Opublikowano: 25.VIII.1969 58169 KI. 12 p, 7/01 MKP C 07 d 5^j//{ UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Andrzej Rudnicki, mgr inz. Jan Krzy- kowski, mgr Stanislaw Anton, mgr Miroslaw Dalek, inz. Zygmunt Jarczyk, mgr inz. Stanis¬ law Jasielski, inz. Anatol Jaszczuk, mgr Stanis¬ law Rychter, mgr Tadeusz Stefanski Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polska) Sposób otrzymywania 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypirymidyny o wysokiej czystosci Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu otrzymy¬ wania 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypirymidyny, stanowiacej srodek leczniczy, przez reakcje pomie¬ dzy 4-aminouracylem i tlenochlorkiem fosforu wobec dwualkyloaniliny w temperaturze 70—130°C, metoksylowanie otrzymanej 4-amino-2,6-dwuchlo- ropirymidyny, kondensacje otrzymanej 4-amino- 2,6-dwumetoksypirymidyny z p-acetyloaminoben- zenosulfochlorkiem wobec pirydyny, zmydlanie otrzymanego produktu kondensacji za pomoca lugu sodowego oraz wyodrebnianie czystej 4-(sulfanila- mido)-2,6-dwumetoksypirymidyny.Chlorowanie 4-amino-2,6-dwuhydroksypirymidy- ny za pomoca tlenochlorku fosforu wobec dwume- tyloaniliny, znane jest np. z opisów patentowych nr nr 43 382 oraz 44113. Metoda opiera sie na zna¬ nym sposobie zastosowania dwualkyloanilin do podstawienia chloru w oksypirymidynach przy uzyciu jako czynnika chlorujacego tlenochlorku fosforu (S. W. Kenner i wspólpracownicy, J. Chem.Soc 574 — 1943).Wedlug V. H. Smith'a i B. E. Christensen'a (J. Org. Chem. 20, 829 — 1955) lepsza wydajnosc procesu chlorowania 4-amino-2,6-dwuhydroksypi- rymidyny przy uzyciu tlenochlorku fosforu uzyskuje sie przy zastosowaniu dwuetyloaniliny, zamiast dwumetyloaniliny. Jednak wydajnosc procesu w podanych warunkach nie przekracza 27% wy¬ dajnosci teoretycznej.Jak wynika z opisu patentowego nr 43 382 mozna 20 25 30 przy odpowiednim dobraniu warunków chlorowa¬ nia i przy zastosowaniu dwumetyloaniliny zwiek¬ szyc wydajnosc procesu chlorowania do 60—90% wydajnosci teoretycznej.Wbrew dotychczasowemu mniemaniu, ze tylko w obecnosci dwumetyloaniliny mozna osiagac do¬ bra wydajnosc procesu chlorowania stwierdzono, ze chlorowanie za pomoca tlenochlorku fosforu wobec dwuetyloaniliny prowadzi do uzyskania wydajnosci 75—93% w warunkach okreslonych ni¬ niejszym sposobem postepowania to jest przy utrzymaniu stosunku wagowego dwuetyloaniliny oraz tlenochlorku fosforu do 4-aminouracylu jak 2 :10,5 :1. i 1—6 godzinnym czasie chlorowania w temperaturze od 80°C do temperatury wrzenia.Nastepna faza syntezy 4-sulfanilamido-2,6-dwu- metoksypirymidyny jest przeprowadzenie otrzyma¬ nej 4-amino-2,6-dwuchloropirymidyny w 4-amino- -2,6-dwumetoksypirymidyne.Wedlug Klótzera i Bretschneidera (Monatshefte fur Chemie 87—143 — 1956), oraz opisu patento¬ wego nr 43 382 metoksylowanie 4-amino-l,6-dwu- chloropirymidyny prowadzi sie przy zastosowaniu metanolanu sodowego w metanolu absolutnym otrzymanym przez rozpuszczenie sodu metalicznego w metanolu. Wedlug opisu patentowego nr 43 382 otrzymany po metoksylowaniu produkt ekstrahuje sie benzenem, a nastepnie poddaje sublimacji w prózni — wydajnosc procesu w przeliczeniu na surowy produkt wynosi 85%. Po uwzglednieniu 5816958169 wydajnosci procesu oczyszczania wynoszacej 81% wydajnosc sumaryczna wynosi 70% wydajnosci teoretycznej. Stwierdzono, ze obecnosc wody w pro¬ cesie metoksylowania 4-amino-2,6-dwuchloropiry- midyny nie stanowi zadnej przeszkody przy pod¬ stawieniu atomów chloru grupami metoksylowymi, a produkt uzyskany w srodowisku zawierajacym wode, daje sie wykorzystac bezposrednio w dal¬ szych fazach procesu glównego bez potrzeby oczysz¬ czania. