JPS5872575A - 新規カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する血中脂質低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の目的物は、一般式Ｉ： 〔式中Ａは単結合又は低級アルキレン基を表わし、Ｂは
単結合又は飽和又は不飽和の低級アルキレン基を表わし
％Ｒは、水素原子、直鎖又は分枝鎖のアルキル基（これ
は１個以上のヒドロキシル、カル−キシル基、スルホン
酸基１個又は。 場合に一１ｇ低級アル中ル、低級アルコキシ、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、カル−キシル又はアジルア建〕基１
個以上て置換されたフェノキシ基１個で置換されていて
１い）、アルアルキル基（このアリール分は、場合に１
り１個以上のハａゲン原子、ヒトｇ中シルー５低級アル
コキシ−、シアノ−、カルはキシル−、ニトロ−、アシ
ルアミノ−１低級アルキルー又輪トリフルオルメチル基

【有していても１（、そのアルキル分線場合に１９不飽
和であっても工く、４個までの炭素原子を有していてよ
い）、フェナシル基（コのフェニル基は１個以上のハロ
ゲン、とドロキシ又は低級アルキル基で置換されていて
工い）、脂肪族、芳香脂肪族又は芳香族カルゼン酸−又
ｔｔスルホン酸のアシル基（ここでそのアリール基は１
個以上のハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルキル基で置
換されていてよい）、アリール基（これはハロゲン、ト
リフルオルメチル、フェニル、４−クロルベンゾイル又
は４−クロルフェノキシ基で置換されていてよい）を表
わし、Ａが単結合である場合には、８は水素、メチル、
エチル、ヒドロキシエチル、ベンジル又はフェニルであ
ってはならない〕の新規カルｄン酸誘導体並びにその生
理学的に無害の塩、そのエステル及びアミドである。 オーストリア特許第３３０１５７号明細書（０，Ａ、８
５巻（１９７６年）１９２４０４ｊ）には、筋弛緩剤と
して、かつ思考能力を高めるために使用することができ
る゛３−Ｎ−ピペラジニル−フルキル−安息香酸が記載
されている。 類似物質が、但し、鎮痙系として、英国特許１！１３８
２６０６号明細書［０，Ａ、８３巻（１９７５年）、２
７９４６ｇ）］及び］南−アフリカ特許第７２−０６８
７８号明細書０．Ａ。 ８０巻（１９７４年）８２４３１ｅ）に記載されている
。 米国特許Ｉｔ！３６４１０４０号明細書中ＶｃＶｉ、ピ
ペラジニル−フェニル１１１１！（そのピペラジン置換
外は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、ベンジ
ル又はフェニル基で置換されていてよい）が記載されて
いる。しかしながら、これら化合物は、炎症抑制作用を
有する。 一般式１の新規化合物及びその生理学的に無害の塩並び
にそのエステル及びアミドは、優れた脂質低下作用と共
に、優れた血小［凝固を抑制する作用を有する。 置換分Ｋｌ／Ｊアルキル基とは、炭素原子数１〜１６の
直鎖又は分枝鎖のｔのである。この意味において、メチ
ル−、エチル−及びヘキサデシル基が有利である。置換
されたアルキル基としては、２−ヒドロキシゾロビル、
ｌ−カルジキシエチル及び３−プロピル−１−スルホン
酸基が有利である。フェノキシ基で置換されたアルキル
基とは、有利に、２−フェノキシエチル基並びに２−フ
ェノキシゾロピル基であり、これらは、場合［！９．０
３〜Ｃ６−アルキル殊にメチＡ’５０１Ｍ　　−アルコ
キク殊にメトキシ、ハロゲン（明細書中でハロゲンとは
弗素、塙素、臭素及び沃素である）　、＝　）　’Ｍ、
シアノ基並びにカル−キシ基で置換されていても工い。 置換外８のフルアルキル基とは、ベンジル、フェネチル
、３−フェニル−プロピル並びに２−ベンジル−プルピ
ルである。これら化合物中で芳香環は、１個以上の置換
外を有していて１（、置換外としては、前記の意味のハ
ロゲン、０１〜−一フルーキシ、有利にメトキシ、ヒド
ロキシ又は０１〜・−アルキル、有利Ｋｔ−ブチル基並
びにトリフルオルメチル基がこれに該当する。 Ｒがフルアルケニル基である場合には、アルアルケニル
基とは、シンナミル基並びにα−及びβ−メチルクンナ
ミル基と解すべきである。 フェニル環の置換分としては次Ｃ）％のが挙げられる：
前記の意味のハロゲン、０１〜０６　−アルコキシ殊、
にメトキシ、シアノ基、カルーキクル、ニトロ、０１〜
０６−アシルアミノ、殊にアセチルアミノ並びにトリフ
ルオルメチル基。 ＲＦｉフェナシル基の定義を有して％よい、殊にフェナ
シルとは、４−クロルベンゾイルメチル及び１−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジーｔ・ブチルベンゾイル）エチ
ルと解すべきである。 ａ＝ニアシルある場合に１％アシルは脂肪族、芳香脂肪
族又は芳香族カル−ン酸又はスルホン酸の酸残基を意味
する。脂肪族及び芳香脂肪族アシル基において、アルケ
ン基は、直鎖又は分枝で、飽和又拡不飽和であってよい
。 カルメン酸のアシル基としては、２−メチル−３＋フェ
ニル−プロピオニル、３−フェニル−ソロピオニル、シ
ンナモイル、ツェナ七チル基は、有利にハロゲン、殊に
塩素、ヒドロキシ又は０１〜Ｏ・−アルキル基有利に１
−ブチルの１個以上で置換されていて↓い５ スルホン酸の有利なアシル基は、メタンスルホン酸、ペ
ンゾールスルホン酸及びフェナシル−スルホン酸であり
、この際最後の２種において、アリール基は有利にハロ
ゲン殊に塩素で、又は０１〜０−−アル中ル殊にメチル
で置換されていてよい。 置換外孔のアリール基としては、４−クロルフェニル、
３−１−９フルオルメチルフエニル、４−（４−クロル
ベンソイル）フェニル、４−ピフエニリル、４−フェノ
キシフェニル並ヒに４−ペンジルオキシフェニルが有利
である。 １式中のＡは、結合又は基ニー０Ｈｓ−１−（ＯＨｓ）
ｘ−及び−（ＯＨｓ）ｓ−（非分枝）並びに−ＯＨ−０
Ｈｓ−及び占、 ８８ 一般式■のカルーン酸から誘導されたエステルは、アル
コール成分として低級の１価のアルニール（そのうちメ
タノール、エタノール及び罷−ブタノールが有利）並び
に多価のアルケニル基えにグリセリン又は他の官能基を
有するアルコール、例えばエタノールアミン又はグリコ
ールエーテルを含有する・ 本鞄明に！る一般式ＩＯカルーン酸から誘導されたア建
ドは、アミン成分として例えばアン毫ニア、ｐ−７ミノ
安息香酸、Ｉ−アラニン、エタノールアミン又は２−ア
ミノプロノぞノールを含有し、この際、ここで既に記載
のものが有利である。しかしながら、アルキルアミン例
えば、イソプロピルアミン又はｔ−ブチルアミン。 ジアルキルアミン飼えばジエチルアミン並びに環状のア
ミン例えばモルホリン又Ｆｉ４−フルキル−もしくは一
アルアルキルーもしくは−アリールビペラジン例えば４
−メチルピペラジン、４−（４−クロルベンジル）−ピ
ペラジン又は４−（３−／ｌｌジフェニル）−ピペラジ
ンがこれに骸当する。 本宛＃ＪにＬる化合物の前記定義は、すべての可能な立
体異性体並びにそれらの混合物を包含する。 更に、本発明の目的は、一般式■のカルメン酸の製法で
あり、これは、公知方法で、ａ）６式■： の化合物ｔＮｔ　−保護されたピペラジンと反応させ、
保護基の離脱の後にアルキル化又扛アシル化に１り置換
分Ｒｔ−導入するが又は、既にＲでモノ置換されている
ピペラジンと反応させるか又は ｂ）弐Ｉ： の化合−を弐■： Ｒ−Ｘり　　　　（ｍＶ） ビ の化合物と反応させ（ここで基Ｘ１とＸ、０１表わし、
ムとＢは前記のものを表わし、Ｘは反応性基金表わし、
Ｂは単結合、直鎖又鉱分枝鎖の低級アルキレン基又はこ
の基に変わりうる基を表わし、Ｙは酸アミド基又は−０
０ｏ−基ケ表わし、ζこで＆ｔｊ：水素又は低級アルキ
ル基又はこれに変わりうる基を表わす）、引続き、場合
によｐ得られる化合物をカルダン酸、その壇、エステル
又はアミドに変じ、場合によっては基Ｂを飽和又は不飽
和の低級アルキル基に変えるか又は基８を他の基孔と換
えることよりなる。 方法ａ）は、式中のムがアルキル基である１式の化合物
の製造に有利であり％方法ｂ）は、一般に、ム＝単結会
で場合にＬり置換されたアリール基である置換外Ｒを有
する化合物の製造に使用される。 ―）法及びｂ）法Ｖｃヨる反応生成物の基−Ｂ−Ｙの後
の変換は種々の方法で実施することができる６例えば、
一般式Ｍ： 〔式中Ｒ％Ａ及びＢは前記のものを表わし、２は酸化に
１９カル−キシル官能基に変じうる基を表わす〕の化合
物ｔ−酸化することができる。 もう１つの方法は、一般式（刈）： 個を有する炭素鎖又は場合にＬつてはこれらの基の官能
性舖導体を表わす〕の化合物上還元するか、又はＢが非
分枝の連鎖である場合には。 一般式ｘ■： 〔ここでｍはＯ〜２の数１−表わす〕の化合物を、場合
に１つては変形されたウイルゲロートーキンドラー反応
（Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ　−Ｒ＠ａｋ
ｔｊｏｎ）の条件下に変換させることＬすなる。 一般式ＸＭ： 同−又は異なるもので、それぞれ水素又は低級アルキル
基ｔ−表わす〕の化合物を製造するために、桂皮酸及び
その誘導体ｔａ造するためのすべての方法が使用される
。 し、ムがハロゲン原子、ヒドロキシ基又は官能的に変え
られたヒドロキシ基である本発明による好適な化合物Ｘ
ＩＶにおいて、Ｈム脱離剤の作用にｚ５所望のｆヒ合物
（Ｂが一０＝０−である）に達する。 表３五４ ２）本発明による好適な化合物Ｘｖ： にお−て、所望の桂皮酸誘導体は、アル）’　−Ａ。 縮合の反応で、即ち、活性ＯＨ−基との反応にエフ作る
ことができる。このＬつな化合物として後の場合には縮
合の後に脱力ルーキシル化がはじまる。 このＬうなアルドール型反応のもう１つの可能性として
絋、ノぐ一キンー反応（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｒｅａｋ　−１
ｉｏｎ）が挙けられ、これは、場合にＬつでは同じカル
／：／酸のアルカリ塩や存在での、一般式Ｘ■の化合物
と脂肪族カルｐン酸の無水物との反応１りなる。 ３）第３番目の可能性は、一般式ＸＶＯ化＆物と適当な
有機燐化合物との反応を変形ウィティツヒー反応（ｍｏ
ｄ目１ｎｖｅｒｔｅｒ　Ｗｉｔｔｉｇ−Ｒｅａｋｔｔｏ
ｎ）で行なう仁とよりなる。この種の有機燐化合物とし
ては、例えば一般式Ｘ■のアルコキシカル−ニルメチル
ホスホン酸−アルキルエステルＩｒ挙げられる： １）〜３）の方法又は他の方法での水素化により得られ
る桂皮酸誘導体は、飽和炭素−鎖を有する類似化合物を
製造することができる。 Ｂが特定の、この方法を抑止する゛か又はこの方法に対
して敏感な基を有する際に前記の方法を使用できないこ
とは明らかであるうこのような場合には、ピペラジンを
中間的に保題する。 こうして保護された化合物（Ｒ′＝保護基）３ を変換させ、適当な方法で保護基Ｂ′を除去し、次いで
、例えばａ）法にｚ５所望の基Ｒ４−アルキル化又はア
シル化にＬり導入する。 ａ）＠にＬるアルキル化の際に、Ｒがアルキル、アルア
ルキル、アルアルケニル又ハフエナシル基である場合に
は、反応性誘導体としてハロケン化物殊に塩化物及び臭
素化物又鉱他の適当なスルホン酸エステル例えばメシレ
ート又はトシレートを使用する。 ハａ　ｆン化物もしくはスルホン酸エステルとピペラジ
ンとの反応は、酸結合剤例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムの添加のもとに行なうのが
有利″ｒ：ある。しかしながら、この機能は、有機塩基
例えばピリジン又はトリエチルアミンも引き受けること
ができるか又は、使用ピペラジンの１７２モルヲ酸受容
体として使用する。不活性溶剤として、例えばエーテル
、ペンゾール、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、塩化
メチレン又は過剰の３級アミンを使用する。無機の酸形
成剤の使用の際に、反応媒体として例えばエタノール、
ブタノン−２、ジメチルホルムアミド、ヘキｔメチル燐
酸−トリアミド又はアセトニトリルを使用する。 カルｄン識の反応性誘導体としてｔｉ、ａｍでは特に酸
クロリドが使用される。同様に、それらのエステル、ア
ジド、無水物及び混合無水物も使用できる。ピペラジン
との反応は、芳香族酸ハロゲニドの場合はショツテンー
ノ９ウマン（８ｃｈｏｔｔ＠ｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）法に
１ってｔ実施されうる。無水条件下で操作しようとする
場合には、無水ピリジンを使用するのが有利である。し
かしながら、他の３級塩基例えばジメチルアニリン又は
トリエチルアミンも不活性溶剤例えば塩化メチレン中で
使用することもで在る。遊離のピペラジン化合物の代り
に他の塩も使用できるピペラジンのアシルｆとのために
、共沸蒸溜にＬり、生じる反応水を反応混合物から除去
する工うに配慮する場合には、遊離の酸４使用できる。 反応混合物に、場合にＬっては、触媒作用蓋の３級アミ
ン（例えばトリエチルアミン又はジメチルアニリン）及
びルイス酸の錯化合物（例えば環化ホウ素−ジエチルエ
タン錯体）ｔ−添加することができる。 スルホン酸の反応性誘導体としては、ａ）法では殊にハ
ロゲン化物並びにエステルが使用される。酸結合剤とし
て、ここでは例えば酢酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウム、燐酸ナトリウム、酸化カルシウム、炭
