PL69905B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania l-alkilo-2-aminoalkilopirolidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia l-alkilo-2-aminoalkilopirolidyn o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze rodniki alkilowe o 1—6 ato¬ mach wegla. Zwiazki te stanowia cenne produkty posrednie do wytwarzania srodków leczniczych.Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3031452 znany jest sposób wytwarzania l-etylo-2-amino- etylopirolidyny, polegajacy na tym, ze chlorowodo¬ rek l-etylo-3-chloropiperydyny ogrzewa sie z. amo¬ niakiem. Wada tego sposobu jest to, ze równoczes¬ nie jako produkt uboczny, otrzymuje sie l-etylo-3- -hydroksypiperydyne, trudna do oddzielenia od glównego produktu. Z tych tez wzgledów sposób ten nie nadaje sie do wytwarzania produktów po¬ srednich do syntezy srodków leczniczych, gdyz pro¬ dukty takie nie powinny zawierac zanieczyszczen.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie l-alkilo-2-aminoalkilopirolidyn o wzorze 1, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, z dobra wydajnoscia i nie zawierajacych produktów ubocznych. Proces wedlug wynalazku prowadzi sie w czterech stadiach. W pierwszym stadium pro¬ cesu 2-chlorowcoalkiloczterowodorofuran o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znacze¬ nie, a korzystnie oznacza rodnik. metylowy, etylo¬ wy, propylowy, izopropylowy lub butylowy, zas Xi oznacza atom chlorowca, takiego jak chlor, brom lub jod, ogrzewa sie z alkaliczna sola imi- du kwasu ftalowego, zwlaszcza z sola potasowa 10 15 20 25 30 lub sodowa. Reakcje prowadzi sie przewaznie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak ksylen, dwumetyloformamid, toluen lub dioksan, ale moz¬ na stosowac i inne rozpuszczalniki, które rozpu¬ szczaja zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 i alkalicz¬ na sól ftalimidu, a nie reaguja z tymi zwiazkami ani z produktem reakcji. Temperatura reakcji mo¬ ze wahac sie w szerokich granicach, ale korzystnie stosuje sie temperature zblizona do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Otrzymane w ten sposób N-(2-czterowodorofury- lo)-alkiloimidy kwasu ftalowego o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie sa zwiazkami nowymi. Mozna je wyosabniac i o- czyszczac lub tez bez oczyszczania stosuje sie je do drugiego stadium procesu wedlug wynalazku, polegajacego na reakcji z halogenkiem wodoru, np. z chlorowodorem, bromowodorem lub jodowodo- rem. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad pieciotlenku fosforu, kwasu polifosforowego, kwasu siarkowego lub chlorku metanosulfonylu. Zamiast chlorowcowo¬ doru mozna tez stosowac halogenki alkaliczne, na przyklad bromek lub jodek potasowy albo bro¬ mek sodowy, w obecnosci kwasu, takiego jak kwas siarkowy lub stezony kwas fosforowy. Kwas rea¬ guje z halogenkiem alkalicznym, wytwarzajac chlorowcowodór. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, na przy¬ klad toluenu lub chloroformu. Temperatura reak- 69 90569 905 cji moze byc rózna, ale zazwyczaj ogrzewa sie mie¬ szanine reakcyjna do temperatury 130—150°C.Otrzymany N-dwuchlorowcoalkiloimid kwasu fta¬ lowego o wzorze 4, w którym Rx ma wyzej podane znacznie, a X2 oznacza atom chlorowca, mozna wy- osabniac i oczyszczac, ale równiez mozna go sto¬ sowac bez oczyszczania jako produkt wyjsciowy do dalszego etapu procesu wedlug wynalazku. Etap ten polega na poddawaniu zwiazków o wzorze 4 reakcji z alkiloamina o wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a korzystnie z metylo¬ amina, etyloamina, propyloamina, izopropyloamina, butyloamina lub izobutyloamina. Amine te mozna dodawac w postaci jej soli z kwasem, korzystnie w obecnosci zasady. Reakcje te prowadzi sie ewen¬ tualnie w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, woda lub inne rozpuszczalniki nie biorace udzialu w reakcji. Temperatura reakcji moze byc rózna, ale przewaznie stosuje sie tempe¬ rature podwyzszona.W wyniku tej reakcji powstaja N-(l-alkilo-2- -pirolidynylo)-alkiloamidy kwasu ftalowego o