PL58638B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 29.XI.1969 58638 KI. 12o,« MKP 6-W-r rfl /9/ol UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Jan Mioduszewski, mgr inz. Mieczy¬ slawa Mioduszewska, Andrzej Kornacki Wlasciciel patentu: Kutnowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Kutno (Polaka) Sposób wytwarzania kompleksowych polaczen zelaza trójwartosciowego z uwodornionym dekstranem Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kompleksowych polaczen zelaza trójwartoscio¬ wego z uwodornionym dekstranem, niejonowych, rozpuszczalnych w wodzie, nadajacych sie do sto¬ sowania w lecznictwie i/lub weterynarii jako leki, zwlaszcza do zwalczania schodzen wynikajacych z niedoboru zelaza w organizmie lub z zaburzen w przyswajaniu zelaza.Polaczenia tego typu sa znane, a ich wyzszosc nad dawniej wprowadzonymi do lecznictwa kom¬ pleksami zelaza z dekstranem nieuwodornionym polega na znacznie nizszej toksycznosci oraz na braku zanieczyszczen jonami zelaza.Polaczenia te sa takze bardziej trwale w czasie sterylizacji termicznej i podczas przechowywania.Znanych jest kilka sposobów otrzymywania kom¬ pleksów zelaza z dekstranem uwodornionym. I tak na przyklad wedlug opisu patentowego St. Zjedn.Amer. Nr 3022221 wodorotlenek zelazowy wytraca sie in situ w roztworze dekstranu uwodornionego i soli zelazowej, a nastepnie ogrzewa sie miesza¬ nine w srodowisku alkalicznym az do utworzenia rozpuszczalnego kompleksu.Podobnie w hiszpanskich opisie patentowych Nr 248876 przytoczony jest sposób otrzymywania kom¬ pleksu przez wprowadzenie roztworu soli zelazo¬ wej do mieszaniny roztworów dekstranu uwodor¬ nionego i lugu sodowego i nastepne ogrzewanie otrzymanej zawiesiny wodorotlenku zelaza w de¬ kstranie. Ten sam opis podaje takze mozliwosc 10 15 20 25 30 otrzymania polaczen kompleksowych przez zmie¬ szanie zawiesiny wodorotlenku zelaza z roztwo¬ rem dekstranu uwodornionego i ogrzewanie w al¬ kalicznym srodowisku. Wspólna ujemna cecha tych rozwiazan jest otrzymywanie kompleksów w sro¬ dowisku zawierajacym znaczne ilosci soli nieor¬ ganicznych pochodzacych z reakcji podwójnej wy¬ miany przy wytracaniu wodorotlenku zelazowego.Sole takie utrudniaja przebieg reakcji i powoduja koniecznosc prowadzenia intensywnego oczyszcza¬ nia produktu koncowego.Inne znane metody omijaja te trudnosc stosujac operacje dializy lub elekitrodiailizy w róznych sta¬ diach .procesu syntezy kompleksów. Takna przyklad opis patentowy St. Zjedn. Amer. Nr 3.234.209 po¬ daje metode, wymagajaca otrzymywania koloidal¬ nego wodorotlenku zelaza, oczyszczonego na drodze dializy, a szwajcarski opis patentowy nr 398.882 ' podaje sposób wymagajacy prowadzenia procesu w aparaturze do elektrodializy, gdzie w przestrze¬ ni katodowej stwarza sie warunki powstawania wodorotlenku zelazowego in situ w obecnosci dekstranu uwodornionego* usuwajac przez elek- trodialize anion, pochodzacy z wyjsciowej soli ze¬ lazowej.Wszystkie omówione wyzej znane metody • wy¬ magaja tez stosowania dekstranu calkowicie uwo¬ dornionego, nie redukujacego odczynnika Somogyi.Stwierdzono, ze mozna uzyskac polaczenia kom¬ pleksowe zelaza z dekstranem uwodornionym, po- 5S6383 r siadajace co najmniej równie korzystne wlasciwosci na drodze znacznie prostszej i bardziej ekono¬ micznie.W sposobie wedlug wynalazku w odróznieniu od metod znanych stosuje sie dekstran uwodorniony nie calkowicie, lecz p okreslonej redukcyjnosci w stosunku do odczynnika Somogyi. Otrzymanie, ta¬ kiego dekstranu wymaga uzycia mniejszych ilosci czynnika redukujacego, jest wiec bardziej ekono¬ miczne, a jednoczesnie dekstran taki znacznie lat¬ wiej tworzy trwale kompleksy z zelazem niz dek¬ stran uwodorniony calkowicie. Dalej w odróznie¬ niu od.metod znanych w sposobie wynalazku sole nieorganiczne usuwa sie z wodorotlenku zelazo¬ wego przed-/reakcja, na drodze