酸カルシウム又は炭酸マグネシウムが使用され、この際
、反応混合皆としてＩＩ′ｉ鉤えは水、含水エタノール
又は含水ジオキサンを使用する。加水分解敏感性に基づ
き、水性媒体を断念すべきである場合には、３級有機ア
ミン例えばピリジン又はトリエチルアミンを、場合ｆｃ
工っては、不活性溶剤例えば塩化メチレン中で使用する
こともできる。 ａ）法による一般式■の化合物とピペラジン誘導体との
反応のために、有利な化合物■（ここでＸはハロゲン原
子例えば臭素又は塩素又はアルキル−又はアリールスル
ホニルオキ７基例えばメシルオキシ又はトシルオキシで
ある）ｔ″使用る。 ｂ）＠による化合物■と化合物■との反応のためｖｃは
、式中のＲが場合にＬり置換されたアリール基であり、
Ｘが塩素又は臭素又はスルホン酸でエステル化されたア
ルコール基でｔｔ）ｖ、ｍちＸは例えばメシルオキシ又
はトシルオキシを表わす１うな■式の化合物が好適であ
る０反応ハ、有利にアルコール例えばｎ−ブタノール中
で、酸結合剤例えば無水炭酸カリウムの存在で実施する
のが有利である。しかしながら、他の溶剤例えばジオキ
サン、ジメチルホルムアミドも使用できる。 後にカル−キシル官能基に変えるための酸化可能な基と
しては、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基及びホル
ミル基が、場合によってはアセチル基又はこれらの基の
官能性誘導体も、これに骸幽する。酸化は、慣用の酸化
剤例えばマンガン（ＩＶ）−化合物、過マンガン酸塩、
ジクロム酸塩を用いて、ホルミル基の場合には空気酸素
又は酸化銀をも用いて、これに反してアセチル基の場合
には次亜臭素酸塩を用いて、実施することができる。 一般弐履中に含有される基Ｇの還元のためには、多（の
方法が好適である。基−００−の還元は１例えば、亜鉛
／塩酸を用いるフレメンセン（Ｏｌｅｍｓｎｓｅａ）法
で行なうことができる。しかしながら水素での還元を常
圧で又は高めた圧力で、金属触媒例えばパラジウム又は
白金の存在で。 溶剤例えば酢酸又は低級アルコール中で＊施するのが有
利である。 ＯＨＩ　　　ＯＨＨａｌ も、触媒で活発にされた水素にＬり有利に還元され、こ
の際、ヒドロキシ基含有基Ｇ１−１１：、強酸の存在で
最も良好に還元することができる。この場合、触媒作用
量の硫酸又は過塩素酸の存在が有利である。場合ｖＣ１
つては、錯水素化金属を用いて還元することもできる。 ホウ水素化ナトリウムを使用するのが有利である。この
場合、反応ｔアルコール殊にメタノール中又はジオキサ
ン又は水性アルカリ媒体中で！ｉＩ！總することもでき
る。 一般式ＸＨの使用ケトンは、容易にフリーデル−クラフ
ッ−アシル化に１り製造できる・これを硫酸及び２級ア
ミン、有利にモルホリンと反応させる。このクイルゲロ
ートー中ンドラー反応（Ｗｉ　１１ｇ５ｒｏｄｔ−に１
ｎｄｌｅｒ−Ｒａａｋｔｉｏａ）で生じるチオモルホリ
ドを公知方法で強苛性アルカリ又は強塩１１１ｔ用いて
、又は硫酸、氷酢酸及び水からなる混合物を用いて鹸化
してカルーン酸にする。 １）法による桂皮酸誘導体の製造のためには、ＨＡの脱
離を行なうすべての方法が好適である。 Ａがヒドロキシ基ｔ−表わす場合には、慣用の試薬例え
ば氷酢酸、無水酢酸、硫酸、硫酸水素塩、ポリ燐酸、オ
キシ塩化燐、塩化チオニル又は五酸化燐を用いて実施す
ることができ、この際、不活性溶剤例えばペンゾール、
塩化メチレン、四塩化炭素中で操作される。沸騰塩化メ
チレン中での五酸化燐を用いる脱水が有利である。脱水
のために必要であるヒドロキシ化合物は、例えばレフオ
ルマツキイー反応（Ｒｅｆｏｒｍａｔｚｋｙ−Ｒｅａｋ
ｔｉｏｎ）　Ｋ　Ｌり、相応するアルデヒド又扛ケトン
から製造できるか、又は相応するケト化合物の還元にエ
フ、錯水素化物例えばホウ水素化ナトリウムを用いるか
又は触媒としてのう不一・ニッケルを用いる水素化［！
り得られる。 ハロゲン比水素の脱離のために（Ａが／”ハロゲン原子
である場合）、塩基性試薬が使用される。 好適な塩基性試薬は、例えば無機又は有機塩基例えばＮ
ａＯＨ、ＫＯＨ、酢酸ナトリウム又はアミン例えばトリ
エチルアミン、ジメチルアニリン及びピリジンである。 不活性溶剤例えはジオキサン、ＤＭ８０．ペンゾール、
石油エーテル又はアルコール例えばエタノール又はイソ
ゾロパノール中で操作するのが有利である。５ 一般式Ｘｖの化合物とマロン酸誘導体との縮合は、公知
方法で、適当な溶剤例えばピリジン中で、有利に１級又
は２級アミン（この際２級アミンとしてはピリジンが有
利）の存在で双方の反応成分全反応させること［ｊＪ）
行なう。 化合＊ＸＶ　と燐酸エステルとの反応（Ｈｏ　ｒｎ　ｅ
　ｒにＬるＰＯ−活性化されたオレフィン形成）は、不
活性溶剤中で、塩基の存在で実施する。不活性溶剤とし
ては、例えばジグライム（Ｄｉｇｌｙｍｅ）、ペンゾー
ル、ドルオール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、更にエーテル及び石
油エーテルも好適である。好適な塩基は、例えばナトリ
ウムアミド、有機リチウム化合物、アルコレート（大抵
は相応するアルコール中に溶けてｉる）、水素化ナトリ
ウム並びに０Ｍ８０中のジメチルスルホキシレートであ
る１反応は、室温で又は高め九温間（溶剤の沸点）で実
施される。 中間的に導入すべきピペラジンに対する保−基として、
原則的に、Ｓ−アミンに対するすべての可能な保護基が
これに該当する。アシル基殊にホルミル基、アセチル基
及びベンゾイル基が有利である。前記方法ＶｃＬるい（
つかの反応で、アルコキシカルボニル基殊ＶＣエトキシ
カル／ニル基が効を奏し７ｔ、製造法で〃ロ水分解工程
が包含されない場合は％有利な保護基としてベンジル基
も挙げられる。 一０ＯＯＲ，基に変えることのできる一般式田の置換外
Ｙとしては１例えばニトリル基、カルがアルデヒド基、
ヒドロキシメチル基、アミノメチル基及びホルミル基が
これに該当する。 場合によって必要な、　ａ）及びｂ）法による縮合に引
続き、もしくは連鎖変換に引続き行なうべき置換外Ｒｓ
の変換は１例えばカルーン酸エステル（Ｒ嘗＝アルキル
）を、極性溶剤（例えば水。 メタノール、エタノール、ジオキサン又はアセトン）中
の鉱酸又は水酸化アルカリ土類いて鹸化して相応するカ
ルぜン酸（Ｒ１＝水３りにすることＫより行表われる。 強塙基（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）
を用いる鹸化をメタノール及び水からの混合物中で、室
温又は適［Ｋ高めた温度で実施するのが有利である。 逆に１カルＩン酸を常法でエステル化するか又は特定の
基Ｒｓｔ１Ｆするエステルをエステル交換により他の基
Ｒ，に変えることもできる。カルーン酸のエステル化は
、有利＆ｌｌ：、　ａｍ！性触媒例えば塩化水素、硫酸
ｓ　　ｐ−１’ルオールスルホン酸又は強酸性イオン交
換樹脂の存在で実施するのが有利である。これに反して
、エステル交換は。 少量の塩基性物質例えば水酸化アルカリ、水酸化アルカ
リ土類金属、又はアルカリアルコレートの添加を必要と
する。カルゼキシル基のエステル化もしくはエステル変
換のためには、原則としてすべてのアルコールが好適で
ある。低級の１価のアルコール例えばメタノール、エタ
ノール又はプロパツール並びに多価のアルコール例えば
グリセリン又は他の官能基會有するアルコール例えばエ
タノールアミン又はグリコールエーテルが有利である。 本発明により一般式■のカルゼン酸から誘導されたアミ
ドは、有利に公知方法でカルゼン酸又はその誘導体（例
えばカルゼン酸ハロゲニド、カルーン酸エステル、カル
ゼン酸アジド、カルーン酸無水物又は混合無水物）から
アミンとの反応により製造される。アミノ成分としては
、例えばアンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミ
ン及びアミノアルコール例えばエタノールアミン及び２
−アミノゾロパノール並びにアミノ酸例えばｐ−アミノ
安息香酸、β−アニリン勢がこれに該当する。他の重要
なアミン成分はアルキル−、アルアルキル−及びアリー
ルピペラジンである。 薬物学的Ｋ１１ｌ容性の有機又は無機塩基例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化アンモニウム、メチルグルカｉｙ１モルホリン又はエ
タノ−ルアｉンとの塩を製造するために、カルーン酸と
相応する炭酸アルカリもしくは炭酸水素アルカリとの混
合物が使用される。 式中のＲが水素である１式のすべての化合物は、所定の
ａｔ！する１式の化合物を製造するための中間体ともみ
なしうる。本発明による化合物にする引続く加工は、烏
）法でアシル化又はアルキル化することによ９行なう。 更に、一般式Ｘ−■のすべての化合物は新規である。１
式の本発明による化合物にする引続く加工は、前記の方
法で行なう。 医薬品の製造のために、一般式Ｉの化合物音。 公知方法で、好適表薬剤学的担持剤、芳香族。 矯味剤及び色素と混合し、場合により錠剤又は糖衣丸に
形放するか又は相応する助剤の添加のもとに水又は油例
えばオリーブ油中に懸濁又は溶解させる。 一般式■の物質は液体又は固体形で、経口的及び非経口
的に適用されうる。注射媒体としては、有利に、注射溶
液で慣用の安定剤、溶解助剤及び／又は緩衝液を含有す
る水が使用される。 この種の添加物は１例えば酒石酸塩−文はホウｉ！！塩
緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキ７ド、錯形成体
（例えばエチレンジアミン四酢酸）。 粘度調節用の高分子量ポリマー（例えば液状ポリエチレ
ンオキサイド）又はソルビタンヒドリドのポリエチレン
誘導体である。 固体担体物質は１例えばデンゾン、乳糖、マンニット、
メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高分子量脂
肪酸（例えばステアリン酸）。 ゼラチン、＊天−寒天、燐酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、動物性及び植物性脂肪又は固体高分子社
ポリ育−（例えばポリエチレングリコール）である、経
口投与に好適な適用剤を得るために、所望により矯味剤
及び甘味剤を含有していてよい。 適用量は、患者の年令、健康度１体重、病気のＩｋｌ、
場合によって同時に施こされている他の処置、処置の処
置及び所望作用の種類に応じて決する１通例、作用化合
物の１日当りの適用量は、　０．５〜５００１１１ｖ／
Ｋｌ（体１ｒ）である１通例１．０〜４００　Ｗｆ７Ｋ
ｌ１日特＆Ｃ２〜２００ｍＦ／麺７日を、所望結果を得
るために１日１＠又は数回で使用するのが有効である。 本発明の化合−の脂質低下作用及び凝固阻止作用を測定
するためＫｖ＜の実験を行なった。 １　脂質低下 雄の物質代謝正常のラッテ１０匹に試験−質倉、メチル
セルロース懸濁液中で１００４／ＩｆＺ日の適用量で７
日間適用した。実験の終りＫ。 最終ゾンデ適用後３時間に、血清中のコレステリン及び
トリグリセリド値を測定した。第１表中に、対照物と比
べた１代表的な選択した化合物の変化をｒＸＪで示す。 第１表 ２　凝固阻止 血小板凝固の影響を、ゼーンテス）（Ｂｏｒｎ−Ｔｅｓ
ｔ　：　Ｊ＊　ｐｈｙｓｊｏｌ、１６８巻（１９６３年
）１７８頁参照）で、ヒトの血液試料で測定した。 ａ）方法 物質代謝正常の被検動物の静脈血液にクエン酸ナトリウ
ム（９：１）を混合する。１５０ｆでの遠心分離により
、赤血球を沈殿させる。 上澄み中和は血小板が多い。この上澄みを血小板の多い
血漿（ｐｌｉｌｉｔｔｃｈｅｎ　ｒｅｉｃｈｅｓ　ｐｌ
ａｓｍａ：ＰｉＬＰ）と称する。 このＰＲＰの少量倉凝固測定装置（ＢｒａｕｎＭｅｌｓ
ｕｎｇｅｎ社の［Ｊｎゑｖｅｒｓａｌ　Ａｇｇｒｏｍｅ
ｔｅｒ）のキュベツト中に入れ、そこで小磁石を用いて
攪拌する。試験すべき物質を水溶液（ｐＨ約７）中に添
加する。懸濁液中の光透過率の変化を連続的に１記鎌計
で記録する。 自然凝固の経過の稜に、アドレナリンの添加（最終濃ｆ
５Ｘ１０−ｅモル／１）ｅｔｃより。 凝固を開始させる。多量の血小板凝固物が生じ、これＫ
より、懸濁液の光透過性が増加する。 ｂ）評価 アドレナリン誘発凝固は、２相で即ち、光透過率はまず
増加し１次いて短時間停滞し。 再び増加する。凝固阻止剤によって、凝固の第２相だけ
に影響を及ぼすことがてきる。 結果の記録のために％アドレナリンにより誘発され、た
凝ｍｔｔｃ関する水平に対する第２凝固相の角度ｔ　Ｉ
Ｉ定し、これｔＯＸ抑制とする（対照実験）。 同じＩ’ＲＰｔ用い、試験物質の添加の後に。 アドレナリンでの凝固ｔ−ｉｔ発させ、凝固の経過を記
録装置に記録する。再び水平に対する第２相の角ｆ１に
測定し、２つの角度の割合が血小板凝固の第２相の抑制
率（至）を示す。 喪好な凝固阻止性の北壁製剤であるアセチルサリチル酸
に対しては、　１６−’モル／Ｌの＃Ｉ［での抑制率は
１００％である。濃ｆ５Ｘ１０−’モル／１では０％。 すべての物質ｔ−１０一’モル／ｌの濃度で、その凝固
抑制作用を試験した。 結果を次の館２表にまとめる： 第　　２　　表 例　　　血小板凝固の抑制率（％） ３４ｉ　　　　　　　　１００ ｊ３　ｃ　　　　　　　　４０ ３４ｃ　　　　　　　　７ ３３ｄ　　　　　　　　６ ３３ｂ　　　　　　　　１９ 本発明の思想において１例に記載の１式の化合物、それ
らのエステル及びアミド以外に次のものが有利である： ４−［４−（４−クロルベンジル）ヒヘラジンー１−イ
ル］メチルー安息香酸。 ４−（２−［４−（２−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕エチル）安息香酸、そのｎ−ブチルエステル
