PL45662B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych eterów skopiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy alkil, a R2 ozna¬ cza wodór lub chlorowiec. Zwiazki wytwarza sie przez eteryfikowanie pochodnej dwufeny- lometanu, o ogólnym wzorze 2, w którym R2 posiada znaczenie wyzej podane, X oznacza wodór, Y oznacza chlor lub brom, albo XY oznacza reszte dwuazowa, z pochodna N-alki- lonortropiny juz posiadajaca pierscien epoksy¬ dowy, o ogólnym wzorze 3, w którym Ri po¬ siada wyzej podane znaczenie, albo stereoizo- rneryczna odmiane ewentualnie acylowanych N-alkilo-6-oksynortropin o ogólnym wzorze 4, w którym Rit posiada wyzej podane znaczenie, l A oznacza wodór lub zdolna do odszczepie- nia reszte acylowa, najpierw eteryfikuje sie, po czym w wytworzonych benzhydiryloeterach odszczepia sie ewentualnie Obecna grupe acy¬ lowa. Otrzymana stereoizomeryczna odmian^ N^alkilo-6-hydroksynortropino - 3 nbenzhydrylo- eterów o wzorze 5 wprowadza sie w reakcje z sulfochlorkami o wzorze 6, w którym Z oznacza reszte alifatyczna lub alkiloaromaty- czna, nastepnie utworzone estry sulfokwasów o wzorze 7, w którym Ri, R2 i Z posiadaja wyzej podane znaczenie, traktuje sie organicz¬ nymi zasadami, a otrzymane stereoizomeryczne fermy 6, 7-ti*openylor3-bezhydrylowych eterów o wzorze 8, w którym Ri i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, epoksyduje sie za pomoca kwasu trójfluoronadoctowego.

Stosuje sie stereochemiczna nomenklature w oparciu o nomenklature steroidów i trójter- penoidów (J. Chem. Soc. 1953 721. Jako grupe orientacyjna wprowadzono mostek N—R^ przy czym podstawniki oznacza sie znakami jl luba, w zaleznosci od tego czy leza w tej samej plaszczyznie pierscienia co grupa orientacyjna czy tez nie. Nortropine okresla sie jako nor- tiopan-3a-ol, a norpseudotropine jako nortro- pan-3|l-ol. Proces sposobem wedlug wynalazku mozna prowadzic nastepujaco: Roztwór skopiny (6,7p-epokSytropah-Sa-oi) i dwufenylodwuazometan pozostawia sle przez pewien czas w podwyzszonej temperaturzew rozpuszczalniku bezwodnym nie mieszaja¬ cym sie z woda, który nie zawiera grup hy¬ droksylowych, op. w benzenie. Zasadowy pro¬ dukt koncowy wyosobnia sie z rozcienczonej przez zastosowanie rozpuszczalnika mieszani¬ ny reakcyjnej przez wytrzasanie z wodnym roztworem kwasu, zalkalizowanie kwasnego wyciagu i ekstrakcje za pomoca nie mieszaja¬ cego sie z woda rozpuszczalnika. Po odparo¬ waniu wyciagu pozostaje benzenohydiryloeter skopiny (6,7p-epoksytropino-3a-benzhydryloeter), który mozna oczyscic znanymi sposobami, np. przez przemiane w sól i krystalizacje.

Inny korzystny sposób wedlug wynalazku polega na nastepujacym postepowaniu: Acylowany w polozeniu 6 N-alkilonortro- pan-3a,6p-diol (N-alkilo-6(}-hydroksy-3a-nortro- pina) np. 6jl-acetoksytropine eteryfikuje sie z dwufenylobromometanem albo dwufenylo- dwuazometanem, odszczepia za pomoca wodo¬ rotlenku sodowego rozpuszczonego w etanolu grupe acetylowa podczas lagodnego ogrzewa¬ nia, poddaje utworzony ep^hydroksytropino- 3a-benzhydryloeter o wzorze 5 (Rt = Cif3, R2 = H) estryfikacji w odpowiednim orga¬ nicznym rozpuszczalniku, np. chloroformie i w obecnosci organicznej zasady, jak pirydy¬ na albo trójetyloamina, za pomoca alifatycz¬ nego albo alkiloaromatycznego sulfochlorku, jak np. metylosulfochlorku {chlorek mezylu), ogrzewa 6|l - mezyloksytropino-3a - benzydirylo- eter w atmosferze azotu w obecnosci organicz¬ nej zasady, np. trójetyloaminy i tworzy epo¬ ksyd z powstalego 6,7-fcropenylo-3a-benzhydry- dryloeteru o wzorze 7 (Ri = CH3, R2 — H) za pomoca kwasu trójfluoronadootowego. Odmia¬ na postepowania polega na tym, ze wprowa¬ dzone acetoksylowe grupy, w celu ochrony grupy hydroksylowej w 6{jHoksyfcropinach albo ^N - alkilo - 6|l - oksynortropinach o wzorze 4 (A = H, Ri = alkil) mozna zastapic reszta fenylokarbamylowa. Jesli np. N-etylo-6(}-feny- Iokarbamylooksynortropine eteryfikuje sie z dwufenylochlorometanem, wówczas mozna gru¬ pe fenylokarbamylowa odszczepic przez zwykle ogrzewanie w wysokiej prózni.

Inna odmiana sposobu polega na tym, ze N-alkilo-3a,6f), - ewentualnie - 3($,6{J-dwuoksy- nortropan wprowadza sie wprost w reakcje z dwufenyiochlorowcometanem, otrzymane benz- hydroloetery oddziela i 6{l - oksytropino - 3a - ewentualnie 3fi-benzhydryloeter o wzorze 5 (Ri = CH& R2 = H) poddaje sie wyzej opisa¬ nej obróbce. Ostatni sposób jest krótszy, jed¬ nak po skonczonej eteryfikacji trzeba otrzy¬ mane benzhydryloetery oddzielic od siebie.

W metodzie z ochroniona 6f$-oksy grupa na¬ stepuje eteryfikacja tylko w polozeniu 3.

Na tablicy 1 (przedstawiono schematycznie mozliwosci otrzymywania N^aflkilo 6, 7(l-epoksy- ny".

Stosowane jako materialy wyjsciowe ewen¬ tualnie acylowane, stereoizomeryczne 6pnoksy- tropiny mozna kondensowac w znany" sposób z dwualdehydem kwasu oksybursztynowego i kwasu acetonodwukarboksylowego oraz pier- wszorzedowej alkiloaminy w obecnosci sub¬ stancji buforujacej do stereoizomerycznych C($-oksytropinonów i te ostatnie ewentualnie po acylacji redukowac do stereoizomerycznych ewentualnie acylowanych 6|5-oksytropin.

