PL71512B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowego 7a-metylo-3,16a, lTP-trójhydroksy-A13 5 <10-estra-trienu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 7a-metylo-3,16a, 17^-trójhydroksy-Zl1'3'5^10)- -estra-trienu o wzorze 1. Zwiazek ten posiada cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne i dziala przede wszystkim estrogennie, antygonadotropowo, hamuje owulacje i (lub implantacje blastocytów.Czynnosc estrogenna mozna stwierdzic stosujac znany test Allen-Doisy na samicy szczura, dawkami od 0,003—0,3 mg/kg s.c. i 0,01—3 mg/kg (per os) jak równiez test Bulbring-Burna na samicy szczura dawkami 0,0003—0,3 mg/kg, podskórnie lub 0,003 do 1 mg/kg per os. Test na parabioze wykazuje na szczurach dzialanie antygonadotropowe przy dawkach podskórnych od 0,0003 do 0,03 mg/kg i 0,01—03 mg/kg per os. Na normalnej samicy szczura w cyklu, mozna wykazac dzialanie ha¬ mujace owulacja stosujac podskórnie dawki od 0,0001—0,003 mg/kg i 0,003 do 0,1 mg/kg per os.Ozynnosc wstrzymujaca implantacje blastocytów mozna wykazac na normalnych szczurach po ko¬ pulacji dawkami podskórnymi od 0,001—0,003 ang/kg per os. Nowy zwiazek moze byc równiez stosowany jako srodek estrogenny, sluzacy do hamowania funkcji gonadotropowej, owulacji jak równiez ogól¬ nie do regulowania plodnosci.Sposób wytwarzania nowego 7a-metylo-3,16a,17/?- -trójhydroksy-Zl1'3'5<10-estratrienu polega na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym RO oznacza wolna, zestryfikowana lub eteryfikowana grupe hydroksylowa, Ri, oznacza grupe ketonowa, 2 a R2 oznacza zestryfikowana grupe hydroksylowa umiejscowiona w polozeniu a i atom wodoru, albo Ri, oznacza atom wodoru i wolna lub zestryfiko¬ wana grupe wodorotlenowa umiejscowiona w polo-' 5 zeniu /?, a R2 oznacza grupe ketonowa, albo Ri oznacza zestryfikowana grupe hydroksylowa umiej¬ scowiona w polozeniu /? i razem z R2 tworzy wia¬ zanie a,a-epoksydowe, przy czym drugie wiazanie podstawnika R2 wysyca wodór i z mieszaniny po- 10 reakcyjnej wyodrebnia sie zwiazek 3,16a, 17a-trój- hydroksy- i ewentualnie zawarte w nim zestryfi- kowane lub eteryfikowane grupy hydroksylowe zna¬ nym sposobem przeprowadza sie w wolne grupy hydroksylowe. 15 Wspomniana wyzej redukcja przeprowadzana jest znanym sposobem, np. mozna redukowac zwiazek 16a-acyloksy-17-keto, lub zwiazek 16a, 17a-epoksy- -17/?-acyloksywodorkami metali zwlaszcza wodor¬ kiem litowo-glinowym lub borowodorkiem sodu. 60 Redukcje mozna przeprowadzic równiez katalitycz¬ nie np. wodorem w obecnosci katalizatora platyno¬ wego. Zwiazek 16-okso-17/?-hydroksy, ewentualnie zawierajacy zestryfikowana grupe hydroksylowa, redukuje sie zwlaszcza wodorem in statut nascendi, 25 który mozna otrzymac np. dzialaniem sodu na alko¬ hol, badz równiez katalitycznie w obecnosci np. katalizatora platynowego. W danym przypadku, istniejace w zwiazku grupy hydroksylowe w posta¬ ci estru lub eteru, przeprowadzone sa znanym spo- ,30 sobem w wolne grupy hydroksylowe. 7151271512 Zestryfikowana grupa hydroksylowa w produk¬ tach wyjsciowych jest przede wszystkim grupa hy¬ droksylowa zestryfikowana nizszym kwasem karbo- .ksylowym, np. kwasem octowym. Oddzielenie zwiaz¬ ku koncowego od ewentualnie zwiazku izomerycz¬ nego znajdujacego sie równiez w mieszaninie reak¬ cyjnej,, prowadzi sie w znany sposóbj np. na drodze frakcjonowanej krystalizacji lub chromatograficznie.Materialy wyjsciowe sa znane, lub tez mozna je otrzymac znanymi metodami ze znanych zwiazków. \ tak zwiazek 16,17-epoksy-17-acyloksy- mozna otrzymac przeprowadzajac znany 7a-metylo-estron w jego 17-enoloacylan, a nastepnie dzialajac na otrzymany zwiazek nadkwasem. Stad mozna otrzy¬ mac zwiazek 16a-acyloksy-17-keto — dzialajac np. kwasem nadchlorowym, a z niego przez przegrupo¬ wanie za pomoca zasady np. weglnu potasu mozna otrzymac 16-keto-17/?