PL60704B1 - - Google Patents

Description

08.11.1965 Wegierska Republika Ludowa Opublikowano: 15.X.1970. 60704 KI. 12 q, 1/02 MKP C 07 c, 87/28 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Zoltan Ecsery, Jozsef Knoll, Ildiko Kosa, Eva Sandor, Sandor Rórók Wlasciciel patentu: Chinoin Gyogyszer-cs Vegyeszeti Termekek Gyara RT, Budapeszt (Wegierska Republika Ludowa) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloizopropyloaminy Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloizopropyloaminy o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym, 1^ oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik pro¬ pylowy, propylenowy lub propinylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupa hydro¬ ksylowa, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, aminowa lub dwuazoniowa, R4 oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, dwuazoniowa lub aminowa lub równiez atom wodoru, w przypad¬ ku gdy R3 nie oznacza atomu wodoru, przy czym Ri zawiera 1 lub przynajmniej 3 atomy wegla, w przypadku gdy R3 lub R4 oznaczaja atom fluoru lub tez zawiera przynajmniej 2 atomy wegla, w przy¬ padku gdy R4 oznacza atom chloru, grupe nitrowa lub aminowa lub tez w przypadku gdy R3 oznacza 3tom chloru oraz soli tych zwiazków.Z opisu patentowego nr 49637 znane jest wytwa¬ rzanie pochodnych fenyloizopropyloaminy, które jed¬ nak nie zawieraja podstawników w rodniku feny- lowym. Zwiazki te przedstawione sa wzorem 1, w którym R± i R2 maja wyzej podane znaczenie.Sposobem wedlug wynalazku poddaje sie reakcji amine o wzorze ogólnym HNR1R2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Re i R7 posiadaja identycz¬ ne znaczenie jak R3 lub R4 lub tez oznaczaja grupy dajace sie przeprowadzic w grupy powyzej wymie¬ nione lub oznaczaja atomy wodoru i redukuje uzys¬ kana ketimine lub hydroksyamine, albo tez amine 10 15 20 25 o wzorze ogólnym HNRjRg, w którym Rj i R2 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Rg i R7 maja powyzej podane znaczenie, a X oznacza atom wodoru, chlorowca lub reszte estru kwasu sulfono¬ wego lub amine o wzorze ogólnym 5, w którym R^ i R7 maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie, al¬ kenyluje lub alkinyluje przy atomie azotu i w tak otrzymanym zwiazku ewentualnie przeprowadza sie podstawniki R6 i R7 w znany sposób w podstawnik1" R3 i R4, po czym uzyskane zwiazki o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki jak równiez ich sole mozna stosowac ko¬ rzystnie w farmacji jako srodki rozszerzajace na¬ czynia wiencowe, srodki halucynogenne, srodki prze- ciwdepresyjne, uspokajajace lub przeciwbólowe i odchudzajace.Reakcje ketonu o wzorze 3 z amina mozna pro¬ wadzic w srodowisku rozpuszczalnika lub tez bez rozpuszczalnika. Stosowanie ogrzewania przyspiesza przebieg reakcji.Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad: ben¬ zen, etanol, dwumetyloformamid.Redukcje wytworzonych ketimin lub hydroksy- amin mozna prowadzic za pomoca katalitycznego uwodornienia wodorem in statu nascendi (zelazo + + kwas, amalgamat glinowy + woda, cynk, cyna + -h kwas itp.) lub za pomoca zespolonych wodor¬ ków metali. Mozna równiez kondensacje i redukcje ^0704i 60704 4 l "' % prowadzic w jednym stadium. Reakcje zwiazku o wzorze 4 z amina mozna przeprowadzic w obecnosci rozpuszczalnika lub bez rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad: wo¬ de, alkohole, aromatyczne lub alifatyczne weglowo¬ dory, 'dwumetyloformamid, itp. Jako srodki wiaza¬ ce kwas stosuje sie organiczne lub nieorganiczne zasady lub nadmiar aminy.Alkilowanie, * alkenylowanie lub alkinylowanie aminy o wzorze ogólnym 5 prowadzi sie w ten spo¬ sób, ze podstawiona pochodna fenylo-izopropyloami- ny poddaje sie reakcji z propylo-, propenylo- lub propinyloaldehydarni lub -ketonami i redukuje tak otrzymane zwiazki ketiminowe lub hydroksyamino- we lub tez podstawione grupa nitrowa, aminowa lub chlorowcem pochodne fenyloizopropyloaminy pod¬ daje sie reakcji z halogenkiem alkilowym, alkenylo- wym, chlorowcoalkilowym, chlorowcoalkenylowym lub tez z estrem kwasu sulfonowego. Reakcje mozna prowadzic w srodowisku rozpuszczalnika lub tez bez rozpuszczalnika. Jako srodki wiazace kwas sto¬ suje sie organiczne lub nieorganiczne zasady lub tez nadmiar fenyloizopropyloaminy.Jako rozpuszczalniki stosuje sie alkohole, aroma¬ tyczne lub alifatyczne weglowodory, dwumetylofor- mamid.