PL73539B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck and Co. Inc. Rahway, New Jersey (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania 1-(2-hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimiclazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-^2'-hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazolu o wzorze 1. Zwiazek ten jest uzyteczny przy zwalczaniu jelitowego zapalenia watroby u drobiu.W znanych procesach alkilowania zwiazków imidazolu jako srodek alkilujacy stosuje sie siarczany dwua I ki¬ lowe lub tlenek etylenu, przy czym reakcje te prowadzi sie w srodowisku kwasnych rozpuszczalników, co stwarza koniecznosc stosowania urzadzen z tworzyw kwasoodpornych.Sposób wedlug wynalazku nie ma tej wady i umozliwia wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 w srodowisku obojetnym, przy czym wydajnosc procesu jest wysoka.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje 2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimi- dazolu o wzorze 2 z sola 1,3-dwuoksoleniowa o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a oznacza jon BF^ lub SbCP. Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika, korzy¬ stnie rozpuszczajacego skladniki reakcji i produkt, lecz nie bioracego udzialu w reakcji. Korzystnie jako rozpusz¬ czalniki stosuje sie mrówczan metylu, dwuchlorometan, dwuoctan glikolu etylenowego lub 1,2-dwuchloroetan.Przewaznie miesza sie skladniki reakcji w temperaturze 0°—12°C i nastepnie ogrzewa mieszanine do temperatury wynoszacej co najmniej 40—60°C, korzystnie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika pozostalosc oczyszcza sie znanymi sposobami, np. na drodze ekstrakcji lub krystalizacji.Sole 1,3-dwuoksoleniowe o wzorze 3, stosowane jako skladniki reakcji mozna wytwarzac mieszajac trójflu- orek boru, pieciotlenek lub pieciofluorek antymonu z 2-alkoksy-2-alkilo-1,3-dwuoksolanem lub 1-acetoksy-2-al- koksyetanem, w których grupy al koksylowe zawieraja 1—6, a korzystnie 2 atomy wegla. Stosunek molowy soli nieorganicznej do zwiazku organicznego wynosi od okolo 4 : 3 do 6 : 3, jak przy wytwarzaniu soli dwuaIkoksy kar- boniowych . Skladniki reakcji miesza sie i pozostawia mieszanine na pewien okres czasu, po czym wyosobnia sie sól 1,3-dwuoksoleniowa albo mieszanine poddaje reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 bez wyosobniania soli.Sole 1,3-dwuoksoleniowe sa wprawdzie znanymi srodkami alkilujacymi, ale stosowanie ich do hydroksyety- lowania nitroimidazoli nie bylo publikowane.Jak wyzej wspomniano, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest uzyteczny przy zwalczaniu jelitowego zapalenia watroby u drobiu, zwlaszcza u indyków. Podaje sie go indykom w mieszaninie z woda pitna lub pasza.2 73 539 Jezeli rozpuszczalnik jest lotny w tej temperaturze. Jezeli temperatura wrzenia rozpuszczalnika jest wyzsza, wówczas temperature reakcji podwyzsza sie tak, aby odparowac rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc oczysz¬ cza sie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki do zwalczania jelitowego zapalenia watroby u indyków. Podaje sie je indykom w mieszaninie z woda pitna lub pasza. Dobre wyniki uzyskuje sie, jezeli pasza zawiera okolo 0,003—0,1%, a zwlaszcza 0,006—0,05% wagowych 1-metylo lub 1-(2'- -hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazolu. Optymalne stezenie zalezy od wieku indyków, stopnia na¬ silenia schorzenia i rodzaju stosowanego srodka. Przy stosowaniu stezen w wyzej podanych granicach otrzymuje sie dobre wyniki, przy czym wzrost indyków nie ulega zahamowaniu lub zostaje opózniony w nieznacznym tylkostopniu. m m ''''. Przyklad. Do roztworu 26,4 g l-acetoksy-2-etoksyetanu w 30 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie roz¬ twór 65,8 g pieciochlorku antymonu w 30 ml 1,2-dwuchloroetanu. Proces dodawania trwa okolo 20 minut i w tym czasie mieszanine utrzymuje sie w kapieli ze stalego dwutlenku wegla z acetonem. Nastepnie mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej przez noc, inicjujac krystalizacje szesciochloroantymonianu 2-metylo- -1,3-dwuoksoleniowego. Otrzymane krysztaly odsacza sie i suszy. 13 g otrzymanej soli rozpuszcza sie w 15 ml 1,2-dwuacetoksyetanu i roztwór dodaje sie do roztworu 4,14 g 2-(p-fluorofenylo)-4-(5)-nitroimidazolu w 5 ml 1,2-dwuacetoksyetanu. Mieszanine miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w atmosferze obojetnego gazu wciagu 2 godzin, po czym ogrzewa mieszajac wciagu 2 1/2 godziny w temperaturze 50—60°C, a nastepnie dodaje 3 n roztworu wodnego kwasu solnego, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, chlodzi do temperatury pokojowej i dodaje wodnego roztworu wodo¬ rotlenku amonowego. Wydzielony pieciotlenek antymonu osacza sie i przesacz rozdziela na faze wodna i faze _ organiczna. Faze wodna ekstrahuje sie octanem butylowym i wyciagi ekstrahuje wodnym roztworem wodorotle¬ nku amonowego i 3 n kwasem solnym. Wartosc pH wyciagów otrzymanych za pomoca kwasu solnego nastawia sie na 6, odsacza krystaliczny produkt i sjszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1-(2'-hydroksyetylo)-2- (p-fluorofenylo)-5-nitroimidazol o temperaturze topnienia 163—165°C.Stosujac zamiast soli szesciochloroantymonowej czterofluoroboran 2-metylo-1,3-dwuoksoleniowy otrzy¬ muje sie równiez 1-(2'-hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazol o temperaturze topnienia 163—165°C. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1-(2'-hydroksyetylo)-2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazolu o wzorze 1, znamien¬ ny tym, ze 2-(p-fluorofenylo)-5-nitroimidazol o wzorze 2 poddaje sie reakcji z sola 1,3-dwuoksyleniowa o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a X^ oznacza jon BF^ lub SbCI^

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika, takiego jak mrówczan metylu, dwuchlorometan, dwuoctan glikolu etylenowego lub 1,2-dwuchloroetan.73 539 V N 02N , CH2CH2OH Uzór i N 0,N rv Z™ j H Ugór Z CH»— CH; o o I R .0 Jteór5 PL PL PL