-hydroksy.Nowy zwiazek otrzymany sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac jako srodek leczniczy w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych nowe zwiazki w mieszaninie z organicznymi lub nieorganicznymi nosnikami farmaceutycznymi sta¬ lymi lub cieklymi, nadajacymi sie do dawkowania dojelitowego np. doustnie lub pozajelitowego. Do wytwarzania takich preparatów stosuje sie sub¬ stancje, które nie reaguja z nowym zwiazkiem np. takie jak woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, glikole polialkilenowe, chloeste- rol lub inne znane nosniki leków.Preparaty farmaceutyczne mozna stosowac w po¬ staci takiej jak np. tabletki, drazetki, kapsulki lub tez w postaci plynnej jako roztwory, zawiesiny lub emulsje, ewentualnie sterylizowane i/lub zawiera¬ jace srodki pomocnicze, takie jak srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego lub bufory. Pre¬ paraty moga zawierac równiez inne srodki wartos¬ ciowe z punktu widzenia terapeutycznego.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja przyklady, w których temperatury podano w stopniach Cels¬ jusza.Przyklad I. 3,0 g 3,16a-dwuacetoksy-7a-mety- lo-17-keto-Zl1'3'5^0-estiratrienu w 100 ml absolutnego czterohydrofuranu wkroplono w temperaturze 5—10°C do zawiesiny Ig wodorku litowo-glin owego w 50 ml absolutnego czterohydrofuranu. Po poplu- kaniu 100 ml absolutnego czterohydrofuranu. Po przeplukaniu 100 ml absolutnego czterohydrofura¬ nu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia 14 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym w tem¬ peraturze 5°C wkrapla 5 ml octanu etylu w 10 ml czterohydrofuranu, a nastepnie "5 ml wody, ogrzewa krótko do temperatury 40°C, odsacza i dobrze prze¬ mywa chloroformem. Pozostalosc po saczeniu mie¬ sza sie 1 godzine z 300 ml 2n kwasu solnego w tem¬ peraturze pokojowej, przesacza i przemywa woda.Pozostalosc przenosi sie do wody i ekstrahuje 4 krotnie porcjami po 300 ml mieszaniny chloro- form-metanol 4:1. Polaczone fazy organiczne suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem przy uzyciu pompki wodnej. Otrzymuje sie w ten sposób 3,16a,17/?-trójhydroksy-7a-metylo- _^i,s,5(io)_estratrien(7a-metyloestriol), który po kry- 10 15 stalizacji z mieszaniny chlorek metylenu-metynol- -eter topi sie w temperaturze 235—236°C.[a]20° = = 55° ± 1° (c - 0,912 w etanolu).Material wyjsciowy uzyty w tym przykladzie mozna otrzymac w nastepujacy sposób: Z mieszani¬ ny zawierajacej 30 g 7 — metyloestronu, 300 ml octanu izopropenylu i 19,2 ml roztworu otrzyma¬ nego z 40 ml octanu izopropenylu i 1,3 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego oddestylowuje sie pod nor¬ malnym cisnieniem okolo 100 ml. Nastepnie dodaje sie 300 ml octanu izopropenylu i 19,2°/© ml roztworu sporzadzonego z^ 40 ml octanu izopropenylu i 1,3 ml stezonego kwasu siarkowego i w ciagu dalszych 3 godzin oddestylowuje sie pod cisnieniem normal¬ nym okolo 400 ml, po czym po ochlodzeniu do tem¬ peratury 5°C dodaje sie roztwór 42 ml pirydyny w 300 ml eteru.Po rozcienczeniu woda z lodem ekstrahuje