PL80959B1 - - Google Patents

Description

przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych antybiotyku X-537A. Produktami wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza atom chlo¬ rowca, jak równiez tez produkty ich dehydratyzacji oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Reprezentatywnymi przedstawicielami zwiazków o wzorze 2 sa: Sól sodowa kwasu 5-bromo-3-metylo-6- 7-etylo-4-hydroksy-3,5-dwumetylo-6-okso-7-[ 5-etylo-3-metylo-5- <5-etyio-5-hydS^ -salicylowego.2 80959 Sól sodowa kwasu 5-jodo-3-metylo-6- 7-etylo-4-hydroksy-3,5-dwumetylo-6-okso-7-[5-etylo-3-mctylo-5-(S- -etylo-5-hydroksy-6-metylo-2-tetrahydropiranylo)-2-tetraliydrofurylo]-heptylo -salicylowego.Sól sodowa kwasu 5-chloro-3-metylo-6- 7-etylo-4-hydroksy-3,5-dwumetylo-6-okso-7-[5-etylo-3-metylo-5- -(5-etylo-5-hydroksy-6-metylo-2-tetrahydropiranylo)-2-tetrahydrofurylo]-heptylo -salicylowego.Zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, mozna otrzymac jako dehydrótyzowane pochodne antybiotyku X-537A. Produktami dehydratyzacji sa zwiazki o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Reprezentatywnym przedstawicielem zwiazków o wzorze 3 jest: Sól sodowa kwasu 5-bromo-3-metylo-6- 7-etylo-3,5-dwumetylo-6-okso-7[5-etylo-3-metylo-5-(5-etylo-5-hy- droksy-6-metylo-2-tetrahydropiranylo2-tetrahydrofurylo]4-heptenylo -salicylowego.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowych zwiazków o wzorze 2 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól traktuje sie srodkiem halogenujacym i w pozadanym przypadku, otrzymany kwas przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól.Pochodne antybiotyku X537A tworza caly szereg farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Sole te wytwarza sie z wolnego kwasu pochodnej antybiotyku X-537A ogólnie znanymi metodami, np. przez przemycie wolnego kwasu w roztworze odpowiednia zasada lub odpowiednia sola. Przykladem tego rodzaju farmaceutycznie dopusz¬ czalnych substancji zasadowych,. mogacych tworzyc sole wedlug wynalazku sa zasady metali alkalicznych, jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek litowy itp., zasady metali ziem alkalicznych, jak wodorotlenek wapniowy, wodorotlenek barowy itp. oraz wodorotlenek amonowy. Solami metali alkalicznych i ziem alkalicznych, które moga wedlug wynalazku tworzyc farmaceutycznie dopuszczalnie sole sa np. weglany, dwuweglany i siarczany.Stosowany w sposobie wedlug wynalazku zwiazek wyjsciowy o wzorze 1 mozna równiez stosowac w postaci produktu zdehydratyzowanego o wzorze 4.Zwiazek o wzorze 4 mozna wytworzyc ze zwiazku o wzorze 1 przez traktowanie srodkiem dehydratyzu- jacym. Przykladem tego rodzaju srodków dehydratyzujacych sa kwasne srodki odszczepiajace wode, np. kwasy mineralne takie, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy.Jako srodki dehydra- tyzujace moga równiez sluzyc zasady nieorganiczne, np. wodorotlenki metali alkalicznych, jak wodorotlenek potasowy lub wodorotlenek litowy, jak tez wodorotlenki metali ziem alkalicznychjak np. wodorotlenek wapnio¬ wy, wodorotlenek barowy itd. Jako nieorganiczna zasade metalu alkalicznego stosuje sie korzystnie wodorotle¬ nek sodowy.Wedlug jednego z wariantów sposobu dehydratyzacji zwiazek o wzorze 1 miesza sie z obojetnym rozpusz¬ czalnikiem organicznym, np. z p-dioksanem. Otrzymana mieszanine zadaje sie wodnym roztworem srodka od- szczepiajacego wode, korzystnie roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, a otrzymana w