przemywania przez dekantacje, a sam wodorotlenek stosuje sie nie w formie zawiesiny, lecz jako odsaczony, wilgotny produkt staly. Nie stosuje sie takze roztworów dekstranu uwodornionego, lecz dekstran uwodor¬ niony w formie suchej.W rezultacie w mieszaninie reakcyjnej uzyskuje sie. tak wysokie stezenie reagentów jakie nie jest mozliwe w dotychczas znanych metodach. Waru¬ nek ten sprzyja tworzeniu sie trwalych komplek¬ sowych polaczen, a jednoczesnie- uzyskuje sie od razu produkt koncowy w bardzo stezonym roz¬ tworze, zawierajacy jalko zanieczyszczenie jedynie niewielka ilosc wodorotlenku sodowego, który lat¬ wo jest usunac za pomoca kationitowego wymie¬ niacza jonowego, 'bez stosowania kosztownych ope¬ racji dializy lub kilkakrotnej reprecypitacji roz¬ puszczalnikami organicznymi.Kompleksowe polaczenia zelaza trójwartosciowe¬ go z uwodornionym dekstranem otrzymuje sie we¬ dlug wynalazku w nastepujacy sposób. Stracony, przemyty i -odsaczony wodorotlenek zelazowy w stanie wilgotnym miesza sie dokladnie z suchym uwodornionym dekstranem, którego redukcyjnosc oznaczana metoda Somogyi zawarta jest w grani¬ cach 0,02 do 3,0°/o, lub wyrazana jako ilosc gra¬ mów równowaznika glukozy na 100 gramów dek¬ stranu wynosi 0,02 do 3,0 a lepkosc istotna ozna¬ czana w temperaturze 25°C zawarta jest w grani¬ cach 0,01 do 0,2, korzystnie zas w granicach 0,05 do 0,07.Homogenna mieszanine alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodowego do wartosci pH 10—1:1, po czym salkaliczna mieszanine ogrzewa sie przy mie¬ szaniu i utrzymuje mieszajac w temperaturze 80— —100°C przez czas potrzebny do uzyskania zupel¬ nej rozpuszczalnosci w wodzie, a nastepnie stezo¬ ny roztwór poreakcyjny po ostygnieciu saczy sie i przesacz poddaje dejonizacji dla usuniecia nad¬ miaru wprowadzonego wodorotlenku metalu al¬ kalicznego.Stosowany w sposobie wedlug wynalazku wo¬ dorotlenek zelazowy otrzymuje sie przez stopnio¬ we dodawanie roztworu weglanu sodowego do roztworu trójwartosciowej soli rozpuszczalnej ze¬ laza, korzystnie chlorku zelazowego. Osad przemy¬ wa sie woda destylowana przez dekantacje dla usuniecia rozpuszczalnych soli, nastepnie zas od¬ sacza sie lub odwirowuje. Wilgotny, odsaczony wodorotlenek zelazowy miesza sie z suchym uwo¬ dornionym -dekstranem w takim stosunku, aby 5863S 4 zawartosc elementarnego zelaza w produkcie wy¬ nosila 5—30*Vo, zaleznie od przeznaczenia prepa¬ ratu.W celu dejonizacji produktu koncowego ko- 5 rzystnie stosuje sie slabo kwasowe kationity. De¬ jonizacje prowadzi sie w sposób znany przepusz¬ czajac roztwór poreakcyjny przez. zloze jonitu w formie wodorowej, umieszczone w kolumnie, osa¬ dzone na filtrze, lub tez dodaje sie jonit bezpo- 10 srednio do roztworu i usuwa go po pewnym cza¬ sie dzialania przez odsaczenie lub odwirowanie.Roztwór traktuje sie jonitem, kontrolujac war¬ tosc pH, lub przewodnictwa elektrolitycznego. Ko¬ rzystnie jest prowadzic dejonizacje' do Uzyskania 15 wartosci pH roztworu 5,5—6,6, lub do uzyskania wartosci przewodnictwa elektrolitycznego 3 x 10"3 — Ixl0-4 (ohm-1 cm-1) przy temperaturze 20°C.Po dejonizacji roztwór filtruje sie,'a nastepnie doprowadza do formy iniekcyjnej lub tez wydzie- 20 la sie z roztworu produkt w formie stalej.W przypadku przygotowania bezposrednio formy iniekcyjnej, nastawia sie na podstawie analizy wlas¬ ciwe stezenie zelaza w roztworze przez rozcien¬ czenie lub zageszczenie, dodaje sie chlorku so- 25 dowego w ilosci potrzebnej dla uzyskania izotoni- cznosci, klaruje ostatecznie przez filtracje, rozlewa do ampulek, fiolek lub innego typu pojemników i po zamknieciu lub zatopieniu pojemników pod¬ daje sie sterylizacji w temperaturze 1|15°C w czasie 30 30 minut. Zamiast sterylizacji termicznej w au¬ toklawie, mozna takze stosowac filtracje wyja¬ lawiajaca.W przypadku gdy pozadany jest produkt w po¬ staci stalej, roztwór moze