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pierwszo- rzedowe, drugorzedowe lub trzeciorzedowe aminy mozna rozdzielic za pomoca frakcjonowanej desty¬ lacji i/lub frakcjonowanej krystalizacji zasad lub soli.Celem rozdzielenia drugorzedowych i trzeciorze¬ dowych zasad mozna poddac równiez acylowaniu mieszanine otrzymanych drugorzedowych i trzecio¬ rzedowych amin, przy czym tylko acylowane dru¬ gorzedowe aminy sa nierozpuszczalne w rozcienczo¬ nych kwasach, podczas gdy trzeciorzedowe aminy mozna wyekstrahowac z mieszaniny za pomoca roz¬ cienczonych kwasów. Od chlorowcoalkiloamin i chlo- rowcoalkenyloamin mozna za pomoca odczynników zasadowych (trzeciorzedowych amin, wodno-alkoho- lowych roztworów zasad itp.) odszczepic chlorowco¬ wodór, przy czym powstaja nienasycone pochodne.W produktach otrzymanych w opisanych reakcjach amin ze zwiazkiem o wzorze 3 lub 4, oraz amin o wzorze ogólnym 5 przeprowadza sie podstawniki R6 i R7, jezeli nie sa one od razu identyczne z pod¬ stawnikami R3 i R4, w podstawniki R, i R4. Sa to wiec reakcje wprowadzania rodnika do pierscienia benzenowego, wzglednie wymiany rodnika w pier¬ scieniu.Tak na przyklad celem wytworzenia pochodnych nitrowych, poddaje sie pochodne niepodstawione w pierscieniu aromatycznym nitrowaniu. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie tak, ze amine rozpuszcza sie w 50—100-procentowym kwasie siarkowym i do roz¬ tworu wkrapla'kwas azotowy, a nastepnie pozosta¬ wia jeszcze otrzymana mieszanine w ciagu 1 do 24 godzin celem doprowadzenia reakcji do konca. Na¬ stepnie wylewa sie mieszanine reakcyjna do wody lub wody z lodem, alkalizuje, oddziela wydzielony olej i w razie potrzeby wodna warstwe ekstrahuje rozpuszczalnikiem. Otrzymane nitrofenylo7izopropy- loaminy uwalnia sie od wody i rozpuszczalników i oczyszcza za pomoca destylacji i/lub krystalizacji.Otrzymane podczas nitrowania pochodne para lul ortonitrowe mozna rozdzielic na przyklad za pomo¬ ca destylacji surowej nitrofenylo-izopropyloaminy.Przedgon sklada sie z nieznitrowanej fenylo-izopro- 5 pyloaminy, która sie w ten sposób regeneruje, a frakcja glówna sklada sie z mieszaniny p- i o-nl- trofenyloizopropyloaminy. Korzystne jest przepro¬ wadzenie frakcji glównej w chlorowodorek, ponie¬ waz chlorowodorek p-nitrofenylo-izopropyloaminy, io wskutek slabej rozpuszczalnosci, krystalizuje, pod¬ czas gdy izomer orto pozostaje w lugach pokrysta-. lizacyjnych. o-Nitrofenylo-izopropyloamine mozna na przyklad wydzielic z lugów pokrystalizacyjnych przez przeprowadzenie w wolna zasade i destylacje. 15 Jezeli z destylatu po zadaniu alkoholowym roztwo¬ rem nie wykrystalizuje chlorowodorek, mozna przy¬ jac, ze produkt jest izomerem orto.Z lugu pokrystalizacyjnego otrzymanego przy kry¬ stalizacji chlorowodorku p-nitrofenylo-izopropylo- 20 aminy, mozna otrzymac inna sól (na przyklad szcza¬ wian, winian, 3,5-dwunitrobenzoesan), co umozliwi krystalizacje izomeru o-nitrowego. W tym przypad¬ ku oczyszcza sie izomer o-nitrowy w postaci jego soli za pomoca krystalizacji. 25 Otrzymana para i orto-nitrofenylo-izopropyloami- ny mozna za pomoca redukcji (na przyklad uwodor¬ nienia katalitycznego) przeprowadzic w odpowiednie amino-fenylo-izopropyloaminy. Do redukcji mozna równiez zastosowac inne, znane sposoby, jak trakto- 30 wanie wodorem in statu nascendi (zelazo + kwas solny, cynk + kwas solny) lub FeCl2, SnCl2. Na2S itp.Przy uwodornieniu katalitycznym redukuje sie sól zwiazku nitrowego w obecnosci katalizatora (Pd, Ptr 35 Ni) wodorem w rozpuszczalniku, oddziela po reduk¬ cji katalizator i otrzymuje zwiazek aminowy w po¬ staci jego soli po zageszczeniu roztworu. Mozna równiez uwolnic zasade i ewentualnie oczyscic za pomoca destylacji lub krystalizacji lub krystalizacji 40 JeJ s°h- Jezeli wychodzi sie z czystej p-lub o-nitro- fenylo-izopropyloaminy, wtedy otrzymuje sie w czystym stanie odpowiednie izomer p- lub o-aminy.Mozna równiez postepowac i tak, ze po uwodor¬ nieniu surowej nitrofenylo-izopropyloaminy otrzy- 45 mane izomery* aminofenyloizopropyloaminy rozdzie¬ la sie za pomoca krystalizacji lub destylacji (na przyklad w oparciu o slaba rozpuszczalnosc chloro¬ wodorku p-amino-fenylo-izopropyloaminy). W tym przypadku mozna izomer orto oczyscic za pomoca 50 krystalizacji jego soli z kwasem 3,5-dwunitrobenzo- esowym.Celem wytworzenia chlorowcopochodnych rozpusz¬ cza sie aminofenylo-izopropyloalkiloamine w kwa¬ sie mineralnym, dwuazuje przez dodanie azotynu 55 sodowego, korzystnie w temperaturze ponizej 10°C i wytwarza odpowiednia chlorowcofenylo-izopropy- loamine w obecnosci odpowiedniego anionu chlo¬ rowca (korzystnie jego soli miedziawej).Celem wydzielenia produktu