DE2207516A1

DE2207516A1 - Verfahren zur herstellung von 1-dihydrocodein mit hohem reinheitsgrad

Info

Publication number: DE2207516A1
Application number: DE2207516A
Authority: DE
Inventors: Edward Leon Grew; David Jacksow Powles; Alastair Agnew Robertson
Original assignee: Macfarlan Smith Ltd
Current assignee: Macfarlan Smith Ltd
Priority date: 1971-02-22
Filing date: 1972-02-17
Publication date: 1973-08-02
Also published as: FR2126278A1; NL175062B; HU164284B; NL7202337A; NL175062C; YU39579B; CH561214A5; GB1366931A; CA987317A; DE2207516C2; FR2126278B1; CS167968B2; SE393616B; IL38749A0; IL38749A; YU47272A; JPS5614672B1; PL82275B1; BE779598A

Description

" Verfahren zur Herstellung von 1-Dihydrocodein mit hohem Reinheitsgrad "

Prioritäten: 22. Februar 1971, Großbritannien - Nr. 5 081/71

27. August 1971, Großbritannien - Nr. 40 245/71

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1-Dihydrocodein mit hohem Reinheitsgrad durch katalytische Hydrierung von 1-Dihydrocodeinon, wobei"l' die optische Linksdrehung wiedergibt.

1-Dihydrocodein ist ein wichtiges Analgetikum, welches in großem Ausmaß als schmerzstillendes Mittel eingesetzt wird. Üblicherweise wird es durch katalytische Hydrierung von Codein hergestellt, das heißt einem aus Opium gewinnbaren Alkaloid.

1-Dihydrocodein kann aber auch durch katalytische Hydrierung von 1-Dihydrocodeinon gewonnen werden, welches seinerseits aus Thebain erhältlich ist. Gemäß einem Vorschlag (Patentanmeldung P 21 59 348.6) läßt sich Thebain in Dihydrothebain timwandeln, welches dann seinerseits zu 1-D.ihydrocodeinon hydrolysiert werden kann. Das dabei als Ausgangsmaterial eingesetzte Thebain ist ein Alkaloid, welches gleichfalls aus Opium gewonnen wer-

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den kann. Thebain wird jedoch in viel geringerem Ausmaß im kommerziellen Maßstab angewendet als Codein und daher ist es für die Gewinnung von 1-Dihydrocodein vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt aus wesentlich interessanter als Codein.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1-Dihydrocodein aus 1-Dihydrocodeinon zur Verfügung zu stellen, welches Thebain als Ausgangsmaterial für die Synthese verwendet und sich daher in besonders wirtschaftlicher V/eise durchführen läßt. Außerdem war es Aufgabe der Erfindung, das so gewonnene 1-Dihydrocodein in möglichst reinem Zustand herzustellen, wobei die im Rohprodukt enthaltenen Verbindungen 1-Dihydrothebainon und/oder 1-Dihydrothebainol entfernt- v/erden müssen, welche bei der betreffenden Herstellungsweise als Nebenprodukte anfallen. Sowohl 1-Dihydrothebainon als auch 1-Dihydrothebainol sind ihrem chemischen Aufbau nach ebenso wie Morphin Phenole und sie geben daher bei dem in der Britischen Pharmacopoeia (1968, Ergänzungsband I969) beschriebenen Test auf Morphin eine positive Reaktion ebenso wie bei dem Test zur Feststellung von Morphinverunreinigungen in dem Tartrat des 1-Dihy- ' drocodeins, obwohl in diesem Fall Morphin als Verunreinigung . überhaupt nicht vorhanden ist. Infolge der Anwesenheit dieser unerwünschten Nebenprodukte kann ein Dihydrocodeintartrat, welches durch die katalytische Hydrierung von 1-Dihydrocodeinon erhalten worden ist,bei der Prüfung bezüglich der Spezifikationen der British Pharmacopoeia oder anderer pharmazeutischer Standard-: werke versagen. Erfindungsgemäß gelingt es überraschenderweise diese beim Morphintest eine positive Reaktion ergebenden Verunreinigungen durch einfache Maßnahmen zu entfernen und damit ein

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Produkt herzustellen, welches den offiziellen Standardbestimmungen entspricht.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1-Dihydrocodein mit hohem Reinheitsgrad ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 1-Dihydrocodeinon in flüssigem Medium und in Anwesenheit eines Platin-Trägerkatalysators oder eines"Platinoxidkatalysators zu 1-Dihydrocodein hydriert,

b) den Katalysator aus der Reaktionslösung abtrennt und entweder

c) die Reaktionslösung als solche oder das daraus isolierte Rohprodukt mit einem quarternären Ammonium-Anionenaustauscherharz in der Hydroxylforra behandelt oder

d) eine Lösung des Rohproduktes in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit wäßrigem Alkali extrahiert und gegebenenfalls das gereinigte 1-Dihydrocodein in der Salzform isoliert.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die katalytische Hydrierung in der Verfahrensstufe a) in Gegenwart einer Base durchgeführt. Durch Gasflüssigchromatographie konnte nachgewiesen v/erden, daß die Zusammensetzung der Reaktionsmischung bei Anwesenheit der Base die gleiche ist, als wenn die Hydrierung ohne einen solchen Basenzusatz durchgeführt wird. Durch diesen Basenzusatz kann die Hydrierungsgeschwindigkeit merklich erhöht werden, selbst wenn die Basenmenge nur sehr gering ist. Hingegen bleiben die Konzentrationen an den genannten Verunreinigungen 1-Dihydrothebainol und 1-Dihydrothebainon praktisch unverändert.

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Als flüssiges Medium in der Hydrierungsstufe wird eine Flüssigkeit ausgewählt, in der das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Dihydrocodeinon ausreichend löslich ist. Sehr geeignet für diesen Zv/eck sind niedrige Alkanole mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen pro Molekül, insbesondere Äthanol vor allem in der handelsüblichen Form des vergällten Alkohols. In diesem Fall ist es zweckmäßig, eine Suspension des als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Dihydrocodeinons in dem Lösungsmittel zu verwenden, da sich dann das Alkaloid in dein Ausmaß löst, wie die Hydrierung fortschreitet.

Die katalytische Hydrierung kann bei Umgebungstemperatur oder höheren Temperaturen und bei Atmosphärendruck oder höheren Wasserstoff drücken durchgeführt werden.

Falls in der katalytischen Hydrierungsstufe auch eine Base anwesend ist, so wird für diesen Zweck vorteilhaft ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkalimetallalkoxid oder ein quarternäres Ammoniumhydroxid eingesetzt, beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumäthoxid oder Tetramethylammoniumhydroxid.

Besonders günstige Ergebnisse werden dabei erzielt, wenn die . Konzentration der zugesetzten Base im Bereich von 0,1 bis 4 Gewichtsprozent gehalten wird, bezogen auf die Menge des einge-r setzten 1-Dihydrocodeinons. Das genaue Verhältnis des Basenzusatzes zu der Menge des Dihydrocodeinons hängt ab von der Art und der Menge des angewendeten Katalysators und das optimale Verhältnis kann in jedem Einzelfall durch einige einfache Vorversuche bestimmt v/erden.

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Weiterhin hat sich gezeigt, daß der Zeitpunkt, zu welchem eine solche Base zur Reaktionsmischung zugesetzt wird, in einem gewissen Ausmaß auch von dem verwendeten Katalysator abhängt. Bei Verwendung eines Platinoxidkatalysators ist es beispielsweise zweckmäßig, den Basenzusatz erst dann vorzunehmen, wenn das Oxid praktisch vollständig zu dem Metall reduziert worden ist und die Hydrierungsreaktion gerade eingesetzt hat. Bei Verwendung eines Platin-Trägerkatalysators kann jedoch die Base schon in der Anfangsstufe der Umsetzung zugesetzt werden.

Durch Mitverwendung einer Base ist es möglich, die für die vollständige Hydrierung von 1-Dihydrocodeinon benötigte Zeit bis um 75 Prozent im Vergleich zu der Hydrierung ohne Basenzusatz zu verringern. Andererseits ist es aber auch möglich die Menge des eingesetzten Katalysators, die zur vollständigen Hydrierung in einem bestimmten Zeitraum erforderlich ist, bis um 90 Prozent im Vergleich zu derjenigen Katalysatormenge herabzusetzen, welche ohne Basenzusatz benötigt wird. Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus ist es selbstverständlich außerordentlich vorteilhaft, die Hydrierungszeit oder die Katalysatormenge so klein wie möglich zu halten.

Nach der Hydrierung des 1-Dihydrocodeinons ist es notwendig, die als Nebenprodukte gebildeten zahlreichen Verunreinigungen aus der Reaktionslösung zu entfernen. Zu diesem Zweck wird der Katalysator zunächst abgetrennt, zweckmäßig durch Filtration, und dann können die phenolischen Verunreinigungen entweder durch eine alkalische Extraktion oder durch eine Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz aus der Lösung entfernt werden. Bei Anwendung der alkalischen Extraktion als Reinigungsmethode wird das

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gebildete 1-Dihydrocodein zunächst mittels an sich bekannter Maßnahmen ^beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck.isoliert und dann in einem mit V/aßser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie einem flüssigen aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol aufgelöst. Diese Lösung wird dann mindestens einmal mit einem wäßrigen Alkali extrahiert, vorzugsweise mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalirnetallhydroxids, wie Natriumhydroxid. Anschließend wird das organische Lösungsmittel entfernt, beispielsweise durch Abdampfen unter vermindertem Druck.und falls das so gereinigte 1-Dihydrocodein in eier iSalzform isoliert werden soll, setzt man ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie Äthylalkohol oder Aceton.und eine Säure, beispielsweise Weinsäure hinzu.

Falls man die Reinigung des bei der Hydrierung gewonnenen Rohproduktes durch Behandeln mit einem Ionenaustauscherharz vornimmt, ist es zunächst erforderlich, eine gegebenenfalls während der katalytischen Hydrierung anwesende Base aus der Reaktionslösung abzutrennen. Falls nämlich diese Base nicht abgetrennt würde, würde sie den Abs orptionsmechani sinus der Anionenaustauschersäule stören und außerdem als solche durch die Säule hindurchgehen und damit die anschließende Isolierung des 1-Dihydrocodeins als Salz komplizieren.

Es ist möglich, die Base aus der hydrierten Lösung vor ihrer Behandlung mit dem Anionenaustauscherharz abzutrennen, indem man die Lösung zur Trockene verdampft, gewünschtenfalls unter vermindertem Druck, dann Wasser zusetzt und schließlich die dabei erhaltene wäßrige Mischung mit einem mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmittel, v/ie Benzol.extrahiert. Die dabei gebildete

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organische Phase v;ird abgetrennt und zur Trockene verdampft. Als Rückstand erhält man das Dihydrocodein, welches in einem Alkohol aufgelöst v/erden kann und dabei eine Lösung bildet, die sich für die weitere Behandlung mit einer Anionenaustauschersäule eignet.

Eine bevorzugte Arbeitsweise zur Abtrennung der Base aus der hydrierten Lösung besteht jedoch darin, daß man sie mit einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstofform behandelt. Da das Dihydrocodein eine schwächere Base als die für die Forderung der Hydrierung eingesetzte Base darstellt, kann man durch sorgfältige Einstellung der in der Ionenaustauschersäule verwendeten Harzmenge erreichen, daß diese gerade dazu ausreicht, um die Gesamtmenge an Alkalimetallverbindung oder quarternärer Ammoniumverbindung zu absorbieren, während aber praktisch noch kein Dihydrocodein in der Austauschersäule zurückgehalten wird.

Die nach Durchgang durch die Kationenaustauschersäule erhaltene Lösung enthält dann praktisch keine Base mehr.

Die phenolischen Verunreinigungen können aus der Reaktionslösung durch eine Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz entfernt werden, wobei die von der Base befreite Lösung durch eine Säu^e geleitet wird, welche ein quarternäres Ammonium-Aiii onenaustauscherharz in der Hydroxylform enthält. Man erhält bereits bei einem einzigen Durchgang der Lösung durch eine solche Säule sehr befriedigende Ergebnisse. Gewünschtenfails kann man aber die Reaktionslösung auch mehrmals durch die Säule durchlaufen lassen. Das so gereinigte 1-Dihydrocodein kann in an sich bekannter Weise aus der Lösung isoliert werden oder man kann es

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in ein Salz überführen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt daher ein Mehrstufenverfahren, bei welchem in der ersten Stufe Dihydrocodeinon in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators oder eines Platin-Trägerkatalysators und einer die.Aktivität des Katalysators fördernden Base hydriert v/ird, wobei anschließend der Katalysator aus der Reaktionslösung abgetrennt und dann diese Reaktionslösung zwecks Abtrennung der Base durch ein Kationenaustauscherharz in der Wasserstofform geleitet wird, worauf man schließlich den Abstrom aus dieser Behandlungssäule durch eine Säule mit einem Anionenaustauscherharz in der Hydroxylform leitet und dann aus dem Abstrom dieser Säule das gereinigte Dihydrocodein isoliert.

Das erfindungsgemäß hergestellte und gereinigte 1-Dihydrocodein kann in das entsprechende Tartrat umgewandelt werden, welches den Bestimmungen der British Pharmacopoeia I968 (Ergänzungsband 1969) entspricht, insbesondere in Bezug auf den beim Morphintest festgestellten Zahlenwert, welcher unterhalb des maximal zulässigen Grenzwertes liegt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

; Ein 1 Liter Glaskolben, der mit einem eingeschmolzenen Rührer, Glasprallplatten und einem Gaseinlaßrohr versehen ist, v/ird mit 48,0 g 1-Dihydrocodeinon, 1,2 g Platinoxid und 400 ml 95prozentigen vergällten Alkohol beschickt. Die Luft in dem Reaktionskolben wird durch Wasserstoff verdrängt und dann wird

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der Rührer bei Zimmertemperatur unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck mit schneller Umlaufzahl in Gang gesetzt. Nach einer kurzen Induktionsperiode nimmt die Reaktionslösung Wasserstoff sehr schnell auf und die Hydrierung ist nach 5 bis 6 Stunden vollständig abgelaufen. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und analysiert die Lösung mittels Gas-Flüssigchromatographie. Dabei zeigt sich, daß das . Reaktionsprodukt zu 97,4 Prozent aus 1-Dihydrocodein, zu 1,6 Prozent aus 1-Dihydrothebainol, zu 0,5 Prozent aus 1-Dihydrothebainon und zu 0,5 Prozent aus 1-Dihydrocodeinon besteht.

Diese Lösung wird in drei gleiche Teile A, B und C aufgeteilt, welche dann getrennt in der nachstehend beschriebenen Weise weiter behandelt werden,

A) Die Lösung wird unter vermindertem Druck bis zu einem Endvolumen von etwa 100 ml aufkonzentriert und dann unter Rühren mit etwas mehr als dem molaren Verhältnis an Weinsäure, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Lösung vorhandenen Alkaloids behandelt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das gebildete Dihydrocodeintartrat abfiltriert, mit vergälltem Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute beträgt 22,2 g (92 Prozent der Theorie). Dieses Produkt entspricht zwar den Anforderungen der British Pharmacopoeia Ausgabe I968 (Ergänzungsband 1969) und zwar bezüglich aller Anforderungen,die dort für Dihydrocodeintartrat gestellt werden.mit der Ausnahme des Morphintestes. Das hergestellte Material zeigt nämlich einen Farbwert (Extinktion bei 510 mp) von 0,84, wobei der maximal zulässige Wert 0,16 beträgt (Wert für eine Standardmorphinlösung).

