PL79689B1 - Thiazolo %5,4-d - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych tiazolo (5,4-d) pirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych tiazolo[5,4-d]pirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, gru¬ pe fenylowa lub nizsza grupe alkilowa, a R2 i R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupy pipe- razynowe lub 1,4-diazacykloheptanowe, ewentual¬ nie podstawione w pozycji 4 grupe acylowa, kar- bomoilowa, benzylowa, nizsza grupe alkilowa albo hydroksyalkilowa lub tez oznaczaja grupy morfo- linowe, heksahydro-l,4-ketoazepinowe, tiomorfo- linowe 1-oksydo-tiomorfolinowe, 1,1-dwuoksydo-tio- morfolinowe, heksanydro-1,4,-tiaazepinowe, 1-oksy- do-heksahydro-l,4-tiaazepinowe, 1,1-dwuoksydo- -heksahydro-l,4-tiaazepinowe, alkanoloaminowe, dwualkanoaminowe, metoksyalkiloalkanoloamino- we, alkiloalkanodioloaminowe, cykloalkiloalkano- dioloaminowe, alkanoloalkanodioloaminowe lub alkilenodwuaminowe, przy czym szkielet weglowy we wszystkich tych grupach heterocyklicznych moze byc podstawiony jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi.W zakresie wynalazku wchodzi równiez wytwa¬ rzanie fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych tych zwiazków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie maja zdolnosc obnizania cisnienia krwi oraz przeciwdzialaja zakrzepicy.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa- 10 15 20 25 30 rza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R! ma wyzej podane znaczenie, jeden z symboli Z2 i Z3 oznacza grupe dajaca sie wy¬ mieniac, taka jak atom chlorowca, albo grupe hy¬ droksylowa, merkapto, sulfinylowa lub sulfonylo- wa, podstawiona grupa alkilowa, arylowa lub aral- kilowa zas drugi z tych symboli oznacza równiez jedna z wyzej wymienionych grup dajacych sie wymieniac, albo ma juz znaczenie podane wyzej dla R2 lub R3, z amina o ogólnym wzorze 3a Jub 3b, w których to wzorach R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie.W zaleznosci od zdolnosci grup Z2 lub Z3 do wymiany, reakcje te prowadzi sie w temperaturze 0—250°C, ewentualnie w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, aceton, dioksan, eter dwumetylowy glikolu, sulfotlenek dwumetylu, albo w nadmiarze aminy o wzorze. 3 ewentualnie pod . zwiekszonym cisnieniem. Mozna jednak prowadzic te reakcje bez uzycia rozpuszczalnika. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie nieorganiczne zasady, np. weglan sodowy lub potasowy, Ill-rzed.-butanolan potasowy, albo trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, przy czym aminy te moga sluzyc jako rozpuszczalnik.Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Z3 ozna¬ cza atom chlorowca, wówczas wymiana tego chlo¬ rowca zachodzi juz w temperaturze 0°—40°C. Je- 796893 79689 4 zeli Z2 i/lub Z3 oznacza grupe sulfinylowa lub sulfonylowa podstawiona grupa alkilowa, arylowa lub aralkilowa, albo Zj oznacza atom chlorowca, wówczas reakcje prowadzi sie korzystnie w tem¬ peraturze 100—200°C, a jezeli Zj i/lub Z3 oznacza grupe hydroksylowa lub merkapto, podstawiona grupa alkilowa, arylowa lub aralkilowa, wówczas reakcje. prowadzi sie korzystnie w temperaturze 150—250°C.W celu otrzymania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i/lub R3 oznacza grupe piperazyno- wa lub 1,4-dwuazacykloheptanowa nie zawieraja¬ ca pddstawnika w pozycji 4, a ewentualnie podsta¬ wiona 1 lub 2 nizszymi grupami alkilowymi, mozna prowadzic proces korzystnie w ten sposób, ze grupe iminowa w zwiazku o ogólnym wzorze 2 i/lub gru¬ pe iminowa w aminie o wzorze ogólnym 3a lub 3b, zabezpiecza sie w czasie reakcji grupa ochron¬ na, np. grupa acylowa, jak grupa kartooetoksylo- wa, fórmylowa, acetylowa, karbamylowa, benzoi- lowa lub toluenosulfonylowa, grupe ochronna na¬ stepnie odszczepia sie, np. hydrolitycznie w obec¬ nosci kwasu lub zasady, w temperaturze siegaja¬ cej temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Odszczepianie grupy acylowej w zwiazkach S-tlen- kowych prowadzi sie jednak korzystnie droga hy¬ drolizy, w obecnosci zasady, takiej jak wodorotle¬ nek potasu.Jezeli w procesie prowadzonym sposobem we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, zawierajacy wolna grupe iminowa, to zwiazek taki ewentualnie przeprowadza sie w od¬ powiadajacy mu zwiazek N-acylowy, stosujac re¬ akcje z odpowiednim kwasem, w obecnosci srodka odciagajacego wode, takiego jak cyklbheksylokar- bodwuimina albo z odpowiednim bezwodnikiem lub halogenkiem kwasowym.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac w ich sole z fizjologicznie dopusz¬ czalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, wino¬ wy lub maleinowy.Zwiazki o wzorze 2, stosowane w procesie we¬ dlug wynalazku jako produkty wyjsciowe, sa cze¬ sciowo znane, albo moga byc wytwarzane znany¬ mi sposobami. Tak np. 5,7-dwuchlorowcotiazolo [5,4-d]pirydyriy o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie przez reakcje odpowiedniego tiazoh[5,4-d]pirymi- dynodiolu-5,7 z tlenohalogenkiem fosforu w tem¬ peraturze podwyzszonej, np. 150—200°C [Scott J.Childress i R. L. Mc Kee, J. Amer. Chem. Soc. 73, 3862—3864 (1951)]. Stosowany jako produkt wyjsciowy tiazolo[5,4-d]pirymidynodiol-5,7 otrzy¬ muje sie przez ogrzewanie kwasu 2-hydroksy-4,6- -dwumerkapto-5-aminobarbiturowego z kwasem mrówkowym lub bezwodnikiem octowym albo bez¬ wodnikiem kwasu benzoesowego i nastepnie utle¬ nianie nadtlenkiem wodoru. Kwas 2-hydroksy-4,6- -dwumerkapto-5-aminobartiturowy otrzymuje sie przez reakcje kwasu 5-aminobarbiturowego z pie- ciosiarczkiem fosforu.Zwiazek 5-chlorowco-7-aminowy o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie np. przez reakcje odpo¬ wiedniej 5,7-dwuchlorowcotiazolo[5,4-d]pirymidyny z odpowiednia amina w niskiej temperaturze, np. w temperaturze 0—40°C.Zwiazki 5- lub 7-monochiorowcowy lub 5,7- -dwuchlorowcowy o ogólnym wzorze 2 mozna pod- * dawac dzialaniu odpowiedniego zwiazku merkap¬ to lub hydroksylowego, w obecnosci mocnej za¬ sady, np. alkoholanu metalu alkalicznego lub wo¬ dorku metalu alkalicznego, przy czym otrzymuje sie odpowiednio podstawiony zwiazek merkapto 10 lub hydroksylowy o ogólnym wzorze 2. Otrzyma¬ ny, podstawiony zwiazek merkapto mozna dalej przeprowadzac droga utleniania w odpowiedni zwiazek sulfinylowy lub sulfonylowy o ogólnym wzorze 2.*• Zwiazek 5-amino-7-chlorowcowy o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie np. przez kwasne zmysla¬ nie odpowiedniej 5-amino-7-alkoksytiaaolo[5,4-d] pirymidyny i nastepnie reakcje otrzymanego zwiazku 5-amino-7-hydroksylowego z halogenkiem * fosforu w podwyzszonej temperaturze.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasci¬ wosci farmakologiczne, a mianowicie podawane doustnie sa dobrze resorbowane, powoduja obniza- 25 nie cisnienia krwi, a w szczególnosci silnie prze¬ ciwdzialaja skupianiu sie i przyleganiu plytek krwi. -i Nizej opisano biologiczne dzialanie nastepuja¬ cych zwiazków: v 30 A = dwuchlorowodorek 5-piperazyno-7-tiomorfoli- notiazolo [5,4-d]pirymidyny, B = dwuchlorowodorek 5-piperazyno-7-(l-oksydo- -tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny, C = dwuchlorowodorek 5npiperazyno-7-(l,l-dwu- 39 _„ oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d)pirymidyny, D —chlorowodorek 5-dwuetanolomino-7-(l-oksydo- -tiomorfoHno)-tkzolo[5,4-d]pirymidyny. -""1. Oznaczanie zdolnosci hamowania zlepiania sie plytek krwi metoda Morrisa.