Wiadomo, ze pochodne tropiny z rodzaju eterów, jak benzhydryloeter tropiny, odzna¬ czaja sie róznorodnymi wlasciwosciami farma- kodynamicznymi. Posiadaja one oprócz dzia¬ lania hamujacego acetylocholinowego (tak zwa¬ ne dzialanie atropiny) znaczne dzialanie anty- histaminowe. Niektóre etery tropinowe prze¬ wyzszaja nawet typowe srodki antyhistami- nowe swym przeciwhistaminowym dzialaniem.

Nie tylko intensywnosc dzialania przeciwhista- minowego jest znaczna, lecz równiez okres dzialania antyhistaminowego eterów tropino- wych przewyzsza podobne dzialanie zwykle stosowanych srodków pizeciwhisteminowych nieraz nawet wielokrotnie.

Nalezalo przeto oczekiwac, iz otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku, dotychczas nieznane etery N-alkilo-6,7p-epoksynoiiax)pino-3-(benzhy- drylowe (etery skopinowe) beda posiadac po¬ dobne wlasciwosci (farmakodynamdicfcne, jak benzhydryloetery -tropinowe. Etery wytworzone sposobem wedlug wynalazku, pochodzace z N-alkilo-6,7p-epoksynortropiny, odznaczaja sie natomiast innego rodzaju nieoczekiwanymi farmakodynamicznymi wlasciwosciami, a mia¬ nowicie wykazuja one tylko slabe dzialanie takie, jak dzialanie atropiny ewentualnie sko¬ polaminy i róznia sie od tychze alkaloidów znacznie wzmozonym dzialaniem /na odruchy rdzeniowe. Przez dozylne wprowadzanie da¬ wek 2—10 mg/kg wzmacnia sie w wybitnym stopniu krótki i dlugi luk odruchowy w od-* ruchach rdzeniowych, zarówno u kota sprepa¬ rowanego do doswiadczen jak równiez u kotatylko uspionego przez narkoze. Skurcz miesni wywolany bezposrednio przez podraznienie nerwów zostaje tylko w nieznacznym stopniu wzmocniony przez powyzsze etery skopiny.

Wskazuje to, ze nieznane dotychczas benzhy- dryloetery skopiny wzmagaja rdzeniowe od¬ ruchy na skutek zadzialania na miejsca polaczenia neuronów (synapsy) rdzeniowych.

U zwierzecia nietknietego wywoluja etery sko- pinowe wyrazne podraznienie motoryczne.

Otrzymane sposobem wedlug wynalazku do¬ tychczas nieznane benzhydryloetery skopiny mozna stosowac przy leczeniu schorzen rdzenia pacierzowego, przy których oslabione sa od¬ ruchy rdzeniowe, jako srodki wzmagajace od¬ ruch, ponadto nadaja sie jako srodki wzma¬ gajace odruch równiez przy leczeniu innych schorzen centralnego ukladu nerwowego, mie¬ dzy innymi jako srodki pobudzajace w zjawi¬ skach psychicznych depresji.

Otrzymane sposobem wedlug wynalazku ete¬ ry skopiny sa zwiazkami zasadowymi tworza¬ cymi z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi dobrze zdefiniowane w temperaturze pokojowej trwale krystaliczne sole. Wolne za¬ sady sa w temperaturze pokojowej produktami czesciowo cieklymi, czesciowo krystalicznymi i tworza z haloidkami alkilowymi czwarto¬ rzedowe sole.

W nizej przytoczonych przykladach, wyjas¬ niajacych istote wynalazku, lecz w zadnym wypadku nie stanowiacych jego ograniczenia, temperatury podane sa w stopniach Cejsjusza.

Przyklad I. Benzhydryloeter skopiny (6,7p-epoksytropino-3a-benzyh^ryloeter).

Roztwór 3 g skopiny w 5 ml absolutnego benzenu ogrzewa sie z dwufenylodwuazometa- nem (otrzymanym z 7,5 g benzofenonohydra- zonu i 8,5 tlenku rteciowego) pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin w temperaturze 80—85°. Ochlodzona mieszanine reakcyjna za¬ daje sie nastepnie za pomoca 45 ml benzenu 600 ml 0,5%-owego wodnego roztworu kwasu solnego chlodzonego lodem. Po wytrzasnieciu oddziela sie warstwe benzenu i wodny roztwór zawierajacy kwas solny przemywa kolejno jeszcze 60 ml benzenu i lacznie 120 ml eteru.

Nastepnie alkalizuje sie za pomoca 30%^owego wodnego roztworu wodorotlenku (sodowego, silnie chlodzac i ekstrahuje za pomoca 500 ml benzenu. Polaczone wyciagi benzenowe suszy sie nad siarczanem magnezowym, benzen od¬ parowuje w prózni i z oleistej pozostalosci, która stanowi benzhydryloeter skopiny, tworzy chlorowodorek z pomoca metanolowego roz¬ tworu kwasu solnego w trakcie chlodzenia.

Chlorowodorek benzhydryloeteru skopiny kry¬ stalizuje sie w metanolu z dodatkiem eteru i nastepnie przekrystalizowuje w mieszaninie metanolu i eteru. Temperatura topnienia 212—214° (rozklad) z mieszaniny metanolu i eteru.

Przyklad II. Benzhydryloeter skopiny (6,7^ - epoksytropino - 3a - benzhydryloeter) 25 g fjj-oksytropinonu rozpuszcza sie w 150 ml ab¬ solutnej pirydyny i 100 ml bezwodnika kwasu octowego i pozostawia w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie usuwa sie wieksza czesc pirydyny i nadmiar bezwod¬ nika kwasu octowego w prózni, pozostalosc zadaje ]50 ml chloformu i dwukrotnie prze¬ mywa porcjami 50 ml nasyconego roztworu wodnego sody ochlodzonego lodem. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezowym, chloroform odparowuje w prózni i pozostalosc destyluje w wysokiej prózni, przy czym 6jJ-acetoksytropinon przechodzi w temperaturze 129—132° przy 0,8 mm Hg.

Bromowodorek z mieszaniny metanolu i eteru topnieje w temperaturze 192—194° (rozklad).

Chlorowodorek z mieszaniny metanolu i eteru topnieje w temperaturze 199—200° (rozklad).