、その２−ジエチルアミノエチルエステル、そのアミＦ
’、４−（２−（４−（３−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕エチル）安息香ｉ１．そのジエチルアミ
ド。 ４−（２−［４−（３−）リフルオルメチルーペンジル
）ピペラジン−１−イル〕エチル）安息香酸％　４−（
２−Ｃ４−Ｃ４−フルオルベンジル）ピペラジン−１−
イル〕エチル）安息香酸、４−（２−Ｃ４−Ｃ２−クロ
ルシンナミル）ピペラジン−１−イル〕エチル）安、Ｉ
Ｉ香酸、４−（２−（４−（３−ブｐムシンナイル）ピ
ペラジン−１−イル〕エチル）安息香酸、４−（２−［
４−（４−二トロクンナミル）ピペラジン−１−一イル
］エチル）安息香ＩＬａ−（２−（４−（３−メトキク
シンナミル）ピペラジン−１−イル〕エチル）安息香酸
ｓ　４−（２−［４’−（４−クアノクンナξル）ピペ
ラジン−１−イル〕エチル）安息香酸％４−（２−Ｃ４
−（４−カルゼキシシンナミル）ピペラジン−１−イル
〕エチル）安息香酸、４−（２−（４−（３−トリフル
オルメチル−シンｆミル）ピペラジン−１−イル］エチ
ル１安息香酸％　４−（２−［４−（３−（４−クロル
ベンジル）プロヒル）ピペラジン−１−イル］エチル）
安息香酸、４−（２−［４−（３−（４−１７ノフエノ
キシ）プロピル）ピペラジン−１−イル］エチル）安息
香酸、４−（２−［４−（３−（４−アセタミノフエノ
キシ）プロピル）ピペラジン−１−イル］エチル）を息
香酸％　４−（２−（４−（３−（４−カルｌキシ−フ
ェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル〕エチル）
安息香酸％　４−（２−（４−（３−トリフルオルメチ
ル−フェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル）安息香
酸、４−（２−Ｃ４−（４−（４−クロルペイジイル）
フェニル）ピペラジン−１−イル］エチル）安息香酸％
４−（２−（４−（４−ビフェニリル）ピペラジン−１
−イル〕エチル）安息香Ｉ１．４−　（２−Ｃ４−（４
−フェノキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル
）安息香酸、４−（２−４４−（４−ペンジルオキクフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル）安息香ＭＬ　
　４−（２−［４−（２−−＜ンジループロピオニル）
ピペラジン−１−イル］エテル）安息香酸、４−（２−
［４−（４−クロルペイジイル）ピペラジン−１−イル
」プロピル）安息香！！２．４−［２−［４−（４−ク
ロルシンナミル）ヒヘラジンー１−イル］フロビル）安
息香ｉ１．４−（１−［４−（４−クロルペイジイル）
ピペラジン−１−イル〕プロピー２−イル）安息香酸、
４−（１−［４−（４−クロルシンナミル）ピペラジン
−１−イル〕ゾｐビー２−イｋ）安息香ａｌｌ、４−（
３−［４−（４−クロルシンナミル）ヒヘラシンー１−
イル〕プロピル）安息番傘、４−［４−（４−クロルシ
ンナミル）ピペラジン−１−イル）フェニル酢１１．３
−（４−Ｃ２−（＜−（＜−クロルベンゾイル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル］フェニル）酪酸ｓ　　４（２
−（４−（４−クロルベンゾイル）ピペラジン−ｊｌ−
イル〕エチル）−ａ−メチル−桂皮酸、４−（２−〔４
−（４−クロルシンナミル）−ヒヘラジンー１−イル〕
エチル）−α−メチル−ａ皮酸ｔ　４−（２−［４−（
４−クロルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エチル
）−β−メチル−桂皮酸、４−（２−〔４−（４−クロ
ル７ンナミル）ピペラジン−１−イル］エチル）−β−
メチル−桂皮酸。 例１ ４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸−エチルエステ
ル ４−アミノ安息香酸−エチルエステル（遊離塩基）３９
．５ｔ（０，２４モル）、ｎ−ブタノール１４０５ｇ及
び♂スー（２−クロルエチル）アミン・ＨＯ１４’１．
１ｆ（０，２６５モル）からなる混合物ｔｌｌ流温度に
３６時間加熱し１次いで粉状に嘗００３（乾燥）１６．
８ｆ（０，１２モル）倉加え、更に８０時間加熱する。 次いで、熱時に吸引−過し、Ｐ滓を僅かな熱ブタノール
で洗浄し、集めたＦ液を冷却する。−夜装置の後に、吸
引し、エーテルで洗浄しく２Ｘ５０ｍ）かつ乾燥させる
。収１１：黄色結晶３３．４ｆ（理論量の６４％）、こ
れケエタノール士エーテル（２：１容ｌ）から再結晶さ
せる。融点１７６〜１７８℃の殆んど無色の１酸＃１（
吸湿性）２８．４５ｆ（理論ｌの５５Ｘ）。 塩酸塩１０ｆをエーテル７５５ｇ中に懸濁させ。 強アルカリ性反応を示すまで濃ＮＨ４０Ｈｆ滴加゛すふ
ことＫより塩基（融点７６〜７７℃）を作９％エーテル
を分離し、水相をエーテルで２回抽出する。乾燥（Ｎ幻
８０．）稜に、蒸発濃縮させる。 ８．４ｆ（理論量の９７％）、安定でない。 同一な方法で、４−アミノ安息香酸−ｎ−ブチルエステ
ルの使用の際に次の化合物が得られる： １Ｍ）　　４−（ピペラジン−１−イル）　安、１香！
１−ｎ−ブチルエステル、収率：融点１７８〜１８０℃
（１−プロノｔノール）の＠＃１２塙、理論置の４３％
。 例２ ４−　（１−ｎ−ヘキサデシル−ピペラジン−４−イル
）安息香酸 畠）ブタノン−２３００ｍ、４−（ピペラジン−１−イ
ル）　安、１香２−エチルエステル−塩酸ｔ！２７．Ｏ
ｆ　（０，１モル）　、　Ｋ、００ｍ粉末（乾ＩＩ）ｚ
ｓｔ及びｌ−ブロム−ヘキサデカン３０．５　ｔ　（０
，１モル）からなる混合物を。 還流温変に３０分間保持する。次いで、熱時に吸引−過
し、Ｆ滓を熱ブタノン−２で洗浄し、集めたＦ液を蒸発
転線させる。融点７６〜７８℃の２色結晶が残る。少鎗
のエーテル中Ｋｆｌｊかし、充分普のＨａｔ含有エーテ
ルを吸引し、塩ｌＩｌ頃（粗生成物４７，７ｔ＝理論量
の９６％）ｔ−エタノール１５ｏ−十エーテル５゜−か
ら再結晶させる。薄茶色の頃ｅｌｌ＠として（Ｄ４−（
１−ｎ−へキサデフルーピペラジン−４−イル）安息香
酸−エチルエステル２９．４ｆが得られる。融点１９３
〜１９６℃。 ｂ）　　１ｌｆｌ記エチルエステル２９．４ｆ（５９，
４ｍモル）、Ｉ　ＮＫＯＨ１４８，５−及びエタノール
１４８．５−からなる混合物を還流温ｆまで８時間保持
し、冷却し、生じる沈殿を吸引除去し、沸騰水中Ｉ／ｃ
ＩＩＩかし、ｌＮ−Ｈ０ｔ１５０ｄを添加する。冷却の
後に、吸引−過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥させる。 ４−（１−ローヘキサデシル−ピペラジン−４−イル）
安息香酸−塩酸＃ＩＬ２１．７Ｆ（理論量の７８％）。 融点２５２〜２５４℃。 ａ）と同一にして、４−（ピペラジン−１−イル）安息
香酸エチルエステルから次の生放物が製造される： ａＸ）　　塩化ベンジルを用いて、 ４−［１−（４−クロルベンジル）ピペラジン−４−イ
ル〕安息香酸−エチルエステル。 収率：塩酸ＩＪＩ７３％、１７２〜１７３℃（エタノー
ル＋エーテル５：ｌ容置）。 ａ２）１−ブロム−フェノキ７エタンを用いて：４−［
１−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−４−イル］
安息香酸−エチルエステル、収車：塩＃［＃１理論置の
６８％、融点２００〜２０２Ｃ（エタノール＋エーテル
１：３容量）。 畠ａ）１−フロム−３−フェニルプロ；ぞンで：４−［
１−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−４−イル］
安、［９＃Ｒ−エチルエステル、収率：頃＃１＃Ｉｉ理
論量の５８Ｘ、融点１７５〜１７８℃（エタノール士す
クロイン）。 ｂ）と同様にして、相応する安息香酸エチルエステルか
ら次の酸が製造できる： ｂｌ） ４−（１−（４−クロルベンジル）ピペラジン−４−イ
ル〕安息香酸、収率：頃＃に塩理論普の７５Ｎ、融点２
８２〜２８４℃。 ｂ２）′ ４−［１−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−４−
イル〕安息香酸、収車：＠酸塩理′装置の９２％、融点
２４０〜２４２℃（無水アセトン）。 例３ ４−（１−（４−クロルフェナシル）ピペラジン−４−
イル］ｆ息香酸−エチルエステル４−（ピペラジン−１
−イル）安息香酸−エチルエステル１１．７ｔ（５０ｍ
モル）、粉末乾燥Ｋ１００ｓ　１３−８　ｆ　（０−１
モル）、アセトニトリル１２５−及び２−ブロム−４１
−クロル−アセトフェノン（ｐ−クロルーフエナフルブ
ロミド）１１．７Ｆ（５０ｍモル）より匁る混合物音２
０℃で２０時間攪拌する。次いで吸引し、ＰＩをアセト
ンで洗浄する。集めた有機相ｔ？Ｘ２２！中で蒸発転調
させる。組数１１１５．４ｆ（理論量の８０％）。酢酸
エステルから再結晶の後に、９．８Ｆ（理論量の５１％
）、融点１５２〜１５３Ｃ。 母液から更に１．４ｔＣ理論置の７％）。融点１５０〜
１５２℃。 このエステルは、破解せずに加水分解して敵にすること
ができなかった。 これと同様に、４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸
−ｎ−ブチルエステルから１次の生成物が製造される： ３１）４−メトキシベンジルクロリド管用いて：４−［
１−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−４−イル］
安息香酸−ローブチルエステル。収車：理論量の７２％
、融点７７〜７８℃（アセトニトリル）。 ３ｂ）　　フェネチルプロミドを用いて：４−［１−（
フェネチル）ピペラジン−４−イル］安息香酸−ｎ−ブ
チルエステル、収率：理論量の７４％、融点６７〜６８
℃（アセトニトリル）。 例４ ４−（１−Ｃ２−（３，ｓ−ジーｔ・ブチル−４−しド
ロキシフェニル）エチルコピペラジン−４−イル）安息
香酸−エチルエステル３．５−ジーｔ・ブチル−４−ヒ
ドロキシ−７エネチルアルコール３０．０ｆ（０，１２
モル）及び無水ピリジン４０−よりなる混合物に、０〜
５℃で、１時間かかつて、少量宛塩化トシル２５．４ｆ
（１３２ｍモル）倉加える。引続き。 ０℃で４時間彼攪拌し、氷水的５００−上に注ぎ、エー
テルで抽出する。エーテル相を水で２回洗浄し、　Ｎ幻
８０４　で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する（浴温、最
大２０℃さもないと分解する）、残分をリグロインから
再結晶させる：ｐ−ドルオールスルホン酸−（φ、５−
ジーを一ブチルー４−ヒドロキシフェネチルエステル）
３９．５ｔ（理論量の８２％）、融点１０４〜１０５℃
。 ｐ−ドルオールスルホン酸−（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４′−ヒドロキシフェネチルエステル）２０−２ｔ（
５０ｍモル）、４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸
−エチルエステル１１．７Ｆ（５０ｍモル）、粉末に＊
０Ｏｓ（乾燥）６．９ｆ（５０ｍモル）及びブタノン−
２２００−よりなる混合物を、１８時間還流温度に処理
する。次いで吸引し、炉滓？アセトンで洗浄し。 真空中で蒸発濃縮させる。リグロインから再結晶させる
と、＠点１３１〜１３２℃の４−（１−［２−（３，５
−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）エチル
Ｉピペラジンー４−イル）安息香酸−エチルエステル合
計１５．７ｆ（理論量の６Ｌ１が得られる。 例　　５ ４−（１−（２−フェノキシプロビル）ピペラジン−４
−イル〕安息香酸エチルエステルＨＭＰＴ　６０−中に
、４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸−エチルエス
テルｌ　７．６　ｆ（７５ｍモル）及びｐ−）ルオール
スルホン酸−（２−フェノキシ−プロピルエステル）　
１７．２８　。 （７５ｍモル）を溶かし、Ｎ！で洗浄し、Ｎ！気気下１
２時間還流温度に保持する。その後、なお、トシレート
１０ｍモルを添加する。更に、還流温度に２０時間保持
し、トシレー）　１．７９’を添加し、再度６時間加熱
する。次に冷却し、水中に攪拌導入し％ＯＨ，ＯＬ、で
３回抽出する。集めた有機相會水で洗浄し、　ＭＩＳＯ
４で乾脈させ、　ＨＯｔ−含Ｍエーテルを添加する。蒸
発ｍ　ｐｓｄＯ後に残分は、１１．４ｆ（理論１１７）
３４％３？：晶出シ、エタノール／エーテル（１：３谷
敏）からの再結晶させた後に％融点２００〜２０２℃の
塩酸塩として４−（１−（２−７二ノキシブロビル）ピ
ペラジン−４−イル〕安息香酸−エチルエスチル８．１
　ｆ　（理論量の２４％）が晶出する。 ここで、トシレートの代りにハログニドも使用できる。 ４−１：１−（４−クロルシンナミル］ピペラジｙ　−
４−イ＃　］安息香酸−ｎ−ツチルエステル ヘキサメチル燐酸トリアミド４ｏ−中の４−クロルベン
ゾイルクロリＦ　９．４　ｙ　（５０ｍモル）。 ４−（ピペラジン−１−イルン安息香酸−ｎ　−ブチル
エステル１３、’ｆ（５０ｍモルノからなる混合ｔｆＩ
ＩＪを６０℃に１０時間加熱し、炭酸カリウＡ　６−９
　ｇ　（５０ｍ％ル）　ｉ−添加シ、更に６０℃で５時
間攪拌する。冷却後に、ｌｏ倍菫の水で櫂釈し、Ｖ構成
分に＃）：＃エステル中に入れ、転線した酢酸エステル