* Po 1 ml preparatu ludzkiej krwi z cytrynianem odmierza sie do probówek i dodaje badana sub¬ stancje o róznym stezeniu, po czym utrzymuje sie w ciagu 10^ minut w temperaturze 37°C. Do po¬ lowy probówek dodaje sie po 1 g perelek szkla- 45 nych stosowanych do chromatografii gazowej i zamkniete probówki przymocowuje sie do tarczy obracajacej sie dookola poziomej osi i obraca tar¬ cze w ciagu 1 minuty, powodujac dobre zetkniecie sie szklanych perelek z krwia. Nastepnie pozosta- 50 wia sie krew w tych samych rurkach w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, powodujac dobre osadzanie sie krwinek czerwonych.Z warstwy osocza ponad krwinkami pobiera sie 0,01 ml cieczy, rozciencza roztworem stosowanym 55 w badaniach celloskopowych w stosunku 1:8000 i oblicza plytki w celloskopie, oznaczajac ilosc ba¬ danej substancji (ED*), która powoduje zmniej¬ szenie zlepiania sie krwinek o 50% w porównaniu z próbami kontrolnymi, w których uzyto szklane «o perelki. Wyniki prób sa przedstawione w tabeli w lamie 5. 2. Oznaczanie zespalania sie plytek krwi metoda Bom i Cross [J. Physiol. 170, 397 (1964)].Zespalanie sie plytek krwi bada sie w osoczu 68 zdrowych osób, zawierajacym duze ilosci plyftfc.79689 Badana substancja A B C D okolo ED50 mol/l 4,56 • lO-6 1,71 • 10-7 3,43 • lO-6 2,5 • 10-5 | Badana substancja A B C okolo 1 D EDjg m/kg i.v. 0,28 0,01 1,00 0,70 Czas dzialania (minuty) 120 20 90 120 | Badanie polega na fotometrycznym mierzeniu i re¬ jestrowaniu zmniejszania sie optycznej gestosci po dodaniu dwufosforanu adenozyny (ADP). Kat na¬ chylenia krzywej gestosci jest miara predkosci ze¬ spalania, sie. Punkt na krzywej, w którym wyste¬ puje, najwieksza przepuszczalnosc swiatla sluzy do obliczania „gestosci optycznej". Dwufosforan adenozyny stosuie sie w mozliwie malych dawkach, ale Jak, aby uzyskiwac nieodwracalne zespalanie sie. Przed dodaniem ADP osocze utrzymuje sie w ciagu 10 minut z róznymi ilosciami badanej sub¬ stancji w temperaturze 37°C. Oznacza sie te .ilosc substancji (ED50), która najwyzsza przepuszczal¬ nosc swiatla w osoczu o duzej zawartosci plytek zmniejsza o 50*/* po dodaniu dwufosforanu adeno¬ zyny.Wyniki prób sa nastepujace: 10 15 20 5. Oznaczanie ostrej toksycznosci.Ostra toksycznosc badanych substancji okresla. sie na myszach, obserwujac je w ciagu 14 dni po doustnym podaniu substancji. Wartosc LDM okre¬ sla sie ustalajac procentowa liczbe zwierzat, które padaja w okresie obserwacji przy róznych daw¬ kach [J. Pharmacol. exper. Therap. 96, 99 (1949)].Wyniki prób sa nastepujace: 25 Badana substancja A B C D LDM mg/kg (doustnie) 218 300 560 1000 1 Badana. substancja A B C | D ED5( ml/l . 6,0 • lO-6 2,82 • 10-7 3,37 • 10-7 ; 1,3 • 10-6 3. Oznaczanie przedluzenia czasu krwawienia.W celu okreslenia czasu krwawienia, substancje badane podaje sie doustnie bez usypiania myszom w dawkach po 10 mg/kg. Po uplywie 1* lub 3 go¬ dzin odcina sie .zwierzetom koniec ogona o dlu¬ gosci okolo 0,5 mm i wyplywajaca krew zbiera ostroznie w odstepach 30 sekund na bibule filtra¬ cyjna. Liczba otrzymanych kropel.krwi jest miara czasu krwawienia, w porównaniu z odpowiednim czasem u zwierzat, którym nie podano badanego srodka.Do kazdej próby stosuje sie po 5 zwierzat. Wyniki prób sa nastepujace: Gzas po¬ miaru od podania srodka 1 godzina 3 godziny Przedluzenie czasu krwawienia w procentach dla badanych substancji A 125 85 B 100 58 C 108 105 D 132 .32., I 35 40 50 60 4. Obnizanie cisnienia krwi.Badania, przeprowadza sie podajac badane sub stancje kotom dozylnie (vena saphena) po uspie¬ niu ich za pomoca chloralu i-uretanu.Oblicza sie ilosc badanej substancji (Ep25) powo¬ dujaca przecietnie obnizenie cisnienia krwi tetnir czej o 25e/t. Wyniki prób sa nastepujace: 65 Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole mozna tez stosowac w kombinacjach z innymi substancja¬ mi czynnymi, w postaci zwyklych preparatów lecz¬ niczych. Pojedyncza dawka tych zwiazków dla osób doroslych wynosi 5—100 mg, korzystnie 10^r .50 mg, a dawka dzienna 100—200 mg.Sposoby wytwarzania produktów wyjsciowych stosowanych w procesie wedlug wynalazku, opisa¬ ne sa przykladowo pod A do F. .A. 5-chloro-7-tiomorfolinotiazol[5,4-d]pirymidyna Do zawiesiny 48,3 g 5,7-dwuehlorotiazoiu{5,4-d] pirymidyny w 500 ml metanolu dodaje sie roztwór 59,5 g wodoroweglanu sodowego w 200 ml wody i mieszajac wkrapla w temperaturze pokojowej 29,2 g tiomorfoliny, przy czym- powstaje klarowny roztwór. Roztwór ten pozostawia sie do krystali¬ zacji, odsacza otrzymane krysztaly, przemywa je woda i po wysuszeniu przekrystalizowuje z ben¬ zyny, o temperaturze wrzenia l(0O—140°C, otrzy¬ mujac 39,0 g (61*/# wydajnosci teoretycznej) 5-chio- TO-7-tiomorfolinotiazolo[5,4-d]piryimii(}yny, o tem¬ peraturze topnienia 160—"lTO^C.B. 5-fenoksy-7^tiomorfoUnotiazolo[5,4-d]pirymidyna 5,4 g 5-chloro-7-tiomorfolinotiazolo[5,4-d]piryimi- dyny, 3,0 g fenolu i 2,8 g Ill-rzed. butanolami pota¬ sowego w 15 ml dwumetylofojimamidu utrzymuje sie w ciagu 6 godzin w stanic wrzenia, po czym chlodzi, dodaje 20 ml wody, odsacza osad, prze¬ mywa woda i etanolem i przekrystalizowuje z to¬ luenu z dodatkiem wegla aktywowanego.Otrzymuje sie 5,0 g (76*/o wydajnosci teoretycznej) 5-fenoksy-7-tiomorfolJnotiazolo[5,4-d]jpirymidyny, o temperaturze topnienia 166°C.C. 5-metylomerkapto-7-tiomorfolinotiazolo[5,4-d] pi- rymidyna 5,4 g 5-chloro-7-tiomorfolinatiazolo[5,4-d] piry-7 79689 * midyny dodaje sie do roztworu 0,7 g sodu w 25 ml metanolu i 1,5 g merkaptanu metylu (ciekly pro¬ dukt z butli cisnieniowej) i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 8 godzin. Nastepnie chlodzi sie, rozciencza 25 ml wody, odsacza krystaliczny produkt i przemy¬ wa woda i mala iloscia metanolu, po czym prze¬ krystalizowuje z toluenu z dodatkiem wegla ak¬ tywowanego, uzupelniajac proces krystalizacji przez dodanie trzykrotnej objetosci eteru naftowego.Otrzymuje sie 3,5 g (02Vt wydajnosci teoretycznej) 5-tnetylomerkapto-7-tiomorfolonotiazolo[5,4-d] pi¬ rymidyny, o temperaturze topnienia 138,5—141°C.D. 5-metyiosulfinylo-7- zokJ5,4-d]pirymidyaa 1,14 g 5-metylomerkapto-7-tiomorfolinotia2?olo [6,4-dJpirymidyny miesza sie z 20 ml lodowatego kwasu octowego i do otrzymanej zawiesiny dodaje mieszajac 1,0 g 30°/t nadtlenku wodoru. Po uply¬ wie 1C minut zachodzi egzotermiczna reakcja i powstaje roztwór o barwie jasnozóltej. Roztwór ten utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w temperatu¬ rze 50°C, po czym dodaje 20 ml etanolu i odpa¬ rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml mieszaniny benzenu, etanoltt i stezonego wodorotlenku amonu (70:30:3) i chromatografuje na zelu krzemionko¬ wym o uiiarnieniu 