Roztwór 5,6 g efj-acetoksytropinonu w 15 ml absolutnego metanolu uwodarnia sie w auto¬ klawie 8 godzin w obecnosci katalizatora ni¬ klowego Raney'a w temperaturze 45° i przy cisnieniu poczatkowym 60 atm. Nastepnie od¬ sacza sie od katalizatora, usuwa rozpuszczalnik w prózni i destyluje pozostalosc w wysokiej prózni, przy czym 6p-acetoksytropina prze¬ chodzi w temperaturze 130—133° przy 0,08 mm Hg. Otrzymany zwiazek jest nieco hygrosko- Pijny.

Naftaleno-l,5-dwusulfonian 6jl-acetoksytropi- ny topnieje w temperaturze 237—239° (rozklad) po przekrystalizowaniu w mieszaninie metano¬ lu i eteru. Do mieszaniny zawierajacej 10 g 6|}-acetoksytropiny i 2,6 g weglanu sodowego dodaje sie kroplami w temperaturze 110° stale mieszajac w ciagu 1 godziny roztwór 13,6 g dwufenylobromometanu w 6 ml absolutnego benzenu. Nastepnie miesza sie reakcyjna mie¬ szanine jeszcze w ciagu 4 godzin, utrzymujac temperature 125°. Po ochlodzeniu dodaje sie 100 ml wody i 100 ml benzenu, wytrzasa, od¬ dziela warstwe benzenowa i ekstrahuje czesc wodna za pomoca 160 ml benzenu. Polaczone wyciagi benzenowe wytrzasa sie z 240 ml (ogólem) ochlodzonego lodem roztworu wod¬ nego 2-n kwasu solnego. Otrzymany zakwa- —= 3~-szony kwasem solnym wodny ekstrakt prze¬ mywa 90 ml eteru i chlodzac alkalizuje 30 %-owytti wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego. Wytrzasa z 380 ml benzenu (lacznie), - suszy polaczone wyciagi benzenowe nad siar¬ czanem magnezowym i odparowuje benzen w prózni. Pozostaly 6(l-acetoksytropino-3a- benzhydryloeter krystalizuje sie w mieszaninie benzenu i eteru naftowego. Temperatura top¬ nienia 109—111° po wykrystalizowaniu z ben¬ zenu.

Roztwór 10,0 g 6p^acetoksytropino-3a-benz- hydryloeteru w 40 ml etanolu i 20 ml wodnego 3^n roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewa sie w ciagu 1 godziny do temperatury 70°. Na¬ stepnie usuwa sie etanol w prózni, przy czym wydziela sie olej. Wodna, alkaliczna pozosta¬ losc po destylacji wytrzasa sie z 100 ml chloro¬ formu (lacznie), przemywa polaczone wyciagi chloroformowe z 40 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem ma¬ gnezowym i odparowuje chloroform w prózni.

Pozostalosc 6p^oksyitropinio-3a-benznydryloeter krystalizuje sie w benzenie.

Temperatura topnienia 134—136° z miesza¬ niny bezenu i eteru naftowego lub benzenu.

Roztwór 12,0 g 6p-oksytropino-3a-benzhydry- loeteru w 36 ml absolutnego chloroformu i 3,0 ml absolutnej pirydyny zadaje sie 2,88 ml chlorku kwasu metanosulfonowego, przy czym nastepuje podwyzszenie temperatury. Miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 50 mi¬ nut w temperaturze pokojowej i nastepnie utrzymuje przy slabym wrzeniu w ciagu 5 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu zadaje sie mieszanina reakcyjna 85 ml chloro¬ formu i wytrzasa z woda, stosujac ogólem 200 ml wody. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siarczanem magnezowym, usuwa chlo¬ roform w prózni i •pozostalosc 6p-mezyllooksy- tropino-3a^benzhydryloeter krystalizuje w ma¬ lej ilosci benzenu z dodatkiem eteru naftowe¬ go. Temperatura topnienia 87—89° z miesza¬ niny benzenu i eteru naftowego. Estry- fikacje za pomoca chlorku kwasu metano¬ sulfonowego mozna .przeprowadzic równiez w obecnosci trójetyloaminy. Bo roztworu 1,0 g 6(l - oksytropiono - 3a - benzhydryiloeteru w 2 ml absolutnego chloroformu i 0,13 g trójetyloami- ny dodaje sie 0,24 ml chlorku kwasu metano¬ sulfonowego i mieszanine pozostawia w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie ogrzewa sie w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna, do slabego wrzenia. Po ochlodzeniu zadaje sie mieszanine reakcyjna 6 ml chloro¬ formu i wytrzasa z woda pieciokrotnie stosujac lacznie 21 ml wody. Roztwór chlor©formowy suszy sie nad siarczanem magnezowym i chlo- reform odparowuje w prózni. Pozostalosc pod¬ daje sie chromatografii w kolumnie z tlenkiem glinowym, przy czym eluacje 6j}-mezylooksy- 1xopmo-3a-beinzhydryk>eteru prowadzi stie mie¬ szanina benzenu i eteru naftowego (4:1). Tem¬ peratura topnienia 88—90° z benzenu i eteru naftowego.

Przez zadanie roztworu metanolowego 6|J-me- zylooksytropino - 3a - benzhydryloeteru obliczona iloscia naftaleno-lr5-dwusulfokwasu rozpuszczo¬ nego w metanolu, otrzymuje sie naftaleno-1,5- dwusulfonian 6(l-mezylooksytropmo-3a-!benzhy- dryloeteru. Temperatura topnienia 194^145° (rozklad) po przekrystalizowaniu w mieszani¬ nie z metanolu i eteru. 2,25 g 6p-mezylooksytropino-3a-benzhydrylo- eteru, 4,5 ml trójetyloaminy i 0,3 ml dwuetylo¬ aminy zamyka sie w rurze do zatapiania w at¬ mosferze azotu i ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 125—135°. Zawartosc rury ochla¬ dza sie silnie i czesc ciekla dekantuje. Ten jasno-zólty roztwór zageszcza sae w prózni, za¬ daje 50 ml chloroformu i przemywa dwukro¬ tnie 20 ml wodnego nasyconego roztworu we¬ glanu sodowego. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siarczanem magnezowym i chloroform oraz pozostala trójetyloamine usuwa w prózni.

Podczas destylacji 6,7-tropenylo-3a-benzhy- dryloeteru nastepuje czesciowy rozklad. Tem¬ peratura wrzenia 175—185° przy 0,05 mm Hg.