mozna na przyklad 60 zalkalizowac mieszanine reakcyjna, przy czym za¬ sada wydziela sie w postaci oleju, który sie oddzie¬ la i/lub ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem.Zasady otrzymane po zageszczeniu roztworu oczysz¬ cza sie za pomoca destylacji lub krystalizacji zasad fitr lub ich soli.5 60704 * Celem wytworzenia chlorowcopochodnych mozna równiez chlorowcowac niepodstawione w pierscie¬ niu aromatycznym fenyloizopropyloalkiloaminy, ko¬ rzystnie w obecnosci elementarnego chloru, katali¬ zatorów (zelaza, glinu, chlorku zelazowego, chlorku glinowego, chlorku cynkowego lub bromu) w srodo¬ wisku rozpuszczalnika lub bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie te rozpuszczal¬ niki, które sa w warunkach reakcji obojetne jak czterochlorek wegla lub nitrobenzen.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne fenyloizoprópyloaminy, w których piers¬ cien benzenowy podstawiony jest dwoma grupami, wykazuja wyzszosc pod wzgledem dzialania farma¬ kologicznego w stosunku do zwiazków niepodstawio- nych opisanych w opisie patentowym nr 49637.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych do celów terapeutycznych. Preparaty farma¬ ceutyczne wytwarza sie w znany sposób w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, mieszanin proszków, roztworów lub zawiesin. Zwiazki pod¬ stawione w polozeniu para wykazuja 10—204?xotnie -silniejsze dzialanie halucynogenne od meskaliny oraz dzialanie antydepresyjne lub analgetyczne, odpo¬ wiadajace dzialaniu tetrabenazyny. Zwiazki te nie wykazuja jednak dzialan ubocznych powyzej wy¬ mienionych zwiazków (na przyklad nie wystepuje niebezpieczenstwo przyzwyczajania). Zwiazek pod¬ stawiony w polozeniu orto wykazuje silne i dlugo utrzymujace sie dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe. W wyniku odpowiedniego podstawienia pierscienia fenylowego w polozeniu orto, mozna otrzymac zwiazki wykazujace silne dzialanie psy- chostymulujace bez wzmozenia ruchliwosci przy ob¬ nizaniu cisnienia krwi.Mozliwosc wzmozenia dzialania psychostymuluja- cego bez jednoczesnego wzmozenia ruchliwosci jest w farmakologii zjawiskiem zupelnie nowym. Do¬ tychczas wydawalo sie, ze oba te rodzaje dzialania sa nierozlacznie ze soba zwiazane.Nowe efekty dzialania zwiazków podstawionych w polozeniu orto, otwieraja dla leczenia stanów de¬ presyjnych nowe mozliwosci. W ponizszych przy¬ kladach objasniajacych blizej sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac go jednak w zadnej mie¬ rze, temperatury sa podane w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do 200 ml wody wkrapla sie mie¬ szajac i chlodzac 295 ml stezonego kwasu siarkowe¬ go, a nastepnie, równiez podczas chlodzenia i mie¬ szania wprowadza sie 4&5 g fenylo-izopropylomety- loaminy i w koncu 330 ml 100-procentowego kwasu azotowego w temperaturze maksymalnie do 30—35°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 do 3 godzin w temperaturze 35—40°C, Wylewa do 5 litrów wody z lodem, alkalizuje 2,5 litrami 40-pro- centowego lugu sodowego, wytrzasa z benzenem i rozdziela warstwy.Warstwe wodna ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie oenzenem, usuwa ewentualnie powstala emulsje przez odsaczenie, laczy ekstrakty benzenowe, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i zageszcza po odsaczeniu. Jako pozostalosc otrzymuje sie bru¬ natny olej, który destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. W temperaturze 55—57°C przy 0,3 mm Hg przechodzi nieprzereagowana fenyloizopropylo- amina, która stosuje sie ponownie w dalszych, szar¬ zach (no20 = 1,5088). W temperaturze 110°—120°C 5 przy 0,4 mm Hg przechodzi nitrofenyloizopropylome- tyloamina (no20 =* 1,5420). Pozostalosc po destylacji, stosunkowo czysty izomer para nadaje sie równiez do wytworzenia chlorowodorku.W tym celu rozpuszcza sie otrzymana nitrofenylo- 1Q izopropylometyloamine w równowaznej ilosci bez¬ wodnego alkoholu, zakwasza 20—30-procentowym roztworem chlorowodoru w bezwodnym alkoholu i zaszczepia w celu przyspieszenia krystalizacji kry¬ sztalami chlorowodorku p-nitrofenyloizopropylome- 15 tyloaminy. Mieszanine pozostawia sie do krystaliza¬ cji w temperaturze otoczenia w ciagu 4—5 godzin, a nastepnie w ciagu 10 godzin w temperaturze 0— 5°C, odsacza i przemywa trzykrotnie bezwodnym etanolem o temperaturze 0°C. Po wysuszeniu kry- 20 sztalów otrzymany chlorowodorek p-nitrofenyloizo- propylo-metyloaminy mieknie w temperaturze 178?C i posiada temperature topnienia 186—188°C.Po przekrystalizowaniu z pieciokrotnej