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B) Diese Lösung wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene verdampft und dann wird der aus rohem Dihydrocodein bestehende Rückstand in 25 ml Benzol aufgelöst. Diese Benzollösung wird dann 4 mal mit je 25 ml einer 2 η-wäßrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert, worauf einmal mit 25 ml Wasser extrahiert wird. Das Benzol wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 100 ml 95prozentigemvergällten*Al-. kohol aufgelöst. Durch Behandeln dieser Lösung mit Weinsäure wie in A) beschrieben, erhält man 20,4 g (84,5 Prozent der Theorie) an Dihydrocodeintartrat. Das so hergestellte Produkt entspricht in jeder Hinsicht den Anforderungen der British Pharmacopoeia, wobei der Farbwert beim Morphintest nur 0,11 beträgt, verglichen mit dem oberen Grenzwert von 0,16.

C) Man läßt die Lösung durch eine mit einem quarternären Aminonium-Austauscherharz in der Hydroxylform gefüllte Säule von etwa 2,5 cm Durchmesser und 30,5 cm Länge laufen, v/obei diese Behandlung 2 Stunden in Anspruch nimmt. Anschließend wird die Austauschersäule mit 200 ml 95prozentigem vergälltem Alkohol ausgewaschen und die ausfließende Lösung wird mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und dann unter vermindertem Druck bis. zu einem Endvolumen von etwa 100 ml aufkonzentriert. Durch Behandeln dieser Lösung mit Weinsäure wie unter A) erhält man 21,8 g (90,3 Prozent der Theorie) an Dihydrocodeintartrat, welches den Anforderungen der British Pharmacopoeia 1968 in jeder Hinsicht entspricht. Der Farbwert beim Morphintest beträgt nur 0,02, verglichen mit dem oberen Grenzwert von 0,16, was darauf hinweist, daß die für die Farbreaktion verantwortlichen Verunreinigungen durch die Behandlung mit dem Ionenaustau-

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scher wirksamer entfernt werden als durch die unter B) beschriebene alkalische Extraktion.

Beispiel 2

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 v/erden 96 g 1-Dihydrocodeinon hydriert, die in 400 ml 95prozentigem vergälltem Alkohol suspendiert sind. Man arbeitet bei Atmospliärendruck unter" Verv/endung von 2,4 g Platinoxid als Katalysator. Nach. Abtrennen des Katalysators wird die hydrierte Lösung in vier gleiche Anteile aufgeteilt, wobei das Dihydrocodein aus einem solchen Anteil ohne v/eitere Nachbehandlung in Form des Trrtrats isoliert wird, während die restlichen drei Anteile mit Ionenaustauscherharze!! verschiedener Typen in der Hydroxylform behandelt und erst dann in das Tartrat überführt werden. Die Farbwerte beim Morphintest dieser vier Proben von Dihydrocodeintartrat sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:

Probe Für die Behandlung der Lösung des Roh- Farbwerte für Di-

Nr. dihydrocodeins eingesetzter Austau- hydrocodein-

scherharz-Typ tartrat im Morphintest gemäß BJ?.

(zulässiger Grenz-Wert 0,16)

1 ohne Reinigungsbehandlung 0,41

2 Typ SRA 69 (7 bis 9 % Vernetzung) 0,018

3 Typ SRA 65 (3 bis 5 ^CX> Vernetzung) 0,012

4 Typ SRA 61 (2 bis 3 % Vernetzung) 0,010

Beispiel 3

Eine Suspension von 12 g 1-Dihydrocodeinon in 400 ml 95prozentigem vergällten Alkohol v/ird bei Atmosphärendruck unter Verv/endung von 0,3 g Platinoxid als Katalysator gemäß der Arbeitsv/eise von Beispiel 1 hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird die Hälfte der so erhaltenen Lösung ohne weitere Behandlung

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mit einem Ionenaustauscherharz mit Weinsäure unter Bildung von Dihydrocodeintartrat behandelt. Die andere Hälfte der Lösung wird zunächst durch eine Ionenaustauschersäule (DEACIDITE FF, Typ SRA 69) in der Hydroxylform geleitet. Die Farbwerte beim Morphintest gemäß British Pharmacopoeia der nicht nachbehandelten und der an einer Ionenaustauschersäule behandelten Proben liegen bei 0,72 bzw. 0,02.

Beispiel 4

6 g Dihydrocodeinon werden in 50 ml 95prozentigen vergällten Alkohol eingerührt und dann hydriert man bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2,10 kg/cm mittels 0,15 g Platinoxid als Katalysator, bis die Gasabsorption vollständig abgelaufen ist. Nach Abtrennen des Katalysators leitet man die gesamte Lösung durch eine Austausc.hersäule, welche 50 g des Ionenaustauschers Deacidite FF, Typ SRA 69 in der Hydroxylform enthält. Die ausfließende Lösung und die Waschflüssigkeiten v/erden unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann mit Weinsäure behandelt. Man erhält so 8,3 g (91,7 Prozent der Theorie) des Dihydrocodeintartrats, welches beim Morphintest der British Pharmacopoeia einen Farbwert von 0,02 zeigt.

Beispiel 5

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 werden 6 g Dihydrocodeinon bei einem Wasserstoffdruck von 2,1 kg/cm unter Verwendung von 1,0 g eines Katalysators hydriert, der als Trägermaterial Bariumsulfat enthält, auf das 10 Prozent Platin als Metall niedergeschlagen sind. Nach Beendigung der Hydrierung und Abtrennen des Katalysators wird die Reaktionslösung gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 4 an einem Ionenaustauscher gereinigt,

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worauf das gebildete Dihydrocodein in Form des Tartrats isoliert wird. Die Ausbeute beträgt 8,23 g. Beim Morphintest gemäß British Pharmacopoeia wird ein Farbwert von 0,02 gemessen.