sie ciemna mieszanine dwukrotnie, za pomoca miesza¬ niny eter-chlorek metylenu (4 : 1), fazy organiczne przemywa sie kolejno woda, lodowatym, rozcien¬ czonym kwasem siarkowym, woda, nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu i ponownie woda do odczynu obojetnego. Preparat suszy sie siarcza¬ nem sodu i odparowuje do sucha przy uzyciu pompki wodnej. Otrzymana brazowa piane chro- matografuje sie na 50 krotnej ilosci zelu krzemion¬ kowego. W eluacie tduen-octan etylu (95 : 5) otrzy- 30 muje sie surowy 3,17-dwuacetoksy-7a-metylo-2J1'8'5 (io),i6_estratetraen, który po jednokrotnej krystali¬ zacji w ukladzie eter/eter naftowy topi sie w tem¬ peraturze 110—Ul°.[a]20° = + 77° ± 2° (c = 0,639).Do roztworu 3,38 g otrzymanego zwiazku w 70 ml 35 chlorku metylenu, dodaje sie w temperaturze okolo 18°C 2,3 g 88Vo kwasu m-chloro.nadbenzoesowego i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie eterem, przemywa roztworem jodku potasu, roztworem tio- 40 siarczanu sodu, woda, nasyconym roztworem kwas¬ nego weglanu sodu i ponownie woda do odczynu obojetnego. Wode pozostala z przemywania ekstra¬ huje sie eterem i polaczone fazy organiczne suszy siarczanem sodu. Po odparowaniu i krystalizacji 45 pozostalosci z ukladu chlorek metylenu-eter-eter naftowy otrzymuje sie 3,17/?-dwuacetoksy-7a-mety- lo-16a,17a-epoksy-^l1'3'5<10-estratrien o temperaturze topnienia 156—157°C.[a]20° = + 51° ± 2° (c = 0,635). 3,22 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 32 ml roz- 50 tworu kwasu octowego i kwasu nadchlorowego, otrzymanego z 49 ml 96% kwasu octowego i 1 ml 70°/o kwasu nadchlorowego, po czym miesza sie 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine, reakcyjna zadaje sie lodem i woda, ekstrahuje dwu- 55 krotnie mieszanina eter-chlorek metylenu, organicz¬ ne ekstrakty przemywa sie woda dwukrotnie, suszy siarczanem sodu i odparowuje do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem przy uzyciu pompki wodnej. Po¬ zostalosc acetyluje sie w ciagu kilkunastu godzin 60 za pomoca 15 ml pirydyny i 15 ml bezwodnika . octowego. Nastepnie wylewa sie na lód z woda, •po¬ zostawia w temperaturze pokojowej, ekstrahuje dwukrotnie eterem a fazy organiczne przemywa kolejno: rozcienczonym kwasem siarkowym, woda, 65 nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu71512 6 i ponownie woda. Ekstrakt suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem przy uzyciu pompki wodnej. Otrzymuje sie w ten sposób 3,16a-dwuacetoksy-7a-metylo-17-keto- _ji,s,5(io)_estratrien, który po krystalizacji w ukladzie 5 eter-eter naftowy topi sie w temperaturze 138— 139°C[a] 20°= + 135° ± 2° (c = 0,550).Przyklad II. Do zawiesiny 2,85 g wodorku litowo-glinowego w 285 ml czterohydrofuranu, do¬ daje sie w temperaturze okolo 10—15°C roztwór 10 7,14 g 3,17/?-dwuacetoksy-7a-metylo-16,a,17a-epoksy- -^M'5(10)^estratrienu w 285 ml czterohydrofuranu. Po przeplukaniu 140 ml czterohydrofuranu, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia 2 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym zadaje sie mieszanine 15 reakcyjna w temperaturze okolo 10°C najpierw 30 ml octanu etylu, a nastepnie 550 ml 2n kwasu solnego i dodaje sie 1 litr chloroformu. Miesza sie 10 minut w temperaturze pokojowej, oddziela war¬ stwe organiczna i przemywa ja woda, suszy siar- 2° czanem sodu i odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem przy uzyciu pompki wodnej.Pozostalosc absorbuje sie na 50 krotnej ilosci zelu krzemionkowego, a kwas eluuje mieszanina toluen- -octan etylu 7 : 3, a nastepnie octanem etylu. Odpa- 25 rowanie eluatu otrzymanego przy uzyciu octanu etylu daje 3,16a,17a-taójhydroksy-7a-metylo-/41'86<10- -estratrien, który po przekrystalizowaniu z ukladu chlorek metylenu (metanol) eter topi sie w tempe¬ raturze 235—236°C.