ten sposób miesza¬ nine pozostawia sie w spokoju. Mimo, ze w sposobie tym temperatura nie jest istotna, odszczepianie wody przeprowadza sie korzystnie w temperaturze w granicach okolo 20°-25°C, korzystnie w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine mozna w tych warunkach pozostawic na przeciag od jednej do wielu godzin, przy czym korzystnym okresem czasu jest 7 godzin. Zadany produkt mozna nastepnie z otrzymanej mieszaniny wyodrebnic i oczyscic znanymi metodami, np. przez przekrystalizowanie lub chromatografowanie.Pochodne kwasu 5-halogenosalicylowego o wzorze 2, jak tez odpowiednie produkty ich dehydratyzacji i sole mozna wytworzyc sposobem wedlug wynalazku, wychodzac z odpowiedniego zwiazku niepodstawionego w pozycji 5 i poddajac go halogenowaniu dowolna metoda. Odpowiednimi metodami halogenowania sa np. bromowanie za pomoca bromu, chlorowanie za pomoca chloru i jodowanie za pomoca jednochlorku jodu.W przypadku, gdy stosuje sie, zwiazek wyjsciowy o wzorze 1, wydzielajacy sie w czasie reakcji wolny halogeno- wodór odszczepia wode z tworzacego sie produktu, wskutek czego otrzymuje sie produkt dehydratyzacji zwiaz¬ ku o wzorze 2, to znaczy zwiazek o wzorze 3. Jesli wydzielajacy sie halogenowodór zobojetnia sie, np. przez zastosowanie soli zwiazku wyjsciowego o wzorze 1, np. jego soli sodowej, odszczepianie wody nie zachodzi i powstaje zwiazek o wzorze 2.Zwiazki o wzorach 2 i 3 np. w postaci krystaliczna], jak tez w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, nadaja sie do zapobiegania i leczenia kokcydiozy u drobiu. Kokcydioza jest to schorzenie wywolywane przez mikroskopijnej wielkosci pasozytnicze pierwotniaki z gatunku Eimeria.Zwiazki, otrzymane wedlug wynalazku dzieki ich wysokiej aktywnosci dzialaja szczególnie korzystnie przeciwko infekcjom zarówna indywidualnym, jak i mnogim, to znaczy wywolanym przez jedna odmiane lub tez przez kilka jednoczesnie odmian pierwotniaka. Zwiazki o wzorach 2 i 3 wykazuja dzialanie kokcydiostatyczne w f próbach karmienia kurczat metoda standartowa. Tak np. zwiazek taki, jak sól sodowa kwasu S-bromo-3-metylo- -6- 7-etylo-4-hydroksy-3,5-dwumetylo-6-okso-7[5-etylo-3-met ranylo2-tetrahydrofurylo]-heptylo- -salicylowego wykazuje kokcydiostatycznedzialanie u kurczat w dawce 0,03% podawanej w karmie.80959 3 Zwiazki o wzorach 2 i 3, np. w postaci krystalicznej, jak tez wpostaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli daja sie ponadto stosowac jako srodki przeciwbakteryjne. Zgodnie ze standartowymi metodami stwierdzania aktywnosci przeciwbakteryjnej zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, jak np. sól sodowa kwasu 5-bro- mo-3-metylo-6- 7-etylo-4-hydroksy-3,5-^wumetylo-6-okso-7-[5-etylo-3-metylo-5-(5-etylo-5-hydroksy-6-metylo-2- -tetrahydropiranylo)-2-tetrahydrofurylo]-heptylo -salicylowego oraz sól sodowa kwasu 5-jodo-3-metylo-6- 7-ety- lo^hydroksy-3,5-dwumetylo-6-okso-7-[5-etylo-3-metylo-5-(5-etylo-5-^^ -2-tetrahydrofurylo]-heptylo -salicylowego wykazuja dzialanie in v i t r o na Bacillus E.