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 148°—152°C, za¬ wierajacy 98% 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyny, przy czym wydajnosc reakcji wynosi 78,5—92,5% wydajnosci teoretycznej. Metoksylowanie w srodo¬ wisku wodnometanolowym mozna wedlug niniej¬ szego wynalazku prowadzic poczawszy od zawar¬ tosci 40% objetosciowych metanolu, stosujac ko¬ rzystnie powyzej 80% metanol. Temperature reak¬ cji mozna zmieniac w granicach poczawszy od temperatury wrzenia do 130°C bez istotnych zmian wydajnosci procesu, przy odpowiednim ustaleniu czasu od 1—3 godzin w zaleznosci od zastosowanej temperatury reakcji. Szczególnie waznym para¬ metrem jest utrzymanie odpowiedniego stosunku molowego wodorotlenku metalu alkalicznego do 4-amino-2,6-dwuchloropirymidyny, który optymal¬ nie wynosi 2,5^3,5. Zwiekszenie lub zmniejszenie wyzej podanego stosunku powoduje obnizenie wy¬ dajnosci.Otrzymani 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyne kondensuje sie z p-acetyloaminobenzenosulfochlor- kiem w srodowisku pirydyny wedlug znanego spo¬ sobu (W. Klotzer i H. Bretschneider, Monatshefte fur Chemie 87—143 — 1956). Nastepnie po odde¬ stylowaniu pirydyny przy zmniejszonym cisnieniu produkt poddaje sie hydrolizie wodorotlenkami metali alkalicznych.Pochodne 4-aminopirymidyny sa zwiazkami ule¬ gajacymi róznym przemianom az do wedrówki pod- stawnika w pierscieniu i otwarciu pierscienia pi- rymidynowego wlacznie. Z tych przyczyn otrzymy¬ wanie 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypirydyny o wysokim stopniu czystosci jest bardzo trudne, szczególnie ze wzgledu na powstawanie barwnych produktów ubocznych, których usuniecie jakakol¬ wiek ze znanych metod jest bardzo uciazliwe. Zna¬ ne sa z literatury metody oczyszczania polegajace na przeprowadzeniu alkalicznego roztworu po deacetylacji w roztwór kwasny, oczyszczaniu w kwasnym roztworze za pomoca wegla aktywne¬ go i zobojetnianiu amoniakiem, wzglednie oczysz¬ czaniu za pomoca wegla aktywnego po wstepnym zobojetnianiu kwasem solnym i koncowym wytra¬ caniu przez nasycanie dwutlenkiem wegla (opis patentowy nr 43 382) lub tez na wykwaszeniu pro¬ duktu do pH = 6 i nastepnie krystalizacji z meta¬ nolu (opis patentowy nr 44113). Jednak wymienione sposoby postepowania nawet przy wielokrotnym powtarzaniu czynnosci nie daja pozadanego rezul¬ tatu, poniewaz doprowadzaja równoczesnie do po¬ waznych strat produktu.Wberw ustalonym pogladom, ze pochodne sul- fanilamido-4-aminopirymidyny nie daja sie wy¬ odrebnic w postaci dobrze krystalizujacych soli metali alkalicznych, ze wzgledu na duza rozpusz¬ czalnosc i trudnosc krystalizacji, stwierdzono, ze w okreslonych warunkach mozna otrzymac w spo¬ sób technicznie dogodny 4-sulfanilamido-2,6-dwu- metoksypirymidyne w postaci krystalicznej soli 5 metalu alkalicznego 4-sulfanilamido-2,6-dwumeto- ksypirymidyny i wyodrebnic