objetosci bezwodnego etanolu otrzymuje sie spektroskopowo 25 czysty produkt o temperaturze topnienia 194—196°C.Analiza H Cl znaleziono (ty©) 12.13 13,62 obliczono (°/o) 12,15 13,32 30 Lugi pokrystaliczne zageszcza sie, pozostalosc roz¬ puszcza w pieciokrotnej objetosci wody, i jezeli nie powstaje klarowny roztwór, ekstrahuje dwukrotnie benzenem. Nastepnie alkalizuje sie wodna warstwe 35 i zasade, jak w przypadku przeróbki mieszaniny po nitrowaniu, ekstrahuje benzenem. Polaczone ekstrak¬ ty benzenowe suszy sie nad weglanem potasowym i zageszcza roztwór benzenowy. Pozostalosc frakcjo¬ nuje sie w kolumnie. Poniewaz temperatura wrze- 40 nia izomeru orto znajduje sie tylko o 3-r4°C ponizej temperatury wrzenia izomeru para, izomer orto gro¬ madzi sie w pierwszych frakcjach.Próbki poszczególnych frakcji zakwasza sie przez wkroplenie bezwodnego alkoholu, zawierajacego 45 chlorowodór. Jezeli nie tworzy sie krystaliczny osad, mozna dana frakcje uwazac za izomer orto i oczys¬ cic za pomoca powtórnego frakcjonowania.Destylat pierwszy w temperaturze 99—101°C przy 0,25 mm Hg (no20 = 54,23). Po dodaniu alkoholu, 50 zawierajacego chlorowodór nie powstaje osad.Destylat drugi w temperaturze 100—111°C przy 0,3 mm Hg (no20 = 1,5430). Po dodaniu alkoholu, zawierajacego chlorowodór nie powstaje osad.Destylat trzeci w temperaturze 111—H4°C przy 55 0,3 mm Hg (nD20 = 1,5469). Po dodaniu alkoholu, zawierajacego chlorowodór nie powstaje osad.Destylat czwarty w temperaturze 114,5—117,5°C przy 0,2 mm Hg (no20 = 1,5513). Po dodaniu alko¬ holu, zawierajacego chlorowodór nie powstaje osad. 60 Destylaty 1, 2 i 3 laczy sie i — jak opisano powy¬ zej — poddaje ponownie destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem. Jezeli pierwsza de¬ stylacje frakcjonowana przeprowadzono dobrze, wte¬ dy straty przy pierwszych destylacjach wynosza 65 okolo 3 do 9°/o i w destylatach nie powstaja osady t7 60704 8 po dodaniu alkoholu, zawierajacego chlorowodór.Destylaty sa Jednak zanieczyszczone produktem roz¬ kladu^ powstajacym podczas destylacji i nierozpusz¬ czalnym W kwasie solnym. -Dlatego tez rozpuszcza sie otrzymana zasade ot-nitro-fenyloizopropylómety- loamine w 10-procentowym kwasie solnym, wytrza¬ sa dwukrotnie z benzenem, przy czym zanieczyszcze¬ nia przechodza do benzenu, nastepnie alkalizuje warstwe wodna, wytrzasa ja z benzenem, suszy roz¬ twór benzenowy i zageszcza. Z pozostalosci otrzy¬ muje sie czysta o-nitrofenyloizopropylometyloamine.Za pomoca alkoholu, zawierajacego chlorowodór wytwarza sie w srodowisku octanu etylu krystalicz¬ ny, chlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu, zawierajacego KP/o bezwodnego etanolu otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 129— 131°C.Analiza • N Cl' znaleziono (Vo) 12,14 15,03 obliczono (%) 12,15 15,2 Bromowodorek: temperatura topnienia 110—112°C.Analiza: N Br' znaleziono <°/o) 10,06 16,93 obliczono C/o) 10,01 29,0 Chlorowodorek pochodnych para dziala na koty w sposób szczególny, podobny do psychomimetyków.Po podaniu 10—30 mg/kg tego produktu objawia sie u tych zwierzat w ciagu pól godziny mydriaza i po okolo jednej godzinie stan specyficznego pobudzenia osrodkowego, którego cecha charakterystyczna jest stan katatoniczny kotów, w których nie koryguja one polozenia swojego ciala, jednak przy zewnetrz¬ nych bodzcach (zaatakowanie) wykazuja maksymal¬ na reakcje¦¦» „shaime rage". Kot prycha i pozostaje w tym stanie kilka godzin.Po 12 godzinach stam ten ustepuje. Reakcje te mozna jednak znowu wywolac przez ponowne po¬ danie substancji. Reakcji tej nie przeciwdziala po¬ danie 10 mg/kg chloropromazyny. Ostra toksycznosc doustna wynosi u szczurów 180 mg/kg. Substancja jest okolo dwukrotnie czynniejsza od meskaliny.Dawka 2 mg/kg tej substancji zmniejsza ruchliwosc myszy o 38,#Vo, dawka 10 mg/kg o 56°/o, a dawka 36 mg/kg o 68%. Zwiazek wykazuje w dawce 5 mg/kg w 30 minut po podaniu 63-procentowe dzialanie przeciwbólowe i w dawce 10 mg/kg 70 procentowe dzialanie przeciwbólowe. Badanie za pomoca metody termokointaktowej wykazuje, ze substancja w dawce 30 mg/kg wywoluje wzmozenie metabolizmu o 114%, zmierzone wedlug metody Issekutza.Chlorowodorek o-nitrofenylo-izópropyloaminy tyl¬ ko w nieznacznym stopniu wykazuje dzialanie osrod¬ kowe metamfetaminy. Produkt nie wykazuje dzia¬ lania zwiekszajacego ruchliwosc, a nawet dawka 20—30 mg/kg hamuje ruchliwosc spontaniczna zwie¬ rzat. Produkt wykazuje dzialanie psychostymulu- jace, poniewaz dawka 10 mg/kg znosi zupelnie dzia¬ lanie depresyjne 10 mg/kg tetrabenazyny. nrodukt wzmaga metabolizm i obniza cisnienie. Dzialanie obnizajace cisnienie wystepuje po podaniu dawki 8,2 mg/kg. Produkt hamuje podnoszace cisnienie dzialanie aktedronu.Przykladu. 