Do roztworu 1,25 g 6,7-tropenylo-3a-benzhy- dryloeteru w 20 ml acetonitrylu dodaje sie chlo¬ dzac 420 g kwasu trójfluorooctowego i powyz¬ sza mieszanine zadaje mieszajac w temperatu¬ rze maksymalnie 25° w ciagu 30 minut roz¬ tworem kwasu trójfluoronadoctowego w 10 ml chlorku metylenu (otrzymanego z 1,56 g z bez¬ wodnika kwasu trójfluorooctowego i 0,22 g 90 %-owego nadtlenku wodoru). Nastepnie mie¬ sza sie jeszcze w ciagu 30 minut w tempera¬ turze pokojowej, ekstrahuje roztwór reakcyjny lacznie 100 ml wody, aikalizuje wodny roz¬ twór za pomoca 30 %-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje lacznie 150 ml chloroformu. Polaczone wyciagi chloro¬ formowe suszy sie nad siarczanem magnezo¬ wym i usuwa chloroform w prózni. Z oleistej pozostalosci wytwarza sie chlorowodorek za pomoca obliczonej ilosci kwasu solnego roz¬ puszczonego w metanolu, przy czym po doda- 4 -niu nieduzej ilosci eteru wykrystalizowuje chlo¬ rowodorek eteru benzylhydrylowego skopiny.

Po przekrystalizowaniu w mieszaninie metanolu i eteru otrzymuje sie zwiazek topniejacy w temperaturze 212^214° (rozklad).

Przy dodaniu do roztworu metanolowego benzhydryloeteru skopiny (otrzymanej z chloro¬ wodorku) obliczonej ilosci kwasu szczawiowego krystalizuje po dodaniu malej ilosci eteru kwasny szczawian benzhydryloeteru skopiny z jednym molem metanolu w postaci krysta¬ licznej.

Benzhydryloester skopiny (otrzymany z 1 g chlorowodorku znanymi metodami) rozpuszcza sie w 3 ml acetonu i zadaje 3 ml bromku me¬ tylu. Pozostawia sie na 15 godzin w tempera¬ turze pokojowej, przy czym po pewmym czasie zaczyna sie wydzielac krystaliczny bromoetylan benzhydryloeteru skopiny. Produkt odsacza sie i przekrystalizowuje w mieszaninie metanolu, acetonu i eteru.

Temperatura topnienia 214—215° (rozklad).

Przyklad III: Benzhydryloeter skopiny (6,7p-epoksytropino-3a-benzhydryloeter).

Roztwór 4,0 g (1/50 mola) op-acetoksytropiny (otrzymanej jak w przykladzie II) w 5 ml ben¬ zenu ogrzewa sie 5 godzin w temperaturze 85—90° pod chlodnica zwrotna z dwufenylodwu- azometanem (otrzymanym z 7,9 g benzofeno- nohydrazonu i 8,8 tlenku rteciowego). Ochlo¬ dzona mieszanine reakcyjna zadaje sie na¬ stepnie 100 ml benzenu i 850 ml wodnego ochlodzonego lodem 0,5%-owego kwasu sol¬ nego. Po wytrzasaniu oddziela sie warstwe benzenowa i wodny roztwór zawierajacy kwas solny przemywa 100 ml benzenu i nastepnie lacznie 250 ml eteru. Nastepnie alkalizuje sie silnie chlodzac za pomoca 30 %-owego wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje 800 ml benzenu (lacznie). Polaczone wy¬ ciagi benzenowe suszy sie nad siarczanem magnezowym, odparowuje benzen w prózni i pozostaly 6p-etóksytropino-3a-benzhydryloeter krystalizuje w mieszaninie benzenu i eteru naftowego. Temperatura topnienia 109—110°.

Temperatura topnienia mieszaniny otrzymanej z 6p-acetoksytropiny i dwufenylobromometanu nie wykazuje depresji. W dalszym ciagu po¬ stepuje sie jak w przykladzie II. Produkt kon¬ cowy w postaci chlorowodorku benzhydrylo¬ eteru skopiny topnieje w temperaturze 212—214° (rozklad).

Przyklad IV. Benzhydryloeter skopiny (6,7p-epoksy1xopmo-3a4)enzhyda?yioeter>.

Do mieszaniny 2,78 g 6-fenylokairbamyloksy^ tropiny (otrzymanej wedlug G. Podor i innych J. Chem. Soc. 1957 1349) oraz 0,53 g weglanu sodowego dodaje sie kroplami w temperaturze 110°, mieszajac w ciagu 1 godziny, roatwór 2,47 dwufenylobromometanu w 6 ml absolutnego benzenu. Nastepnie miesza sie reakcyjna mie¬ szanine w ciagu 5 godzin w temperaturze 125°, po czym zadaje sie 100 ml benzenu i 100 ml wody, przy czym wypada krystaliczny osad. Po krótkim staniu w miejscu chlodnym saczy sie, pozostalosc po odsaczeniu rozpuszcza w 40 ml chloroformu i wytrzasa w 20 ml 30 %-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.

Czesc chloroformowa oddziela sie, suszy nad weglanem potasowym i usuwa chloroform w prózni. Po oczyszczeniu poprzez chlorowodo¬ rek i wydzieleniu zasad znanymi siposobami otrzymuje sie 6p-fe^ylokarbamyloltsy*ferbpino- 3a^benzhydryloeter topniejacy w temperatorze 154—156° po przekrystalizowaniu w mieszaninie benzenu i eteru naftowego. 1»5 g 6p-fenylokarbamylotropmo^3a-benzhy- dryloeter ogrzewa sie powoli w rurze z kulka¬ mi przy 0,05 mm Hg w wysokiej prózni.

W temperaturze 195° widoczne jest w stopior nej substancji wydzielanie sie gazów, przy czym próznia spada równoczesnie do 0,3 mm Hg. W temperaturze 230—240° przy 0-15 mm Kg oddestylowuje 6|l - oksytropino^3a-benzhydrylcH- eter jakoo bezbarwny olej, który w chlodzo¬ nym odbieralniku krzepnie w postaci krysta¬ licznej masy. Temperatura topnienia 132—134* po krystalizacji w benzenie i eterze naftowym.

Mieszana temperatura topnienia z 6|jH3ksy- tropiho - 3a - benzhydryloeterem, otrzymanym z 6p-acetoksytropino - 3a - benzhydryloeteru przez zmydlenie alkoholowym roztworem wokioró- tlenku sodowego (przyklad II) nie wykazuje depresji. Dalsze reakcje przeprowadza sie w ta-* kd sam sposób jak w przykladzie II. Chlorowo¬ dorek benzhydryloeteru skopiny topnieje w temperaturze 212—2140 (rozklad).

