujac winian dwuwodoroko- deiny z wydajnoscia 93,5% w przeliczeniu na wyj¬ sciowy 1-dwuwodorokodeinon. Produkt odpowiada pod kazdym wzgledem opisowi podanemu w 1968 British Pharmacopoeia, ma zwlaszcza nieznaczna zawartosc popiolu, a ilosc obecnych zanieczyszczen fenolowych okreslanych próba morfinowa jest zna¬ cznie ponizej granicy podanej w opisie.Inne przeprowadzone próby wskazuja, ze jesli prowadzi sie uwodornienie w ten sam sposób, lecz pod nieobecnosc wodorotlenku sodu wówczas nale^ zy dla osiagniecia porównywalnej predkosci reakcji zwiekszyc ilosc uzytego katalizatora 5—10 razy.Przyklad XX. W autoklawie do uwodornia¬ nia o pojemnosci 150 litrów, wykonanym z nierdze¬ wnej stali wyposazonym w mieszadlo typu turbi¬ nowego, plaszcz chlodzacy, gniazdo do pomieszcze¬ nia termometru, przegrody i przewód doprowadza¬ jacy gaz umieszczony w ten sposób, aby wodór mozna wprowadzac znacznie ponizej powierzchni wsadu, umieszcza sie 23,375 kg 1-dwuwodorokode- inonu, 46 litrów 95% spirytusu przemyslowego ska¬ zonego metanolem i 116 g tlenku platyny jako ka¬ talizatora. Z autoklawu wypompowuje sie powietrze i przeplukuje go kilkakrotnie azotem, a nastepnie azot zastepuje sie wodorem pod cisnieniem 1,06 kG/cm2. Rozpoczyna sie mieszanie i redukcje tlen¬ ku platyny do metalu.Proces ten konczy sie po okolo 30 minutach i to¬ warzyszy mu spadek cisnienia do okolo 0,48 kG/cm2 oraz zmiana barwy mieszaniny reakcyjnej z brazo¬ wej na czarna. Wówczas reaktor ponownie wypel¬ nia sie azotem i dodaje do niego 7,6 litra 0,5 n roz¬ tworu wodrotlenku sodu w 95% spirytusie przemy¬ slowym skazonym metanolem. Po zastapieniu azo¬ tu wodorem pod cisnieniem 1,06 kG/cm2 uwodor¬ nienie prowadzi sie w dalszym ciagu, utrzymujac w czasie calego przebiegu reakcji cisnienie wodoru na poziomie 0,7—1,06 kG/cm2. Przylaczenie wodoru jest szybkie i temperatura w reaktorze wzrasta sa¬ morzutnie do 35°C. Przez caly czas trwania procesu utrzymuj s sie temperature na tym pozio¬ mie przy pomocy okresowego chlodzenia woda. Ab¬ sorpcja wodoru konczy sie w ciagu okolo 2,5 go¬ dziny od chwili wprowadzenia do reaktora wodo¬ rotlenku sodu jako promotora reakcji.Mieszanine reakcyjna ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej, oddziela sie przez filtracje katali¬ zator, a klarowny roztwór przepompowuje sie przez kolumne, wypelniona 7—8 kg zywicy kationowy- miennej Zeo-Karb 225 SRC 13 w postaci zawiera¬ jacej jony wodorowe, w celu usuniecia jonów sodu, a nastepnie przez druga kolumne zawierajaca 20— —22 kg zywicy anionowymiennej Deacidite FF SRA 65 w postaci wodorotlenku w celu zaadsorbowania ubocznych produktów fenolowych powstalych w czasie redukcji.Po przepompowaniu calego roztworu przez ko¬ lumne przemywa sie ja 30 litrami 95% spirytusu przemyslowego skazonego -metanolem, laczy sie od¬ ciek i roztwór po przemyciu i zadaje, ciagle mie¬ szajac, 12,5 kg kwasu winowego* odpowiadajacego opisowi British Pharmacopoeia. Krystalizuje sie dwuwinian dwuwodorokodeiny i oddziela go przez filtracje. Po przemyciu na filtrze 95% spirytusem i wysuszeniu w temperaturze 50°C, otrzymuje sie 32,8 kg (93,5% wydajnosci teoretycznej) produktu.Spelnia on pod kazdym wzgledem wymagania po¬ dane dla winianu dwuwodorokodeiny w 1968 Bri¬ tish Pharmacopoeiaw PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL