PL81799B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom chlorowca, R2 oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, grupa o wzorze 4 oznacza grupe etero¬ wa o 3—6 czlonach, a n oznacza liczbe calkowita 1—4. Zwiazki te jak równiez ich addycyjne sole z kwasami, maja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, a w szczególnosci stanowia bardzo dobre srod¬ ki uspokajajace, usmierzajace, rozluzniajace mie¬ snie, przeciwdrgawkowe i heksobarbitalowe.W zwiazkach o wzorze 1 rodnik —CnH2n oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy o 1—4 atomach wegla, np. rodnik metylenowy, etylenowy, 1-metyloetylenowy, 2-metyloetylenowy, trójmetyle- nowy, 1-metylotrójmetylenowy lub 2-metylotrójme- tylenowy. Grupa o wzorze 4 oznacza np. grupe czterowodoropiranylowa, czterowodorofurylowa, 1,3- -epoksypropylowa i 1,2-epoksyetylowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie z nie majacych podstawni- ka w pozycji 1 pochodnych benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 5, w którym Rxi R2 lnaja wyzej podane znaczenie, przez reakcje ze zdolnym do reakcji estrem alkoholu o ogólnym wzorze 6, w którym n ma wyzej podane znaczenie. Przykla¬ dami estrów o wzorze 6 sa estry kwasów chlorow- cowodorowych, takie jak chlorki, bromki i jodki, estry kwasów sulfonowych, np. kwasu metanosul- fonowego, p-toluenosulfonowego, /?-naftalenosulfo- nowego i trójchlorometanosulfonowego.Reakcje zwiazków o wzorze 5 ze zwiazkami o wzorze 6 prowadzi sie w obecnosci alkalicznego srodka lub dzialajac na zwiazek o wzorze 5 srod¬ kiem alkalicznym i poddajac nastepnie otrzymana sól reakcji z estrem o wzorze 6. Jako srodki alka¬ liczne stosuje sie wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek sodowy lub litowy, wodorotlenki me¬ tali alkalicznych, takie jak wodorotlenek potasowy, amidki metali alkalicznych, takie jak amidek sodu, potasu lub litu, zwiazki alkilowe lub fenylowe me¬ tali alkalicznych, takie jak butylolit lub fenylolit, alkoholany metali alkalicznych, takie jak metano- lan lub etanolan sodowy, II-rzed. butanolan pota¬ sowy itp. Reakcje prowadzi sie korzystnie w orga¬ nicznym rozpuszczalniku lub w mieszaninie roz¬ puszczalników. Jako rozpuszczalniki stosuje sie benzen, toluen, ksylen, dwumetyloformamid, dwu- metyloacetamid, eter dwufenylowy, eter dwumety- lowy glikolu dwuetylenowego, sulfotlenek dwume-- tylu, keton metyloetylowy, N-metylopirolidon itp. lub ich mieszaniny. Reakcja zachodzi korzystnie w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne benzodwuazepiny o wzorze 1 mozna w zna¬ ny sposób przeprowadzac w addycyjne sole z kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi, zwlaszcza 81799817dd 3 dopuszczalnymi w farmakologii, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azoto¬ wy, octowy, maleinowy, fumarowy, winowy, bur¬ sztynowy, cytrynowy, kamforosulfonowy, etanosul- fonowy, askorbinowy, mlekowy itp.Jak wyzej wspomniano, zwiazki o wzorze 1 maja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Na przyklad 1-(P,y-epksypropylo)-5-(o-fluorofenylo)-7-chloro-l,3- -dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2, zwany da¬ lej w skróceniu zwiazkiem A i 1-czterowodórofur- furylo-5-(o-fluorofenylo)-7-chloro-l,3-dwuwodoro- -2H-l,4-benzodwuazepinon-2, zwany dalej zwiaz¬ kiem B, wykazuja silne dzialanie przeciwdrgawko- we, czego dowodem sa wyniki prób na myszach metoda antypentylenotetrazolowa, podane w tabli¬ cy 1.W tablicy tej podano wartosci ED50 w mg/kg przy doustnym podawaniu myszom.Tablica 1 Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B 4-tlenek-2-metyloamino-5-fenylo- -7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny (zwiazek znany) ED50 0—13 0,7 8.0 Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna stosowac pozajelitowo lub doustnie w postaciach dostosowa¬ nych do potrzeb, np. w postaci preparatów stalych lub cieklych, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, zawiesiny, roztwory, eliksiry itp.Przyklad I. Roztwór 5 g 5-(o-fluorofenylo)- -7-chloro-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepino- nu-2 w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje sie do zawiesiny 1,25 g metanolami sodowego w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu i mieszanine ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze 50—60°C, po czym chlodzi i w temperaturze ponizej 10°C dodaje roztwór 2,4 g epichlorohydryny w 20 ml bezwodne¬ go toluenu i miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie w temperaturze 60—70°C w ciagu 3 godzin. Mieszanine poreakcyj¬ na chlodzi sie, wlewa do wody z lodem i ekstrahu¬ je chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi plucze sie nasyconym roztworem chlorku sodowego suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w chloroformie i chromato¬ grafuje na zelu krzemionkowym, eluujac chloro¬ formem. Otrzymany syrop przekrystalizowuje sie z eteru izopropylowego i nastepnie z mieszaniny eteru izopropylowego z chlorkiem metylenu, otrzy¬ mujac l-(P,y-epoksypropylo-5-(o-fluorofenylo)-7- -chloro-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 4 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 118—119°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie l-(P,y-epoksy- propylo)-5-fenylo-7-chloro-l,3-dwuwodoro-2H-l,4- s -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 135—137°C.Przyklad II. Roztwór 1 g 5-(o-fluorofenylo)- -7-chloro-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepino- nu-2 w 15 ml toluenu i 15 ml N,N-dwumetylofor- 10 mamidu dodaje sie do 0,15 g 63% zawiesiny wodor¬ ku sodowego w oleju mineralnym i mieszanine ogrzewa w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 50—60°C, po czym dodaje 0,69 g bromku czterowo- dorofurfurylu i ogrzewa w temperaturze 90—95°C 15 w ciagu 3 godzin. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, wlewa do wody i ekstrahuje chloroformem. Po- laczpne wyciagi chloroformowe plucze sie nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje do 20 sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanine chloroformu z octanem etylu (1;1).Otrzymuje sie 1-czterowodorofurfurylo-5-(o-fluoro- fenylo)-7-chloro-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwu- 25 azepinon-2 w postaci lepkiego oleju o jasnozóltej barwie. Widmo produktu w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasmo przy dlugosci fali 1665 cm—1. Chlorowodorek tego zwiazku topnieje z ob¬ jawami rozkladu w temperaturze 87—91°C. 30 W podobny sposób wytwarza sie 1-czterowodoro¬ furfurylo-5- (o-chlorofenylo)-7-chloro-l,3-dwuwodo- ro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 w postaci lepkiego oleju o jasnozóltej barwie, którego widmo w pod¬ czerwieni wykazuje charakterystyczne pasmo rów- 33 niez przy dlugosci fali 1665 cm—1. Chlorowodorek tego zwiazku topnieje z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 90—95°C. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx ozna¬ cza atom chlorowca, R2 oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym R8 i R4 oznaczaja 45 atomy wodoru lub chlorowca, grupa o wzorze 4 oznacza grupe eterowa o 3—6 czlonach, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—4, znamienny tym, ze nie podstawiona w pozycji 1 pochodna benzodwuazepi- ny o ogólnym wzorze 5, w którym Rx i 1^ maja 50 wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem alkoholu o ogólnym wzorze 6, w którym n ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rx, Jl2 i n maja wyzej podane znaczenie, 55 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.81799 CnH^-CH ^0 7CH2 C—tf l R2 R4 \Nzór3 ^0 ¦i1 k Wzór 5 H HO-CHan-CH 0 Wzór 5 PL PL PL