ja bezposrednio z roztworu po deacetylacji pomijajac stosowane ogólnie wyodrebnianie acetylopochodnej z masy pokondensacyjnej. Sposobem wedlug wynalazku io 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypirymidyne w po¬ staci soli metalu alkalicznego, korzystnie soli sodo¬ wej, otrzymuje sie przez wysolenie jej z roztworu za pomoca soli lub wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego, korzystnie chlorku lub wodorotlenku sodo- 15 wego, a w szczególnym przypadku nadmiarem wo¬ dorotlenku sodowego uzytego do zmydlania grupy acetylowej, przy czym proces wysalania prowadzi sie w temperaturze nizszej od +20°C korzystnie w temperaturze od —5° do +10°C. Wysalanie 20 w temperaturze wyzszej od +20°C prowadzi do wydzielenia sie oleistego produktu.Wyodrebniona sposobem wedlug wynalazku 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypirymidyna w po¬ staci krystalicznej soli metalu alkalicznego daje 25 sie dobrze odmywac i saczyc, co umozliwia otrzy¬ manie produktu o duzym stopniu czystosci na sku¬ tek pozostania barwnych zanieczyszczen w lugach macierzystych.Przez rozpuszczenie uzyskanej soli w wodzie, 30 odbarwienie weglem aktywnym i wytracenie kwa¬ sem solnym otrzymuje sie 4-sulfanilamido-2,6-dwu- metoksypirymidyne sniezno-biala, odpowiadajaca najwyzszym standartom jakosciowym bez potrzeby zmudnego i nieekonomicznego oczyszczania zarów- 35 no pólproduktów jak i produktu koncowego. Wy¬ dajnosc procesu wynosi 83% w stosunku do uzytej 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyny.Przyklad I: a) 10 czesci wagowych 4-amino-2,6- -dwumetoksypirymidyny miesza sie z 105 czesciami 40 wagowymi tlenochlorku fosforu POCI3 i 20 czescia¬ mi dwuetyloaniliny.Mieszanine ogrzewa sie do 105°C, po 70 minutach oziebia sie do 60°C i oddestylowuje pod próznia nadmiar tlenochlorku fosforu. Po ukonczeniu de- 45 stylacji pozostalosc oziebia sie do 50°C i wylewa do 250 czesci wagowych wody. Po oziebieniu do 20°C odsacza sie wydzielona 4-amino-2,6-dwuchlo- ropirymidyne, przemywa woda i suszy do 105°C.Wydajnosc wynosi 11,06 czesci wagowych 90% pro- 50 duktu, co stanowi 77% wydajnosci teoretycznej w stosunku do 4-amino-2,6-dwuhydroksypirymi- dyny. b) Do 34,8 czesci wagowych metanolu 45% dodaje sie 2,7 czesci wagowych wodorotlenku sodu i 5 cze- 55 sci wagowych produktu zawierajacego 90% 4-ami- no-2,6-dwuchloropirymidyny. Calosc przy ciaglym mieszaniu ogrzewa sie przez 3 godziny pod chlod¬ nica zwrotna. Po oziebieniu do 20°C odsacza sie wydzielona 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyne 60 i przemywa woda. Po podgeszczeniu przesaczu otrzymuje sie druga frakcje 4-amino-2,6-dwumeto- ksypirymidyny, która wyodrebnia sie analogicznie do pierwszej. Po wysuszeniu uzyskuje sie lacznie 3,4 czesci wagowych produktu o temperaturze top- C5 nienia 148—150°C, zawierajacego 96% 4-amino-2,6-5 58169 6 -dwumetoksypirymidyny. Wydajnosc wynosi 78,5% wydajnosci teoretycznej. c) Do 12 czesci wagowych 4-amino-2,6-dwumeto- ksypirymidyny rozpuszczonej w 56 czesciach wa¬ gowych bezwodnej pirydyny dodaje sie w ciagu 2 godzin, przy silnym mieszaniu i utrzymaniu tem¬ peratury ponizej 25°C, 20 g swiezo przekrystalizo- wanego suchego p-acetyloaminobenzenosulfochlor- ku. Temperature kondensacji (trwajacej 12 godzin) utrzymuje sie