Przyklad V. Benzhydryloeter skopany (6,7(i-epoksytropino-3a-benzhydryloeter).

Do mieszaniny 3,0 g 3a, 6f$-dwuoksytropanu i 1,0 g weglanu sodowego dodaje sie mieszajac kroplami w temperaturze 110° w ciagu 1 go¬ dziny roztwór 9,4 g dwufenylobromometanu w 6 ml absolutnego benzenu. Nastepnie ogrze¬ wa sie mieszanine w ciagu dalszych 5 godzin w temperaturze 125°, przy czym powoli tworzy sie twarda masa. Po oziebieniu zadaje sie mie¬ szanine reakcyjna 100 ml wody i 100 ml ben¬ zenu .i dobrze miesza/ Nierozpuszczona^ czesc -5 -krystaliczna, mianowicie bromowodorek 6(J-ok- syTopmo-Sa^benzhydryloeteru odsacza sieiprze- krystalizowuje w mieszaninie metanolu i eteru.

Temperatura topnienia 237—239° (rozklad).

Z bromowodorku otrzymuje stie wolna zasade znanymi sposobami. Temperatura topnienia 134—135ó (po krystalizacji w mieszaninie ben^ zenu i eteru naftowego). Mieszana temperatura topnienia z produktem otrzymanym przez reakcje 6p-acetoksytropiny z dwufenylobromo- metanem i nastepne zmydlenie, nie wykazuje depresji. Z przesaczu mieszaniny (benzenu z woda) otrzymuje sie wedlug znanych metod 6p-benzhydryloeter 3a-oksytropiny, który po przekrystalizowaniu w acentonie i eterze nafto¬ wym topnieje w temperaturze 146—148°. Bro¬ mowodorek: temperatura topnienia 217—219° (rozklad) po krystalizacji w mieszaninie meta¬ nolu i eteru. 6p-oksytalpino-3a-ben(zhy^ przerabia sie dalej jak w przykladzie I. Pro¬ dukt koncowy chlorowodorek benzhydryloeteru skopiny topnieje w temperaturze 212—214° (rozklad).

Przyklad VI. N-etylonorskopinoibenzhy- dryloeter (N - etylo - 6,70 - epoksynortropdno - 3o> benzhydryloeter).

Roztwór 150 g kwasu acetonodwukarboksylo- wego, 82 g chlorowodorku etylaminy i 340 g octanu sodowego w 10.000 ml wody zadaje sie wodnym, zakwaszonym kwasem solnym, roz¬ tworem dwualdehydu kwasu jablkowego, któa-y otrzymano przez hydrolize 88,0 g 2,5-dwueibQfasy- 3-hydroksyczterohydrofuraniU za pomoca 2000 ml 0,1 n wodnego roztworu kwasu solnego.

Nastepnie nastawia sie wartosc pH za po¬ moca stezonego kwasu solnego na 4,0 i pozo¬ stawia mieszanine w cdagu 48 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, przy 'czym nastepuje wy- •dzielanie COt. Po ukonczeniu reakcji wzrasta wartosc pH do 5,0. Nastepnie zadaje sie ciemno¬ brazowy roztwór 2,5 kg weglanu potasowego w trakcie mieszania i wreszcie ekstrahuje chloroformem z ebstraktorze (mieszalniku wi¬ bracyjnym), stosujac ogólem do ekstrakcji 4.000 ml chloroformu. Polaczone wyciagi chlo¬ roformowe suszy sie nad siarczanem magnezo¬ wym, usuwa chloroform w prózni i pozostalosc destyluje przy 0,8 mm Hg, przy czym w tem¬ peraturze 100-112° przechodzi N-etylo-6p-ofcsy- nortropinon w postaci zóltego oleju. W celu dalszego oczyszczenia poddaje sie destylat kry¬ stalizacji w mieszaninie benzenu i eteru nafto¬ wego albo poddaje sublimacji w prózni. Po¬ zostalosc mozna równiez po odparowaniu chlo¬ roformu, bezposrednio ibez destylacji w próini poddac krystalizacji w mieszaninie benzenu i eteru naftowego. Temperatura topnienia 94-96°. 5,0 N-etylo-6pHoksynortropinon rozpuszcza sie w 30 ml absolutnej pirydyny i 20 ml bez¬ wodnika kwasu octowego i pozostawia w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 48 godzin. Na¬ stepnie Toztwór zageszcza sie w prózni, zadaje pozostalosc 50 ml chloroformu i dwukrotnie przemywa kazdorazowo 20 ml chlodzonego lo¬ dem nasyconego wodnego roztworu weglanu so¬ dowego. Roztwór chloroformowy suszy sie nad - siarczanem magnezowym, odparowuje chloro¬ form w prózni d pozostalosc destyluje w wyso¬ kiej prózni, przy czym w temperaturze 120—123° pod cisnieniem 0,01 mm Hg destyluje N-etylo- 6p-acetoksynortropinon. Temperatura topnienia bromowodorku 187—188° (rozklad) z mieszani¬ ny metanolu i eteru.

Roztwór 4,5 g N-etylo-6(l-acetoksynortropinonu w 15- ml absolutnego metanolu uwodamia sie 8 godzin w obecnosci katalizatora niklu Raney'a w autoklawie, w temperaturze 45° i poczatko¬ wym cisnieniu 55 atm. Katalizator oddziela sie przez odsaczenie, rozpuszczalnik usuwa w pró¬ zni i pozostalosc poddaje destylacji w wysokiej prózni, przy czym w teing>eraturze 124—128° przy 0,03 mm Hg przechodzi N-etylo-6fl-aceto- ksynortropina.

Do mieszaniny 3,2 g N-etylo-6p-acetoksynor- tropiny i 0,8 g weglanu sodowego dodaje sie kroplami w temperaturze 110°, mieszajac w cia¬ gu 1 godziny, roztwór 3,7 g dwufenylobromo- metanu w 6 ml absolutnego benzenu. W dal¬ szym ciagu miesza sie jeszcze w ciagu 4 go¬ dzin, utrzymujac w temperaturze 125°. Po ochlodzeniu zadaje sie 50 ml wody i 56 ml benzenu, wytrzasa, oddziela warstwe benzeno¬ wa i ekstrahuje warstwe wodna porcjami dal¬ sza iloscia benzenu (80 ml). Polaczone wyciagi benzenowe ekstrahuje sie 150 ml chlodzonego lodem roztworu wodnego 2-n kwasu solnego.