46,53 g o-nitro-fenylo-izopropylo- -metyloaminy rozpuszcza sie w 730 ml bezwodnego 5 etanolu, zakwasza otrzymany roztwór okolo 100 ml roztworu chlorowodoru w bezwodnym alkoholu i uwodornia w specjalnej aparaturze w obecnosci ka¬ talizatora palladowego (5,53 g). Zuzywa sie 16 nor¬ malnych litrów wodoru. Nastepnie odsacza sie ka- 10 talizator, przemywa go alkoholem i zageszcza prze¬ sacz. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml"wody i al¬ kalizuje, przy czym wydziela sie olej, który wy¬ trzasa sie trzykrotnie z benzenem. Roztwór benze¬ nowy suszy sie nad bezwodnym weglanem potaso- 15 wym, zageszcza i destyluje pozostalosc pod zmniej¬ szonym cisnieniem. o-Aminofenylo-izopropylo-mety- loamina przechodzi w temperaturze 114—116°C przy 0,3 mm HgftiD20 = 1,5552). Erodukt jest bezbarw¬ nym olejem. 20 Przyklad III. 9,8 g p-aminofenyloizopropylo- metyloaminy rozpuszcza sie w mieszaninie 28,8 ml 48-procentowego roztworu bromowodoru i 54 ml wody, nastepnie wkrapla sie w temperaturze ponizej 0QC roztwór 4,2 g azotynu sodowego w 24 25 przy wartosci pH = 1, miesza w ciagu pól godziny / i bada na zawartosc HN02 za pomoca papierka jo- doskrobiowego i w razie potrzeby dodaje jeszcze 0,2gNaNO2. 10,8 g siarczanu miedzi rozpuszcza sie w 92 ml 30 wody, dodaje, nastepnie 10,8 g KBr w 25 ml wody i w koncu 39,6 ml 48-procentowego roztworu bromo¬ wodoru, jak równiez 4.32 g sproszkowanej miedzi.Po ogrzewaniu i wytrzasaniu w temperaturze 90— 100°C, oziebia sie mieszanine, ekstrahuje trzykrot- 33 nie benzenem po 30 ml za kazdym razem, alkali¬ zuje amoniakiem i 40-procentowym lugiem sodo¬ wym, ekstrahuje czterokrotnie benzenem kazdora¬ zowo po 100 ml, suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i nastepnie oddestylowuje benzen. 40 Otrzymuje sie zasade o temperaturze wrzenia 81°C —83°C przy 0,2 mm Hg(nD2° = 1,5454).Przedestylowana zasade zakwasza sie w tempera¬ turze ponizej 50°C podczas chlodzenia 48-procento- wym roztworem bromowodoru, odsacza wydzielone 45 krysztaly, rozdrabnia je, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z bezwodnego alko¬ holu, otrzymujac substancje o temperaturze top¬ nienia 156—158°C. Bromowodorek p-bromofenyloizo- propylornetyloaminy wykazuje dzialanie podobne do 50 dzialania chlorowodorku p-nitrofenyloizopropylo- aminy, nie wplywa jednak na spontaniczna ruchli¬ wosc zwierzat. Dzialanie wzmagajace metabolizm przewyzsza okolo trzykrotnie, a dzialanie przeciwbó¬ lowe tej substancji przewyzsza czterokrotnie dziala- 55 nie pochodnej p-nitrowej.Przyklad IV. o-Bromofenyloizopropylometylo¬ amine wytwarza sie tak, jak to opisano w przykla¬ dzie III. Przedestylowana zasada o-bromofenyloizo- propylometyloamina posiada temperature wrzenia fi0 72—76°C przy 0,1 mm Hg^D20 = 1,5452), a tempera¬ tura topnienia bromowodorku wynosi 174—175°C.Analiza N Br Br' znaleziono (°/o) 4,25 52,4 26,0 65 obliczono CVo) 4,54 51,8 25,9 *60704 10 Produkt wywoluje w dawkach ED 50 == 6,3 mg/kg u kotów w znieczuleniu ogólnym 50-procentowe ob¬ nizenie cisnienia krwi.U psów stwierdzono przy dawkach 1 mg/kg po 2 minutach 56-procentowe, po 10 minutach 38^pro- centowe i po 30 minutach 30-procentowe zwieksze¬ nie przeplywu przez naczynia wiencowe. Krazenie w naczyniach wiencowych badano przy sztucznym oddychaniu u zwierzat, którym podano heroine, oraz wstepnie lml/kg morfiny i wprowadzono znieczu¬ lenie ogólne za pomoca 30 mg/kg soli sodowej ewi- panu. / Przyklad V. 18,4 g (0,1 mola) p-aminofenylo- izopropylometyloaminy rozpuszcza sie w mieszani¬ nie 16,8 ml stezonego kwasu siarkowego i 100 ml wody i nastepnie, po dodaniu 30 g lodu i przy gzie- bieniu do temperatury ponizej 0°C wkraplano roz¬ twór 8 g azotynu sodowego w 16 ml wody przy war¬ tosci pH=l do uzyskania dodatniej reakcji na HN02. 25 g CuS04 5H20 i 71,2 g KJ rozpuszcza sie w 100 ml wody i nastepnie wprowadza do roztworu S02, przy czym wypada bialy osad. Nadmiar S02 usuwa sie przez ogrzewanie do wrzenia, oziebia mie¬ szanine do temperatury otoczenia, zadaje miesza¬ nina 17 ml stezonego kwasu siarkowego i 110 ml wody i wkrapla powoli roztwór dwuazoniowy. Dal¬ sza przeróbka odbywa sie, jak to opisano w przy¬ kladzie XIV.Destylowana p-jodofenyloizopropylometyloamina posiada temperature wrzenia 100—101°C przy 0,2 mm HgOiD20 = 1,5819). Chlorowodorek p-jodofenyloizo- propylometyloaminy posiada temperature topnienia 177-178°C. po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu po¬ siada temperature topnienia 164—166°C.Analiza znaleziono (°/o) obliczono (Vo) C 38,85 38,6 H 4,92 4,84 Cl' 11,38 11,40 Przyklad VI. o-Jodofenyloizopropylometylo- amine wytworzono tak, jak to opisano w przykla¬ dzie V. Temperatura wrzenia zasady: 85—96°C przy 0,05 mm HgOiD20 = 1,5744). Temperatura topnienia chlorowodorku 145,5—146,5°C. Analiza: Cl °/o 11,58, obliczono 11,4.Ifrzyklad VII. 10,77 g p-nitrofenyloizopropylo- -metyloaminy rozpuszcza sie w 13 ml bezwodnego toluenu i nastepnie wkrapla sie 3,31 g bromku pro- pargilowego w ciagu 10 minut. Temperatura mie¬ szaniny wzrasta do 37°C. Miesza sie nastepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze 60°C, oziebia, dodaje 14 ml 30-procentowego lugu sodowego, miesza 5 do 10 minut, wkrapla w ciagu 10 minut, chlodzac 10,29 g chloromrówczanu etylu w temperaturze nie przekra¬ czajacej 50°C i ponownie miesza w ciagu pól godzi¬ ny w temperaturze 50 do 60°C. Nastepnie oziebia sie do temperatury otoczenia i rozdziela warstwy.Roztwór toluenowy ekstrahuje sie 10-procentowym kwasem solnym tak dlugo, az z kwasnego ekstraktu po zalkalizowaniu nie bedzie wytracal sie juz osad.Kwasne ekstrakty alkalizuje sie, ekstrahuje wydzie¬ lony olej benzenem, suszy roztwór benzenowy i za¬ geszcza. Z pozostalosci otrzymuje sie przez zadanie roztworem chlorowodoru w etanolu chlorowodorek p-nitrofenyloizópropylometylopropinyloaminy, który Analiza znaleziono (°/o) obliczono (tyo) N 10,56 10,45 er 12,75 13,23 Zwiazek wykazuje dzialanie psychostymulujace, jednak bez charakterystycznego dla fenyloizopropy- io loaminy ostrego dzialania pobudzajacego. Produkt ten hamuje monoaminooksydaze, obniza cisnienie krwi i wzmaga przemiane materii (metabolizm).Przyklad VIII. Do roztworu 20 g p-bromofe- nyloizopropylometyloaminy w 25 ml bezwodnego to- 15 luenu wkrapla sie mieszajac w temperaturze poni¬ zej 50°C 3,45 ml bromku propargilu, miesza w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 80°C, oziebia do tem¬ peratury otoczenia i wytrzasa z fPU kwasem solnym tak dlugo, az z kwasnego ekstraktu nie wytraca sie 20 po zalkalizowaniu osad.Kwasne ekstakty laczy sie, alkalizuje lugiem so¬ dowym, ekstrahuje wydzielony olej benzenem, su¬ szy warstwe benzenowa nad weglanem potasowym i zageszcza roztwór. Pozostalosc poddaje sie frak- 25 cjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Jako przedgon otrzymuje sie w temperaturze 74— —80°C przy 0,1 mm Hg p-bromofenyloizopropyloa- mine (no20 = 1,5502). lYakcja glówna przechodzi 30 w temperaturze 95—102°C przy 0,1 mm Hg i sklada sie z p-bromofenyloizopropylometylopropinyloaminy (no20 = 1,5502).Z zasady p-bromofenyloizopropylometylopropiny- loaminy otrzymuje sie dzialajac bromowodorem bro- 35 mowodorek, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu, zawierajacego 20Vo bezwodnego etanolu po¬ siada temperature topnienia 167—168°C. 40 Przyklad IX. Do roztworu 8,8 g o-bromofeny- loizopropylometyloaminy w 11 ml toluenu dodaje 45 sie 1,53 ml bromku propargilu, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 80°C, nastepnie dodaje 5,95 ml trójetyloaminy i kontynuuje mieszanie w temperaturze 80°C w ciagu 15 minut. Po dodaniu 1,53 ml bromku propargilu miesza sde mieszanine 50 reakcyjna w temperaturze 80°C w ciagu dalszych 2 godzin, oziebia, ekstrahuje warstwe toluenowa 5-procentowym kwasem solnym, az z kwasnego roztworu po zalkalizowaniu nie wytraca sie juz osad. Polaczone kwasne ekstrakty alkalizuje sie, 55 ekstrahuje wydzielony olej benzenem, roztwór ben¬ zenowy suszy i zageszcza.Do pozostalosci wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze 50°C jednoczesnie 9,5 ml chlorku ben¬ zoilu i 66 ml 10°/o lugu sodowego, nastepnie mie- 60 sza w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°C i ekstra¬ huje benzenem. Roztwór benzenowy wytrzasa sie z • 5°/o kwasem solnym tak dlugo, az z roztworu kwas¬ nego po zalkalizowaniu nie wytraca sie juz osad.Ekstrakty kwasne alkalizuje sie, ekstrahuje wydzie- 65 lony olej benzenem, roztwór benzenowy suszy nad Analiza znaleziono (°/o) obliczono CVo) C 45,13 45,0 H 4,98 4,92 Br' 23,5 23.011 60704 IZ dziny. Mieszanine alkalizuje sie, ekstrahuje wydzie¬ lony olej benzenem, zageszcza roztwór benzenowy, a pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie o-bromofenyloizopropylomety- s loamine o temperaturze wrzenia 84—85°C przy 0,4 mm Hg (nD2° = 1,5492).Temperatura topnienia bromowodorku wynosi 170 —171°C, a temperatura