w granicach 20—25°C, po czym odde- stylowuje sie pirydyne pod zmniejszonym cisnie¬ niem nie przekraczajac temperatury 60°C. d) Pozostalosc rozpuszca sie w 150 czesciach wa¬ gowych 8% roztworu wodnego wodorotlenku sodo¬ wego i ogrzewa przez 3 godziny utrzymujac tem¬ perature 70—80°C, przy jednoczesnym oddestylo¬ waniu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalej reszty pirydyny. Po oddestylowaniu 50 czesci wa¬ gowych azeotropu woda-pirydyna roztwór schla¬ dza sie do 50—60°C i odbarwia weglem aktywnym.Przesacz po odsaczeniu wegla oziebia sie do okolo 5°C i mieszajac pozwala na wykrystalizowanie soli sodowej 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypirymidy- ny, po czym dodaje sie stopniowo 35 czesci wago¬ wych chlorku sodu. Po oziebieniu do —2°C sól so¬ dowa odsacza sie, przemywa nasyconym roztworem solanki o temperaturze ponizej 0°C. e) Wyodrebniona sól rozpuszcza sie w 400 cze¬ sciach wagowych wody, odbarwia weglem aktyw¬ nym i wytraca czysta, biala 4-sulfanilamido-2,6- -dwumetoksypirymidyne przez zakwaszenie 10% kwasem solnym do pH = 6,2—6,5. Po przemyciu woda i wysuszeniu otrzymuje sie 20 czesci wago¬ wych czystej, bialej 4-sulfanilamido-2,6-dwumeto- ksypirymidyny o temperaturze topnienia 202— 204°C. Wydajnosc wynosi 83,4% wydajnosci teore¬ tycznej w stosunku do uzytej 4-amino-2,6-dwume- toksypirymidyny.Przyklad II. a) 10 czesci wagowych 4-amino- -2,6-dwuhydroksypirymidyny miesza sie z 105 cze¬ sciami wagowymi tlenochlorku fosforu i 20 czescia¬ mi wagowymi dwuetyloaniliny.Mase ogrzewa sie do temperatury 80°C i utrzy¬ muje w tej temperaturze przez okolo 6 godzin. Po oziebieniu do 60°C nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci oziebionej do 50°C wlewa sie 250 czesci wagowych wody. Po obnizeniu temperatury do 20°C odsacza sie wydzielona 4-amino-2,6-dwu- chloropirymidyne i po przemyciu woda osad suszy sie. Uzyskuje sie 11,2 czesci wagowych produktu o 90% zawartosci 4-amino-2,6-dwuchloropirymidy- ny, co stanowi 78% wydajnosci teoretycznej. b) W 34,8 czesciach wagowych metanolu 80— 90%-owego rozpuszcza sie 2,7 czesci wagowych wo¬ dorotlenku sodowego po czym do roztworu wpro¬ wadza sie 5 czesci wagowych produktu zawieraja¬ cego 90% 4-amino-2,6-dwuchloropirymidyny. Mie¬ szanine ogrzewa sie w autoklawie przez 1 godzine w temperaturze 100—120°C. Nastepnie oziebia sie i odsaczony na saczku cisnieniowym wydzielony chlorek sodu przemywa sie metanolem. Z polaczo¬ nych pr/esaczy oddestylowuje sie metanol, po czym do pozostalosci dodaje sie 15 czesci wagowych wo¬ dy, chlodzi do 20°C i wydzielona 4-amino-2,6-dwu- metoksypirymidyne odsacza sie, przemywa woda, ponownie odsacza a nastepnie suszy. Otrzymuje sie 3,86 czesci wagowych produktu o temperaturze topnienia 150—151°C, zawierajacego 99% 4-amino- -2,6-dwumetoksypirymidyny, co stanowi 91,0% wy¬ dajnosci teoretycznej. b) Wedlug przykladu II b) mozna przeprowadzic proces metoksylowania w autoklawie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 100—120°C. Stosujac wyzej podane ilosci produktów i utrzymujac mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, proces metoksylowania przebiega 3 godziny. Poste¬ pujac dalej jak uprzednio opisano uzyskuje sie 3,92 czesci wagowe produktu o temperaturze top¬ nienia 150—152°C zawierajacego 