byc wysuszony metoda rozpylowa, przez odparowanie znanymi sposobami przy zmniejszonym cisnieniu, alibo tez produkt mo¬ ze byc wytracony z roztworu dodatkiem miesza¬ jacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego jak aceton lub nizsze alkohole, a nastepnie odsaczony i wysuszony pod zmniejszonym cisnieniem. Uzys¬ kany produkt w formie stalej posiada dobra roz¬ puszczalnosc w wodzie, odtwarzajac po rozpusz¬ czeniu pierwotne cechy roztworu.Podany nizej przyklad sluzy dla lepszego wy¬ jasnienia istoty wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do kolby szklanej o pojemnosci 50 4 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, wprowadzono 700 ml. roztworu wodnego chlorku zelazowego o stezeniu 15 mg elementarnego zelaza w 1 ml i ochlodzono do temperatury 12°C. Osobno przygo¬ towano roztwór wodny weglanu sodowego przez 5g rozpuszczenie 33 g bezwodnego weglanu sodowego w 1500 ml wody destylowanej, przesaczenie i o- chlodzenie do temperatury 12°.C. Do mieszanego intensywnie roztworu, chlorku zelazowego wkrap- lano roztwór weglanu sodowego w czasie okolo 60 60 minut, az do uzyskania wartosci pH mieszani¬ ny = 5,9.Zawiesine osadu wodorotlenku zelazowego prze¬ niesiono do 6-litrowej kolby szklanej, rozcienczo¬ no woda destylowana do okolo 6 litrów i odsta- 65 wiono do sedymentacji wodorotlenku. Ciecz zde-5 kantowano, osad rozcienczono ponownie, zamiesza¬ no i pozostawiono do sedymentacji. Dekantowanie, przemywanie i sedymentacje powtarzano az do uzyskania zaniku reakcji na jony Cl- w cieczy dekantowanej. Odmyty osad wodorotlenku zelazo- 5 wego odsaczono na nuczy przy zmniejszonym cis¬ nieniu, a nastepnie w stanie wilgotnym wymiesza¬ no z 30 g suchego dekstranu uwodornionego o lepkosci istotnej 0,058 oraz o redukcyjnosci 0,029 gramów równowaznika glukozy na 100 g dekstranu. 10 Do homogennej masy dodano 15 ml 10-procen- towego wodnego roztworu wodorotlenku sodowe¬ go i ogrzewano przy stalym mieszaniu w tempe¬ raturze 96-400°C.Po godzinie ogrzewania dodano dalsze 7,5 m] 15 10-procentowego roztworu wodorotlenku sodowego oraz uzupelniono straty wody na odparowanie do poprzedniej objetosci. Po 145 minutach od rozpo¬ czecia ogrzewania, pobierane próbki wykazaly przy rozcienczeniu woda zupelna klarownosc. Roztwór 20 po dalszych 10 minutach ogrzewania pozostawiono do ostygniecia, a nastepnie przesaczono przez sa¬ czek szklany o gestosci G-3. Przesaczony roztwór przepuszczono czterokrotnie przez osadzony w ko¬ lumnie slabo kwasowy wymieniacz jonowy (70 ml 25 zawiesiny kationitu Amberlit IRC-50). Po uzyska¬ niu wartosci pH = 5,6 i wartosci przewodnictwa elektrolitycznego 1,28 x 10"s (ohm-1 cm-1) demine- 6 ralizacje zakonczono. Roztwór rozcienczono woda bidestylowana do stezenia 50 mg zelaza elementar¬ nego w 1 ml, dodano chlorku sodowego w ilosci 0,85 g na 100 ml roztworu, przesadzono przez wklad klarujacy azbestowo-celulozowy o gestosci K-5, roz¬ lano do ampulek i po zatopieniu sterylizowano w autoklawie przez 30 minut w temperaturze H5°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania polaczen kompleksowych zalaza trójwartosciowego z uwodornionym dekstra¬ nem przez reakcje wodorotlenku zelazowego z u- wodorniionym dekstranem w srodowisku zasado¬ wym i dejonizacje znamienny tym, ze wytracony, przemyty od elektrolitów i odsaczony wodorotle¬ nek zelazowy miesza sie w stanie wilgotnym z su¬ chym uwodornionym dekstranem o redukcyjnosci w granicach 0,02—3,0, oznaczanej metoda Somogyi i wyrazonej jako ilosc gramów ekwiwalentu glu¬ kozy w 100 gramach dekstranu uwodornionego, na homogenna mase, alkalizuje roztworem wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego i ogrzewa, mieszajac az do uzyskania kompletnej rozpuszczalnosci pro¬ duktu w wodzie, a nastepnie roztwór po ostudze¬ niu przesacza sie i poddaje dejonizacji za pomoca wymieniaczy jonowych. PL