溶液を蒸発濃ｍ込せる。残分をメタノールから再結晶さ
せる。融点１１５〜１１７℃の生成＠１０．Ｏｆ＜４８
％）が傅られる。塩酸塩は１６６〜１６８℃で融解する
。 例　　６ ４−（１−（４−クロルベンゾイル）ピペラジン−４−
イル〕安息香酸−エチルエステル４−（ピペラジン−１
−イル）安息香酸−エチルエステル塩酸塩１３．５１　
（５０ｍモル］及び無水ピリジン１３０−からなる混合
物に、５〜ｌθ℃で４−クロルベンゾイルクロリド５０
ｍモルを加え、２０’Ｃにし、最後に４０℃で６時間攪
拌する。冷却後に、氷水４００ｔｄ中に攪拌導入し、　
０１−１２０４各２５０−で２回抽出し、有機相’ｋＮ
ａｓ８０ａで乾燥する。真空中で蒸発濃縮させ、リグロ
インと擦し、エタノールから１５０ｍから再結晶させる
。無色結晶１５．６ｙｏ融点１４７〜１５０　℃。 これと同様にして、４−（ピペラジン−１−イルン安息
香酸エチルエステルー塩酸塩から次のものが製造できる
： ６ａ）４−クロルシンナモイルクロリドで＝４−（１−
（４−クロルシンナモイルＪピペラジン−４−イル〕安
息香酸−エチルエステル収率二理論蓋の８２％。融点１
４８〜１５０℃（エタノール）。 例　　７ ４−（１−［３−（３，５−ジーｔ・ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）プロピオニルコピペラジン−４−イル
）安息香酸エチルエステル４−（ピペラジン−１−イル
）安息香酸−エチルエステル（塩基３２３．４　ｆ　（
０，１モル）、キジロール６０〇−及び３−（３，５−
ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシフェニルｌゾロピオン
酸２７．８９　（０，１モル）からなる混合物ｖｒ、予
め準備された水分離器を付して、沸騰下に２８時間保持
し５次に真空中で蒸発転調させ、残分をエーテル中に入
れる。未反応の４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸
−エチルエステルの除去のためにｌ　ＮＨＯｔで抽出し
、水及びＮａＨＯＯｓ−溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎｉ
１８０４　）　−ｆ（ＯＬ−含有エーテル１！−加える
と、塩酸塩が沈殿す−る。 これをエーテルで洗浄し、エタノールから再結晶させる
。無色の結晶３２．０　、　（理論量の６０％）、１６
点１９６〜１９８℃。 同様にして、４−（ピペラジン−１−イル］安息香酸−
ｎ−ブチルエステル及び４−クロル−フェニル酢酸が得
られる。 ７　　ｍ） ４−（１−（４−クロル−７エニルアセチル）ピペラジ
ン−４−イル〕安息香酸−ｎ　−ブチルエステル： ｐ−クロルフェニル６＆　１７．Ｏｆ　（０，１モルれ
４−（−ペラジン−１−イルＪ安息香酸−ｎ−ブチルエ
ステル（塩基１２６．２　ｆ　（０，１モル）及びキジ
ロールｌｔからなる混合物を、攪拌下に水分離器を付し
て７０時間加熱する。次いで。 蒸発させ、威日間放置の後に徐々に固化する残分１エタ
ノールから再結晶きせる。一点８５〜８６℃の生成物１
７．２９　（４２チ］が侍られる。 例　　８ ４−（１−メタンスルホニル−ピペラジン−４−イル］
安息香酸−ｎ−ブチルエステル４−（ピペラジン−１−
イルｊ安息香酸−ｎ−ジチルエステル・ＨＯｔ２７　、
　（０，１モル）及び無水ピリジン２７０−からなる混
合物に、５〜１０℃の温変で、メタンスルホニルクロリ
ド１１．４　ｇ　（０−１モル）を加え、２０℃で１夜
放置し１次いで氷水２５０−中に注ぐ。塩化メチレンで
２回抽出し、乾燥さ、せ（Ｎａｇ　８０４　）　ｈかつ
真空中で蒸発転調させる。リグロインと擦した後に、黄
色結晶１７．１１　（埋舖量の５５慢りが得られた。融
点１４５〜１５０℃。 これと同様にして４−（ピペラジン−１−イル）安息香
酸エチルエステル・）１０Ｌから、次の生成物が得られ
る： ８ｍ）４−／ロルベンゾールスルホクロ！Ｊ　Ｆ’ｌｌ
いて： ４−Ｅｌ−（４−クロルベンゾールスルホニル）ピペラ
ジン−４−イル〕安息香酸エチルエステル、収率：理１
ｉ１ｉｌｔの６５Ｌ融点１５８〜１５９℃（酢酸エステ
ル士リグロイン）。 ｓｂ）ペンゾールスルホクロリドを用いて；４−（１−
ペンゾールスルホニル−ピペラジン−４−イル）安、１
１１１２−エチルエステル。 収率：理論量の９５％、融点１０２〜１０４℃。 ８ｃ）　ｐ−ドルオールスルホクロリドを用いて＝４−
（１−（４−メチルペンゾールスルホニル）ピペラジン
−４−イル）ピペラジン−４−イル〕安息香酸−エチル
エステル収率：理論量の８４％、Ｍａ点１２２〜１２４
℃（エタノール＋リグロイン）。 例・９ ４−（ｌ−メチル−ピペラジン−４−イル）安息香酸−
ｎ−ブチルエステル ４−（ピペラジン−１−イル］安息香酸−ブチルエステ
ルｌ　９．１５　ｙ　（７５ｍモル）ｔ−８０％ギ＠ｔ
ｉｚ−及び４０％ホルムアルデヒド溶液３７．５−の混
合物中で１２時間還流温度まで加熱する。冷却後に水２
．５を中に注ぎ、１ＯＮ苛性ソーダでアルカリ性にし、
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を乾燥場
せ、蒸発濃縮させる。融点ｔｔＳ〜１２０℃の生成物１
７．８ｆ（理論量の８６％）が得られる。 例１０ ３−［１−（４−ブトキシカル〆ニルーフェニル）ヒヘ
ラジンー４−イル］−プロパンスルホン酸 ｒ−プロパンスルトン６．１ｆ（５０ｍモル）、４−（
ピペラジン−１−イル）安息香酸−ブチルエステル１３
．ｉｐ（５０ｍモル）及ヒエタノール７５１１ｔよりな
る混曾智を２０℃で８日間攪拌する。次に生じる沈殿を
吸引濾過し、エタノールで洗浄する。収量：　ｌ　７．
３　ｆ　（理論量の９〇−）、融点２３２〜２３４℃（
含水エタノール］。 例１１ ４−（１−（４−（２−ヒドロキシプロピルＪフェニル
〕ピペラジン−４−イル）安息香酸−ｎ−ブチルニスデ
ル ４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸−ｎ−ブチルエ
ステル１３．１２（５０ｍ七ル］、プロピレンオキサイ
ド２−９　ｇ　（５０，ｍモル）及びメタノール６ｍか
らなる混ｆｔ智ｔ２０℃で２４時間攪拌する。次いで溶
剤を溜去し、残分ｔＶグロインと擦する。収率：理論量
の７８Ｌｊｌｌ１点８５〜８６℃。 例１２ ４−（１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−シンナモイル）ヒヘラジンー４−イル）ｌｉＬ香酸−
エチルエステル 無水ピリジン１６０−中の４−（ピペラジン−ｔ−イル
）　安息香ｆｌエチルエステルｔｓ、’ｙｓｆ（８０ｍ
モル）及び３．５−ジー１・ブチル−４−ヒドロキシ桂
皮酸２２．１ｆ（８０ｍモル）からなる溶液に、水冷下
に三塩化＊ｓ、ｓｙ（４０ｍモル）及び無水ピリジン２
５−からなる溶液を滴加し１反広混台物を水冷下に１時
間後攪拌する。次いで氷上に注ぎ％濃塩酸で酸性にする
。 水相を酢酸エステルで抽出し、抽出＠’ｌｉ０．５Ｎ塩
酸で３回抽出し、乾＊ｇせかつ濃縮する。残分ｔエタノ
ール２４０ｄ及び水８０ｙｄの混合物から再結晶させる
。融点１４７〜１５０℃の生成＠２ｇ、２．（７４％３
が得られる。 例１３ ４−（１−（２−フェノキシプロピルＪビベラジンー４
−イル〕安息沓酸 ４−（１−（２−フェノキシプロピル）ピペラジン−４
−イル）ｆ、Ｉ香！−エチルエステル−塩酸塩２０．２
９％　ＩＮＫＯＨｌ　５０−及びエタノール１５０−か
らなる混合物を８０℃で２．５時間攪拌し、引続き真空
中でエタノール１ｒ溜去し、稀塩酸を用いて水相ｉ　ｐ
Ｈ５，５にする。得られる結晶を吸引し、酢酸エステル
から再結晶させる。収量：融点１５２〜１５４℃の４−
〔１−（２−フェノキシプロピル）ピペラジン−４−イ
ル〕安ＪＬｆｒ１！に８−６ｔ。 多くの揚台に、等張点の調節により遊離酸を得るのは困
離である。次いで、塩酸で酸性にし。 これにより塩酸塩が生じる。 前記例と同様にして１次のものが得られる：１３ａ）　
　４−　（１−（４−クロルシンナモイル）ピペラジン
−４−イル〕安息香酸、収率：理論量の９０チ、融点２
８６℃以上（゛分解Ｊ１３ｂり　４−（１−［３−（３
，５−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシフェニル］フロ
ピオニル〕ピペラジン−４−イル）安息香酸、収率：ｊ
ｌ論量の６５チ、融点２３５〜２３８℃（酢酸エステル
＋リグロインｌ：ＩＶｔ）。 １３ｃ）４−（１−メタンスルホニルーヒヘラジン−４
−イル）安息香酸、収率：理論量の８４％、４１１点＞
３００℃。 １３ｄ）４−（１−（４−クロルベンゾールスルホニル
）ピペラジン−４−イル〕安息香酸、収ｙ４−理論量の
９５％、融点２８９〜２９１℃。 １３ｅ）　　４−　（１−（４−メトキシベンジル）ピ
ペラジン−４−イル〕安息香酸、収率：塩酸塩層＃簾の
７９チ、融点２７２〜２７３℃。 １３ｆ）４−（１−７エネチルービベラジンー４−イル
］安息香酸、収率：塩＃！塩理−敏の９３１一点２９２
〜２９３℃。 １３ｇ）　　４．−〔１−（４−クロルシンナミル）ピ
ペラジン−４−イル〕ゲ息香＃、収率：理論緻の７３１
　ｓｉ点２３１〜２３３℃（エタノール］。塩酸塩は２
６１〜２６４℃で融解する（含水エタノールＪ。 １３ｈ）　　４−［１−（４−クロル−フェナセチル）
ピペラジン−４−イル〕安息香酸、収率；理論量の７０
チ、融点２５０〜２５２℃。 １３ｉ）４−（１−（３−７エエルプロビル）ピペラジ
ン−４−イル〕安息香酸、収率：塩酸塩・ｌ水和物理装
置の７７ｔｓ、融点２８１〜２８４℃。 １３３）４−（１−メチル−ピペラジン−４−イル）安
息香酸、収率：ｊｌ鍮量の７１チ、融点２８８〜２９２
　℃。 １３＋ｃ）　　３−〔１−（４−ヒドロキシカルメニル
ーフェニル］ヒヘラジン−４−イル〕フロノくンスルホ
ン酸、収単：理−瀘の９１チ。融点〉３４０℃。 １３鳳）４−（１−（４−（２−ヒドロキシプロピル）
フェニルコピペラジン−４−イル）安息香酸、収率：２
塩酸塩・１水和物理−蓋の８４％％融点２７６〜２７８
℃。 １３ｍ）　　４−（１−（３、５−ジ・ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−シンナモイル）−ヒヘラジンー４−ヒド
ロキシークンナモイル）−ヒヘラジンー↓−イル〕安息
香酸、収率：理論量の７０１融点２７２℃（エタノール
） １３ａＪ４−（１−ペンソールスルホニルーヒヘラジン
−４−イル）安息香酸、収率：理論量（７）８１１１１
１点２９２〜２９５℃。 １３ｏ）　　４−　（１−（ｐ　−）ルーオールスルホ
ニル）ピペラジン−４−イル）安息香酸、収率：理論量
の９４チ、収率２９７〜３００℃。 例日 ４−（ピペラジン−１−イル−メチル）安Ｍ。 香酸−メチルエステル ピペラジン・６水利＠　３８　ｇ　（０，２％ｋ　）、
ピペラジン・２塩威塩２　Ｂ　９　（０，２モル）及び
メタノールｌ！ローからの混合物に、室温で攪拌下に４
−ブロムメチル−安息香酸−メチルエステル４５　ｆ　
（０，２モル）を加える。反厄混付＠’ｔ２日間放置し
、沈殿を吸引する。泄明溶液表題化合物３９ｆ（６４％
）が得られる。表題化合物は次の方法でも製造可能であ
る二ａ）１−エトキシカル〆ニルーピペラジン７．９ｔ
（５０ｍモル）、ブタノン−２１５０ｍ。 粉状炭酸カリウム６．９９　（０，１モル）及び４−（
ブロムメチル）安息香酸−メチルエステ１２、Ｏｇ　（
５２−５ｍモルンからなる混合物を３日間還流温度に保
持する。次に、吸引濾過し、Ｆ滓をアセトンで洗浄する
。−緒にしたｐ＊ｔ−真空中で蒸発濃縮させ、残分ｔエ
ーテル中に入れ、エーテル相を水で洗浄し、Ｎ１８０４
で乾燥させる。　Ｈｏｔ含有エーテルの添加により、塩
酸塩が沈殿する。ジオキサンから再結晶の後に、融点２
０１〜２０２℃の４−（１−（エトキシカルゼニルＪピ
ペラジン−４−イルーメチル〕安息香酸−メチルエステ
ル−塩酸塩１５．５　ｙ　（ｍａｉｎ　ｔの８６チ］が
得られる。 ｂ）４−（１−（エトキシカルメニルＪピペラジン−４
−イルーメチル〕安息沓酸−メ°チルエステル−塩酸塩
１０．２　ｆ（３３ｍモル）、及び濃ＨＯｔ１００−よ
りなる混合物を９５℃に６０時間保持する。次いで、強
く冷却し。 アセトンを添加し、生じる沈殿を吸引濾過する。収率：
融点２７０℃以上（分解）の４−（ピペラジン−１−イ
ル−メチル）安息香酸−２塩酸塩８．Ｏｆ　（理論量の
８３チ）。 ｃ＋４−（ピペラジン−１−イル−メチル）安息香酸−
２塩酸塩４３．７　ｔ（０，１５モル）及び無水メタノ
ール３００ｄよりなる混合物に塩化水素を飽和状態にな
るまで吹き込み１温度を約５５℃まで高めさせる。引続
き、５５℃でなお１時間保持し、２０℃で１夜放置する
。 半ｔまで製編の後に、強く冷却し、吸引濾過しかつ乾燥
させる。収ｊｉ：４−（ピペラジン−１−イル−メチル
）安息香酸−メチルエステル−２塩酸塩４２．１　ｆ　
（理崗皺の９１チ］。 融点２５２〜２５３℃。 例１５ ４−（１−（ペンゾールスルホニル）ヒヘラジンー４−
イルーメチル〕安息香酸メチルエステル ４−プｏムメチルー安息香酸メチルエステル１１１−５
ｆ（５０モル）、１−ベンシールスルホニル−ピペラジ
ン１１．３ｙ（５０ｍモル）。 粉状炭酸カリウム６．９１ｆ（５０ｍモル）及びブタノ
ン−２１００−よりなる混合物を還流温度に２０時間保
持し１次いで、熱時に吸引濾過し、Ｐ液を凝縮する。冷
却後に吸引し、メタノールから再結晶させる。融点１４
５〜１４６ｃの生成＊　ｌ　１．６　ｆ　（理論ｔ）６
２　％　）。 同様にして、４−ブロムメチル−安息香酸メチルエステ
ルから次の生成吻が製造される＝１５ａ）ｌ−（２−フ