Beispiel 6

Die nachstehend beschriebenen Versuche erläutern die günstige Wirkung, welche eine Base auf die katalytische Hydrierung von 1-Dihydrocodeinon hat, wenn man Platinoxid oder einen Platinmetall-Trägerkatalysator verwendet. Alle Versuche v/erden bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur durchgeführt, wobei die gleiche Rührintensität bei Einsatz eines magnetisch angetriebenen Rührers angewendet wird. Als Ausgangsmaterial werden jeweils 3>0 g 1-Dihydrocodeinon von einer einzigen Materialprobe entnommen und bei allen Versuchen werden die gleichen Mengen an Lösungsmittel verwendet, nämlich 50 ml eines 95prozentigen vergällten Alkohols.

A) Das Dihydrocodeinon und das Lösungsmittel werden unter Wasserstoff mit 100 mg Platinoxid als Katalysator verrührt, bis das Oxid praktisch vollständig zu Metall reduziert worden ist. Dann werden 0,5 ml einer In-Natriumhydroxidlösung in 95prozentigem vergällten Alkohol zugesetzt und die Hydrierung wird fortgesetzt. Im Anschluß an die Zugabe des Natriumhydroxids bleibt die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme praktisch konstant, nimmt aber schnell ab_; sobald derjenige Punkt erreicht ist, welcher der Absorption des theoretischen Wasserstoffvolumens entspricht. Die gesamte Zeitdauer für die vollständige Hydrierung des eingesetzten Dihydrocodeinons einschließlich der für die Reduktion des Katalysators benötigten Zeit beträgt 55 Minuten.

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B) Es wird unter den gleichen Bedingungen wie unter A) aber ohne Zusatz der Natriumhydroxidlösung gearbeitet. Die Hydrierung verläuft in diesem Fall sehr viel langsamer als gemäß der Arbeitsweise von A) und die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme nimmt in dem Maß ab, wie die Reduktion fortschreitet. Selbst nach 260 Minuten ist die Wasserstoffabsorption noch nicht vollständig beendet.

C) Es v/erden die gleichen Bedingungen wie unter A) angewendet, doch wird die Natriumhydroxidlösung bereits zu Beginn der Reduktion zusammen mit dem Dihydrocodeinon und dem Platinoxidkatalysator zugesetzt. In diesem Fall wird eine lange Induktionszeit von etwa 3 Stunden beobachtet, bevor überhaupt die Wasserstoffaufnähme beginnt.

D) 100 mg Platinoxid werden unter einer Wasserstoffschicht in das Lösungsmittel eingerührt, bis der Katalysator vollständig zu Metall reduziert ist (ca. 10 Minuten). Dann speist man das Dihydrocodeinon zusammen mit 0,5 ml einer n-Natriumhydroxidlösung in 95prozentigem vergällten Alkohol in den Reaktionskolben ein und setzt die Hydrierung fort, bis die Wasserstoffaufnahme praktisch beendet ist. In diesem Fall ist die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme während des gesamten Verlaufes der Reduktion praktisch konstant wie bei der Arbeitsweise unter A) und die Hydrierung ist nach 50 Minuten beendet (einschließlich der für die Reduktion des Katalysators benötigten Zeit), d.h., in praktisch dem gleichen Zeitraum wie bei Versuch A).

E) Es werden die gleichen Bedingungen wie bei der Arbeitsweise von A) eingehalten, doch werden nur 0,3 ml der n-Natriumhydro-

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xidlösung zugesetzt. Auch in diesem Fall ist die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme praktisch während der gesamten Reduktion konstant. Die Wasserstoffaufnähme ist nach 55 Minuten beendet, d.h. in praktisch dem gleichen Zeitraum bei den Versuchen A) und D).

F) Es werden die gleichen Bedingungen wie unter A) eingehalten, doch setzt man nur 0,2 ml der η-Lösung von Natriumhydroxid zu. Die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme bleibt konstant, bis etwa 2/3 der berechneten benötigten Wasserstoffmenge absorbiert worden sind. Anschließend fällt sie jedoch schnell ab und die Hydrierung ist selbst nach 130 Hinuten noch nicht zu Ende abgelaufen .

Die Ergebnisse der Versuche A) bis F) zeigen, daß unter den gewählten Reaktionsbedingungen der maximale Promotoreffekt beim Hydrieren unter Zusatz von 0,3 ml einer n-Natriumhydroxidlösung erzielt wird (diese Menge entspricht einer Natriumhydroxidkonzentration von 0,4 Gewichtsprozent, bezogen auf das eingesetzte Dihydrocodeinon). Aus den Versuchen kann weiterhin abgeleitet werden, daß kein besonderer Vorteil erzielt wird, wenn man eine größere Natriumhydroxidmenge zusetzt.

G) Es werden die gleichen Bedingungen wie unter A) angewendet, doch setzt man nur 10 mg des Platinoxidkatalysators ein. In diesem Fall verläuft die Reduktion langsamer als bei Versuch A), ist aber in 150 Minuten zu Ende abgelaufen. Ein Vergleich dieses Ergebnisses mit Versuch B) zeigt, daß die Geschwindigkeit der Hydrierung von Dihydrocodeinon unter Vervrendung von 10 mg Platinoxidkatalysator in Anwesenheit von Natriumhydroxid wesent-

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lieh schneller verläuft, als wenn man die zehnfache Menge des gleichen Katalysators in Abwesenheit von Natriumhydroxid einsetzt. Durch Gas-Flüssig-Chromatographie v/ird bestätigt, daß die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes durch die Anwendung dieser geringeren'Katalysatormenge nicht beeinflußt v/ird.