wzo¬ rze 6, w którym Rj i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie. Sa to nowe zwiazki, które mozna wyosab- niac i oczyszczac lub tez bez oczyszczania stosowac do ostatniego etapu procesu wedlug wynalazku, to jest do przemiany w l-alkilo-2-aminoalkilopiroli- dyny na drodze hydrolizy, zwykle prowadzonej w obecnosci kwasu lub zasady. Najczesciej jako kwas stosuje sie kwas solny, a jako zasade wodorotle¬ nek sodowy. Reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze wahajacej sie w dosc szerokich granicach, ale zwykle stosuje sie ogrzewanie mieszaniny reakcyj¬ nej.Otrzymane l-alkilo-(lub alkenylo)-2-aminoalkilo- pirolidyny o wzorze 1, w którym Rx i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, mozna przeprowadzac zna¬ nymi sposobami w sole z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub z kwasami organicznymi, takimi jak kwas szczawiowy, winowy, maleinowy lub pikrynowy.Stosowane w procesie wedlug wynalazku jako produkty wyjsciowe 2-chlorowcoalkiloczterowodo- rofurany o wzorze 2, w którym R! i X2 maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie sposobami zna¬ nymi lub analogicznymi do znanych. Na przyklad 2-chlorometyloczterowodorofuran wytwarza sie w sposób opisany w Chemical Abstracts, tom 53, str. 7163 (1959).Przyklad I. A. N-(2-czterowodorofurylo)-me- tyloimid kwasu ftalowego.Mieszanine 90 g 2-chlorometyloczterowodorofura- nu, 152 g soli potasowej imidu kwasu ftalowego i 500 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie miesza¬ jac w temperaturze 140—150°C w ciagu 10 godzin, a nastepnie chlodzi i przesacza. Przesacz wlewa sie do 3000 ml wody, odsacza wydzielone krysztaly, przemywa je woda i suszy. Otrzymuje sie 127 g N-(2-czterowodorofurylo)-metyloimidu kwasu ftalo¬ wego o temperaturze topnienia 84—88°C.B. N-(2,5-dwujodopentylo)-imid kwasu ftalowego.Do mieszaniny 166 g pieciotlenku fosforu, 584 g 85% kwasu fosforowego i 827 jodku potasowego dodaje sie 195 g N-(2-czterowodorofurylo)-metylo- imidu kwasu ftalowego i ogrzewa w temperaturze 130—140°C w ciagu 3 godzin, a nastepnie chlodzi, miesza z 1000 ml wody i ekstrahuje benzenem. Wy¬ ciag benzenowy plucze sie 10% roztworem wodnym tiosiarczanu sodowego i nasyconym roztworem wod- 5 nym chlorku sodowego, suszy i odparowuje. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z n-heksanu, o- trzymujac 370 g N-(2,5-dwujodopentylo)-imidu kwasu ftalowego, w postaci krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 81—86?C. 10 C. l-etylo-2-aminometylopirolidyna.Mieszanine 117 g N-(2,5-dwujodopentylo)-imidu kwasu ftalowego i 162 g 70% roztworu wodnego etyloaminy miesza sie i ogrzewa sie pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 6 godzin. Nadmiar etyloaminy 15 odparowuje sie i pozostaly roztwór, zawierajacy N-(l-etylo-2-pirolidynylo)-metyloimid kwasu ftalo¬ wego miesza sie z 40% roztworem wodnym wodo¬ rotlenku sodowego, otrzymanym przez rozpuszcze¬ nie 100 g wodorotlenku sodowego w 150 ml wody. 20 Mieszanine ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, chlodzi i ekstrahuje benzenem. Wyciag benzenowy suszy sie i odparo¬ wuje, a pozostalosc przedestylowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 19,6 g l-etylo-2- 25 -aminometylopirolidyny w postaci oleju o tempe¬ raturze wrzenia 40—45°C pod cisnieniem 10 mm Hg.Przyklad II. Pierwsze dwie fazy procesu pro¬ wadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w 30 przykladzie I, po czym mieszanine 58 g otrzyma¬ nego N-(2,5-dwujodopentylo)-imidu kwasu ftalo¬ wego i 95 g 70% roztworu wodnego propyloaminy ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nadmiar propyloaminy oddestylo- 35 wuje sie, a pozostaly roztwór, zawierajacy N-(l- -propylo-2-pirolidynylo)-metyloimid kwasu ftalo¬ wego, miesza sie z 40% roztworem wodnym wodo¬ rotlenku sodowego, otrzymanym przez rozpuszcze¬ nie 50 g wodorotlenku sodowego w 75 ml wody. 40 Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, chlodzi i ekstrahuje benzenem.Wyciag benzenowy suszy sie i odparowuje, a po¬ zostalosc przedestylowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 14,5 g l-propylo-2-aminome- 45 tylopirolidyny w postaci oleju ©temperaturze wrze¬ nia 82—84°C pod cisnieniem 20 mm Hg. ; Przyklad III. Pierwsze dwie fazy procesu prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, po czym mieszanine 317 g otrzy- 50 manego N-(2,5-dwujodopentylo)-imidu kwasu ftalo¬ wego i 570 g 70% roztworu wodnego izopropylo- aminy ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i mie¬ sza w ciagu 4 godzin. Nadmiar izopropyloaminy odparowuje sie, a pozostaly roztwór, zawierajacy 55 N-(l-izopropylo-2-pirolidynylo)-metyloimid kwasu ftalowego miesza sie z 40% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, otrzymanym przez roz¬ puszczenie 240 g wodorotlenku sodowego w 350 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrot- 60 na w ciagu 20 godzin, chlodzi i ekstrahuje benze¬ nem. Wyciag benzenowy suszy sie i odparowuje, a pozostalosc przedestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 28 g l-izopropylo-2-amino- metylopirolidyny w postaci oleju o temperaturze 65 wrzenia 75—80°C pod cisnieniem 17 mm Hg.69 905 5 Przyklad IV. Pierwsze dwie fazy procesu prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, po czym mieszanine 117 g otrzy¬ manego N-(2-dwujodopentylo)-imidu kwasu ftalo¬ wego i 200 g 70% roztworu wodnego butyloaminy miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 6 godzin. Nadmiar butyloaminy odparowuje sie, a pozostaly roztwór, zawierajacy N-(l-butylo-2-pi- rolidynylo)-metyloimid kwasu ftalowego miesza z 40% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, otrzymanym przez rozpuszczenie 100 g wodorotlen¬ ku sodowego w 150 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin, a nastepnie chlodzi i ekstrahuje benzenem. Wyciag benzenowy suszy sie i odparowuje, a pozostalosc przedestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem o- trzymujac 20,5 g l-butylo-2-aminometylopirolidyny w postaci oleju o temperaturze wrzenia 86—87°C pod cisnieniem 10 mm Hg. PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania l-alkilo-2-aminoalkilopi- rolidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, znamienny tym, ze 2-chlorowcoalkiloczterowodorofuran o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyzej podane znacze¬ nie, a Xj oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z alkaliczna sola imidu kwasu ftalowego, po czym otrzymany N-(2-czterowodorofurylo)-alki- 6 loimid kwasu ftalowego o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorowcowodorem lub z halogenkiem alkalicznym w obecnosci kwasu i na otrzymany 5 N-dwuchlorowcoalkiloimid kwasu ftalowego o ogólnym wzorze 4, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a X2 oznacza atom chlorowca, dziala sie alkiloamina o ogólnym wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany N-(l- 10 -alkilo-2-pirolidynylo)-alkiloimid kwasu ftalowego o ogólnym wzorze 6, w którym Ri i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-chlorometyloczterowodorofuran poddaje sie reak- 15 cji z sola potasowa imidu kwasu ftalowego, po czym otrzymany N-(2-czterowodorofurylo)-metylo- imid kwasu ftalowego poddaje sie reakcji z jod¬ kiem potasowym w obecnosci kwasu fosoforowe¬ go i na otrzymany N-(2,5-dwujodopentylo)-imid 20 kwasu ftalowego dziala sie etyloamina i nastepnie otrzymany N-(l-etylo-2-pirolidynylo)-metyloimid kwasu ftalowego hydrolizuje sie otrzymujac 1-ety- lo-2-aminometylopirolidyne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 jako N-(l-alkilo-2-pirolidynylo)-alkiloimid kwasu ftalowego stosuje sie N-(l-etylo-2-pirolidynylo)- -metyloimid kwasu ftalowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizie poddaje sie N-(l-etylo-2-pirolidynylo)- -metyloimid kwasu ftalowego, otrzymujac 1-etylo- -2-aminometylopirolidyne.KI. 12p,2 69905 MKP C07d 27/04 N i R2 Wzór i. v*<- C-R4-Xl Wzcir

2. Co Wzór

3. Xa-CH2CH8CHaCH-RrN^ J^J X2 ^ Wzór

4. R2-NH2 Wzór

5. cWb i CO R2 Wzór 6 PZG w Pab., zam. 1957-73, nakl. 115+20 eg2. Cena zl. 10,— PL PL