エノキシブロビルンビペラジンを用いて： ４−（１−（２−フェノキシプロピル］ピペラジン−４
−イルーメチル〕女恩香威メチルエステル。収率：塩酸
塩贋崗紘の６５チ。 融点２４２〜２４４℃。 １５ｂ）１−（４−クロルベンジル）ヒヘラシ／を用い
て： ４−（１−（４−クロルベンジル）ピペラジン−４−イ
ルーメチル〕安Ｒ１査酸メチルエステル。収率：理論量
の７６チ、融点９８〜９９℃（メタノール）。 １５ｃ）ｌ−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン＝４−Ｅ
ｌ−（ｎ−ヘキサデシル］ピペラジ・・ノー４−イルー
メチル〕安息香酸メチルエステル。収率：理崗鎗の、７
２％。融点４７〜４８℃（メタノール）。 及び反応媒体としてアセトニトリルの使用下に。 １５ｄ）ｌ−（４−クロルフェニル）ピペラジンを用い
て： ４−（１−（４−クロルフェニル）ピペラジン−４−イ
ル−メチルクー安息香酸メチルノール）で融解する。 １５ｅ）ｌ（３，５−ジーｔ”ブチル−４−ヒドロキシ
７エネチル］ピペラジンを用いて：４−〔１−（３，５
−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシ７エネチル］ピペラ
ジン−４−イルーメチル〕安息香酸−メチルエステル、
収率：理論１ノロ　１　％、融ＡｌＯ３〜１０４℃（イ
ソプロパツール）。 例１６ ４−Ｅｌ−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−４
−イルーメチル〕安Ｍ、査酸メチルニス、チル 例１１と同様にして、４−（ピペラジン−１−イルーメ
チルＪ安息香酸−メチルエステル及びプロピレンオキサ
イドから得られる。収率：理論量の６３％％一点６３〜
６４℃。 例１７ ４−（１−（４−クロルベンゾイル）ヒベラジンー４−
イルーメチルノ安恩香酸メチルエステル ４−（ピペラジン−１−イル−メチル）安息香酸メチル
エステル１５．３ｆ（５０ｍモルｊ及び無水ピリジン１
７５ｄよりなる溶液に、０〜５℃で４−クロル−ベンゾ
イルクロリド８．７２（５０ｍモル）を脣加し、更に０
〜５℃で１時間保持し１次いで２０℃で１夜保持する。 パッチを氷水中に攪拌導入し、生じる生成物？吸引濾過
し、水で洗浄しかつ乾燥させる。収量：１８・５ｔ（定
置的）。融点１３４〜１３５℃、同様な方法で、４−（
ピペラジン−１−イル−メチル）安息香酸−メチルエス
テルから次のものが僧られる： １７ａ）４−クロルーノンナモイルクロＩＪＦ”Ｉｋ用
いて： ４−［１−（４−クロルシンナモイル］ピペラジン−４
−イルーメチル］安息香酸−メチルエステル。収４−：
埋＠皺の８４％％融点１３７〜１３８℃（メタノール） 例１８ ４−（１−（ｎ−ヘキサデシル］ピペラジンー４−イル
−メチル〕安息香酸 ４−［１−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン−４−イル
ーメチル］安Ｍ、ｆｃ１１−メチルエステル４０ｍモル
、　　６Ｎ１−Ｌｏｔ　１００ｍ及びジオキサン２０−
よりなる混合物を、還流温度に１６時間保持し、−仄い
で濃縮し、冷却し、かつ吸引Ｆ遇する。ＤＭＦ−木調混
合物から再結晶の後に。 塩酸塩が理論蓋の６２−の収率で得られた。融点２４５
℃。 例１９ 酸の相応するエチルエステル、ＩＮ苛性カリ（３倍モル
量）、及び同波のメタノールよりなる混合＃ｅ４０〜６
０℃に加熱し、薄層クロマトグラフィで出発物質がもは
や検出でき−なくなるまで加熱する。次いでメタノール
を溜去し。 苛性カリに等量の１ＮＨＯＡ’ｉ用いて中和する、遊離
のピペラジン−カル２ン酸ｔ−吸引い遇するか又はこれ
が沈殿しないｍ曾ＫＦｉ、ＨＯＡで酸性にすることによ
り塩酸塩として析出させる。吸引ｐ過し、乾燥させ、か
つ再結１させる。 この方法により次の酸が製造される： １９ａ）　　４−〔１−（２−ヒドロキシプロピル）ピ
ペラジン−４−イルーメチル〕安息香酸。 収率：理論量の６９％、２塩酸塩、融点２８１〜２８３
℃。 １９ｂ）　　４−（１−（３、５−ジーｔ・ブチル−４
−ヒドロキシ７エネチル］ピペラジン−４−イルーメチ
ル〕安息香酸、収率：２塩酸塩理論量の７６％、融点２
８５〜２８８℃（分解）。 １９Ｃ）４−［１−（４−クロルフェニル）ピペラジン
−４−イルーメチル〕安息香＃！、収率：塩酸塩理論量
の６０％％融点２５８〜２６１Ｃ（水）。 １９ｄ）４−（１−（４−クロルベンゾイル）ピペラジ
ン−４−イルーメチル〕安息香酸、収率：＠酸塩４　ｍ
　ｍの６９１感点２７０〜２７３℃。 １９ｅＪ　　４−　（１−（４−クロル−シンナモイル
］ピペラジンー４−イル−メチル〕安息香酸、収率：埋
嗣童の９２チ、融点２８９〜２９０℃。 １９ｆ）４−［：１−（ペンゾールスルホニル］ピペラ
ジン−４−イルーメチル］安息蒼［、収率：塩酸塩理論
波の７２％、融点２６８〜２６９℃（含水エタノール］
。 例２０ 目　４−（２−（ピペラジン−１−イル］エチ／’）ｌ
ｅＬ香酸−エチルエステル ａ）４−（２−ブロムエチル）安息香酸エチルエステル
５１．４１　（０−２モル）、ブタノン−２５００ｄ、
ベンジルピペラジン ３５．２９　（０，２モル）及び粉状に露００３（乾燥
）　５５．３　ｆ　（０，４モル）よりなる混合物を、
還流温度に４８時間保持し１次いで吸引Ｆ遇しかつ真空
中で蒸発濃縮させる。！！Ｉｔ分ｔエーテル中に溶かす
。エーテル相を水で数回洗浄し、Ｎ−８０４で乾燥させ
１次にＨＯｔ含有エーテル充分量１ｉｒ７ＪＩｌｌえる
。吸引及び乾燥の後に、４−（２−（１−ベンジルピペ
ラジン−４−イル）エチル〕安息香酸エチルエステル・
２塩酸塩１５．９９　（理論量の７５％）が得られる。 融点２７７〜２７８℃（分解）。 ｂ）　　４−（２−（１−ベンジルピペラジン−４−１
ルＪエチル）　安息香８−エチルエステル（２塩酸塩と
して）　６３．８　、　（０，１５モル）、水３５０ｍ
、エタノール６５０　ｎｔｌ及びｔｏｔｓのＰｄ−炭約
５ｔよりなる混合物に２０℃及び常圧で水素添加する。 引続きアルコールを真空中で舗去し、冷溶液を２倍に稀
釈したＮ［（４０Ｈｉ用いて明白にアルカリ性にし％直
ちに炭酸カリウムで乾燥させ、次いで、光分なＨｏｔ−
言ＩＢエーテルを添加し、吸引ｐ過しかつ乾燥させる５
２塩酸塩ａ　８．５　ｇ　（理＊ｉｉの７７％）。融点
２７６℃（分解）（含水エタノール）。 ２Ｊ　　同様な方法で、４−（３−（ピペラジン−１−
イル）プロピル〕安息香酸エチルエステルが得られる： ａｌ）１−ベンジル−ピペラジン及ヒ４−（３−プロム
プロビル）安息香酸エチルエステルから、４−［３−（
１−ベンジル−ピペラジン−４−イル）プロピル〕安息
香酸−エチルエステル−２塩酸塩が製造さｎる。 収率づ２塩酸塩理論量の７６９６．４！１点２５３〜２
５４℃（エタノール）。 ａ２）ベンジル化合物にエタノール及び２Ｎ塩酸（４：
ｌ容１）よシな、る混合物中で、１０％　Ｐｄ−炭の存
在で水素添加することにより。 ４−（３−（ピペラジンム１−イル）プロピル）ｆＪｌ
ｆＦ酸−エチルエステル−２塩酸塩が得られる。収率：
埋ｍｔの９３１融点２２８〜２３０℃（エタノール）、
。 例２１ ４−（２−ＣＩ−（４−メトキシベンジルＪぜペラジン
−４−イル〕エチル）安息香酸エチルエステル ブタノン−２２５０ｍｇ、１−（４−メトキシベンジル
）ピペラジンｌ　５−４７　ｇ　（７５ｍモル）、４−
Ｃ２−ブロムエチルＪｆＡ香酸−１−チルエステル１９
．３ｙ（７５ｍモル）並ヒニ粉状ＫｓＯＯｓ　２０．７
　ｙ　（０，１５モル］よりなる混合物を、室温に６０
時間保持し、次いで熱時に吸弓１Ｐ遇し、真空中で蒸発
製靴させる。エーテルの添加の後に生成物１７．５　ｇ
　（理論量の６１チ）力五晶出する。融点７５〜７６℃
。このＦ液力）ら。 ＩＯＡ含有エーテルを用いて塩酸塩を沈殿させる。 含水エタノールから再結晶の後に、７．６ｆ（理論量の
２３チ）が得られた。融点２８０〜２８１Ｃ。 同様な方法で４−（２−ブロムエチル）安息香酸エチル
エステルから次のもの力Ｉ製造される２１ａ）　　ｌ−
メチルビペラジンを用いて：４−［２−（１−メチルビ
ペラジン−４−イル）エチル〕安息香酸−エチルエステ
ル。 収率：塩酸塩理論波の６６チ、融点２７３℃（エタノー
ル）。 ｚｔｂ）ｔ−（２−ヒドロキシゾロビル）ピペラジンを
用いて： ４−［２−（ｔ−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジ
ン−４−イル］エチル）安、１香酸−エチルエステル、
収″４：塩酸塩埋崗量の７５１Ｍ点２７１〜２７２℃（
エタノール）。 遊離塩基：融点１２８〜１２９℃。 ２１Ｃ）　　ｌ　−（１−（３−５−ジーｔ・ブチル−
４−ヒドロキシ−ベンゾイル）エチルコピペラジンをア
セトニトリル中で用いて： ４−　（２−（１−（，１τ（３・５−ジーｔ・ブチル
−４−ヒドロキシ−ベンソイル）エチル）ピペラジン−
４−イル〕エチル）安息香酸−２１ｄ）ｌ−（７エネチ
ル）ピペラジンを用いて：４−（２−（１−（フェネチ
ル）ピペラジ（分Ｐｓ３゜ ２１ｅ）ｌ−（４−クロルフェニル）ピペラジンを用い
て： ４−（２−（１−（４−クロルフェニルコピペラジン−
４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル、収率：
理−蓋の５６１塩酸塩、一点２１０℃（含水エタノール
）。 ４−　（２−（１−（２−（４−メチルフェノキシ）プ
ロピル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸−エ
チルエステル、収率：２塩酸ＪｆＥ理論量＋７）６９％
、　Ｍ！Ｒ点２４７〜２４８℃。 ２１ｇ）ｌ−（４−フェノキシフェニル）ピペラジンを
用いて： ４−（２−［１−（４−フェノキシフェニル）ヒヘラノ
ンー４−イル］エチル）　安り香酸−エチルエステル、
収４Ａ：２塩酸塩理論皺の７８％、融点１９３〜１９４
℃（エタノール１．遊離塩基の融点９６〜９７℃（エー
テル）。 ２１ｂＪｌ−（４−ベンジルオキシフェニルＪピペラジ
ンを用いて： ４−（２−（１−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペ
ラジン−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル
、収率：理論蓋の５５饅。ｆＩＩＡへ１４５〜１４６℃
（酢酸エステル／エーテル］。 ２１ｉ）　　ｌ　−（３−）リフルオルメチルーフェニ
ル）ピペラジンを用いて： ４−（２−（１−（３−トリフルオルメチルフェニル）
ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエス
テル、収率：塩酸塩塩＠量の４９％、融点１８３〜１８
５℃（エタノール）。 ４−（２−ブロムメチル）安息香酸−メチルエステルか
ら次のものが得られる： ２１ｊ）ｌ−（２−クロルベンジル］ヒヘラジンを用い
て： ４−（２−（１−（，２−クロルベンジル］ピペラジン
ー４−イル〕エチル）女恩香酸−メチルエステル、収率
：２塩戚塩理論置の６０ｇ％融点２２８〜２３０℃、遊
離塩基は、６８〜７０℃（リグロインＪで融解する。 ２１ｋ）　　ｌ　−（３、５−ジーｔ・ブチル−４−ヒ
ドロキシ−フェネチル）ピペラジンを用いて４−（２−
（１−（３，５−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシ−フ
ェネチル］ピペラジンー４−イル〕エチル）安息香酸−
メチルエステル。収率：理論量の７６％、融点１０９〜
１１０℃。２塩酸塩：ｍ点２７４℃（エタノール）。 ４−（２−ブロムエチル）安息香酸から。 同様に。 ２１１）１−（２−クロルベンジル）ピペラジンを用い
て二 ４−（２−〔１−（２−クロルベンジル）ピペラジン−
４−イル」エチル）安息香酸−ｎ−ブチルエステルが侍
られる。収率：理論量の５３チ、ｔ４ｉｉ点２２８〜２
３０℃（ｎ−ブタノール）。 例２２ ４−（２−［１−（２−フェノキシゾロビル）ピペラジ
ン−４−イル〕エチル】安息香酸−エチルエステル １−（２−フェノキシプロピルン−ピベラジン８．２　
ｙ　（３７ｍモル）、４−（２−ブロムメチル）安息香
酸エチルエステル９．５７９　（３７ｍモル）、トリエ
チルアミン３．７７１　（３７ｍモルン及び無水テトラ
ヒドロフラン１００−よりなる混合物１−．還流温度ま
で３６時間加熱する。次に蒸発濃縮させ、残分をエーテ
ル中に入れ、この溶液から塩化氷菓含有溶液から塩酸塩
を沈殿させる。融点２３２℃の塩酸塩としての表題化せ
＊１４．７ｐ（８４％）が得られる。 同様な方法で、４−（２−ブロムエチル）安息香酸−エ
チルエステルの使用下に次の生成１′ｆ！：製造する： ２２ａ）ｌ−（２−メチル−３−フェニルーグロピル］
ピペラジン・２ＨＯＡ’ｉ用いて＝４−（２−（１−（
２−メチル−３−フェニル−プロピル］ピペラジンー４
−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル、収率：２
塩酸塩理論量の５３％、融点２６２℃。 ２２ｂ）　　１−（３−（４−クロルフェニル）−２−
メチループロビル〕ピペラジン・２　［０４を用いて： ４−（２−〔１−（３−（４−クロルフェニル）−２−
メチル−プロピル）ヒヘラジンー４−イル〕エチルＨｊ
息香酸−エチルエステル、収率：２塩酸塩理論量の５６
チ、融点２７８〜２７９℃（エタノール］。 例２３ ４−　（２−（，１−（４−クロルシンナミル）ピペラ
ジン−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル ブタノン−２１５ｏ−，４−［２−（ピペラジン−１−