[a]20° = + 55°±1° (c=0,912 w eta- 30 nolu).Pr.zyklad III. 600 mg 3,17a-dwuhydroksy^7a- -metylo-16-keto-J1'8'5(<10-estratrienu w 50 ml izo- propanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. W ciagu 20 minut dodaje sie porcjami 2,0 g sodu,, a gdy cala ilosc ulegnie rozpuszczeniu, wylewa sie ochlodzony roztwór na lód z woda i za¬ kwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wytracona substancje sie i po rozpuszczeniu w chlorku mety¬ lenu/metanolu, osuszeniu siarczanem sodu i odpa- ^ rowaniu pod zmniejszonym cisnieniem przy uzyciu pompki wodnej, chromatografuje na 30 krotnej ilos¬ ci zelu krzemionkowego. Eluowanie mieszanina to- luen-octan etylu (30:70) daje 365 mg surowego 7a-metylo-estriolu, który po krystalizacji z ukladu 45 chlorek metylenu (metanol) eter topi sie w 235— 236°C. Uzyty w tym doswiadczeniu material wyj- 35 sciowy mozna przykladowo otrzymac w nastepujacy sposób. Zawiesine 5,0 g weglanu potasu w 100 ml alkoholu metylowego zagotowuje sie i dodaje bez rozpuszczalnika 4,0 g 3,16ce-dwuacetoksy-7a-metylo- -17-,keto-/d1'8'5<10)-estratrienu.Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, w ciagu 45 minut, wy¬ lewa na lód z woda, zakwasza rozcienczonym kwa¬ sem solnym i przesacza. Odsaczony oead suszy sie, po czym rozpuszcza sie w chlorku metylenu celem oddzielenia od polarnych zanieczyszczen, a nastep¬ nie saczy przez 50 g tlenku glinu (obojetny, II sto¬ pien aktywnosci), uzyskujac 2,50 g czystego, nie krystalizujacego 3,17a-dwuhydroksy-7a-metylo-16- -keto-J1'8'5(10-estratrienu. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 7a-metylo-3,16a, 17/?-trój.hydroksy-id1'8'5<10-estratrienu o wzorze 1, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym RO oznacza wolna, zestryfikowana lub eteryfikowana grupe hydroksylowa, Ri oznacza gru¬ pe ketonowa, a R2 oznacza zestryfikowana grupe hydroksylowa umiejscowiona w polozeniu a i atom wodoru albo R2 oznacza atom wodoru i wolna lub zestryfikowana grupe ketonowa, albo Ri oznacza zestryfikowana grupe hydroksylowa umiejscowiona w polozeniu /? i razem z R2 tworzy wiazanie a, a-epoksydowe, przy czym drugie wiazanie podstaw- nika R2 wysyca wodór i z mieszaniny poreakcyjnej wyodrebnia sie zwiazek 3,16a,17a-trójhydroksy p i ewentualnie zawarte w nim zestryfikowana lub eteryfikowane grupy hydroksylowe znanym sposo¬ bem przeprowadza sie w wolne grupy hydroksy¬ lowe.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3,16a-dwuacetoksy-7a-metylo-17-keto-J1'8'5(1°)-estra- tien redukuje sie wodorkiem litowo-glinowym.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 3,17/?-dwuacetoksy-7a- -zJ1'8'5<10-estratrien redukuje sie wodorkiem lito¬ wo-glinowym.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 3,17^-dwuhydroksy-7a-metylo-16-keto-2l1'8'6(10)-estra- trien redukuje sie sodem w izopropanolu.KI. 12o,25/07 71512 MKP C07c 169/08 hJzór 1 Nzór 2 ERRATA W lamie 1, w wierszu 22 od góry jest: per os. Nowy zwiazek moze ibyc równiez stosowany powinno byc: i 0,G1—0,03 mg/kg per os. Nowy zwiazek moze byc równiez stosowany Krak. Zakl. Graficzne Nr 3, zam. 375/74 Cena 10 zl PL PL