topnienia chlorowodorku 159-160°C. to Przyklad XIII. Roztwór 2,13 g o-bromobenzylo- metyloketonu w 10 ml bezwodnego alkoholu za¬ daje sie 10 ml 30°/o roztworu metyloaminy w bez¬ wodnym etanolu. Nastepnie pozostawia sie mieszani- L5 ne przez 24 godziny, dodaje 0,2 g borowodorku so¬ dowego, pozostawia mieszanine reakcyjna na na¬ stepne 4 godziny, a nastepnie oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda, nastepnie ekstrahuje benzenem, otrzymany !0 ekstrakt suszy nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym, odsacza srodek suszacy i zageszcza przesacz.Z oleistej pozostalosci otrzymuje sie za pomoca al¬ koholowego roztworu chlorowodoru chlorowodorek, który wytraca sie za pomoca octanu etylu. Otrzy- {5 muje sie chlorowodorek o-bromofenyloizopropylo- metyloaminy o temperaturze topnienia 160°C. weglanem potasowym, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem i w koncu destyluje, pozostalosc pod zmniejszonym cisnieniem. o-Bromofenyloizopropylometylopropinyloamina destyluje w temperaturze 110°C przy 0,15 mm Hg (nn20 = 1,5525).Bromowodorek otrzymuje sie z mieszaniny alkoho¬ lu i eteru. Mieknie on w temperaturze 89°C i posia¬ da temperature topnienia 97°C.Analiza N Br' znaleziono (°/o) 4,2 23,1 obliczono (Vo) 4,05 23,0 Przyklad X. 388,5 g p-nitrofenyloizopropylo- metyloaminy rozpuszcza sie w mieszaninie 1082 ml stezonego kwasu siarkowego i 650 ml wody chlo¬ dzac i mieszajac, nastepnie dodaje sie mieszajac, 372 g 5,5-dwumetylo-l,3-dwubromohydantoiny w temperaturze 55°C, przy czym temperatura wzrasta do 70—80°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze 70°C. Nastepnie oziebia sie, do¬ daje roztwór siarczynu sodowego w celu zredukowa¬ nia nieprzereagowanego aktywnego bromu, i saczy roztwór. Otrzymany klarowny przesacz oziebia sie i alkalizuje 40°/o lugiem sodowym, ekstrahuje wy¬ dzielony brunatny olej benzenem i oddziela od war¬ stwy wodnej. Otrzymany ekstrakt benzenowy suszy sie nad bezwodnym weglanem potasowym i zagesz¬ cza po przesaczeniu. Pozostalosc stanowi brunatny olej (542 g), Analiza Br znaleziono(%) 29,5 obliczono dla 2-bromo-4-nitrofe- nyloizopropylometyloaminy (Vo) 29,3 Przyklad XI. Do mieszaniny 31,4 g sproszko¬ wanego zelaza i 43 ml wody dodaje sie cieply roz¬ twór 54,6 g 2-bromo-4-nitrofenyloizopropylometylo- aminy i 32 ml kwasu solnego mieszajac i ogrzewa¬ jac, nastepnie ogrzewa sie i miesza pól godziny. Po oziebieniu alkalizuje sie mieszanine reakcyjna 40°/o lugiem sodowym, odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc ekstrahuje benzenem. Po za¬ geszczeniu ekstraktu benzenowego otrzymuje sie 2- bromo-4-aminofenyloizopropylometyloamine o tem¬ peraturze wrzenia 139—140°C przy 0,25 mm Hg W° = 1,5935).Analiza Br znaleziono (%) 32,5 obliczono (Vo) 32,9 Z wolnej zasady otrzymuje sie za pomoca alkoho¬ lowego roztworu chlorowodoru chlorowodorek, kry¬ stalizujacy z 1 molem etanolu i o temperaturze top¬ nienia 103-105°C.Przyklad XII. Do roztworu 12,1 g 2-bromo-4- -aminofenyloizopropylometyloaminy w 174 ml 30% kwasu podfosforowego wkrapla sie roztwór 3,8 g azotynu sodowego w 10 ml wody w temperaturze 0 do 5°C podczas mieszania i oziebienia, ogrzewa nastepnie mieszanine reakcyjna do temperatury oto¬ czenia i pozostawia w tej temperaturze przez 4 go- Przyklad XIV. 2,14 g o-bromofenyloizopropy- loaminy ogrzewa sie z 10 ml 98% kwasu mrówko¬ wego w ciagu 6 godzin, nastepnie zageszcza miesza¬ nine i usuwa slady kwasu mrówkowego pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego eteru, dodaje w temperaturze 0°C 0,28 g wodorku glinowolitowego, miesza w ciagu 3 godzin i nastepnie wkrapla w atmosferze azotu i podczas chlodzenia 10 ml wody. Otrzymana miesza¬ nine wlewa sie do rozdzielacza, spuszcza warstwe wodna i przemywa roztwór eterowy 10 ml 10% lu¬ gu sodowego i nastepnie czterokrotnie po 20 ml wo¬ dy. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem mag¬ nezowym, odparowuje, rozpuszcza pozostalosc w malej ilosci etanolu, zakwasza roztwór etanolowym roztworem chlorowodoru i dodaje octanu etylu do chwili pojawienia sie zmetnienia. Odsacza sie wy¬ dzielone krysztaly, przemywa je roztworem 1 :3 zlo¬ zonym z etanolu i octanu etylu i suszy. Otrzymuje sie chlorowodorek o-bromofenyloizopropylometylo- aminy o temperaturze topnienia 150—160°C.Przyklad XV. Roztwór 21,4 g o-bromofenyld- izopropyloaminy w 20 ml etanolu zadaje sie 66 ml 30% roztworu formaldehydu i nastepnie wytrzasa mieszanine z 5 g niklu Raneya w atmosferze wodo¬ ru. Po zuzyciu 2200 ml wodoru odsacza sie kataliza¬ tor i odparowuje przesacz. Pozostalosc poddaje sie frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem. o-Bromofenyloizopropylometyloamina, wrza¬ ca w temperaturze 73—75°C przy 0,1 mm Hg(nD20 = = 1,549) stanowi glówna frakcje. Chlorowodorek po¬ siada temperature topnienia 159—160°C.Przyklad XVI. 20 g chlorku o-bromofenyloizo- propylu ogrzewa sie w zamknietej rurze z 23 g me¬ tyloaminy w 100 ml etanom w temperaturze 160°C w ciagu 9 godzin. Mieszanine reakcyjna nastepnie zateza sie, a pozostalosc miesza z woda. Po dodaniu lugu mieszanine ekstrahuje sie benzenem, a otrzy- .10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6013 60704 14 many roztwór benzenowy tak dlugo ekstrahuje 10% kwasem solnym, az z kwasnego ekstraktu po zalka- lizowaniu nie bedzie wytracac sie osad. Kwasne ekstrakty laczy sie i alkalizuje. Wydzielony olej wytrzasa sile z benzenu i odparowuje faze benze¬ nowa. Pozostalosc poddaje sie destylacji próznio¬ wej, przy czym otrzymuje sie o-bromo-fenylo-izo- propylornetyloamine w temperaturze 85—87°C./0,3 mm Hg. Temperatura topnienia bromowodorku wynosi 162—164°C.Przyklad XVII. 5,68 g jodku metylu dodaje sie kroplami w ciagu 30 minut mieszajac do 85,6 g o-bromo-fenylo-izopropyloaminy. Mieszanine miesza sie nastepnie w temperaturze 80—90°C. W ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu wprowadza sie do mieszani¬ ny 20 ml 10% zasady sodowej. Mieszanine skladaja¬ ca sie z dwóch faz miesza sie w ciagu 15 minut i na¬ stepnie rozdziela. Faze wodna ekstrahuje sie trzy¬ krotnie porcjami po 20 ml benzenu i ekstrakty benzenowe oczyszcza za pomoca wyzej wymienionej fazy organicznej. Roztwór organiczny suszy sie nad siarczanem magnezu i oddestylowuje benzen. Po¬ zbawiona benzenu mieszanine poddaje sie frakcjo¬ nowaniu pod zmniejszonym cisnieniem i oddesty¬ lowuje nadmiar o-bromo-fenylo-izopropyloaminy na kolumnie Widmera.Do pozostalosci o wyzszej temperaturze topnienia dodaje sie kroplami mieszajac 80 ml lugu sodowego i 28 ml chlorku benzoilu w temperaturze 50°C. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu jednej godziny w tej temperaturze, po czym dodaje 100 ml benzenu i roz¬ dziela mieszanine. Faze benzenowa ekstrahuje sie pieciokrotnie porcjami po 20 ml 10% kwasu solnego, po czym laczy kwasne ekstrakty i alkalizuje lugiem sodowym. Wydzielajacy sie olej ekstrahuje sie, roz¬ twór benzenowy suszy nad weglanem sodowym i za- teza. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymuje o-bromo-fenyloizopropylome- tyloamine w temperaturze 82—85°C /0,6 mm Hg.Wspólczynnik zalamania produktu wynosi nD20 = 1,5475. Temperatura topnienia chlorowodorku wyno¬ si 158-160°C. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 5 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenylo- izopropyloaminy o wzorze ogólnym 2, w którym RA oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik propylowy, propenylowy lub pro- io pinylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca lub grupa hydroksylowa, R3 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, grupe nitrowa, aminowa lub dwu- azoniowa. R4 oznacza atom chlorowca, grupe nitro¬ wa, dwuazoniowa, aminowa lub równiez atom wo- 15 doru, w przypadku gdy R3 nie oznacza atomu wodo¬ ru, przy czym Ri zawiera 1 lub przynajmniej 3 ato- my wegla, w przypadku gdy Rs lub R4 oznacza atom fluoru lub tez zawiera przynajmniej 2 atomy" weg¬ la, w przypadku gdy R4 oznacza atom chloru, gru- 20 pe nitrowa lub aminowa lub tez w przypadku gdy R3 oznacza atom chloru, znamienny tym, ze amine o wzorze ogólnym HNR^, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym RG i R7 25 maja identyczne znaczenie jak R3 lub R4 lub tez oznaczaja grupy dajace sie przeprowadzic w grupy powyzej wymienione lub oznaczaja atomy wodoru, i redukuje uzyskana ketimine lub hydroksyamine, lub amine o wzorze HRNiR2 w którym RA i R2 ma- 30 ja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub reszte estru kwasu sulfonowego albo amine o wzorze ogólnym 5, w którym Ro i R7 maja 35 wyzej podane znaczenie, alkiluje sie, alkenyluje lub alkinyluje przy grupie aminowej, po czym w otrzy- * manych zwiazkach ewentualnie przeprowadza sie znanym sposobem podstawniki R6 i R7 w podstaw¬ niki R3 i R4, a nastepnie uzyskane zwiazki o wzorze 40 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.KI. 12 q, 1/02 60704 MKP C 07 c, 87/28 CH3 tf / VCHo-CH-N-B WZÓR 1 OL I 3 CH2-CH—X CH3 R. I d I1 CH2-CH-N-R2 R3 WZÓR 2 CH2-CO-CH3 WZÓR A CH, I CH2-CH—NH, WZÓR 3 WZÓR 5 WDA-l. Zam. 5324. Naklad 230 egz. PL PL