0,2—0,5 mm, eluujac taka sama mieszanina rozpuszczalników. Frakcje, które w chromatograraie cienkowarstwowym (zel krzemion¬ kowy z barwnikiem fluorescencyjnym i taka sama mieszanina rozpuszczalników) daja glówna plame mieszaniny reakcyjnej, laczy sie i odparowuje, otrzymujac 0*96 g (74£°/» wydajnosci teoretycznej) produktu w postaci krysztalów o barwie bialej i temperaturze topnienia 230—239°C. £. femetylc«ulfonylo-7r tiazoio[5,4-d]pirymidyna 568 mg : 5-metylomerkapto-7-tiomorfolinotiazolo [M*d] pirymidyny miesza sie z 20 ml lodowatego kwasu octowego i otrzymana zawiesine traktuje 1,13 g 30*/« nadtlenku wodoru. Po uplywie okolo 10 minut powstaje roztwór o barwie zóltej. Roz¬ twór ten Ogrzewa sie w temperaturze 70°C w ciagu 15 godzin, otrzymujac bialy, krystaliczny osad, który po ochlodzeniu odsacza sie, przemywa woda i suszy nad chlorkiem wapnia.Otrzymuje sie 470 mg (07,5% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu, o temperaturze topnienia 200— 2»5a v F. 5-tionnrfolino-7-broniGtiazoló{5,4-d)pir7midyna a) 20,5 g 5,7-dwuchlorotiazolo[5,4-d}pirymidyny dodaje sie mieszajac do roztworu 10,5 g etanolami potasowego w 500 ml metanolu i w ciagu iVi go¬ dziny ogrzewa do temperatury 50°C. Oddestylo- wuje sie glówna ilosc metanolu, dodaje lodu i trzykrotnie ekstrahuje chdoroifonmem. Wyciagi su¬ szy- sie. nad siarczanem sodu, przesacza, oddestylo- wuje rozpuszczalnik . i pozostalosc przekrystalizo¬ wuje z mieszaniny benfcyny z octanem etylu (1:1), otrzymujac 10,4 g 5Hchloro-7-meto1csyitiazolo{5,4-d] pirymidyny (ftl£9/t wydajnosci teoretycznej) w po¬ staci rbialych krysztalów o temperaturze topnienia 137—.141°C. b) 16,4 g 5-chloro-7-metoksytiazolo[5,4-d]pirymi- dyny dodaje sie do roztworu 20,5 g tiomorfoliny w 100 ml dioksanu i ogrzewa do temperatury 00°C, przy czym po uplywie krótkiego czasu wydzielaja sie krysztaly. Utrzymuje sie w temperaturze 00°C * w ciagu 5 minut, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i wlewa do 1 litra wody.Odsacza sie krystaliczny produkt, suszy go w po¬ wietrzu w temperaturze 0O°C i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje 17,1 g (0O*/» wydajnosci io teoretycznej) 5-tiomorfolmo-7-metoksytiazolo[5,4-d] pirymidyny, w postaci krysztalów o barwie be¬ zowej, topniejacych w temperaturze 160,5—172,5°C. c) 16,1 tiomorfolino-7-metoksytiazolo[5,4-d)p4r5r- midyny i 100 ml 209/t kwasu solnego ogrzewa sie is w ciagu Vi godziny do wrzenia, po czym chlodzi i rozciencza taka sama objetoscia wody. Nastepnie dodaje sie octanu sodowego do otrzymania war¬ tosci pH 4,0, ekstrahuje chloroformem, z wyciagu „ oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostalosc prze- 20 krystfilizowiije z octanu etylu. Otrzymuje sie 6,9 g (34§/# wydajnosci teoretycznej) 5-tiomorfoitaio-T- -hydroksytiazolo[5,4-d]pirymidyny w postaci krysz¬ talów o barwie kawowej, topniejacych z objawa¬ mi rozkladu w temperaturze 310—424°C. _ 25 d) 5,2 g 5-tkkm6rfolino-7-hydroksytiazolo[6,4-d] pirymidyny traktuje sie 40 ml tlenobromku fos¬ foru i mieszajac ogrzewa w ciagu 2Vt godziny na lazni olejowej, o temperaturze 130°C. Mieszanina nabiera barwy ciemnobrazowej, prawie czarnej. Na- 30 stepnie oddestylowuje sie nadmiar tlenobromku fosforu pod cisnieniem obnizonym za pomoca pom¬ py wodnej, pozostalosc wytrawia chloroformem, wyciag przesacza sie i odparowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny 35 octanu etylu z benzyna o temperaturze wrzenia 60—80°C (1:1), otrzymujac 1,7 g (26t/t wydajnosci teoretycznej) 5-tiomorfolino-7-bTomotiazolo[5,4-d] pirymidyny w postaci krysztalów o barwie jasno¬ zóltej, topniejacych w temperaturze 186,5—M0°C. 45 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. 5-paperazyno-7-tiomorfolino-tia- zolo[5,4-d]pirymidyna 19,0 ^ 5-chloro-7-tiomorfolinotiazolo[5,4-d]pJrymi- « dyny dodaje sie porcjami do ogrzanego do tempe¬ ratury 140°C stopu 30,0 g bezwodnej piperazyny, po czym mieszanine pozostawia sie w temperaturze 140°C w ciagu 40 minut i nastepnie pod cisnie¬ niem obnizonym za pomoca strumieniowej pompy 50 wodnej usuwa przez sublimacje wieksza czesc nad¬ miaru piperazyny, mieszanina reakcyjna wlewa do wody i wytrzasa z chloroformem. W celu calko¬ witego usuniecia piperazyny, faze chloroformowa - plucze sie trzykrotnie woda, odparowuje du. sucha, 55 rozpuszcza w 2n kwasie solnym i odsacza substan¬ cje nierozpuszczone. Przesacz traktuje sie weglem aktywowanym, ponownie przesacza i z przesaczu wytraca produkt wodorotlenkiem sodowym. Po od¬ saczeniu i przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje 60 sie wolna zasade o temperaturze topnienia 101— 107°C. Zasade te rozpuszcza sie w etanolu i wy¬ traca calkowicie etanolowym roztworem kwasu solnego, odsacza, przemywa mala iloscia etanolu i eteru i suszy w eksykatorze nad kwasem siar- « kowym i wodorotlenkiem sodowym. Otrzymuje sie9 79689 10 18,4 g (68*/t wydajnosci teoretycznej) produktu, którego dwuchlorowodorek topnieje w temperatu¬ rze 265—2T1°C.Przyklad II. 5-piperazyno-7-tiomorfolino- tiazolo[5,4-d]pirymidyna 3,3 g fenoksy-7-tiomorfolmotiazolo[5,4-d]pirymi- dyny dodaje sie do ogrzanego do temperatury 140°C stopu 3,5 g bezwodnej piperazyny i pozo¬ stawia mieszanine w tej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, rozpuszcza w 50 ml chlo¬ roformu i przeplukuje 5 porcjami po 50 ml wody.NastejMiie odparowuje sie chloroform, pozostalosc rozpuszcza w 2n kwasie solnym, odsacza substan¬ cje nierozpuszczone i z przesaczu uwalnia zasade przez dodanie wodorotlenku sodowego. Krystalicz¬ ny produkt rozpuszcza sie w etanolu i do roztworu wkrapla eterowy roztwór kwasu solnego, po czym odsacza 'wytracony dwuchlorowodorek. Otrzymuje sie 2,7 g (68,5Vt wydajnosci teoretycznej) produktu, którego dwuchlorowodorek topnieje w temperatu¬ rze 265—271°C.Przyklad III. 5-piperazyno-7-tiomorfolino-tia- zolo[5,4-d]pirymidyna a) 2,7 g 5-chloro-7-tkwnorfalino-tiazolo[5,4-d]pi- rymidyny miesza sie z 2,0 g N-karboketyksypipe- razyny i 2,0 g trójetyloaminy i w ciagu 30 minut ogrzewa w temperaturze 140°C, po czym chlodzi, dodaje wody, odsacza otrzymane krysztaly i prze- krystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 3,3 g 5- - [M-d]pirymidyny, o temperaturze topnienia 156— 1G8°C. b) 394 mg 5-(N,-karboetoksypiperazyno)-7-tiomor- fdinotiazolo[5,4-d}pirytntdyny i 800 mg wodoro¬ tlenku potasowego w 20 ml izopropabolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w dagu 6 godzin, po czym odparowuje izopropa- nol, dodaje wody i ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciag suszy sie nad siarczanem sodowym, traktuje weglem aktywowanym i przesacza. Z przesaczu odparowuje sie chloroform, otrzymujac 210 mg (66,3*/« wydajnosci teoretycznej) produktu w po¬ staci czysto bialych krysztalów, o temperaturze topnienia 161—166*0.Przyklad IV. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie III, z 5-(N'- karboetofcsypipenazyno)-7- -tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o temperaturze topnienia 216—222°0 otrzymuje sie z wydajnoscia wynosza¬ ca 50*/t wydajnosci teoretycznej 5-piperazyno-7- -oksydotiomorfoliiio)-tiazolo[5,4-d]pirydyne, o tem¬ peraturze topnienia 194—197ÓC.Przyklad V. 5-tiomorfolino-7-prperazyno-tia- zolo(5,4-dlpirymidyne otrzymuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie III z 5-tio- morfolino - 7 - (Nf - karboetoksypsperazyno) - tiazolo [5,4-d]pirymidyny, o temperaturze topnienia 166— 167°C. Produkt otrzymuje sie z wydajnoscia wyno¬ szaca 60V§ wydajnosci teoretycznej.Dwuchlorowodorek otrzymanej zasady topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 206°O.Przyklad VI. 5-piperazyno-7^(l-oksydo-tio- morfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyna 200 me 5-metoksysulfinylo-7-(l-ok8ydo-tiomorfo- liao)-tiazolo[5,4-djpirymidyny miesza sie z 800 mg piperazyny i w zamknietej rurze ogrzewa w ciagu 15 minut w temperaturze 150°C, po czym czesc nadmiaru piperazyny usuwa sie przez sublimacje i pozostalosc rozpuszcza w 2n kwasie solnym, prze* 5 sacza, dodaje nieco wegla aktywowanego i za po¬ moca 2n roztworu wodorotlenku sodowego Uwalnia zasade.Mieszanine ekstrahuje sie chloroformem, wyciag suszy nad siarczanem sodowym i przekrystalizo- 10 wuje z etanolu. Otrzymuje sie 184 g (86*/« wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu d temperaturze top¬ nienia 105-^97°C.Przyklad VII. 5-piperazyno-7- do-tiomorfolmo)-tiazolo[5,4^d]piTymidyna. 19 Zwiazek ten otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VI, stosujac 2,0 g 5- -metylosulfonylo-7-(l,l-dwuoksydo - tiomorfolino)- -tiazolo[5,4-dlpirymidyny o temperaturze topnienia 208—209°C i piperazyne. Otrzymuje sie 1,56 g (77^/t 20 wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 206—207°C Przyklad VIII. 5-piperazyno-7- morfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten otrzymuje sie sposobem opisanym 25 w przykladzie I, przez reakcje 5-chloro-7- -tiomorfolino)-tiazolo[5,4-dlpirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 261—266°C z piperazyna. Wydajnosc produktu wynosi 55*/t wydajnosci teoretycznej.Produkt topnieje w temperaturze 194—197QCv a 30 jego dwuchlorowodorek w temperaturze ?57— 201°C.Przyklad IX. 5-piperazyno-7- -tiomorfolino)-tiazolo[5,4-djpirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w 35 przykladzie I z 5-chloro-7- folino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny o temperaturze top¬ nienia 274—276°C i piperazyny. Wydajnosc pro¬ duktu wynosi 44f/t wydajnosci teoretycznej, a pro¬ dukt topnieje w temperaturze 205—207°C. r 40 Przyklad X. 5-tiomorfolino-7-piperazyno-tia- zol[5,4-d]pirymidyna 317 mg 5-tiomorfolino-7-bromotiazoIo[5,4Hi|piry- midyny rozpuszcza sie w 5 ml chloroformu i w temperaturze pokojowej miesza z 700 mg bezwod- 45 nej piperazyny. Po uplywie Vi godziny oddestylo- wuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc miesza z 10 ml wody i odsacza wytracona surowa zasade.Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje' sie 196 mg (6lVt wydajnosci teoretycznej) 5-tiomorfo- 50 lino-7^piperazynotiazolo-[5,4-d]pirymidyny o tem¬ peraturze topnienia 159^162°C ^ Przyklad XI. 5- - dyna 55 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie III z 5-chloro-7-{N'-karboetoksypipera- zyno)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny o temperaturze top¬ nienia 184—187°C i S-tlenku tibmorfoliny. Wydaj¬ nosc procesu wynosi 69,7§/t wydajnosci teoretycz- 60 nej, a produkt topnieje w temperaturze 281*SM1630C.Przyklad XII. 5- no)-7-(N,-karboetoksypiperazyno) - tiazol[5,4-d]ptry- midyna Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w. 65 przykladzie III z 5-chloro-7- 79689 12 zyno)-tiazolo[5,4-d]piryimidyny, o temperaturze top¬ nienia 184—187°C i S,S-dwutlenku tiomorfoliny.Wydajnosc wynosi 77°/o wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 253—254°C.Przyklad XIII. Chlorowodorek 5-{l,l-dwu- oksydo - tiomorfolino)-7ipiperazyno-tiazolo[5,4-d]pi- rymidyny 3,0 g 5-(l,l-dwuoksydo-tiamorfolino)-7- etoksypiperazyno)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i 100 ml stezonego kwasu solnego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 go¬ dzin, po czym oddestylowuje calkowicie kwas sol¬ ny i pozostalosc przekrystalizowuje z 75% etanolu z dodatkiem wegla drzewnego. Otrzymuje sie rno- nochlorowodorek 5-(l,l-dwuoksydotiomorfolino)-7- Hpiperazyno-tiazolo-[5,4-d]pirymidyny w postaci krysztalów o barwie bialej. Produkt suszy sie w eksykatorze nad stezonym kwasem siarkowym i wodorotlenkiem potasowym. Otrzymuje sie 1,9 g (69% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 305—30«oC.Przeklad XIV. 5-^-p-toluenosulfonylopipe- razyno)-7-tiomo!rfolino-'tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie III z 5-chloro-7-tiomorfolino-tiazolo- [5,4-d]pirymidyny, o temperaturze topnienia 169— 170°C i N-p-toluenosulfonylopiperazyny. Wydaj¬ nosc wynosi 65% wydajnosci teoretycznej, a pro¬ dukt topnieje w temperaturze 230°C.Przyklad XV. 5-"(N'- razyno)-7-(l-oksydo - tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pi- rymidyna Zwiazek ten otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie III z 5-chloro-7-{l-oksydo-tiomorioU- no)-*tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o temperaturze top¬ nienia 261—266°C i N-p-toluenosulfonylopiperazy¬ ny. Wydajnosc wynosi 73°/o wydajnosci teoretycz¬ nej, a produkt topnieje w temperaturze 237—240°C.Przyklad XVI. 5-plperazyno-7-tiamorfoIino-., tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie XIII utrzymujac 5-'(N,-p-toluenosulfo- nylopiperazyno) - 7 - tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]piry- midyne ze stezonym kwasem solnym w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 go¬ dzin. Wydajnosc procesu wynosi 16,5% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze ,161—I67°C.Przyklad XVII. S-C^-benzoilopiperazynoM- -tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie III z 5-chloro-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o temperaturze topnienia 169;—170°C i N-benzoilo- piperazyny. Wydajnosc wynosi 82% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 196—200PC.Przyklad XVIII. Dwuchlorowodórek 5-pipe- razyno-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie XIII, przez ogrzewanie S-^-benzoilopiperazyno)- -7-tiotnorfoldno-tiazolo[5,4-d]pirymidyny ze stezo¬ nym kwasem solnym. Wydajnosc wynosi 78% wy¬ dajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w tem¬ peraturze 266—?70°C, Przyklad XIX. : 5-i(N,-acetylopiperazyno)-7- -tiomoriolino-tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie III, z 5-chloro-7-tiomorfolinO-tiazolo [5,4-djpirymidyny 5 i N-acetylopiperazyny. Wydajnosc, stanowi .'74% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 183^186°C.Przyklad XX. Dwuchlorowodórek 5-pipera- zyno-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]piirymidyny io Zwiazek ten wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie XIII z 5-(N,-acetylqpiperazyno-7-tip- morfolino-tiazolo[5,4-d]piirym!idyny przez ogrzewa¬ nie jej ze stezonym kwasem solnyim.r Wydajnosc stanowi 82% wydajnosci teoretycznej, a produkt 15 topnieje w temperaturze 26(5—271°C.Przyklad XXI. 5-(NM)enzoiloprperazyno)-7- -<1-oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4^d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie III z 5-chloro-7- 20 pirymidyny, o temperaturze topnienia 261^-S66°C i N-benzoilopLperazyny. Wydajnosc wynosi 51% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 174^176°C. * " ¦ Przyklad XXII. 5-(N'-acetylopiperazyno)-7-l- 25 -oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyha Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tkmorfolino)-tiazolo[5;4-d]pfcymidyna, o tempe¬ raturze topnienia 261—266°C i N-acetylopiperazyny w sposób opisany w przykladzie III. Wydajnosc 30 wynosi 66% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze!^230—236?C.Przyklad XXIII. S-^-benzylopiperazyhó)-?- -tiomoTfolino-tiazolo[5,4-d]piryrnidyria Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I 35 z 5-chloro-7-tiomorfolino^iazolo[5,4^d]pirymidyny, - o temperaturze topnienia 169—170°C i N-benzylo- piperazyny. Wydajnosc wynosi 80% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 133—136°C. 40 Przyklad XXIV. 5-(N'-benzylapiperazyno)-7- -(l-oksydo-tiomorfolino)-tiazOlo[5,4-d]pirymidyria Zwiazek ten wytwarza sie z 5-c'hloro-7--U-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o tempe¬ raturze topnienia 261—266°C i N^benzylopiperazy- 45 ny» J^k opisano w przykladzie I. Wydajnosc wy¬ nosi 90% wydajnosci teoretycznej, a produkt top¬ nieje w temperaturze 173—174°C.Przyklad XXV. 5-{N'-benzylopiperazyno)-7- (1,1-dwuoksydo-tiomorfolino) - tiazolo[5,4-d]pirymi- 50 dyna Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l,l*dwu- oksydotiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny o tem¬ peraturze,topnienia 274^-276°C i N-benzylopipera- zyny, w sposób analogiczny do opisanego* w przy- 55 kladzie I. Wydajnosc wynosi 98% wydajnosci teo¬ retycznej, a produkt topnieje w temperaturze 203— 205°C.Przyklad XXVI. S-CN^metylopiperazynó)-?- - 60 Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomórfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i N-me- tylopiperazyny jak w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 86% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 252—2i54?C. 65 Przyklad XXVII. 5-(N*-metyropiperazyno)-7-': 13 79689 14 -(l,l-dwuoksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d] pirymi- dyna Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l,l-dwu- oksydo-tiomOTiolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i N- metylopiperazyny jak w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 75% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 118—12i0oC.Przyklad XXVIII. S-^-hydroksyetylopipe- razyno)-7-(l-oksydo - tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pi- rymldyna -r* Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-djpiryrciidyny, o tempe¬ raturze topnienia 261—266°C i N-hydroksyetylopi- perazyny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 52% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 182—285?C.-: Przyklad XXIX. Dwuchlorowodorek 5-{N'- -••¦ hydroksyetylopiperazyno)-7-(l,l-dwuoksydo - mor- folino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny.Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-i(l,l-dwu- c0csydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny o temperaturze topnienia 274—276°C i N-hydroksy- etylopiperazyny w sposób analogiczny do opisane- cgo w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 49% wy- frr dajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w tem¬ peraturze 297^299°C.Pr z y k l a d XXX. Chlorowodorek 5-dwuetano- loamino-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-tiomor- foljno-tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o temperaturze top¬ nienia 169—170°C i dwuetanoloamiriy w sposób - - analogiczny do opisanego w przykladzie I. Wydaj¬ nosc wynosi 68% wydajnosci teoretycznej, iT pro-^ ^ ¦-\ dukt topnieje w temperaturze 197—199°C.Przyklad XXXI. 5-dwuetanoloamino-7- oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]piryimidyna Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i dwueta- noloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 48% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 168—170°C.. Przyklad XXXII. 5-dwuetanoloaimino-7-{l,l- dwuoksydo-tiomorfolino) -tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chiloro-7-(l,l-dwu- oksydo-tiomorfolino)^tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o temperaturze topnienia 274—276°C i dwuetanoloa- miny, w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I. Wydajnosc wynosi 69% wydajnosci teo- - retycznej, a produkt topnieje w temperaturze 146— 148°C. 1 Przyklad XXXIII. Dwuchlorowodorek 5-pi- perazyno-7-i(nekisahydro-l,4-tiaazepino) - tiazolo[5,4- -d]pirymidyny Zwiazek ten^wytwarza sie z 5-chloro-7-(heksa- hydro-l,4-tiaazepino)-tiazolo[5,4-d]piryniidyny, ^o temperaturze topnienia * 117—ill9°C i piperazyny, w sposób; analogiczny ydo opisanego w przykladzie I.: Wydajnosc wynosi 82% wydajnosci teoretycznej, : a produkt topnieje w temperaturze 207—217°C.Przyklad; XXXIV. Dwuchlorowodorek 5-pi- - perazyno-7-(2 - metylotiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pi- .; .rymidyny ;/-Zwiazek ten wytwarza sie z 5,7-dwuchlorotia- zolo[5,4-d]^irymidyny i 2-metylotiomorfoliny w sposób analogiczny do opisanego pod A i nastepnie reakcje z piperazyna jak w przykladzie I. Wydaj¬ nosc wynosi 45% wydajnosci teoretycznej, a pro- 5 dukt topnieje z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 20)5—238°C.Przyklad XXXV. Dwuchlorowodorek 5-(hek- saihydro-l,4-dwuazepino) - 7 - (1-Oksydo-tiomorfoli¬ no)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny 10 Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy¬ do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i heksa- hydTO-l,4-dwuazepiny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 87% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w K temperaturze 2i56^2O0°C.Przyklad XXXVI. Chlorowodorek 5,7-dwu- -(l-oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7^(l-oksy- do^tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o tempe- 20 raturze topnienia 261—266°C i S-tlenku tiomorfoli- ny, w sposób opisany w przykladzie I*. Wydajnosc wynosi 40% wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 239—240°C.Przyklad XXXVII. 5,7-dwu- 25 -tiomorfolino)-itiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l,l-dwu- oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i 1,1- ^dwutlenku tiomorfoliny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 44% 30 wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w tem¬ peraturze 282—284°C.Przyklad XXXVIII. Dwuchlorowodorek 2- -metylo- 5 -piperazyno- 7 -tiomorfolinotiazolo[5,4-d] pirymidyny 35 Zwiazek ten wytwarza sie z 2-imetylo-5-chloro- -7-tio.morfolino-tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o tempe¬ raturze topnienia 166°C i piperazyny, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Wydaj¬ nosc wynosi 44% wydajnosci teoretycznej, a pro- 40 dukt topnieje w temperaturze 268—270°C.Przyklad XXXIX. 