イルＪエチル〕安息香酸エチルエステル９．４５１　（
３６ｍモル）、４−クロルシンナミルクロリド７．５　
ｇ　（４０ｍモル）及び粉状Ｋ１００．（礼譲）５．５
５ｔ（４０ｍモル］よりなる混合＠を還流温直まで４０
時間保持する。 次に、熱時に吸引濾過し、蒸発濃縮する。粗生成物ｔ−
酢酸エステル中に溶かす。ＨＯｔ−含有エーテルの添加
によ９％　２塩酸塩が沈殿する。理論量の７８ＬＭｉ１
点２８２℃（分Ｎ）。遊離ノ塩基は、４４〜４５℃で融
解する。 同様な方法で％　４−（２−（ピペラジン−１−イル）
エチル）　安息香ｍ−エチルエステルから次の生成物音
製造することができる＝２３ａ）　　α−ブロム−ゾロ
ピオン酸−エチルエステルを用いて： ４−（２−（１−（１−エトキシカル〆ニル−エチル）
ヒヘラジンー４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエス
テル、収率：粘稠性油状物理＠鎗の９４チ。 ２３ｂ）ｌ−ｎ−ヘキサデシルプロミドを用いて＝４−
（２−（１−ｎ−ヘキサデシル−ピペラジン−４−イル
）エチル〕安息香酸エチルエステル、収率：理＠菫の６
１％、融点５４〜５６℃（アセトン］。 ２３ｃ）　　４−クロル−ベンジルクロリドを用いて二
４−（２−（１−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
４−イル〕エチル）安息香ｍ−エチルエステル、収率：
理ｍｔの９６％、８点４４〜４５℃。 ２３ｄ）　　２−フェノキシ−エチルプロミド音用いて
： ４−（２−（１−（２−フェノキシエチル］ピペラジン
−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル、収率
：塩酸塩理論蓋の９６チ。 融点２５６℃。 ２３ｅ）２（４−クロルフェノキシ）フロビルプロミド
全周いて： ４−（２−［１−（２−（４−クロルフェノキシ）プロ
ピルＪピペラジンー４−イル〕エチル）安息香酸−エチ
ルエステル、収率：理論量の７２％％一点２５０〜２５
３℃（メタノール）。 ２３ｆＪ２−（４−メトキシフェノキシ］ゾロビルアミ
ドを用いて： ４−（２−（１−（２−（４−メトキシフェノキシ］グ
ロビル）ピペラジン−４−イル〕エチル）女恩香酸−エ
チルエステル、収率：塩酸塩理論蓋の７９チ、融点２４
３〜２４６℃（メタノール）。 ２３ｇ）２−（４−ニトロフェノキシ）プロピルプロミ
ドを用いて： １−（４−エトキシカルボニル−フェネチル）−４−（
２−（４−二トロフエノキシ］プロピル〕ピペラジン、
収率：２塩酸塩理論皺の７３％％融点２４９〜２５０℃
（含水エタノール）、 ２３ｂ）２−＜４−シアンフェノキシ）プロピルプロミ
ドを用いて： １−（４−エトキシカル〆ニルーフエネチルＪ−４−（
２−（４−シアノフェノキシ）プロピルコピペラジン、
収率：２塩酸塩理−量の６６％、融点２４３〜２４４℃
（官本エタノール）。 ２３０３−クロル−ベンジルクロリド全周いて：４−（
２−（１−（３−クロヘペンジル］ピペラジンー４−イ
ル〕エチル）安息香酸−エチルエステル、収率：２塩酸
塩理論量の８４ｃｓ、融点２５９〜２６０℃（ｘ　／　
／　−ル＋檜塩酸数滴） ２３ｊ）　　３−）　ＩＪフルオルメチル−ベンジルク
ロリドを用いて： ４−（２−Ｅｌ−（３−）リフルオルメチルーペンジル
）ヒヘラジンー４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエ
ステル、収率：２塩酸塩理論量の７５％％融点２４９〜
２５・１℃（エタノール＋２Ｎ塩酸）。 ２３ｋ）　　４−フルオル−ベンジルクロリドを用いて
： ４−（２−（１−（４−フルオルベンジル）ピペラジン
−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル、収率
：２塩酸塩理−量の７３チ、融点２９３℃（分解）（エ
タノール＋２Ｎ塩酸）。 ２３１）３−）リフルオルメチルーフエネチルクロリド
を用いて： ４−（２−［１−（３−）リフルオルメチル−７エネチ
ル）ヒヘラジンー４−イル〕エチル）安息香酸−エチル
エステル、収率：硫酸塩理論蓋の７７チ、一点２５６〜
２５８℃（水）。 ２３ｍ３３．４−ジクロルシンナミルクロリドを用いて
： ４−（２−（１−（３，４−ジクロル−シンナミルコピ
ペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステ
ル、収率：２塩酸塩理論量の６２１融点２４５℃（分解
）（エタノール）。 例２４ 例２３と同様にするが、ブタノン−２の代りにアセトニ
トリルを用いるとｋ　　４−（２−（ピペラジン−１−
イル）エチル〕安息香酸エチルエステルから次の生成物
が得られる： ２０℃で４−クロル−フェナシルプロミドを用いて二 ４−（２−［１−（４−クロルフェナシル）ヒヘラジン
ー４−イル］エチル）安息香酸エチルエステル、収率：
塩鍍塩理論皺の６７％、融点２５１〜２５３℃。 例２５ ４−（２−〔１−（４−クロルシンナミル）ピペラジン
−４−イル〕エチル）安息香酸エチルエステル ４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル〕安息香酸
−エチルエステル−２塩酸塩３３．５９（０，１モルＪ
、４−クロル−シンナミル−クロリド１９．６　ｇ　（
１０５ｍモル］、無水トリエチルアミン４０．８９　（
０，４モル］及び無水テトラヒドロ７ラン４００−より
なる混合物を還流温度で２４時間保持し、引就き真空中
で蒸発ＩｌｌＩｍさせる。残分に塩化メチレン及び水を
加える。 激しい攪拌の後に相を分離する。塩化メチレン相を水で
数回洗浄し１次いで、乾燥させる（Ｎａｇ８０４）。仄
に蒸発濃縮させ、少量の塩化メチレン中に溶かし、ｆ（
ＯＡ含有エーテルを添加し、エーテルで洗浄し、熱エタ
ノールで浸漬させ、引続き乾燥させる。融点２８３〜２
８５℃の２塩酸塩３９．５９０ 同様な方法で、出発物質４−〔（ピペラジン−１−イル
）メチル〕安恩香酸−エチルエステル・２塙酸塩の使用
下に次の生成物が製造できる： ２５ａ）　　４−クロルシンナミルクロリド音用いて：
４−（１−（４−クロルシンナミル）ピペラジン−４−
イルーメチル〕安息香酸エチルエステル、収率：２塩酸
塩理薊量の８４ａ１融点２４１〜２４１．５℃。 更に出発ｇ！Ｊ質４−（２−（ピペラジン−ｌ−イル）
エチル）　安り香ｔＲ−エチルエステル２塩酸塩を用い
て次の生成物が得られる：ｚｓｂ）ｚ−（４−シアノフ
ェノキシ−フェネチル）−４−（２−（４−７７ノフエ
ノキシ）プロピルコピペラジンを用いて： ’ｌ　−（４−エトキシカルｌニル−７エネチル）−４
−（２−（４−シアノフェノキシ）プロピルコピペラジ
ン、収率：２項酸塩通論量の６９ａ１融点２４３〜２４
４℃（含水エタノールＪ。 ２５ｃ）　　２−クロル−シンナミルクロリドを用いて
： ４−（２−（１−（２−クロルシンナミル）ピペラジ／
−４−イル〕エチル）安息香酸エチルエステル、収率：
２塩酸塩理論量の８９チ、融点２６２〜２６４℃（エタ
ノール）。 ２５ｄ）　　３−ブロム−７ンナばルクロリドを用いて
： ４−（２−（１−（３−ブロムシンナミル）ピペラジン
−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル、収率
：２塩敵塩理＋ｍｔ。 ８９チ、融点２７７〜２７８℃ ２５ｅｌ　　４−ニトローシンナミルクロリドヲ用いて
： ４−（２−（１−（４−ニトロシンナミル）ピペラジン
−４−イル〕エチル）安息香酸エチルエステル、収率：
２塩酸場理論奮の９１−１融点２５６〜２５９℃つ ２５ｆ）　　４−シアノ−シンナミルプロミドを用いて
： ４−（２−（１−（４−シアノシンナミル）ピペラジン
−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル、収５
４：埋−量の６５１．１１１点９９・−１００℃（イソ
オクタン→。 ２５ｇ）　　３−メトキシシンナミルクロリドを用いて
： ４−（２−Ｅｌ−（３−メトキシシンナミル）ピペラジ
ン−４−イル〕エチル）安息香゛　酸−エチルエステル
、収率：２塩酸塩理論量の９６％、＃ｉ！ＩＩ点２６５
〜２６７℃。 ２５ｈＪ３−トリフルオルメチル−シンナミルクロリド
を用いて： ４−（２−（１−（３−）リフルオルメチルーシンナミ
ルンピベラジン−４−イル〕エチル）安息香酸−エチル
エステル、収率：２塩ｖｇ理−量の８７１＃１１点２７
２〜２７５℃。 ４−（３−（ピペラジン−１−イルンゾロビル〕女息香
酸−エチルエステル、２塩酸塩から、同様にして仄のも
のが得られる＝２５１３　４−クロル−シンナミルクロ
リドを用いて： ４−（３−［１−（４−クロルシンナミル）ピペラジン
−４−イル〕プロピル）安息香酸−エチルエステル、収
率：２塩酸塩理論量の７６チ、一点２４５〜２４７℃（
含水エタノール）。 かつ、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル酢酸−エ
チルエステルから、次のものが得られる： ２５ｊＪ　　４−クロルーシンナミルクロリトヲ用いて
： ４−Ｅｌ−＜４−クロルシンナミル）ピペラジン−４−
イル〕フェニル酢酸−エチルエステル、収率：理崗量の
６７チ、融点２００〜２０１℃（氷酢酸Ｊ０ 例２６ ４−（２−Ｅｌ−（３−フェニルゾロビル）ピペラジン
−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル ＨＭＰＴ４０ｓｄ、　　４−（２−（ピペラジン−ｌ−
イル）エチル〕安息香酸−エチルエステル２３．６２　
（９０ｍモル］及び３−プロムグロビルーペンゾール８
．９６ｆ（４５ｍモル］よりなる混合＠ｉ、１１０℃に
２２時間保持し、この際。 −緒にしたら直ちに温度上昇（約５５℃まで）及び明色
の沈殿の形成に注意すべきである。 １１０℃で、澄明で赤褐色の溶液が生じ、これから、冷
却時に、生成物が晶出する。少量の水中に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、エーテル相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ幻
５０４）かつ蒸発濃縮させる。粗生成物をエーテル中に
溶かし、　Ｈ（３ｔ−含有エーテルを用いて２塩酸塩に
変じる。エタノール（＋濃ＨＯＬ２滴）から再結晶させ
る。融点２７３℃（分解］。収率：理＊１の７６優。 例２７ ４−（２−（１−（４−クロルフェニルアセチル］ピペ
ラジン−４−イル〕エチル）安息香酸エチルエステル。 ４−（２−（ピペラジン−１−イル］エチル〕安ＪＬ香
１１−エチルエステル９．７１　（３７ｍモル１、ＯＨ
，Ｏｌｍ　４０　ｍｇ及び無水ピリジン６．３　ｆ　（
８０ｍモル）よりなる混合１に、０℃で４０分間かかつ
て、４−クロル−フェニルアセチル−クロリド”　ｙ　
（３７ｍモル）及び０Ｈｓ０４２０　ｄよりなる溶液を
滴加すると、チーズ状沈殿が生じる。２０℃で４時間攪
拌の後に、氷水２５〇−中に注ぎ、アンモニアでアルカ
リ性にし。 ０ＨｓＯＡ、で数回抽出する。ａＨ，ａｔｌ相を水で２
回洗浄し、Ｎａ１８０４で乾燥させ、蒸発濃縮させる。 リグロインの添加の後に、結晶が現われる。エーテルか
ら再結晶させると、融点８８〜８９℃の生成物が理論量
の５１％で得られる。 これと同様にして、４−（２−（ビベラ“ジン−１−イ
ル）エチル〕安息香酸−エチルエステル（２塩酸塩）か
ら、次の生成物が得られる：２７ａ）　　４−クロル−
ベンゾイルクロリドを用いて： ４−（２−（１−（４−クロルベンゾイル］ピペラジン
−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル、収率
：理論量の７ｔ％、Ｍ点８０〜８２℃（酢酸エステル＋
リグロイン）。 ２７ｂ）　　４−クロル−シンナモイルクロリドを用い
て： ４−（２−（１−（４−クロル−シンナモイル）ピペラ
ジン−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステル、
収率：理論量の６８憾、融点１１４〜１１６℃（エタノ
ール＋リグロイン）。 例２８ ４−（２−［１−（３，５−ジーｔ・ブチル−４−ヒド
ロキシ−シンナモイルコピペラジン−４−イル］エチル
）安息香酸−エチルエステル ４−（２−（ピペラジン−１−イルＪエチル〕安息香酸
−エチルエステル−２塩酸塩１６．８９（５０ｍモル）
及び無水ピリジン２００−からなる混合豐に、５〜１０
℃で、４０分の間に。 ３．５−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシ−シンナモイ
ルクロリドｌ　４．８　ｆ及び無水ペンゾール５０１１
ｔよりなる′＆付会−滴加する。２０℃で４時間攪拌し
、真空中で、充分にペンゾール及びピリジンを溜去し、
残分含水本釣１を中に攪拌導入する。得られる粘稠性沈
殿ｔ−ＯＨ，０１，中に入れる。ＯＨ！０１．−相を炭
酸水素す）　ＩＪウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ１８０４）、　　次に真空中で乾燥させる。粗製塩
基をエタノール中に溶かし、　　Ｈａｔガスを吹き込み
、引続き、エーテルを用いて塩酸塩として沈殿させる。 エーテルと共に攪拌の後に１７．３　ｇ　（理論量の６
２％）が得らｎる。融点１９３〜１９５℃（分解）３＠
２９ ４−（２−（１−（３−（３，５−ジーｉｓブチルー４
−ヒドロキシフェニル）プロピオニル１ピペラジン−４
−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステルは。 ガ１２と同様にして、４−［２−（ピペラジン−１−１