H) Das Dihydrocodeinon und das Lösungsmittel werden zusammen mit 2,0 g eines 5 Prozent Platin enthaltenden Kohlekatalysators (Gesamtmenge an Platinmetall 100 mg ^ und 2,5 ml einer n-Natriumhydroxidlösung in 95prozentigem vergällten Alkohol vermischt. Diese Mischung wird unter Wasserstoff solange gerührt, bis die λ Gasabsorption beendet ist. Die gesamte Hydrierungszeit beträgt

j 20 Minuten.

J) Man arbeitet gemäß der vorstehenden Arbeitsweise H) doch entfällt hierbei der Zusatz von Natriumhydroxidlösung. Die.Hydrierung verläuft dabei sehr viel langsamer als bei der Arbeitsweise H) und nach 180 Minuten ist die Hydrierung immer noch nicht beendet.

K) Man befolgt die Arbeitsweise von H), speist jedoch nur 200 mg des 5 Prozent Platin enthaltenden Kohlekatalysators und 0,5 ml der 1 η Natriumhydroxidlösung in 95prozentigem vergälltem Alkohol ein. Nach 45 Minuten ist die Hydrierung beendet. Ein Vergleich mit den Ergebnissen des Versuchs J) bestätigt, daß die Hydrierung mit nur 200 mg des 5 Prozent Platin enthaltenden Kohlekatalysators in Anwesenheit von Natriumhydroxid wesentlich rascher verläuft, als wenn man die lOfache Menge des gleichen Katalysators in Abwesenheit von Natriumhydroxid verwendet. Die Gas-Flüssig-Chromatographie bestätigt, daß sich die Zusammen-

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Setzung der Reaktionslösung infoige der wesenf'.ich verringerten Katalysatormenge nicht wesentlich verändert hat.

L) Man folgt den Arbeitsbedingungen unter 3), seist jedoch 0,5 ml einer n-Tetramethylammoniumhydroxidlösung hinzu nachdem der Katalysator bis zu Metall reduziert worden ist, Hierdurch erhöht sich die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme gansbeträchtlich und sie bleibt während des größeren Teils des Reaktionsablaufes konstant. Mach etwa 65 Minuten ist die Reduktion beendet.

Versuch L) bestätigt, daß beim Ersatz von Nacr-xuiDhydroxid als Base durch quarternäres Ammoniumhydroxid praktisch die gleichen Ergebnisse erhalten werden.

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Beispiel

3,0 g Dihydrocodeinon werden unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur mit 50 ml n-Butanol und 100 mg Platinoxid als Katalysator verrührt. Die Geschwindigkeit- der Wasserstoffaufnahme nimmt in dem Maß ab, vie die Reduktion fortschreitet, doch ist die Hydrierung nach etwa .240 Minuten beendet.

Der gleiche Versuch wird unter Zusatz von 2,0 ml einer Gj 25 n-Natriumhydroxidlösung in n-Butanol wiederholt,- welche zugesetzt wird, nachdem das Platinoxid zu Metall reduziert worden war« Hierdurch erhöht sich die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme ganz beträchtlich und diese Geschwindigkeit bleibt während des Hauptteils des Reaktionsablaufe^ konstant* Die Reduktion ist nach etwa 60 Minuten beendete

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Beispiele

Die nachstehenden Versuche erläutern die Technik des lonenaustausches zwecks Abtrennung des Natriumhydroxids vom Dihydrocodein, nachdem die Hydrierung zu Ende abgelaufen ist.

Man stellt eine Lösung von 175 g 1-Dihydrocodein und 1,16 g Natriumhydroxid (0,66 Gev/ichtsprozent bezogen auf das eingesetzte Dihydrocodeinon) in 99,5prozentigem vergälltem Alkohol her und läßt diese Lösung durch eine Glassäule von 2,5 cm Durchmesser laufen, welche ein Kationenaustauscherharz in der Wasserstofform enthält (Zeo-Karb 225). Es zeigt sich, daß bei einer. Durchf lußgeschv/indigkeit von etwa 25 ml je Minute 80 g des Austauscherharzes gerade ausreichend sind, um die Gesamtmenge des in der Lösung vorhandenen Natriumhydroxids zu absorbieren. Weitere Versuche bestätigen, daß unter diesen Bedingungen nur unwesentliche Mengen an Dihydrocodein in der Austauschersäule zurückgehalten werden, wobei in einer Versuchsreihe von sechs aufeinanderfolgenden Versuchen Werte von 0,05 Prozent bis 0,26 Prozent gemessen werden, bezogen auf die Gesamtmenge des in der Lösung vorhandenen Dihydrocodeins.

Die Wirksamkeit der vorstehend beschriebenen Auftrennmaßnahme unter dem Gesichtspunkt der Herstellung von Dihydrocodein pharmazeutisch zulässiger Qualität wird durch die Tatsache bestätigt, daß der Aschegehalt des aus der Lösung isolierten Dihydrocodeintartrats nach der Behandlung mit dem Ionenaustauscherharz und nach Zusatz von überschüssiger Weinsäure nur vernachlässigbar klein ist, im Gegensatz zu einem entsprechenden Tartrat, welches aus einer unbehandelten Lösung isoliert wird. Dieses zuletzt genannte Produkt zeigt einen Aschegehalt, der

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weit über dem maximal zulässigen Yiert liegt, wie er in der British Pharmacopoeia 1968 (Ergänzungsband 1969) angegeben ist.