2-tmetylo-5-piperazyno-7- •i 1-oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie z 2-metylo-5-iohloro- -7-(l-oksydo-tiomorf olino)-tiazolo[5,4-d] pirymidyny, o temperaturze topnienia 218-220°C i piperazyny, w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I. Wydaijnosc wynosi 68-% wydajnosci teore¬ tycznej, a produkt topnieje w temperaturze 226— 20l2°C. 50 Przyklad XL. 2-fenylo-5-piperazyno-7-(l- -oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie z 2-fenylo-5-chloro-7- -(1^oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o 55 temperaturze topnienia 268—273°C i piperazyny, w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I. Wydajnosc wynosi 66% wydajnosci teore¬ tycznej, a produkt topnieje w temperaturze 240— 244°C 60 Przyklad XLI. Chlorowodorek 5-pdperazyno- -7-imorfolinOntiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 2-fenylo-5-chloro-7- lino-tiazolo[5,4-d]pirymidyn, o temperaturze top¬ nienia 160^161°C i piperazyny w sposób analo- 65 giczny do opisanego w przykladzie I, Wydajnosc15 79689 16 wynosi 48°/o wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 242—243°C.Przyklad XLII, Chlorowodorek 5-(N'-metylo- piperazyno)-7-morfolino-ttazolo[5,4Hd]pirytmidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7- notiazolo[5,4-d]pirymidyny, o temperaturze topnie- nda 160—161°C i N^metylopiperazyny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Wydaj¬ nosc wynosi 69*/o wydajnosci teoretycznej, a pro¬ dukt topnieje w temperaturze 252—255°C.Przyklad XLIII. Dwuchlorowodorek 5-mor- folino-7- dyny Zwiazek ten wytwarza sie z S-chloro-Y-^^me- tyilopipexazyno)-itiazolo[5,4-d]pirymidyny (topnieje z rozkladem w temperaturze 285—320°C) i morfoliny w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I. Wydajnosc wynosi 69*/t wydajnosci teore¬ tycznej, a produkt topnieje w temperaturze 261— 267°C.Przyklad XLIV. Dwuchlorowodorek 5-(P- -aminoetylo)-7-morfolino-tdazolo[5,4-d]pkymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-morfoli- no-tiazolo[5,4-d]piryimidyny, o temperaturze top¬ nienia 1O0^h1G1°C i etylenodwuaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I: Wydaj¬ nosc wynosi 24V« wydajnosci teoretycznej, a pro¬ dukt topnieje w temperaturze 252-^255°C.Przyklad XLV. Dwuchlorowodorek 5- -hydroksyetylopiperazyno)- 7 -morfolino-tiazolo[5,4- -djpirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-morfoli- no-tiazoio[5,4-d]pirymidyny, o temperaturze top¬ nienia 160—16il°C i N-hydroksyetylopiperazyny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I.Wydajnosc wynosi 61f/t wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 252—256°C.Przyklad XLVI. Ohlorowodorek 5^(N-metylo- -N-4-hydroksybuityloamino-9-morfolino-tiazolo [5,4- -djpiryimidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-inorfoli- no-tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o temperaturze top¬ nienia IW—lfll°C i N-metylo-4-hydr6ksybutyloa- miny w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I. Wydajnosc wynosi 57f/« wydajnosci teo¬ retycznej, a produkt topnieje w temperaturze 216^218°C Przyklad XLVII, Chlorowodorek 5-(N-etylo- ^-3-hydroksypropyloamino) - 7 - morfolino-tiazolo [5^4-d]piryimadyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-morfoli- no-tiazolo[5,4-d]pkymiriyny, o temperaturze top¬ nienia 160—161°C i N-etyio-3-hydroksypropyloanii- ny w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie L Wydajnosc wynosi 24*/o wydajnosci teo¬ retycznej, a produkt topnieje w temperaturze 196—201°C.Przyklad XLVIII. Chlorowodorek 5-(N-mety- lo- -djpirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-morfolino- -ttiazolo[5,4-dlpirymidyny, o temperaturze topnie¬ nia 160—161°C i N-metyloetanoloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Wydaj¬ nosc wynosi 43f/t wydajnosci teoretycznej, a pro¬ dukt topnieje w temperaturze 216—224°C.Przyklad XLIX. Chlorowodorek 5- droksyetylo-N-5-hydroksypentyiloamino) -7-imorfoli- 5 no-tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-morfo- lino-tiazolop^-dlpirymadyny, o temperaturze top¬ nienia 160h—161°C i N-<2-hydroksyetylo)-5-hydro- ksypentyloaminy w sposób analogiczny do opisa¬ lo nego w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 45f/t wy¬ dajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w tem¬ peraturze 196—206°C.Przyklad L. Ohlorowodorek 5-dwuetanoloa- .mino-7-morfolino-tiazolo[5,4-d]pirymidyny 15 Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7- no-tiazolo[5,4-d]pkymidyn, o temperaturze topnie¬ nia 160—161°C i dwuetanoloaminy w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I. Wydajnosc wynosi 42?/« wydajnosci teoretycznej, a produkt 20 topnieje w temperaturze 200—206°C.Przyklad LI. Ohlorowodorek 5-bis-<3-hydro- ksypropylo)-amino-7-morfolino - tiazolo[5,4-d)piry- midyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-morfoli- 25 no-tiazolo[5,4-d]pirymidyny, o temperaturze top¬ nienia 160—161°C i dwujpropanoloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I. Wydaj¬ nosc wynosi 39^/t wydajnosci teoretycznej, a pro¬ dukt topnieje w temperaturze 201—203°C. 30 Przyklad LII. Dwuchlorowodorek 2-fenylo- -6-piperazyno-7-TOorfolino-tiazolo[5,4^d]piryimidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 2-tfenylo-5^chloro-7- -morfolino-tiazolo^^lpirymidyny, o temperaturze topnienia 231—236°C i piperazyny, w sposób ana- 35 logiczny do opisanego w przykladzie I. Wydajnosc , wynosi 65f/t wydajnosci teoretycznej, a produkt topnieje w temperaturze 903—306°C.Przyklad LHI. Trójchlorowodorek 5,7-bis- -metylopiperazyno)-tiazolo[5,4r-d]pirymidyny 40 Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(N'-me- tylopiperazyno)~ nieje z objawami rozkladu w temperaturze 285— 320°C i N-metylopiperazyny, w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie L Wydajnosc wy- 45 nosi 45*/t wydajnosci teoretycznej, a produkt top¬ nieje w temperaturze 305—309°C Przyklad LIV. Dwuchlorowodorek 5-(l-oksy- do-tiomorfoIino)-7-piperazyno-tiazolo[5,4-d] pirymi¬ dyny 50 Zwiazek ten wytwarza sie z 5--tiomor<- folino)-7- .pirymidyny, o temperaturze topnienia 281—2B&°Ct w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie , IV. Wydajnosc wynosi 4lVt wydajnosci teoretycz-^ 55 nej, a produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 235°C Przyklad LV. Ohlorowodorek 5,7-dwu- -ok5ydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny 10,2 g 5,7-dwuchloró-tiazolo[5,4-d]pirymkiyny 60 miesza sie z 26,4 g S-tlenku tibmorfoliny i w cia¬ gu 15 minut ogrzewa w temperaturze 150°C, po czym chlodzi, rozpuszcza w wodzie alkalizuje wo¬ dorotlenkiem sodowym i ekstrahuje chloroformem.Wyciag przemywa sie mala iloscia wody, traktuje os weglem aktywowanym, przesacza i odparowuje.s 17 Pozostalosc przefcrystalizowuje sie z metanolu.Roztwór wolnej zasady w metanolu traktuje sie metanolowym roztworem kwasu solnego, odsacza wytracony chlorowodorek i suszy w eksykatorze prózniowym nad stezonym kwasem siarkowym. 