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: drobnoustrój Streptomyces rozmnaza sie w napowietrznym submersyjnym roztworze pozywki w wytrzasanych butelkach. Do fermentacji kadziowej stosuje sie 5—10% posiew, skladajacy sie z 3-dniowej submersyjnej kultury, pobranej z napowietrzanych butelek. Pozywka zawiera 2% maki sojowej, 2% zóltego cukru i 0,5% fosforanu dwupotasowego. Rozmnazanie drobnoustroju prowadzi sie ° w temperaturze 28°C, wdmuchujac do kadzi 150—300 litrów powietrza na minute na 150—300 litrów roztworu.Fermentacje przerywa sie po uplywie 4-6 dni. Roztwór fermentacyjny przesacza sie. Antybiotyk wyodrebnia sie przez ekstrakcje. Ekstrakcje przeprowadza sie w nastepujacy sposób: przesacza sie 204 litry roztworu fermen¬ tacyjnego. Mokry placek szlamuje sie w 100 litrach octanu butylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie saczy. Warstwe wodna oddziela sie i odrzuca. Roztwór w octanie butylu, zawierajacy 30 milionów jednostek Bacillus E, zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 3 litrów, przemywa 10% roztworem weglanu sodowego i odwadnia nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po dalszym zatezeniu do objetosci 300 ml i rozcienczeniu 350 ml eteru naftowego (frakcja 50°—60°C) mozna oddzielic 41 g stalej substancji, wykazujacej po próbie 25 milionów jednostek E. Substancje te ekstrahuje sie nastepnie 4 litra¬ mi eteru naftowego (frakcja 50°—60°C) w aparacie Soxhleta w ciagu 40 godzin. Ekstrakt odparowuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczna pozostalosc miesza sie z eterem naftowym. Otrzymany roztwór przesacza sie. Otrzymuje sie 24,49 g produktu, wykazujacego po próbie 500 jednostek E na 1 mg.Lacznie otrzymuje sie 12,25 milionów jednostek E. Lug macierzysty dostarcza dodatkowe 5,75 g krystalicznego antybiotyku.Otrzymany antybiotyk znajduje sie w postaci soli. Dlatego tez, po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru dwuetylowego z eterem naftowym, rozpuszcza sie go w eterze dwuetylowyni i przemywa rozcienczonym kwasem siarkowym, przy czym otrzymuje sie wolny kwas antybiotyku. Otrzymana po usunieciu eteru oleista pozostalosc, przekrystalizowuje sie z etanolu, przy czym otrzymuje sie czysty kwas 3-metylo-6* 7-etylo-4-hy- droksy-3,5-dwumetylo-6-okso-7: [5-etylo-3- metylo-5- (5-etylo-5-hydroksy-6-metylo-2-tetrahydropiranolo) -2:te- trahydrofurylo] -heptylo -salicylowy czyli krystaliczny antybiotyk X-537A. Kilkakrotnie przekrystalizowanie z etanolu nie powoduje zmiany temperatury topnienia; pozostaje ona nieostra i wynosi 100°—109°C.Przyklad I. 1,34 g antybiotyku X-537A w 25 ml dwusiarczku wegla zadaje sie kroplami roztworem 0,12 ml bromu w 10 ml dwusiarczku wegla. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na przeciag 12 godzin w strumieniu azotu w celu usuniecia dwusiarczku wegla. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. Po przemyciu roztworem wodnym dwusiarczynu sodowego, a nastepnie nasyconym roztworem weglanu sodowego roztwór w octanie etylu odwadnia sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem otrzymuje sie bezbarwne iglaste krysztaly soli sodowej kwasu 5-bromo-3-metylo-6- 7-etylo-3,5- dwumetylo-6-okso-7- [5-etylo-3-metylo-5- (5-etylo-5-hydroksy- -6-metylo-2-tetrahydropiranylo) -2-tetrahydrofurylo] '-4-heptenylo -salicylowego w temperaturze topnienia 235°C i wspólczynnika skrecalnosci optycznej |a]2Ds +9,63° (1% roztwór w dwumetylosulfotfenku).Przyklad II. Roztwór 1,53 g soli sodowej antybiotyku X-537A w 30 ml dwusiarczku wegla zadaje sie kroplami roztworem 0,14 ml bromu w 10 ml dwusiarczku wegla wciagu 10 minut w temperaturze —5°C.Rozpuszczalnik usuwa sie w strumieniu azotu w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Pozostalosc oczyszcza sie w ten sposób, ze rozpuszcza sie ja w octanie etylu, a roztwór przemywa roztworem wodnym dwusiarczynu sodowego, a nastepnie nasyconym roztworem weglanu sodowego. Po