Beispiel 9

Die nachstehenden Versuche erläutern, in welcher V/eise die Promotorwj rkung von Natriumhydroxid bei der katalytischen Hydrierung von 1-Dihydrocodeinon (vergl. Beispiel 6) mit der Kationenaustauschertechnik für die anschließende Abtrennung

des Natriumhydroxids aus der das Dihydrocodein enthaltenden Reim d

aktionslösung (vergl. Beispiel 8)/mit der Arbeitsweise von Beispiel 1 bis 5 zur Abtrennung der phenolischen Verunreinigungen kombiniert werden kann, wobei diese Verunreinigungen aus der hydrierten Lösung an einem Anionenaustauscherhars vom quarternären Ammonium typ in der Hydroxylform adsorbiert ws-rden.

Für diese Versuche wird ein 5 Liter Glaskolben v-sr-'/endet, der einen hochtourigen Turbinenrührer, eine Prallplatte aus Glas, einen Tropf trichter und ein Gaseiniaßrolir aufweist, welches praktisch bis zum Boden des Kolbens reicht, um sicher zustellen, daß der zugespeiste Wasserstoff wesentlich unterhalb der Oberfläche der Reaktionsmischung in diese eingespeist wird. Dieser Reaktionskolben wird mit einer Aufschlämmung von 1 kg X-Dihydrocodeinon, 5,0 g Platinoxid und 2,0 Liter 99,Sprozentigen vergällten Alkohols beschickt.

Der Kolben wird dann evakuiert und mit Wasserstoff gefüllt, %vc~ worauf man den Rührer mit hoher Umdrehungszahl einschaltet und die Hydrierung mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck'and Umgebungstemperatur solange fortsetzt, bis praktisch das gesamte

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Platinoxid zum Metall reduziert worden ist. Diese Reduktion macht sich in einer Farbänderung des Katalysators von braun zu schwarz bemerkbar. Hierfür werden etwa 3 bis 4 Liter Wasserstoff absorbiert und die Reduktion dauert etwa 40 Minuten. Zu diesem Zeitpunkt werden so schnell als möglich 330 ml einer 0,5 η-Lösung von Natriumhydroxid in 99,5prozentigera vergälltem Alkohol zugesetzt und dann wird die Hydrierung fortgesetzt wobei zusätzlicher Wasserstoff von einem Vorratsbehälter zugespeist wird, um den Gesamtdruck im Reaktionskolben auf Atmosphärendruck zu halten. Nach dem Zusatz der Natriumhydroxidlösung nimmt die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme sehr stark zu, und nach etwa 5 Stunden ist die Gasabsorption beendet (einschließlich der für die Reduktion des Katalysators benötigten Zeit). Insgesamt werden etwa 80 Liter Wasserstoff absorbiert.

Dann setzt man 25 g gepulverte Aktivkohle zu der Hydriermischung zu, um damit die Abtrennung des Katalysators zu unterstützen. Dieser wird abfiltriert. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten des Filters werden kombiniert und man läßt sie durch eine Glaskolonne von 2,54 cm Durchmesser laufen, welche 350 g eines Kationenaustauscherharzes in der Wasserstofform enthält (Zeo-Karb 225). Auf diese Weise werden die in der Reaktionslösung enthaltenen Natriumionen abgetrennt. Der Abfluß der Kolonne geht durch eine weitere Glaskolbnne von 5»1 cm Durchmesser, welche 2,0 kg des Anionenaustauscherharzes Deacidite FF in der Hydroxylform enthält. Auf diese Weise werden die in der Reaktionslösung enthaltenen phenolischen Verunreinigungen abgetrennt .

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Die so erhaltene gereinigte Lösung von 1-Dihydrocodein wird mit den Waschflüssigkeiten der "beiden Kolonnen kombiniert und dann mit einem kleinen Überschuß Weinsäure behandelt. Man erhält so Dihydrocodeintartrat in einer Ausbeute von 93»5 Prozent, bezogen auf das ursprünglich eingesetzte 1-Dihydrocodeinons Das so erhaltene Produkt entspricht in jeder Hinsicht den Anforderungen der British Pharmacopoeia 1968 (Ergänzungsband 1969). Insbesondere ist der Aschegehalt des Materials verschwindend gering, und die Menge an phenolischen Verunreinigungen liegt gemäß der Bestimmung des Morphintestes weit unterhalb der angegebenen Höchstgrenze.

Weitere Versuche bestätigen, daß bei Durchführung der Hydrierung in Abwesenheit von Natriumhydroxid die Menge des Platinoxidkatalysators um etwa das 5- bis 1Ofache erhöht werden muß, um eine entsprechende Hydriergeschwindigkeit zu erreichen.