5 Otrzymuje sie 14,9 g (74§/t wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu w postaci krysztalów o barwie bia¬ lej, topniejacych w temperaturze 239—240°C.Przyklad LVI. 5-paperazyno-7-{l-oksydo-tio- morfolino)-tiazolo[5,4-djpirymidyna 10 0,80 g 5-formyiopiperazyno-7-{l-oksydo-tiomor- folino)-tiazolo{5,4^d}pirymidyny traktuje sie roz¬ tworem 1,0 g wodorotlenku potasu w 20 ml izo- propanolu i w ciagu 4 godzin miesza w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddesty- w lowuje rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Po¬ zostalosc traktuje sie 5 ml wody i ekstrahuje mie¬ szanina chloroformu z etanolem (1:1). Wyciag su¬ szy sie nad siarczanem sodowym, odparowuje, po¬ zostalosc rozpuszcza w malej ilosci metanolu i 20 traktuje alkoholowym roztworem kwasu solnego az do otrzymania kwasnego odczynu. Po dodaniu ma¬ lej ilosci eteru otrzymuje sie krystaliczny produkt o barwie bialej. Produkt odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 0,56 g (739/t wydajnosci teoretycznej) dwu- 25 chlorowodorku, o temperaturze topnienia 257— 259°C. * Przyklad LVII. Chlorowodorek 5-dwu-<3-hy- droksypropylo) - amino-7- -tiazolo[5,4-d]pirymidyny 30 5,7 g 5-chloro-7- [5,4-d]pirymidyny i 5,4 g dwupropanoloaminy ogrze- . wa sie w ciagu 20 minut w temperaturze 140°C, po czym wlewa do 20 ml wody i odsacza otrzy¬ mane krysztaly i przekrystalizowuje z metanolu. 35 Produkt rozpuszcza sie nastepnie w goracym me¬ tanolu, traktuje metanolowym roztworem kwasu solnego, chlodzi i odsacza otrzymany monochloro- wodorek, przemywa mala iloscia metanolu i suszy w powietrzu. Otrzymuje sie 5,2 g (d3*/t wydajnosci 40 teoretycznej) produktu, o temperaturze topnienia 223—225°C Przyklad LVIII. Ohlorowodorek 5-morfolino- -7- Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- 45 do-tiomor|olmo)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i morfo- liny w sposób opisany w przykladzie LVII. Pro¬ dukt topnieje w temperaturze 239^241°C.Przyklad UX. Chlorowodorek 5-tiomorfoli- no-7-{l-oksydo-tiomorfolino)-.tiazolo[5,4-] pirymidy- 50 ny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-<(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i tiomor- fóliny w sposób opisany w przykladzie LVII. Pro¬ dukt topnieje w temperaturze 214—216°C. 55 Przyklad LX. Chlorowodorek 5-etanoloamino- -7- Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-{l-oksy- do-tiomorfolino)-4iazolo[5,4-d]pirymidyny i etanolo- aminy w sposób analogiczny do opisanego w przy- 60 kladzie LVII. Produkt topnieje w temperaturze 244—24«°C.Przyklad LXI. Chlorowodorek 5-metyloetano- loamino-7- rymidyny w 18 Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7- do-tiomorfolino)^tiazolo[5,4-d]pirymidyny i metylo- etanoloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII. Produkt topnieje w tempera¬ turze 233—235°C.Przyklad LXII. Ohlorowodorek 5-bis-(2-hy- droksypropylo) - amino-7- -tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- dp-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-djpirymidyny i dwuizo- propanoloaminy w sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie LVII. Produkt topnieje w tem¬ peraturze 235—238°C.Przyklad LXIII. Dwuchlorowodorek 5-<2- -aminoetylo)-amino-7- zolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i etyleno- dwuaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVIL Produkt topnieje w tempera¬ turze 251—253°C Przyklad LXIV. Chlorowodorek 2-[etylo-<4- -hydroksybutylo)-aimino]- 7-{-oksydo-tiomorfolino)- -tdazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-ltiazolo[544-d)pirymidyny i etylo- butanoloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII. Produkt topnieje w tempera¬ turze 219—221°C Przyklad LXV. Chlorowodorek 5- etylometoksyetyloamino)-7-(l-oksydo - tiomorfolino) -tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d)pirymidyny i meto- ksyetyloetanoloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVIII. Produkt topnieje w temperaturze 224—226°C.Przyklad LXVI. 5-(3-hydro- ksyetyloammo)-7-(l-oksyrio - tiomorfolino)-tiazolo[5, 4-dJpirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-«ehloro-7^(l-oksy- do-tiomorfoHno)-tiazolo[5,4-d]pio*ymidyny i 3-meto- ( ksypropyloetanoloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII. Produkt topnieje w temperaturze 222—224°C.Przyklad LXVII. 5-<3-hydroksypropylohydro- ksyetyloamino)-7H(l-oksydo - tiomorfolino) -tiazolo [5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie z 5-ohloro-7-{l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII.Produkt topnieje w temperaturze 226—228°C.Przyklad LXVIII. Chlorowodorek 5-(hydr0- ksyetylo-5-hydroksypentyloamino)-7^1-oksydo-tio- morfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-ohloro-7- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]piryinddyny i 5-hy- droksypentyloetanoloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII. Produkt topnie¬ je w temperaturze 221—223°C.Przyklad LXIX. Chlorowodorek 5-(hydro- ksyetylo-6-hydroksyheksyloamino)-7- morfolino)-tiazolo[5,4-d)piryimddyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i 6-hy-19 79699 20 droksyheksyloetanoloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII. Produkt top¬ nieje w temperaturze 216-21fl°C.Przyklad LXX. Chlorowodorek 5-(metylo- -2,3-dwuhydroksypropyloamino)-7-{l - oksydo - tio- morfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i metylo- -2j3^dwuihydroksypropyloaminy w sposób analogicz¬ ny do opisanego w rprzykladzie LVII. Produkt top¬ nieje w temperaturze 235—237°C.Przyklad LXXI. 5-.( droksyipropyloamino)-7-(l-oksydo-itiomorfolino)-tia- zolo[5,4-d]piryinidyna Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-{l-tleno- -tiomorfolino)-tiazolo [5,4-d]pkymidyny i cyklohek- sylo-2,3-dwuhydroksypropyloaminy w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie LVII. Pro¬ dukt topnieje w temperaturze 221—222°C.Przy k l a d LXXII. 5-(6-hydroksyheksylo)-2,3- -dwuhydroksypropyloaimino)- 7-{l-oksydo-tiomorfo- lino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-dJpirymidyny i 6-hy- droksyheksylo-2,3-dwuhydroksypropyloaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII. Produkt topnieje w temperaturze 222—224°C.Przyklad LXXIII. Chlorowodorek 5-(3-hy- jdroksypropylo-2,3-dwuihydroksypropyloamino)- 7-t(il -oksydo^tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pkymidyny i 3-hy- droksypropylo-2,3-dwuhydroksypropyioaminy w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII. Tempertura topnienia produktu 217—22i0ioC.Przyklad LXXIV. Dwuchlorowodorek 5-(2,6- -dwumetylopiperazyno)-7-(l-oksydo - tiomorfolino)- -tiazolo[5,4-d]pirymidyny Zwiazek ten wytwarza sie z 5-'chloro-7-(l-oksy- do-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i 2,6- -dwumetylopiperazyny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 240^-255°C.Przyklad LXXV. Dwuehiorowodorek 5-(2,3- -dwumetylopiperazyno)-7-{l-oksydo - tiomorfblino)- -4iazolo[5,4-d]piryimidyny ^ Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chioro-7-(l-oksy- 4o-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-d]pirymi^yny i 2,5- -dwumetylopiperazyny w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie LVII. Produkt topnieje w temperaturze 212^-213°C.Przyklad LXXVI. 