Wodny wyciag zawierajacy kwas solny prze¬ mywa sie 50 ml eteru i silnie chlodzac alkali- zuje za pomoca 30%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Wytrzasa sie z 200 ml benzenu (lacznie), suszy polaczone wyciagi ben¬ zenowe nad siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje benzen w prózni. Pozostalosc zadaje sie 50 ml absolutnego eteru i wprowadza suchy bromowodór (az do wartosci pH = .3), przy czym wydziela sie krystaliczny bromowodorek N-etylo-6(l-acefoksynortropino-3a - benzhydrylo¬ eteru. Odsacza sie i krystalizuje w mieszaninie metanolu i eteru. Temperatura topnienia 186—189° (rozklad). - 6 -1,0 g N-etylo-6p-acertoksynartropiino-3a-beinz- hydryloetem ogrzewa sie z 12 ml etanolu i 10 ml wodnego roztworu 3nn wodorotlenku sodo¬ wego w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna do wrzenia, przy czym nastepuje rozpuszczenie.

Nastepnie etanol usuwa sie w prózni, pozo¬ stalosc zadaje 20 ml wody i ekstrahuje chloro¬ formem, stosujac lacznie 100 ml chloroformu.

Polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie 20 ml nasyconego roztworu chlorku sodo¬ wego, suszy nad siarczanem magnezowym, a chloroform usuwa w prózni. Pozostaly N-etylo-6|} -oksynotropino-3 poddaje sie krystalizacji w mieszaninie benze¬ nu i eteru naftowego. Temperatura topnienia 129—131°.

Roztwór 3,0 g N - etylo - 6poksynotro- pino-3a-benzhydrylceteru w 9 ml absolutne? go chloroformu i 0,72 ml absolutnej pirydyny zadaje sie 0,67 ml chlorku kwasu metanosulfo- nowego, przy czym nastepuje lekkie ogrzanie.

Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i nastepnie utrzymuje w slabym wrzeniu, stosujac chlod¬ nice zwrotna. Po ochlodzeniu zadaje sie mie¬ szanine reakcyjna 21 ml chloroformu i wy¬ trzasa z 6 porcjami 8 %-owego roztworu we¬ glanu sodowego, stosujac lacznie 40 md roztwo¬ ru. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siar¬ czanem magnezowym, chloroform odparowuje w prózni, a pozostalosc poddaje chromatografii na tlenks* glinowym, przy czym N-etylo-6p- mezyloohis3mortropdno-3a-benzhydiTloeter eluuje sie za pomoca mieszaniny benzenu i eteru naftowego 1:1. W celu identyfikacji tworzy sie 1,5-dwusulfonian naftalenu. Naftaleno-l,5^dwu- sulfonian N-etylo-6p-mezylooksynortropino-3a- H ibenzJhydinoloeteru topnieje w temperaturze 180 —HI81° (rozklad) po przekiystalizowaniu w mie¬ szaninie metanolu i eteru. 1,5-dwusulfonian naftalenu mozna wytworzyc równiez z suro¬ wego N-etylo-6|l-mezyloksynortropino-3a-benz- hydryloeteru bez oczyszczania chromatograficz¬ nego. 1,86 g oleju rozpuszcza sie w 1 ml absolut¬ nego metanolu i zadaje roztworem 0,89 g 76 %-owego kwasu naftaleno-l,5-dwusulfonowe- go w 1 ml metanolu. Po kilkugodzinnym prze¬ chowaniu w lodówce odsacza sie wydzielony krystaliczny naftaleno-l,5-dwusulfonian N-ety- lo-6p-mezylooksynortixjpino-3a-benzhydryloeteru i przekryistalizowuje w metanolu. Temperatura topnienia 180-181° (rozklad). 5,2 g N-etylo-6p-mezyloksynortrop!ino-3a-benz- hydryloeteru, 10,4 ml trójetyloaminy i 3 krople dwuetyloaniliny zamyka sie w rurze do zata¬ piania w atmosferze azotu i 2 godziny ogrzewa do 125—130°. Zawartosc rury ochladza sie silnie i czesc ciekla dekaratuje. Jasnozólty roztwór za¬ geszcza sie w prózni, dodaje 50 ml chloroformu i przemywa 50 ml wodnego nasyconego roz¬ tworu weglanu sodowego. Roztwór chlorofor¬ mowy suszy sie nad siarczanem magnezowym i usuwa chloroform oraz resztki trójetyloaminy w prózni. Otrzymany N-etylo-6,7-nortropenylo- 3a-benzyhydryloeter przerabia sie wprost dalej i Do roztworu zawierajacego 1,9 g powyzszego zwiazku w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie chlodzac 610 mg kwasu trójfluorooctowego i mieszanine zadaje mieszajac w temperaturze nie przekraczajacej 25° w ciagu 30 mamut roz¬ tworem kwasu trójfluoronadoctowego (otrzyma¬ nego z 2,25 g bezwodnika kwasu trójfluoro- octowego i 0,32 g 90 %-owego nadtlenku wo¬ doru) w 10 ml chlorku metylenu. Nastepnie miesza sie dalej w ciagu 30 mdnut w tempera¬ turze pokojowej, ekstrahuje roztwór reakcyjny 100 ml wody (lacznie), alkalizuje wodny roz¬ twór za pomoca 30 %-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje 150 ml chloroformu (lacznie). Polaczone wyciagi chlo¬ roformowe suszy sie nad siarczanem magne¬ zowym i chloroform usuwa w prózni. Oleista pozostalosc poddaje sie chromatografii na tlen¬ ku glinowym, przy czym eluowanie N-etylo- norskopinobenzhydryloeteru {N-etylo-6,7(l-epo- ksynortropino - 3a - benzhydryloeteru) prowadzi sie za pomoca mieszaniny rozpuszczalników benzenu i eteru naftowego (1:4).

W celu zidentyfikowania wytwarza sie z N-e^lonoiskopinabenzhydryloeiteru i obliczo¬ nej ilosci kwasu natftaleno-l,5-dwusulfonówego, naftaleno-l,5^dwusulfonialn N-etylonorskopino- benzhydryloeter. Temperatura topnienia 234— 236° (rozklad) po przekrystalizowaniu w meta¬ nolu i eterze.