Beispiel 10

Ein Hydrierreaktor aus rostfreiem Stahl von 150 Liter Fassungsvermögen, der mit einem Turbinenblattrührer, einem Kühlmantel, einer Thermometerhülse, Prallplatten und einem Gaseinlaßrohr ausgestattet ist, welches so angeordnet istj daS das eingespeiste Wasserstoffgas wesentlich unterhalb der Oberfläche der Beschickung eingeführt wird, wird mit 231375 kg 1-Dihydrocodeinon, 46 Liter 95prozentigen vergällten Alkohols unä 116 g Platinoxid als Katalysator beschickt. .Dann wird die Luft aus dem Reaktionskessel durch Evakuieren verdrängt und man füllt mehrmals mit Stickstoff auf. Anschließend wird der Stickstoff lurch Wasserstoff ersetzt, der einen Oractz von ' _v05 kg/oe" aufweist.

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Anschließend v/ird der Rührer in Gang gesetzt und das Platinoxid zum Metall reduziert. Diese Reduktion ist in etwa 30 Minuten beendet und es findet dabei ein Druckabfall von etwa 0,49 kg/cm statt. Gleichzeitig wechselt die Farbe der Reaktionsmischung von braun nach schwarz. Daraufhin v/ird der Hydrierkessel nochmals mit Stickstoff durchgespült und dann werden 7,6 Liter einer 0,5 n-Natriumhydroxidlösung in 95prozentigein vergälltem Alkohol eingesaugt. Man füllt dann mit Wasserstoff bis zu einem Druck von 1,05 kg/cm auf und setzt die Hydrierung fort, wobei der Druck während der gesamten Reaktion auf einem Wert im Bereich von 0,7 bis 1,05 kg/cm gehalten wird. Die Wasserstoffaufnähme verläuft sehr schnell und die Temperatur steigt ganz plötzlich auf 35 C an. Sie wird während des weiteren Ablaufes der Umsetzung auf diesem Viert gehalten, indem man gelegentlich mit Wasser kühlt. 2 1/2 Stunden nach Zusatz der Natriumhydroxidlösung ist die Absorption des Wasserstoffs beendet.

Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Katalysator wird abfiltriert und die klare Lösung wird durch eine Kolonne gepumpt, welche eine Packung von 7 bis 8 kg eines Kationenaustauscherharzes in der Wasserstofform enthält (Zeo-Karb 225 SRC 13). Auf diese Weise werden die Natriumionen aus der Lösung entfernt. Anschließend pumpt man die Lösung durch eine zweite Kolonne, welche mit 20 bis 22 kg eines Anionenaustauscherharzes in der Hydroxylform gefüllt ist (Deacidite FF SRA 65). Auf diese Weise werden die während der Reduktion gebil deten phenolischen Nebenprodukte adsorbiert. Die Kolonnen werden anschließend mit 30 Liter 9Sprozentigern vergälltem Alkohol

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ausgespült und der Abstrom der Säulen sowie die Waschflüssigkeiten v/erden vereinigt und dann unter Rühren mit 12,5 kg Weinsäure (Qualität British Pharmacopoeia) behandelt. Es kristallisiert Dihydrocodeintartrat aus und wird abfiltriert. Man wäscht es auf dem Filter mit 95prozentigein vergälltem Alkohol aus und trocknet bei 50°C. Auf diese Weise erhält-man 32,8 kg des Salzes (Ausbeute 93,5 Prozent).welches in jeder Hinsicht den Anforderungen der British Pharmacopoeia 1968 (Ergänzungsband 1969) entspricht.

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Claims

22Q7516

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 1-Dihydrocodein mit hohem Reinheitsgrad, dadurch gekennzeichnet, daß man ·

a) 1-Dihydrocodeinon in flüssigem Medium und in Anwesenheit eines Platin-Trägerkatalysators oder eines Platinoxidkatalysators zu 1-Dihydrocodein hydriert,

b) den Katalysator aus der Reaktionslösung abtrennt und entweder

c) die Reaktionslösung als solche oder das daraus isolierte Rohprodukt mit einem quarternären Ammonium-Anionenaustauscherharz in der Hydroxylform behandelt oder

d) eine Lösung des Rohproduktes in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit wäßrigem Alkali extrahiert und gegebenenfalls das gereinigte 1-Dihydrocodein in der Salzform isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in einem niedrigen Alkanol, insbesondere vergälltem Alkohol, als Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Reinigungsstufe als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol, verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktion mit einem Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, durchgeführt wird.

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5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Base ein Alkaliraetallhydroxid, ein Alkalimetallalkoxid oder ein quarternäres Arnmoniumhydroxid mit verwendet wird, insbesondere Natriumhydroxid oder ein Natriumalkoxid bzw. Tetramethylaramoniumhydroxid.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Base in Konzentrationen von 0,1 bis 4 Gewichtsprozent, bezogen auf die Menge des. zu hydrierenden 1-Dihydrocodeinons, verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Base bei Verwendung eines Platinoxidkatalysators zu einem Zeitpunkt zugesetzt wird, bei dem die Reduktion des Platinoxids zu Platinmetall praktisch beendet ist und die Hydrierung gerade beginnt.
9. Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Base bei Verwendung eines Platin-Trägerkatalysators zu Beginn der Hydrierungsreaktion zugesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 5 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß.die Base nach Beendigung der Hydrierung und Abtrennung des Katalysators durch Behandlung der Reaktionslösung mit einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstofform entfernt wird.

G s B 3 1 / 1 1 8 C
11. Verfahren nach Anspruch 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die katalysatorfreie Reaktionslösung zur Trockene verdampft, der Rückstand in Y/asser gelöst und das 1-Dihydrocodein mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus der wäßrigen Lösung extrahiert wird.

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