odwodnieniu nad siarczanem sodowym roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu, przy czym otrzymuje sie bezbarwne prostopadloscienne krysztaly soli sodowej kwasu 5-bromo-3-mety- lo-6- 7-etylo-4-hydroksy-3,5-dwumetylo-6-okso-7- [5-etylo-3-metylo-5- (5-etylo -5-hydroksy-6-metylo-2-tetrahy- dropiranylo) -2-tetrahydrofurylo] -heptylo -salicylowego o temperaturze topnienia 185°C i wspólczynnika skrecalnosci optycznej [a]25-7,3° (4% roztwór w metanolu).Przyklad III. Roztwór 1,8 g krystalicznego antybiotyku X-537A w 50 ml kwasu octowego lodowatego zadaje sie 980 mg jednochlorku jodu (swiezo przedestylowany, frakcja 97°—99ÓC). Jednochlorek jodu miesza sie ' w 5 ml kwasu octowego lodowatego i dodaje powoli w ciagu 15 minut. Po uplywie dalszych 15 minut dodaje sie powoli 100 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie eterem. Faze organiczna oddziela sie i przemywa kolejno roztworem wodnym dwusiarczynu sodowego, dwuweglanu sodowego i weglanu sodowego. Faze organiczna odwadnia sie nad siarczanem sodowym. Po zatezeniu i krystalizacji otrzymuje sie sól sodowa kwasu 5-jodo-3-me-4 80 959 tylo-6- 7-etylo-4-hydroksy-3,5-dwumetylo-6-okso-7- [5-etylo-3-metylo -5-(5-etylo-5-hydroksy-6-rnetylo-2-tetra- hydropiranylo) -2-tetrahydrofurylo] -heptylo -salicylowego. Po przekrystalizowaniu z octanu etylenu produkt topi sie w temperaturze 222,5-223°C. Wspólczynnik skrecalnosci optycznej |a]25 -48,7° (1% roztwór w chloroformie).Wedlug innego sposobu produkt ten mozna otrzymac przez zadanie 1 milimola antybiotyku X-537A jednym milimolem jodu i 3 milimolami morfoliny. Reakcja zachodzi zazwyczaj calkowicie w ciagu 5 dni.Produkt oczyszczony chromatograficznie jest identyczny z poprzednim.Przyklad IV. Ochlodzony do temperatury okolo 3°C roztwór 6,12 g soli sodowej antybiotyku X-537A w 50 ml chloroformu i 3 ml czterochlorku wegla zadaje sie powoli 34 ml czterochlorku wegla nasyconego 10 milimolami gazowego chloru. Po uplywie 1/2 godziny roztwór przesacza sie. Przesacz zadaje sie nasyconym roztworem wodnym weglanu sodowego. Faze organiczna odwadnia sie nad siarczanem sodowym i zateza do niewielkiej objetosci, z której po dodaniu heksanu otrzymuje sie krystaliczny produkt. Produkt krystaliczny ma tendencje do zatrzymywania stosowanego rozpuszczalnika, przekrystalizowuje sie go z mieszaniny chlorku metylenu z eterem i acetonu z heksanem. Otrzymuje sie kwas 5-chloro-3-metylo-6- 7-etyk*4«hydroksy-3,5«dwumetylo-6-okso-7- [5-etylo-3-metylo-5- (5-etylo-5-hydroksy-6-metylo-2-tetrahydropi- ranylo) -2-tetrahydrofurylo] -heptylo -salicylowy o temperaturze topnienia 183-185°C i wspólczynniku skrecalnosci optycznej [a]2 5 -4431° (0,99% roztwór w chloroformie). PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe

1. L Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 5-halogeno-salicylowego o wzorze 2, w którym R oznacza atom chlorowca, produktów ich dehydratyzacji oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, produkt jego dehydratyzacji lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego zwiazku zadaje sie srodkiem halogenujacym iw pozadanym przypadku, otrzymany kwas przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól. 2.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sól zwiazku o wzorze 1 poddaje sie reakcji z bromem.80 959 C00H ChU CH, CoH^H3 C2H5 C2H5 Wzór 1 CH, COOH CH3 CH3 C2H5Vn3 ty\3 Wzór 2 COOH CH, ?H3 9H5 ^31 5 92H5 COOH CH3 CH-5 OjHj^B C2Hg HO. JL ^v JL- JL JL A-\l /-\ -C2H5 Wrór 4 PL PL