PL57901B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 9.YI.1967 (P 121 041) 30.VIII.1969 57901 KI. 12 p, 7/01 mkp rG-am CiAA UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Andrzej Rudnicki, mgr Stanislaw Anton, mgr Miroslaw Dalek, inz. Zygmunt Jarczyk, mgr inz. Stanislaw Jasielski, mgr inz. Jan Krzykowski, mgr Stanislaw Rychter, mgr Tadeusz Stefanski Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Stargard Gdanski (Polska) Sposób otrzymywania 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypirymidyny Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania 4-sul- fanilamido-2,6-dwumetoksypirymidyny przez kon¬ densacje 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyny z p-acetyloaminobenzenosulfochlorkiem.Sposób kondensacji p-acetyloaminobenzenosulfo- chlorku z 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyna znany jest z publikacji W. Klotzera i H. Brets- chneidera (Monatshefte f. Chemie 87 — 137(143— 1956) oraz opisów patentowych nr nr 43 382 i 44113.Wedlug W. Klotzera i H. Bretschneidera kon¬ densacje wymienionych zwiazków prowadzi sie w pirydynie w niskiej temperaturze. Wedlug opisu patentowego nr 43 382 stosuje sie przy tym duzy nadmiar pirydyny w stosunku do 4-amino-2,6-dwu- metoksypirymidyny (okolo 3:1 w stosunku wago¬ wym), co powoduje duze zuzycie pirydyny, obok ubocznego duzego zuzycia kwasu octowego stoso¬ wanego jako srodek zobojetniajacy srodowisko pi¬ rydynowe. Wedlug opisu patentowego nr 44113 kondensacje 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyny przeprowadza sie wobec trójmetyloaminy w srodo¬ wisku chlorku etylenu, benzenu lub innego roz¬ puszczalnika nie reagujacego z substratami re¬ akcji, otrzymujac w wyniku 4-bis[p-acetyloamino- benzenosulfonylo]-2,6-dwuimetoksytpirymidyne, któ¬ ra nastepnie przeprowadza sie w 4-sulfanilamido- -2,6-dwumeto'ksypirymidyne. Najwazniejsza wada tej metody jest zuzycie 2-krotnego nadmiaru p-acetyloaminobenzenosulfochlorku w stosunku do 10 15 20 25 30 ilosci stechiometrycznych, oraz stosowanie wyso^ ce lotnej trójmetyloaminy.Wydawalo sie, ze uzycie pikolin w procesie kon¬ densacji 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyny z p-acetyloaminobenzenosulfochlorkiem, powinno u- mozliwic przeprowadzenie tej reakcji z dobra wy¬ dajnoscia. Okazalo sie jednak, ze tak nie jest.Omawiana kondensacja przeprowadzona w srodo¬ wisku a-pikoliny nie nastepuje wogóle, natomiast w mieszaninie |3,Y-pi;koliny wydajnosc produktu koncowego jest bardzo niska.Stwierdzono, ze kondensacje 4-amino-2,6-dwu- metoksypirymidyny z p-acetyloaminobenzenosulfo- chlorkiem mozna przeprowadzic z dobra wydajnos¬ cia [powyzej 60% w stosunku do uzytego p-acety- loaminobenzenosulfochlorku] uzywajac nie samej |3,Y-pikoliny, a rozcienczajac ja rozpuszczalnikami organicznymi typu benzenu, jego homologów lub chlorowcopochodnymi benzenu (korzystnie to¬ luenem lub chlorobenzenem). Sposobem wedlug wynalazku proces kondensacji prowadzi sie w temperaturze do 25°C w srodowisku wyzej wy¬ mienionych rozpuszczalników, przy czym ilosci rozpuszczalników dobiera sie tak, zeby stosunek objetosciowy (5,Y-pikoliny do ibenzenu lub jego po¬ chodnych wynosil 1:2 — 1:3, a stosunek wagowy 4-amino-2,'6-dwumetoksypirymidyny do P/y-pikoli- ny byl bliski 1:1.Proces zmydlania produktu kondensacji oraz wyodrebniania 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypi- rymidyny prowadzi sie w sposób znany. 