5-iN-karbamidopiperazyno- -7-'(1-oksydo-tiomorfolino)^tiazolo[5,4-ipiryimidyna Zwiazek ten wytwarza sie z dwuchlorowodorku 5-piperazyno-7-(l-oksydo-tiomorfolino) - tiazolo[5,4] pirymidyny i cyjanianu potasowego w wodnym ¦roztworze. Produkt topnieje w temperaturze 261— 264°C.Przyklad LXXVII. 5-N-formylopiperazyno-7- -tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirymidyna Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-tiomor- folino-tiazolo[5,4-d]pirymidyny i monoformylopipe- razyny w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie LVII. Produkt topnieje w temperaturze 207—209°C.Przyklad LXXVIII. 5-N-formylopiperazyno^ - - -7-i01-oksydo-tiomorfolino)-tiazolo[5,4-dlpirymidyna % Zwiazek ten wytwarza sie z 5-chloro-7-(l-oksy¬ do-tiomorfolino)-tiazolo [5,4^d)pirymidyny i mono- - 5 \fromylopiperazyny w sposób analogiczny do przy- • kladu LVII. Produkt topnieje w temperaturze: 236—238°C. PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych tiazolo[5,4-]piry- midyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, grupe fenylowa lub nizsza grupe alkilowa, R2 i R3 sa takie same luib rózne i ozna- 15 czaja grupy piperazynowe lub 1,4-diazycyklahep- * tanowe, ewentualnie podstawione w pozycji 4 gru¬ pa acylowa, karbamylowa, benzylowa, nizsza grupa alkilowa lub hydroksyalkilowa lub tez ozna¬ czaja grupy morfolinowe, heksahydro-l,4-ketoaze- 20 pinowe, tiomorfolinowe, 1-oksydo-tiomorfolinowe, 1,1-dwuoksydo-tiomorfolinowe, heksahydro-l,4-tia- azepinowe, l-oksydo-heksahydro-l,4-tiaazepinowe, l,l-dwuoksydo-heksahydfo-l,4-tlaazepinowe, alka- .- noloaminowe, dwualkanoloaminowe, metoksyalki- 25 lo-alkanoioaminowe, alkilo-alkanoloaminowe, cy=- kloalkilo-alkanodioloaminowe, alkanolo-alkanodio- loaminowe lub alMlenodwuaminowe, przy czynr sizkielet weglowy we wszystkich tych grupach he¬ terocyklicznych moze byc podstawiony jedna lub 30 dwoma nizszymi grupami alkilowymi, jak równiez soli tych zwiazków z fizjologicznie dopuszczalnymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, "zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w - którym RA ma wyzej podane znaczenie, a jeden 35 z symboli Z2 i Z3 oznacza grupe dajaca sie wymie¬ niac, taka jak atom chlorowca albo grupe hydro¬ ksylowa, merkapto, sulfinylowa lub sulfonylowa, podstawiona grupa alkilowa, arylowa lub aralfci- lowa, zas drugi z tych symboli oznacza równiez 40 jedna z wyzej wymienionych grup dajacych sie •' wymieniac albo ma juz znaczenie podane wyzej dla R2 lub R3, poddaje sie reakcji z amina o ogól- ¦ - nym wzorze 3a lub 3b, w których to wzorach R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, po czym, je- 45 zeli grupa iminowa w uzytym do reakcji zwiazku o wzorze 2 i/lub zwiazku o wzorze 3a albo 3b byla chroniona grupa zabezpieczajaca, grupe te w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 1 odszczepia sie, i je- - zeli w otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 50 znajduje sie wolna grupa iminowa, wówczas gru¬ pe te ewentualnie acyluje sie i/lub przeprowadza w sól z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem nie¬ organicznym lub organicznym. ¦-'*

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, -ze 55 jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym RL 'oznacza atom wodoru, grupe fenylowa lub nizsza grupe alkilo¬ wa, jeden z symboli Z2 lub Z8 oznacza grupe da¬ jaca sie wymienic, taka "jak atom chlorowca, pod- 60 stawiona grupa alkilowa, arylowa lub aralkilowa, grupa hydroksylowa, merkapto, sulfinylowa lub -: sulfonylowa, a drugi z symboli Z2 lub Z, ozna- 3 - cza równiez jedna z wyzej wymienionych grup dajacych sie wymienic albo ma juz znaczenie po- «5 dane nizej dla R2 lub Ra oraz zwiazek o wzorze .21 79689 22 3a lub 3b, w których to wzorach R2 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja grupy piperazynowe lub 1,4-dwuazacykloheptanowe ewentualnie pod¬ stawione w pozycji 4 grupa acylowa, karbamylo- wa, benzylowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa hydroksyalkilowa lub tez oznaczaja grupy morfolinowe, heksanydro-1,4-ketoazepinowe, tio- morfolinowe, 1-oksydo-tiomorfolinowe, 1,1-dwuo- ksydo-tiomorfolinowe, heksahydro-l,4-tiaazepinowe, l-oksydo-heksahydro-l,4-tiaazepinowe, 1,1-dwuo- ksydo-heksahydro-l,4-tiaazepinowe, dwualkanoloa- minowe lub alkilenodwuaminowe, przy czym wszystkie wyzej wymienione heterocykliczne gru¬ py w szkielecie weglowym moga byc podstawione jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru, jeden z symboli Z2 lub Zs oznacza grupe dajaca sie wymienic taka jak atom chlorowca, grupe hydroksylowa, merkapto, sulfinylowa lub sulfonylowa, a drugi z tych symboli Zj lub Z, oznacza równiez jedna z wyzej wymienionych grup dajacych sie wymienic lub juz ma znaczenie podane nizej dla R3 lub R« oraz zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3a lub ab, w których to wzorach R2 oznacza grupe morfolinowa, tiomorfolinowa, 3,5- -dwumetylo-piperazynowa, 2,5-dwumetylopiperazy- nowa, N-karbamylopiperazynowa lub N-formylo- -piperazynowa lub alkanoloaminowa, dwualkano- loaminowa, aUrilo-alkanoloaminowa, aminoetyloa- mliiowa, metoksyalkilo-alkanoloaminowa, alkilo-al- 10 u kandioloaminowa, alkanolo-alkandioloaminowa lub cykloalkilo-alkandioloaiminowa i Rs oznacza grupe tiomorfolinowa lub 1-oksydo-tiomorfolinowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady nieorga¬ nicznej lub trzeciorzedowej zasady organicznej.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku gdy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Z, oznacza atom chlorowca, reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—40°C.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3, zna¬ mienny tym, ze w przypadku, gdy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Zj i/lub Z3 ozna¬ cza grupe sulfinylowa lub sulfonylowa podstawiona grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, albo gdy Z] oznacza atom chlorowca, reakcje prowadzi sie w temperaturze 100—200°C.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku, gdy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Z, i/lub Zt oznacza grupe hydroksylo¬ wa lub merkapto podstawiona grupa alkilowa, ary¬ lowa lub aralkilowa, reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 150—250°C.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako grupe ochronna stosuje sie grupe acylowa, taka jak grupa formylowa, acetylowa, benzoilowa lub karboetoksylowa i po przeprowadzeniu reak¬ cji grupe te odszczepia sie hydrolitycznie. CZY . ^LNIA Urzedu Patentowego Mdlij bec? ! i \, lKI. 12p,7/01 12p,10/10 79689 MKP C07d 91/52 Wzór 1 *i |i—^ Z2 N S R1 Wzór .2 H-R 2 Wzór 3a H-R 3 Wzór 3b Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6 zam. 620/75 Cena 10 zt PL PL