ルンエチルＥ　安、ｌｆ＃Ｉ−エチルエステル、ａ−（
ａ＋ｓ−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ゾ
ｉピオン酸、：塩化燐及びピリジンからＩＲ遺される。 収率：理論量の６２　ｑｂ　ｓ　ｅ点ｌＯ５〜１０７℃
（ＩＹＩ：６１エステル＋リグロイン）。 例３０ ４−（２−（１−ペンシールスルホニル−ピペラジン−
４−イル）エチル〕安息香酸−エチルエステル ４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル〕安息香酸
−エチルエステル−２塩酸塙１６．７５　ｆ（５−０ｍ
モル）及び無水ピリジン２５０−からなる溶液に、１０
〜１５℃で、撤しい攪拌下にペンゾールスルホクロ！Ｊ
Ｆ’８８−８３ｙ（５０モル）ｖｆ″調加する。２０℃
で２４時間放置の後町真空中でピリジンの５／ｓｆ：吸
引除去し、氷水中に攪拌導入し、生じる沈殿を吸引Ｆ遇
する。水で洗浄及び乾燥の後に、酢酸エステルから再結
晶させる：　１７．６　ｖ（理陶量の８８％）、１ｉｌ
ｉ点１５６〜１５７　℃。 同様な方法で、４−［２，−（ピペラジン−１−イル］
エチル）ｆ息査１１−エチルエステルから次のものが得
られる： ３０ａ）　　塩化トシルを用いて： ａ−（２−（１−（ｐ−）ルオールスルホ香酸−エチル
エステル、収率：理論蓋の８゜チ、融点１４１℃（酢酸
エステル）。 ３０ｂ）　　メタンスルホニルクロリドを用いて＝４−
（２−（ｌ−メタンスルホニル−ピペラジン−４−イル
Ｊエチル〕安息香酸−エチルエステル、収率：理論量の
８７％、融点１３２〜１３４℃（酢酸エステル＋リグロ
イン）。 ３０ｃ）４−クロル−ペンゾールスルホニルクロリドを
用いて： ４−（２−（１−（４−クロルベンゾールスルホニル）
ヒヘラジンー４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエス
テル、収率：理崗量の７０％、＠点１４８〜１５０Ｃ（
酢酸エステル＋リグロイン］。 例３１ ４−（２−（１−アセトフェノン−２−スルホニルコピ
ペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸−エチルエステ
ル 無水エーテル６５−中の４−（２−（ピペラジン−１−
イル）エチル）　安Ｊ［Ｆ！−エチルエステル２４．２
　ｙ　（９２ｍモル）からなる溶液に、攪拌及び水冷下
に、無水エーテル２６０−中のω−アセトフェノンスル
ホニルクロリド１０．１９（４６ｍモル］からなる溶液
を滴加する。２０℃でなお２時間後攪拌し、３日間放置
する。 次に反応混合物に水を加え、激しく振動させる。エーテ
ル相を分離し、水相を酢酸エステルで３回逆抽出する。 −緒にした酢酸エステル抽出１ｍ１ｌｔ−エーテル相と
一緒に乾燥させかつ蒸発濃縮させる。残分ｔエタノール
から２回再結晶させる。融点１１５〜１１７℃の表題化
酋智８．０ｆ（３９％３が得られる。 例３２ ３−［１−（４−エトキシカルメニルーフエネチルＪピ
ペラジン−４−イル］プロパンスルホン酸 ４−（２−（ピペラジン−１−イル］エチル〕安息香酸
−エチルエステルｌ　Ｏ，２６ｙ　（３９ｍモル）及び
無水エタノール７０−からなる溶液に、１，３−プロパ
ンスルトン４．７６９　（３９ｍモル）を加え、２０℃
で後攪拌するっ　ｌ夜装置の後に、エタノールを吸引除
去し、残分をエーテル及びリグロインで処理する。吸引
ｐ過の後に、エタノールから再結晶させる：　ｌ　１．
２９（理論量の７　ｓ　％　）　ｓ融点２３５〜２３６
℃。 例３３ ４−（２−（１−（３−フェニル−プロピル）ピペラジ
ン−４−イル〕エチル）安息香酸４−　（２−（１−（
３−フェニルゾロビルコピペラジン−４−イル〕エチル
）女息香酸−エチルエステルー２塩酸塩１４．１ｙ（３
１ｍモル）。 エタノール１００−及びＩＮＫＯｆ（１００ｗ４ｔより
なる混合物ｔ２時間５０℃に抹付し１次いで真空中でエ
タノールｋｍ去する。ＨＯＬで酸性にした後に、２１１
Ｍｍ塩が沈殿すル、　Ｉｆｉ引濾過し、ＩＮＨＯｔで洗
浄し、乾燥させる。収皺：融点３０３℃（分解］の２塩
酸塩１０．５９　（壇−菫の９６％）。 同様な方法で次のものが得られる： ３３ａ）　　４−　（２−（１−（１−カルボキシ−エ
チル］ピペラジンー４−イル〕エチル）安息香酸、収率
：理論量の６３％、−融点２７３〜２７６℃、塩酸塩：
融点２５２〜２５５℃。 ３３ｂＪ　　４−　（２−ＣＩ　−（４−クロルベンジ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：
理論量の７６係、融点１９５〜１９７℃（メタノール］
、２塩酸塩：融点〉２６０℃。 ３３ｃ）　　４−　［２−（１−（２−フェノキシエチ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：
理−量の８６％％融点２０８〜２１０℃。 ２塩酸ｔｎ：ｓａ点２６５〜２６８℃。 ５ａｄ）　　４−　（２−（ｔ　−（２−フェノキシプ
ロビルクピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収
率：塩酸塩理論量の６ｚＬ融点２４５〜２４８℃（エタ
ノールＪ。 ３３ｅ）　　４−　（２−（１−（２−（４−クロルフ
ェノキシフプロピル】ピペラジン−４−イル〕エチル）
安息香［、収率：理論量の８４チ。 融点ｔｓａ℃、２塩酸塩：融点２４６〜２４９℃。 ３３ｆ）　　４−　（２−［１−（２−（４−メトキシ
フェノキシ）プロピル）ピペラジン−４−イル〕エチル
）安息香酸、収率：理論量の６９チ、融点１２８〜１３
０℃。２塩酸塩、、＃１点２４６〜２４９　℃。 ３３ｇ）　　４−　（２−（１−（２−（４−メチルフ
ェノキシ）プロピル）ピペラジン−４−（ル）エチル）
安息゛香酸、収率：塩酸塩理論量の７１％、融点１４７
〜１４８℃（含水エタノール）。 ３３ｈ）　　４−　（２−［ｌ−（４−クロルフェニル
コピペラジン−４−イル］エチル）安息香酸、収率：塩
酸塩・ｌ水７ｔＯ吻理−量の８７チ、融点２７５℃（含
水エタノール）。 ３３１）　　４−　（２−［１−（４−クロルベンゾイ
ル）ピペラジン−４−イル］エチル）安息香酸、収率：
理論量の８０％、融点８５〜８７℃。 塩酸塩：Ｐｔｊｉ点２９４〜２９６℃。 ３３Ｎ　　４−　（２−（１−（４−クロルシンナモイ
ルｆピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：
理論量の８・４チ、融点２４３〜２４４℃。 ３３ｋ）　　４−　（２−［１−（３、５−ジーｔ・ブ
チル−４−ヒドロキシ−シンナモイル）ピペラジン−４
−イル〕エチル）安息香酸、収率：理論量の８８％、融
点２３３℃ユ ３３１）　　４−（２−（ｔ　−（３−（３、５−ジー
１・ブチル−１−ヒドロキシ−フェニル］グロビオニル
）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：理
論量の７７％％融点９３〜９５℃、塩［塩ニ一点２３０
〜２３１℃。 ３３ｍ）　　４−［２−［ｌ−（メタンスルホニル）ピ
ペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：塩威塩
理ｗｉ鎗の７１饅、融点２７４〜２７６℃（含水アセト
ン」。 ３３ｎＪ　　４−　（２−（１−（ペンゾールスルホニ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：
埋細量の９６１一点２６６〜２６７　℃。 ３３ｏ）　　４−　（２−（１−（４−クロル−ペンゾ
ールスルホニル）ピペラジン−４１ル〕エチル）安息香
酸、収草：塩酸塩理論違の７１ｑｂ、融点２７３〜２７
５℃（エタノ　ル）。 ３３ｐ）　　４−　（２−（１−（４−メチル−ペンゾ
ールスルホニル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息
香酸、収率：塩酸塩理論量の９７％、融点２９８℃。 ３３ｑ　　４−　（２−［１−（アセトフェノン−２−
スルホニル）ピペラジン−４−１ル〕エチル）安息香酸
、収率；理論家の７７％、融点２３２℃（エタノール）
５ ３３ｒ）　　４−　（２−（１−（４−フェノキシフェ
ニル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率
：塩酸塩理論量の８８％、融点２９６　℃。 ３３ｓ）　　４−　（２−［１−（４−ベンジルオキシ
フェニル）ピペラジン７４−イル〕工、チル）安息香ｍ
、収率：理ｍ敏の８７ｃＩｂ％融点２３４〜２３５　℃
。 ３３ｔ）　　４−　（２−［１−（２−メチル−３−〕
エニルーブロピオニル）ヒヘラジンー４−イル〕エチル
）安息香酸、収率：塩酸塩理論量の９４チ、融点２２２
．５〜２２３℃。 ３３Ｊ　　４−　（２−［１−（３−（４−クロルフェ
ニル）−２−メチル−プロピル）ヒヘラジンー４−イル
〕エチル）安息香酸、収率二２塩酸塩理論置の８８ａ１
融点２７７〜２７８℃（水）。 ３３ｖ）　　４−　（２−（１−（３−′）リフルオル
メチルーフエネチルＪピペラジ／−４−イル〕エチル）
安息香酸、収率：硫酸塩理論量の９５Ｌ　ＭＡ２８３〜
２８５℃（６０ｔｓ酢酸）。 ３３ｖ）　　４−　（２−（１−（３、４−ジクロル−
シンナミル）ピペラジン−４−イル〕エチル）女恩香＃
！、収率：２塩酸塩虐−童の７６チ、一点２９５℃（含
水エタノール］。 例３４ ４−（２−［１−７エネチルービベラジンー４−イル］
エチル）安息香酸 ４−（２−（１−７エネチルピベラジンー４−イル〕エ
チル）安息香酸エチルエステル−２塩酸塩９．　Ｏｆ　
（２０，５ｍモル）及び６　Ｎ）ＩＯｔＩ　００−から
なる混合物を攪拌下に還流温度に２０時間保持する。次
いで冷却１７、吸引濾過し、沈殿を冷６ＮＨＯ１で洗浄
し、乾燥させる。収量：２塩酸塩６．６ｆ、融点３１７
℃（Ｚ）。 出発エステルが難溶性である場合は、加水分解混合物に
少量のエタノールを添加することが推奨される。 この例と同様にして、次のものが製造された３４ａ）　
　４−　（２−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペ
ラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：２塩酸塩
理論量の８７チ、融点２８９℃（エタノール＋濃Ｈｏｔ
）。 ３４ｂ）　　４−　（２−（１−（４−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：
２塩酸塩理論量の７９１１融点２８６℃（含水エタノー
ル）。 ３４ｃ）　　４−　（２−（１−（４−クロルシンナミ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：
２塩酸塩理論量の７１％、融点２８８℃（水）、硫酸塩
は２９９℃で融解する。 ３４ｄＪ　　４−　（２−（ｔ−メチル−ピペラジン−
４−イル〕エチル）安息香酸、収率：２塩酸塩理論量の
７０％、１Ｍ点２９８℃。 ３４ｅ）　　ａ　−（ｌ−（４−カルＩキシーフェネチ
ル）ヒヘラジンー４−イル〕フロノゼンスルホン酸、収
率：塩酸塩理論量の９６チ、一点２９８　℃。 ３ａｔ）４−　（ｌ−（４−クロルシンナミルコピペラ
ジン−４−イルーメチル〕安息香酸、収率：２塩酸塩理
崗量の７３１％融点２４９〜２５０℃（含水エタノール
］。 ３４ｇ）　　４−　（２−（ピペラジン−１−イル］エ
チル〕安息香酸、収率：２塩酸塩ｊｉ−皺の８７１Ｍ１
Ｒ点２８５〜２８７℃（２Ｎ塩綬）。 ３４ｈ）　　４−　（２−（１−ベンジル−ピペラジン
−４−イル）エチル〕安恩香酸、収率：２塩酸塩理論皺
の８４％、融点２７２〜２７４℃（２Ｎ塩酸）。 ３４ｉ）　　４　　（２−（１−（２−クロルベンジル
）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：２
塩酸塩理論皺の８’ｉ％、融点２８７〜２９０℃（含水
エタノール）。 ３４ｊ）　　４−　（２−（１−（４−フルオルベンジ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香＃１．収率
：２塩鍍塩理緬量の８２％、融点３１１℃（２Ｎ塩＃）
。 ３４ｋ）　　４−　（２−（１−（３−クロルベンジル
）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：２
塩酸塩理論量の８７％、融点２９４℃（含水アセトン］
。 ３４１）　　４−　（２−（１−）リフルオルメチルー
フェニル）ピペラジン−４−プル〕エチル）安息香酸、
収率：２、塩ば塩理論鷺の７３％％融点２４２〜２４３
℃（含水エタノール）。 ３４ｍ）　　４−　（２−（１−（２−りＯｋシンナミ
ル）ヒベラジンー４−イル〕エチル）安、ｌ−ｆ酸、収
４＝２塩酸塩ｊｌ−鰍の８５１一点２８０〜２８１℃（
稀塩酸り。 ３４ｎｌ　　４−　（２−（１−（３−ブロムシンナミ
ル］ヒヘラジン−４−イル〕エチル）　安、ｌ香酸、収
率：２塩酸塩理論量の７８％％融点２８２〜２８３℃（
補塩＃ｌ！）。 ３４ｏＪ　　４−　（２−（１−（４−ニトロシンナミ
ル２ピペラジン−４−イル〕エチル１安息香酸、収率：
２塩酸塩理論量の５ｓＬｓ点２７３〜２７４℃（稀塩酸
）、光に敏感。 ３４ｐ３　４−　（２−（１−（３−メトキシシンナミ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸、収率：
２塩−塩理論蓋の７２’ｊｌ１Ｍ点〉２５４℃（ｌｌｉ
ｌ塩酸）。 ３４Ｑ）　　４−　（２−（１−（３−）リフルオルメ
チルーシンナミル】ピペラジン−４−イル〕エチル）安