Przyklad VII. 4' - chlorobenzhydryloeter skopiny (6,7fl - epoksyitropino-3a-/4'-chlorobenz- hydrylo/-eter).

Do mieszaniny 7,9 g 6p-acetoksytropiny i 3,0 g weglanu sodowego dodaje sie kroplami w tem¬ peraturze 110°, stale mieszajac w ciajgu 2 go¬ dzin roztwór 9,4 g 4-chlorodwufenyIochIorome- tanu w *6 ml absolutnego benzenu. Nastepnie utrzymuje sie mieszanine reakcyjna mieszajac jeszcze w ciagu 5 godzin i utrzymujac tempe¬ rature przy 125°. Po ochlodzeniu zadaje sie 100 ml wody i 100 ml benzenu, wytrzasa, od¬ dziela warstwa benzenowa i ekstrahuje czesc wodna benzenem w lacznej ilosci 260 ml. Po¬ laczone wyciagi benzenowe wytrzasa sie z 360 + 7 ^ml chlodzonego lodem wodnego roztworu 2-n kwasu solnego (lacznie uzytego). Wodny eks¬ trakt zawierajacy kwas solny przemywa sie 200 ml eteru i chlodzac alkalizuje za pomoca 30%-owego wodorotlenku sodowego. Wytrzasa sie 500 ml benzenu, suszy polaczone wyciagi benzenowe nad siarczanem magnezowym i od¬ parowuje benzen w! prózni. Do identyfikacji wytwarza sie l,5-*dwusulfonian naftalenu.

Naftaleno-1,5-dwusulfónian ep^acetooksytropino- 3ct- (4'-chlorobenzhydrylo) -eteru topnieje w temperaturze 234-235° (rozklad).

Z frakcja benzenowej ekstrahowanej wodnym roztworem 2-n kwasu solnego mozna uzyskac dalsza ilosc 6fl-acetoksytropino-3a-(4'-chloro- benzhydrylo)-eteru, przez wysuszenie roztworu benzenowego nad siarczanem magnezowym i odparowanie benzenu w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie-, wodny roztwór prze¬ mywa eterem, nasyca chlodzac weglanem po¬ tasowym i saczy przez Hyflo (specjalnie oczysz¬ czona ziemia Fullera). Nastepnie wytrzasa sie praesacz z chloroformem, suszy polaczone wy¬ ciagi chloroformowe nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje rozpuszczalnik w prózna.

Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym metanolu i wprowadza suchy bromowodór (az do osiagnieta wartosci pH»*2). Po dodaniu eteru i dluzszym pozostawieniu w lodówce wy- daiela sie krystaliczny bromowodorek 6(J-ace- toksytropino - 3a -<4'- chloTobenzhydrylo) - eteru.

Temperatura topnienia 242—243° (rozklad). 2,1 g na$taleno-l,5-dwusulfoniandiu 6^-ace- toteytropino - 3a - (4>-chlorobenzhydrylo) - eteru rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i 20 ml wodnego roBtworu Z-ti wodorotlenku sodowego i w cia¬ ga 441/2 godrfm ogrzewa sie do wrzenia na lazni wodnej, przy czym nastepuje rozpuszcze¬ nie. Nastepnie odpedza sie etanol w prózni, aipoEOstalosc zadaje 20 ml wody i 30 ml chloro- tacma. Wydzielone produkty uboczne w^ postaci krystalicznej odsacza sie (temperatura topnienia ponad 300°). Czesc chloroformowa oddziela sie i wodna frakcje wytrzasa jeszcze ze 100 ml chloroformu (zastosowanego lacznie). Polaczone wyciagi chloroformowe suszy sie nad siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje cnloroform w prózni. Pozostaly 6(l-oksytropino-3cK4'-chlo- robenzhydrylo)-eter poddaje sie krystalizacji z mieszaniny benzenu i eteru naftowego. Tem¬ peratura topnienia 96—98°.

Roztwór 4,7 g 6p-ofcsytropmo-3a^4'-cMc*o- b%n2&ydryk>)-eteFu w 19 ml absolutnego chlO- reftftnt* i 1,1 ml afeeolutnej pirydyny zadnje sie 1,0 ml chlorku kwasu metanosulfonowego, przy czym wystepuje lekkie podwyzszenie tem¬ peratury. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu jednej godziny w temperaturze poko¬ jowej i nastepnie utrzymuje sie slabe wrzenie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna.

Po ochlodzeniu mieszaninie reakcyjna zadaje sie 45 ml chloroformu i wytrzasa z 90 ml 8%^owego roztworu weglanu sodowego doda¬ wanego w szesciu porcjach. Roztwór chloro¬ formowy suszy sie nastepnie nad siarczanem magnezowym i chloroform odparowuje w pró¬ zni. Pozostalosc, a mianowicie op-mezylooksy- tropmo-3a-(4'-cWorobenzhydrylo)-eter rozpusz¬ cza sie w niewielkiej ilosci metanolu absolut¬ nego i zadaje obliczona iloscia metanolowego roztworu kwasu naftaleno-l,5Hdwusulfonowego w stosunku molowym 1:1, przy czym wydziela sie- naftaleno-l,5-dwusiarczan 6p-mezyloksyifcro- pino-3a (-4'-chlorobenzhydrylo)-eteru. Po krysta¬ lizacji w metanolu temperatura topnienia 185-186° (z rozkladem). 3,t) g ep-mezyloksytropmo-da^^hlorobenz- hydrylo)-eteru, 5,8 g trójetyloeminy i 0,2 ml dwuetyloaniliny ogrzewa sie w atmosferze azotu w zamknietej rurze do zatapiania w ciagu 2 go- datai do temperatury 125°. Zawartosc rury ochladza sie nastepnie silnie, a ciekla czesc dekantuje. Zólty (roztwór zageszcza sie nastep¬ nie w prózni, wyciaga za pomoca 40 ml chloro¬ formu 1 przemywa 20 ml nasyconego wodnego roztworu weglanu sodowego. Roztwór chloro- formowy suszy sie nad siarczanem magnezo¬ wym, chloroform i pozostala trójetyloamine usuwa sie w prózni. Uzyskany 6r7-tropenylo- 3ct- (4'-chlorobenzhydrylo)-eter przerabia sie bez dalszego oczyszczania dalej. Do roztworu 0,98 g tego zwiazku w 10 ml chlorku metylenu dodaje sie chlodzac 300 mg kwasu trójfluoro- octowego i powyzsza mieszanine zadaje sie nastepnie, stale mieszajac w temperaturze nie przekraczajacej 25° w ciagu 30 minut roztwo¬ rem kwasu trójfluoronadoctowego (otrzymane¬ go z 1,1 g bezwodnika kwasu trójfluoroocto- wego i 0,15 g 90%-owego nadtlenku wodoru) w 5 ml chlorku metylenu. Nastepnie miesza sie jeszcze przez dalsze 30 minut w tempera¬ turze pokojowej, ekstrahuje roztwór reakcyjny 40 ml wody (lacznie), alkalizuje wodny roztwór 30%-owym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem w lacznej ilosci 10 ml. rolaezone wyciagi chloroformowe suszy sier nadsiarczanem magnezowym i chlo¬ roform ustswa w* prózni, Z' oleistej pOBOstatosci "¦— ^8^*^izoluje sie skopino-4'^hloiró^benzhyidryloeter po dodaniu obliczonej ilosci roztworu kwasu nafta- leno-l,5-dwu6ulfomowego w metanolu, w postaci naftaleno-dwaisulfonianu. Temperatura topnie¬ nia 223—228° (rozklad) po przekiystalizowaniu w metanolu i eterze.