57901s % W ponizszych przykladach czesci oznaczaja cze¬ sci wagowe o ile nie zaznaczono inaczej.Przyklad I. Do przygotowanej mieszaniny 12 czesci (12,5 czesci objetosciowych) |3,Y-pikoliny z 36 czesciami objetosciowymi chlorobenzenu i 12 czesciami 4-aniino-2,6-dwumetoksypirymidyny do¬ daje sie stopniowo $0 czesci p-acetyloaminobenze- nosulfochlorku utrzymujac w trakcie dodawania temperature do 25°C, nastepnie miesza sie calosc przez 12 godzin utrzymujac temperature do 25°C.Chlorobenzen oraz niewielki nadmiar P,y-pikolin oddestylowuje sie pod próznia w temperaturze nie przekraczajacej 60°C. Pozostalosc po destylacji rozpuszcza sie w 150 czesciach 8% roztworu wod¬ nego wodorotlenku sodowego, ogrzewa przez 3 go¬ dziny w temperaturze 70°C, przy jednoczesnym oddestylowaniu pod zmniejszonym cisnieniem azeotropu woda-pikoliny.Po oziebieniu roztworu do okolo 50°C odbarwia sie go przez dodatek wegla aktywnego, wegiel odsacza sie. Przesacz oziebia sie do temperatury okolo 5°C i mieszajac pozwala sie na wykrysta¬ lizowanie sie soli sodowej 4-sulfanilamido-2,6- -dwumetoksyipirymidyny, po czym dodaje sie stop¬ niowo 35 g chlorku sodowego. Po oziebieniu do —5°C otrzymana sól sodowa odsacza sie i prze¬ mywa nasyconym roztworem chlorku sodowego o temperaturze nizszej od 0°C.Wyodrebniona sól rozpuszcza sie w 400 czes¬ ciach wody, odbarwia weglem aktywnym i wytra¬ ca sie czysta 4-sulfanilamido-2,6-dwumetoksypiry- midyne przez zakwaszenie 10% kwasem solnym do pH w granicach 6,2—6,5. Po przemyciu woda otrzymuje sie 18,8 czesci czystej bialej 4-sulfani- lamido-2,6-dwumetoksypirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 200—202<*C. Wydajnosc wynosi 78,3% 4 wydajnosci teoretycznej w stosunku do uzytej 4- -amino-2,6-dwumetoksypirymidyny.Przyklad II. Do przygotowanej mieszaniny 12 czesci (12,5 czesci objetosciowych) |3,Y-pikoliny 5 z 35 czesciami objetosciowymi toluenu oraz 12 czesciami 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyny do¬ daje sie stopniowo 20 czesci p-acetyloalninobenze- nosulfochlorku utrzymujac temperature 25°C w trakcie dodawania przez dalsze 12 gadzin przy 10 ciaglym mieszaniu. Toluen oraz niewielki nadmiar (3,Y-pikolin edclestylowuje sie pod próznia w tem¬ peraturze nie przekraczajacej 60°C. W dalszym ciagu postepuje sie zgodnie z przykladem I. Uzys¬ kano 19,6 czesci 4-sulfanilamido-2^T:dwvimetoksy- is pirymidyny o temperaturze topnienia 20O^2O2°C, to jest 81,6% wydajnosci teoretycznej w przelicze¬ niu na uzyta 4-amino-2,6-dwumetoksypiFymidyne. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 20 1. Sposób otrzymywania 4-sulfanilamido-2,6-dwu- metoksypirymidyny przez kondensacje 4-ami- no-2,6-dwumetoksypirymidyny z p-acetyloami- nobenzenosulfochlorkiem, w srodowisku zasa- » dowego rozpuszczalnika organicznego, zmydla- nie otrzymanego produktu oraz wyodrebnianie 4 -, sulfanilamido - 2,6 - dwumetoksypirymidyny znamienny tym, ze proces kondensacji prowa¬ dzi sie w srodowisku |3,Y-pikoliny i benzenu se lub homologów benzenu albo chlorowcopochod¬ nych benzenu korzystnie toluenu lub chloro- benzenu zmieszanych ze soba w stosunku obje¬ tosciowym 1:2 — 1:3 przy czym ilosci rozpusz¬ czalników dobiera sie tak, zeby stosunek wa- 35 gowy 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyny do P,Y-pikoliny byl bliski 1:1. Lub. Zakl. Graf. Zam. 1625. 28.IV.69. 230. PL