PL53150B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: _ Opublikowano: 12. VI. 1967 53150 KI. 12 o, 25/05 MKP C 07 a Wspóltwórcy wynalazku: doc. dr Stanislaw Me jer, mgr Leszek Jablon¬ ski, dr Przemyslaw Lenkowski Wlasciciel patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Jelenia Góra (Polska) Sposób wytwarzania 4-pregnen-trionu-3,16,20 (16-ketoprogesteronu) Pochodne pregnanu, posiadajace podstawniki w róznych polozeniach w czasteczce, tworza ob¬ szerna grupe zwiazków, w znacznej czesci biolo¬ gicznie czynnych, z których wiele znajduje zasto¬ sowanie we wspólczesnej medycynie.Wytwarzanie tego rodzaju leków przebiega zwy¬ kle przez szereg stadiów posrednich, przy czym, w przypadku obecnosci w czasteczce kilku jedna¬ kowych ugrupowan chemicznych, na przyklad grup ketonowych lub alkoholowych, bardzo istotna cze¬ sto sprawa jest moznosc wybiórczego przeprowa¬ dzenia reakcji z jedna tylko z tych grup, nie na¬ ruszajac innych, jak równiez mozliwosc calkowicie jednoznacznego przestrzennie przebiegu reakcji. 16-ketoprogesteron moze sluzyc jako pólprodukt do wyrobu leków sterydowych, posiadajacych pod¬ stawnik tlenowy przy weglu 16. Znane dotychczas sposoby syntezy tego zwiazku polegaja na odpo¬ wiednim przeksztalceniu 16a, 17a-oksydo-20-keto pochodnych pregnenu, przy czym w pierwszym stadium przeprowadza sie ich redukcje. Najprost¬ szy znany sposób otrzymywania pochodnych preg¬ nenu z grupami alkoholowymi w pozycjach 16a i 20a polega na redukcji pochodnych 16a, 17a-oksy- dopregnen-onu-20 sodem we wrzacym etanolu.Sposób ten jednak zawodzi przy próbie otrzymania 5jtf-pregnen-triolu-3a, 16a, 20a z 16a 17a-oksydo- 5y?-pregnan-dionu-3,20. Podobnie opisana reduk¬ cja ostatniego polaczenia litem w etyloaminie pro¬ wadzi do skomplikowanej mieszaniny, zawierajacej niewielka tylko ilosc zadanego 5^-pregnan-triolu- 3a, 16a, 20«.Inny sposób otrzymywania 16a-20ct-dwuhydroksy pochodnych pregnenu polega na otrzymaniu naj¬ pierw polaczen typu pregnen-16a-ol-20-onu i na redukcji tych ostatnich. Pierwszym etapem takiej syntezy moze byc przylaczenie alkoholu benzylo¬ wego do pochodnych 16-pregnen-20-onu i redukcja uzyskanego 16a-benzyloksypregnen-onu-20 wodorem w obecnosci palladu z wytworzeniem odpowiednie¬ go pregnen-16a-ol-onu-20.. Ostatnio, wymienione produkty otrzymano takze przez redukcje 16 17 chromu — II.W celu uzyskania pochodnych pregnan-16a-20a- -diolu redukowano takze odpowiedni pregnan-ol- -16a-on-20 wodorkiem litowoglinowym lub wodo¬ rem wobec niklu Raney'a, przy czym przebieg re¬ akcji w obu przypadkach nie byl stereospecyficz- ny, co powodowalo koniecznosc rozdzialu powsta¬ lych 20 Stwierdzono, ze mozna otrzymac 16-ketoproge¬ steron w sposób bardziej korzystny, jezeli latwo dostepny 16 23 cjalnej ketalizacji w pozycji 3, a nastepnie ugru¬ powanie 16a, 17a-oksydo-20-ketonowe uzyskanego 3-monoetylenoketalu zredukuje sie sodem w cie¬ klym amoniaku do zwiazku zawierajacego dwie grupy alkoholowe w pozycjach 16a, 20a, po czym w znany sposób odblokuje sie grupe ketonowa w 10 15 20 30 53150 953150 pozycji 3 i w koncu utleni obie grupy alkoholowe kwasem chromowym w obecnosci kwasu siarko¬ wego.Przyklad 3,3-etylenodwuoksy-16a, 17-oksydo- -5-pregnen-20-on 4,8 g 16a, 17-oksydo-4-pregnen- -3,20-dionu rozpuszczono w 30 ml 2-metylo-2-etylo- -1,3-dioksolanu (swiezo przedestylowanego znad |LiAlH4) i dodano roztwór 80 mg monohydratu kwa- au pwjoluenosulfonowego w 10 ml tegoz dioksolanu. (^jrtffwano przez 3 godziny do wrzenia przy jedno¬ czesnym powolnym oddestylowaniu cieczy z uzy¬ ciem kolumny Widmera. Odebrano 16 ml destylatu.Mieszanine po reakcji oziebiono, zadano 2 ml pi¬ rydyny i rozcienczono benzenem. Roztwór benze¬ nowy przemyto roztworem wodoroweglanu sodu i woda, a nastepnie osuszono (Na-S04) po dodaniu 1 kropli pirydyny. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem i sucha pozostalosc krys¬ talizowano dwukrotnie z acetonu-metanolu z do¬ datkiem kropli pirydyny. Otrzymano 2,43 g anality¬ cznie czystego produktu o temperaturze topnienia 189—191°, (a) ~ = +17° (CHC13 : c = 095). Widmo UV tego produktu nie wykazuje znaczniejszej ab¬ sorpcji w obszarze 230—250 m\i. Z lugów macie¬ rzystych tego preparatu wyodrebniono dalszych 0,60 g mniej czystego produktu o temperaturze topnie¬ nia 182—188°. 3,3-etylenodwuoksy-5-pregnen-16a, 20a-diol 1 g 3,3-etylenodwuoksy-16a, 17-oksydo-5-pregnen-20- -onu rozpuszczono w 60 ml absolutnego czterohy- drofuranu i 4 ml absolutnego etanolu. Roztwór wlano do 250 ml cieklego amoniaku i dodawano powoli przy mieszaniu 690 mg metalicznego sodu w malych kawalkach. Po przereagowaniu sodu za¬ dano roztwór nadmiarem chlorku amonu, a nas¬ tepnie woda. Wytracony osad odsaczono i prze¬ myto woda. Dal on po przekrystalizowaniu z wo¬ dnego acetonu 750 mg produktu o temperaturze topnienia 188—195°. Dalsza krystalizacja z wodnego metanolu dostarczyla analitycznie czystego zwiaz- 22 ku o temperaturze topnienia 204—206°; (a) - - = = —29° (CH5OH : c = 1,02). 4-pregnen-16a, 20a-diol-3-on 1,15 g 3,3-etyleno- dwuoksy-5-pregnen-16a-20a-diolu w 12 ml metano¬ lu i 3 ml 2 n kwasu solnego ogrzewano na lazni wodnej przez 30 minut. Do goracego roztworu do- 10 15 20 40 49 50 lewano powoli goracej wody az do calkowitego wytracenia produktu. Osad po oziebieniu odsaczo¬ no i przemyto woda. Otrzymano 940 mg produktu o temperaturze topnienia 185—191°. Krystalizacja z metanolu dala analitycznie czysta próbke o tem- 22 D (CH3OH : c = 0,95). 4-pregnen-3,16,20-trion(16-ketoprogesteron) peraturze topnienia 192—194°; (a) = +08° Do roztworu 200 mg 4-pregnen-16a,20a-diol-3-onu w 50 ml acetonu wkroplono przy energicznym mie¬ szaniu 0,30 ml roztworu utleniajacego, sporzadzo¬ nego przez rozpuszczenie 6,67 g kwasu chromowego w 10 ml wody, dodanie 5,33 ml stezonego kwasu siarkowego i uzupelnienie woda do 25 ml. Dodano nastepnie kilka kropli metanolu i rozcienczono ete¬ rem. Roztwór eterowy przemyto roztworem wodo¬ roweglanu sodu, a nastepnie ekstrahowano trzy¬ krotnie rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu. Polaczone ekstrakty alkaliczne zakwaszono kwasem solnym i wytracony 16-ketoprogesteron ekstrahowano eterem. Roztwór eterowy przemyto roztworem wodoroweglanu sodu, woda i wysuszono nad Na2S04. Po odparowaniu eteru, sucha pozos- 25 talosc krystalizowano jeden raz z acetonu-eteru naftowego; otrzymano 148 mg analitycznie czystego produktu o temperaturze topnienia 162—163°; (a) ^ =+24° (CHOH:C = 0,91); (a) ^ = + 109° 10 (CH3OH, 0,0178 n KOH, c = 0,30).Widmo UV wykazuje maksima przy 240 m\i i 285 mu. (C:H5OH, e = 21 600, e =6000). PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób wytwarzania 4-pregnentrionu-3,16,20 (16- ketoprogesteronu) z 16a, 17a-oksydoprogesteronu, znamienny tym, ze grupe ketonowa w pozycji 3 w 16a, 17a-oksydoprogesteronie blokuje sie przez utworzenie

3. -monoetylenoketalu, a nastepnie ugru¬ powanie 16a, 17a-oksydo-20-ketonowe redukuje so¬ dem metalicznym w cieklym amoniaku do 16a, 20a* -diolu, po czym w znany sposób odblokowuje sie grupe ketonowa w pozycji 3 i w koncu utlenia grupy alkoholowe w pozycjach 16a, 20<* kwasem chromowym w obecnosci kwasu siarkowego. RSW „Prasa" Wr. Zam. 202/67. Naklad 310 egz. PL