Przyklad VIII. Benzhydryloeter skopiny (6jp-epolksyixo(pino-3a-ben!zhydiryloeter).

Do mieszaniny 0,6 g skopiny i 0,3 g weglanu sodowego dodaje sie kroplami w temperaiturze 110° mieszajac w ciagu 1 i Vf godziny roztwór 0,96 g dwiifenylobromometanu w 3 ml absolut¬ nego benzenu. Nastepnie utrzymuje sie mie¬ szanine reakcyjna jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze 125° stale mieszajac. Po ochlo¬ dzeniu zadaje sie 50 ml wody i 50 ml benzenu, wytrzasa, oddziela warstwe benzenowa i eks¬ trahuje frakcje wodna porcjami, dalsza iloscia 200 ml benzenu.

Polaczone wyciagi benzenowe ekstrahuje sie nastepnie laczna (iloscia 250 ml chlodzonego lo¬ dem, wodnego roztworu 2-n kwasu solnego.

Wodny wyciag zawierajacy kwas solny prze¬ mywa sie 50 ml eteru i silnie chlodzac alka- lizuje 30 %-owym wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego. Wytrzasa sie z 350 ml ben¬ zenu (lacznie) suszy polaczone wyciagi benze¬ nowe nad siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje benzen w prózni. Z pozostalosci wytwa¬ rza sie chlorowodorek za pomoca obliczonej ilosci kwasu solnego rozpuszczonego w meta¬ nolu. Po przekrystalizowaniu w mieszaninie metanolu i eteru otrzymuje sie chlorowodorek benzhydryloeteiu skopiny topniejacy w tempe¬ raturze 209—212° (rozklad).

Zastrzenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych eterów skopiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza nizszy alkil, a R2 oznacza wodór lub chloro¬ wiec, znamienny tym, ze pochodna dwufenylo- metanu o ogólnym wzorze 2, w którym R2 posiada znaczenie wyzej podane, X oznacza wodór, a Y chlor lub brom, albo XY ozna¬ cza reszte dwuazowa, eteryfikuje sie z po¬ chodna N-alkilonortropiny posiadajaca juz pierscien epoksydowy, o ogólnym wzorze 3, w którym R1 posiada wyzej podane znaczenie. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze stereoizomeryczna odmiane ewentualnie acylowanych N-alkilo-6^oksynor- tropin o ogólnym wzorze 4, w którym Rt po¬ siada wyzej podane znaczenie, a A oznacza wodór lub zdolna do odszczepienia reszte acy- lowa, eteryfikuje sie z pochodna dwufenylo- metanu o wzorze 2, w którym R2, XiY po¬ siadaja wyzej podane znaczenie, po czym w wy¬ tworzonych benzhydryloeterach odszczepia sie ewentualnie obecna grupe acylowa, a otrzy¬ mana stereoizomeryczna odmiane N-alkilo-6- oksynortropino-3-benzhydryloeterów o wzorze 5, wprowadza sie w reakcje z sulfochlorkami o ogólnym wzorze 6, w którym Z oznacza reszte alifatyczna albo alkiloaromatyczna, na¬ stepnie ze wytworzone estry sulfiokwasów o wzorze 7, w którym Rlf R2 i Z posiadaja wyzej podane znaczenie, traktuje sie organicz¬ nymi zasadami i otrzymane stereodzomeryczne iormy 6, 7^tropenylo-3-benzhydryloeterów owzo 8, w którym Rt i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, epoksyduje za pomoca kwasu trój- fluoronadloctowego. i 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji skopine z dwufenylo- bromometaaaem.

S CVN DOZ A.G.

Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 45662 Ark- 1 CH- 6 CH- 7 -CH Ok i :\y N-Qf 3C O-Ci f -? 'H CH2 Wzórl Wzór 2 Wzór 3 A-0-CH CH CH, N-Rf C CH, CH- CH2 H OH Wzór 4Do opisu patentowego nr 45662 Ark. 2 HO-CH CH CH, CH, N-R, 'H O-CH -CH CH, J ^ > Wzór 5 Z-S02Cl Wzór 6 Wzór 7 CH CH CH2 Ol- NJl, H O-CH CH CH2 f O Wzór 8Do opisu patentowego nr 45662 ark. 3 lCo.;ca 1 N-alkLlo-6^-oksy - nortropinon N-aLkiLo-6^-fenyLo- karbamyLoksy - nortropmon N-aLkiLo-60-Feir^o- N-aikilo-e^-oksy- Ka^bamyLokSLj- nortropma noftropma N-alkiLo-60-fenylo karbamijLcks'-j- noi-trcpmo - 3-benzhud;'i.jlos!ei- N-alkilo-e^- acLjLoksuj- nortropmoia N-GLki[o-6^-aCH.lokc>L|- nontropma.

N-r,lkilo - 5f£-acy loksy- troili cpirso -3-brnii^dr^Locter N-alkilO -6y& - Ok slj nc rt ^o pir 3-b2n2hijdryLoeter N-anaLo-6S~rnezu!c!<5Lj- nortropino -3-be n zfrLjdryloete N-alkilOMio-sh: N-c!kiio- 6,7-nOrtrcf erii^io- berizhijdruioetei' -N-aiki!o-6,7p-epo!.-:w nGrf.-C!y;no-j'-beni!" = fi-'j|oeter „etenskopiny" ' 953. RSW „Prasa", Kielce. ibTb^v" "3°\ Uj