99% 4-amino-2,6- -dwumetoksypirymidyny, co stanowi 92,5% wydaj¬ nosci teoretycznej. c) Kondensacje 4-amino-2,6-dwumetoksypirymi- dyny z p-acetyloamino-benzenosulfochlorkiem pro¬ wadzi sie wedlug sposobu podanego w przykladzie I c)).Pozostalosc po oddestylowaniu pirydyny rozpusz¬ cza sie w 150 czesciach wagowych 8% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i ogrzewa przez 3 godziny utrzymujac temperature 70—80°C, przy jednoczesnym oddestylowaniu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalej reszty pirydyny. Po oddesty¬ lowaniu 50 czesci wagowych azeotropu woda-piry¬ dyna roztwór schladza sie o 50—60°C i odbarwia weglem aktywnym. Przesacz oziebia sie do okolo 5°C i pozwala na wykrystalizowanie soli sodowej 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypirymidyny. Pozo¬ stala i1 osc wysala sie przez oziebienie roztworu do okolo 0°C i doclanie 10—15 czesci wagowych 40% NaOH. Odsaczona sól sodowa 4-sulfanilamido-2,6- dwumetoksypirymidyny przemywa sie nasyconym roztworem solanki o temperaturze zblizonej do 0°C — dalsze postepowanie jak w przykladzie I e).Uzyskuje sie 19,6 czesci wagowych czysto-bialej 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypirymidyny o tem¬ peraturze topnienia 202—204°C. Wydajnosc w prze¬ liczeniu na uzyta 4-amino-2,6-dwumetoksypirymi- dyne wynosi 81,3% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Postepowanie i ilosci uzyte w pro¬ cesie chlorowania 4-amino-2,6-dwuhydroksypiry- midyny wedlug sposobu podanego w przykladzie I a).Metoksylowanie: w 34,8 czesciach wagowych me¬ tanolu 99% rozpuszcza sie 6,01 czesci wagowych wodorotlenku potasu po czym wprowadza sie 5 cze¬ sci wagowych 4-amino-2,6-dwuchloropirymidyny.Mieszanine ogrzewa sie przez 1 godzine w autokla¬ wie w temperaturze 100—102°C. Po oziebieniu do temperatury pokojowej odsacza sie i wydzielony KC1 przemywa sie metanolem. Do pozostalosci po oddestylowaniu metanolu dodaje sie 30 czesci wa¬ gowych wody i w temperaturze 20°C oddziela wy¬ krystalizowana 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidy- ne. Po przemyciu woda i wysuszeniu otrzymuje sie 3,77 czesci wagowych produktu o temperaturze topnienia 150—152°C, zawierajacego 98% 4-amino- -2,6-dwumetoksypirymidyny, co stanowi 88% wy¬ dajnosci teoretycznej. Dalszy ciag postepowania jak w przykladzie I c), I d), i I e).Przyklad IV. Chlorowanie 4-amino-2,6-dwuhy- 10 15 20 25 30 3r 40 45 50 55 6058109 8 droksypirymidyny jak w przykladzie I a). Metoksy- lowanie: mieszanine 10,4 czesci wagowych 4-ami- no-2,6-dwuchloropirymidyny, 16,1 czesci wagowych 40% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i 71 czesci wagowych metanolu ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu do temperatury otoczenia wydzielony chlorek sodu odsacza sie i przemywa na saczku metanolem. Z polaczonych przesaczy oddestylowuje sie metanol. Do pozostalosci dodaje sie 300 czesci wagowych wody i odsacza na zimno wydzielona 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyne. Po przemyciu woda i wysuszeniu otrzymuje sie 8,1 czesci wagowych produktu o temperaturze topnie¬ nia 149—150°C, zawierajacego 98% 4-amino-2,6- -dwumetoksypirymidyny, co stanowi 90% wydaj¬ nosci teoretycznej.Dalszy ciag postepowania jak w przykladzie I c), I d), i I e). PL