息香酸、収４＝２塩酸塩理ｔＩｊＩ量の７９％ｓ融点２
８１〜２８２℃（補填＊　）。 ３４ｒ）　　４−　（２−（１−（３−）リフルオルメ
チルーベンジル）ヒベラジンー４−イル〕エチル）安息
香＃１、収率：２塩ｌＩ２壜理論蓋の９６％、融点２６
２〜２６４℃（含水アセトン）。 ３４ｓ）ｌ−（４−カルゼキシ７エネチル）−４−（２
−（４−ニトロフェノキシ］プロピル〕ヒヘラジン、収
率：２塩酸塩理論量の６６　％。 ｉ１１点２７４〜２７６℃（甘木エタノール）。 ３４１）ｌ−（４−カルゲキシフェネチル）−４−（２
−（４−アミノフェノキシ）ツロビル〕ピペラジン、収
率：２塩酸塩理論量の８２　％。 ８点２５４〜２５５℃（含水エタノール］。 ３４ｕ）　　４−　（２−（１−（２−メチル−３−フ
ェニル−プロピルＪピペラジンー４−イル」エチル）安
息香酸、収軍二２塩酸塩理論蓋の８１％、ｆｉ点２６１
〜２６３℃（稀塩酸）。 ３４Ｖ）　　４−　（３−（１−（４−クロルシンナミ
ル）ピペラジン−４−イル〕ツロピル）女息香酸、収率
：２堰１１１項ｍ論量の７８％、融点２７６〜２７７℃
（稀塩酸）。 ３４ｗ）　　４−（３−（ピペラジン−１−イル）プロ
ピル〕安息香酸、収率二ｍ論菫の８６優。 ２塩酸塩、融点２６４〜２６５℃（稀塩酸）。 ３４ｘ）　　４−　（３−（１−ベンジル−ピペラジン
−４−イル）’ｊ’ロピル〕安息香酸、収率：理論蓋の
８３１２塩酸塩、融点２７５〜２７６℃（・稀塩酸］。 ３４ｙ）　　４−　（１−（４−クロルシンナミル）ピ
ペラジン−４−イル〕フェニル酢酸、収率：理論量ｆ）
７６％、塩酸塩、融点ｚｔｊ−；ｚ２ｏｃ（酢酸）。 ３４ｇ）４−（ピペラジン−１−イル］安息香酸収率：
塩酸塩理論量の８４−、融点３２２℃（水）。 例３５ ４−（ピペラジン−１−イル）フェニル酢酸−エチルエ
ステル ｐ−アミノ−フェニル酢９１００　ｆ　（０，５６８モ
ルＪ％ビスー（２−クロルエチル）アミン塩ｖ９９．６
　ｆ　（０，５６８モル）及びｎ−ブタノール３５０−
よりなる混合＊１−攪拌下に、＊流電ＫＫＬ２０時間加
熱する１次に、炭酸カリウム３９．２１　（０，２８４
モル）を添加し、艶に還流温度に１４５時間加熱する。 引続き、熱時に不溶分を吸引濾過し、Ｐ液を蒸発濃縮さ
せる。残分を水中に入れ、ＩＯＮ苛性ソーダで強アルカ
リ性にし、有機成分をエーテルで抽出する。エーテルエ
キス全濃縮し、残分ｔエーテル中に溶かす。この溶液か
ら、濃硫酸約４０ｄ’ｉ用いて。 ４−（ヒヘラジンー１−イル）フェニルｅｌ−エチルエ
ステルが硫酸塩として沈殿する。収量ｔｚｏｙ（理論蓋
の６１９Ｌ）。融点１９４〜１９７℃。 同様な方法で、４−アミノフェニルｅ酸−ｎ−ブチルエ
ステルの使用下に次のものが製造される： ４−（ピペラジン−１−・イル）フェニル酢酸−ｎ−ブ
チルエステル、収率：理編蓋の５２ｃＩｂ。 硫酸塩、融点１９７〜１９９℃。 例３６ 例２３と同様にして、ブタノン−２中で、無水炭酸カリ
ウムの存在で４−（ピペラジン−１−イル）フェニル酢
酸−エチルエステルと相応するアルキルハロゲニドとの
反応で、次の化合物が製造される： ３６ａ）ｌ−ｎ−ヘキサデシルプロミドを用いて：４−
［１−（１−ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン−４−イル
〕フェニル酢酸エチルエステル、収率：理論量の７９％
、インプロパノ−ルー水−混合智から、無定形粉末。 ３６ｂＪ　　４−クロル−ベンジルクロリドを用いて：
４−（１−（４−クロルベンジル）ピペラジン−４−イ
ル〕フェニル酢ハエチルエステル、収率：粘稠性油状物
理論蓋の９２チ。 ３６ｃ）　　２−フェノキシプロピルゾロミドを用いて
： ４−（１−（２−フエノキシゾロビル）ピペラジン−４
−イル〕フェニル酢酸エチルエステル、収率：２塩戚塩
理−鰍の７０１融点１５３〜１５４℃。 例３７ ４−（１−（３，５−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシ
−フェネチル）ピペラジン−４−イル〕フェニル酢酸−
ｎ　−ｆチルエステル３．５−ジーｔ・ブチル−４−ヒ
ドロキシ−フェネチルアルコールのトシレー）　２０．
２９（５０ｍモル）、４−（ビペラノンー１−イル］フ
ェニル酢酸−ｎ　−’；’チルエステルｌ　３．８　ｆ
（５０ｍモル）、粉状に！０Ｏｓ（乾床）　６．９９（
５０ｍモル］及びブタノン−２２００−よりなる振付ｗ
を、還流温度まで２４時間保持し。 次いで、熱時に吸引濾過し、Ｐ液を真空中で盛発濃縮さ
せる。残分ｔエーテル中に入れ、エーテル相會水で２回
抽出し、　０ｃＩＣ乾燥させ（Ｎａｐ８０ａ　）ｓ蒸発
濃縮させる。リグロインを用いて結晶させ、ｎ−ブタノ
ールから再結晶させる。収ｉｉ　：　ｌ　４．３　ｆ　
（埋−鎗の５９チ）、融点１０３〜１０５℃。 例３８ 例１７と同様に、ピリジン中での４−（ピペラジン−１
−イル）フェニル＃酸エチルエステルもしくは−ｎ−ブ
チルエステルの反応によ飢次の化付物が得られる： ３８ｍ）　　４−クロル−ベンゾイルクロリドを用いて
： ４−（１−（４−クロルベンゾイル）ピペラジン−４−
イル〕フェニル酢酸−ｎ−ブチルエステル、収率：塩酸
塩理論蓋の７９１融点２０２〜２０４℃（ｎ−ブタノー
ル）。 ３８ｂ）　　４−クロル−シンナモイルクロリドを用い
て： ４−（１−（４−クロル−シンナモイル］ピペラジンー
４−イル〕フェニル酢酸工ｆ　Ａ／エステル、収率：理
論量の６９チ、融点１３７〜１３９℃、塩ｔＲ＠、ｇ点
２０３〜２０６℃。 例３９ ４−（ｘ−（４−クロルフェニル・）ヒヘラシンー４−
１ル〕フェニル酢酸−ｎ　−１チルエステル 例３５と同様にして、ｎ−ブタノール中、炭酸カリウム
の存在での４−クロル−Ｎ、Ｎ−ビス−（２−クロルエ
チル］アミンと４−アミノフェニル酢酸−ｎ−ブチルエ
ステルとの反応により得られる。熱時のに、００．及び
ＫＯｌの吸引濾過の後に％ｐ液から生成物が沈殿する。 収率：理論量の６６％、＃！！ｌＩ点９９〜ｌＯＯ℃（
ｎ−ブタノール）。 例４０ ４−Ｅｌ−（ペンゾールスルホニル］ピペラジン−４−
１ル〕フ工ニル酢酸エチルエステル例３０と同様に、４
−（ピペラジン−１−イル）フェニル酢酸エチルエステ
ルとペンゾールスルホクロリドと全反応させることによ
り得られる。収率：理論量の８５俤、ＭｉＩ点１６０〜
１６５℃。 例４１ ４−（２−（ピペラジン−１−イル］エチル〕フェニル
酢酸 ａ）　　ｌ−ベンジルピペラジン１７．６９　（０，１
モル］、無水ＴＨＦ１００ｍ、　４’−（２−ブロムメ
チル）アセトフェノン２２．８　ｆ　（０，１モル］及
びトリエチルアミン２１ｇ　（０，２１モル）よりなる
混合物を、還流下に８時間保持し、次に冷却し、沈殿す
る臭化水素酸塩を吸引沖過する。・無水エーテルを添加
し、後沈殿する臭化水素酸塩を吸引濾過し１次いでＦ液
に、冷却下に充分な蓋のｆ（０４含有エーテルを加える
。沈殿した塩酸塩を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾
燥させる。収量：１−（４−アセチルフェネチル］−４
−ベンジル−どペラジン−２塩酸塩３２．５９　（理論
量の８２チ）、一点２５３〜２５５℃。 出発物質は次のようにして製造できる二４’−（２−プ
ロムエチルンアセトフエノン２２．７　ｆ　（０，１モ
ル）、エタノール５〇−及びｌ−ベンジルピペラジン１
７．６　ｙ　（０，１モル］よりなる混合物ｔ−還流温
度に１６時間加熱し、粉状Ｎａｍ００ｓ　ｌ　Ｏ，Ｏｙ
　ｔ’添加し、更に。 ８時間加熱する。次に蒸発濃縮させ、残分を稀塩酸中に
溶かすユニーテール抽出し、水相を１０　Ｔｏ　ＮａＯ
Ｈでアルカリ性にする。次に再びエーテル抽出し、エー
テル相Ｑ　ＫＯＨで乾燥させ、引続き、ＨＯｔ含有エー
テルの添加により１−（４−アセチル−フェネチル）−
４−ベンジル−ピペラジンの２塩酸塩を沈殿させる。 エーテルで洗浄し、乾燥の′後に３２．４　ｙ　（理論
量の８２％）が得られた。融点２４９〜２５３℃。 ｂ）ｌ−（４−アセチル−７エネチル）−４−ベンジル
−ピペラジン２０ｆ（５０ｍモル）、硫黄３・２　ｆ　
（０，１モル）及びモルホリン３０ｄ（０，３５モル］
よりなる混合物１１３５℃で２０時間保持し、次に冷却
し、水中に注ぎ。 エーテル抽出する。エーテル相を水で３回洗浄し、　Ｍ
ｇ８０４で乾Ｓはせ、活性炭で処理し。 吸引Ｆ遇する３Ｆ＆に光分な菫のＨＯｔ−含有エーテル
を加える。次に吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥さ
せる。収％：２塩酸塩としての４−［２−（１−ベンジ
ルビベラシン−４−イル）エチルクーフェニル酢酸チオ
モルホリド１３．９１　（理編皺の４４’４）。融点２
３５〜２３７℃。 Ｃ）チオモルホリド・２）１０ｔｌＯ，Ｏｙ（２０ｍモ
ル１及び６　ＮＨＯＪ！　ｌ　００−よりなる混合物を
５時間煮沸し、次いで半量まで濃縮し、冷却する。吸引
濾過し、少量の冷２　ＮＨＯＬで洗浄し、水から再結晶
させる。収ｔ＝融点２４４〜２４５℃（分解）の４−（
２−（１−ペンジルーヒヘラジンー４−イル］エチル〕
７エ二ル酢酸５．１　ｇ　（理論量の６１１３゜ｄ）４
−（２−（１−ベンジル−ピペラジン−４−イル）エチ
ル〕フェニル酢酸の２塩酸塩１４０　ｙ　（ｏ、ａ　４
モル）全エタノール及び６ＮＨＯｔよりなる混合物中に
溶かし、パラジウム炭１０％食加え、振動フラスコ中で
水素化する。反応が緩慢すぎて進行する場合は、触媒を
新しく換えるべきである。次に吸引Ｆ！し、蒸発痕−さ
せ、少量の酢酸エステルで晶出させる。収量ニ一点２３
８〜２３９℃（アセトン＋水］の４−（２−（ピペラジ
ン−１−イル）エチル〕−７エ、ニル酢酸の２塩酸塩９
０ｔ（理＠鎗の８２９ｂ）。 例４２ ４−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル〕フェニル
酢酸エチルエステル ４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル〕フェニル
酢＃１８３．４　、　（０，２６モル）及び無水エタノ
ール８５０−よ勺なる溶液に表面から塩化水素を飽和に
達するまで吹き込み、１夜放置し、次いで、半量になる
まで濃縮し、水浴中で冷却する。沈殿した２塩酸塩を吸
引濾過し、少量のエーテルで洗浄しかつ、乾燥させる。 収１ｔ＝８５．１　、　（理論量の９４％）、融点２５
８〜２６０℃（分解）。 同様な方法で ４２ｍ）　　４−　（２−（１−（２−クロルベンジル
）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸及びｎ−ブ
タノールから、４−（２−（１−（２−りｐルペンジル
）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸−ｎ−ブチ
ルエステルが得られ、収率：２塩戚塩、理論量の８７％
、融点２２７〜２３０℃（ｎ−ブタノール）。 ４２ｂ）　　４−　（２−（１−（４−クロルシンナミ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸及びメタ
ノールからｋ　４−（２−［１−（４−クロルシンナミ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）安息香酸−メチル
エステルが得られる。収率：２塩酸塩、理論量の８２％
１融点１９４〜１９５℃（ブタノン−２−メタノール−
混合物）。 例４３ ４（２−（１−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン−４−
イル〕エチル）フェニル酢酸エチルエステル ４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル〕−フェニ
ル酢酸エチルエステル・２Ｈｏｚｏ、ｔモル、ブタノン
−２２５０ｍ、粉状Ｋｓ００．（乾燥）０．２モル及び
１−ｎ−ヘキサデシルゾロミド０．１１モルよシなる混
合物を還流温度に１６時間保持し、次に吸引濾過し、炭
酸カリウム／ハロゲン化カリウム−混合物を温アセトン
で洗浄する。集めた有機相を蒸発濃縮させる。残分を再
結晶させる。２塩酸塩の製造のために、蒸発残分をエー
テル中に溶かし、濾過しく必要な場合は）、次いで、冷
却下に充分量のＨｏｔ含有エーテルで洗浄し、乾燥させ
、２滴の＠　Ｈａｔを添加したエタノ−・ルから再結晶
させる。収率：２塩酸塩、理論量の６０％、融点２８２
℃同様な方法で％　４−（２−（ピペラジン−１−イル
）エチル〕フェニル酢酸−エチルエステルから次の生成
物が得られる： ４３ｍ）　　４−クロル−ベンジルクロリドを用いて＝
４−（２−（１−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
４−イル〕エチル）フェニル酢酸−エチルエステル、反
応時間＝１週間、収率：２塩酸塩理論菫の９１％、融点
２７２〜２７５℃。 ４３ｂ）　　フエネチルブロミ　ドを用いて：４−（２
−（１−７エネチルービペラジンー４−イル）エチル〕
フェニル酢酸−エチルエステル、反応時間＝４日、収率
：２塩酸塩理論量の８０％、融点２６４〜２６６℃。 ４３ｃ）　　３−フェニループロピルブロミｒを用いて
： ４−（２−ＣＩ−（３−フェニル−ゾロビル）ヒヘラシ
ンー４−イル〕エチル）フェニル酢酸−エチルエステル
、反応時間＝４０時間、収率：塩基（粘稠性油）理論蓋
の６６Ｘ０４３ｄ）　　４−クロルーシンナミルクロリ
ｒを用いて： ４−（２−Ｅｌ−（４−クロルシンナミル）ヒヘラジン
ー４−イル〕エチル）フェニル酢酸−エチルエステル、
反応時間：４０時間、収率：２塩酸塩理論蓋の５８％％
融点：２８２℃、遊離塩基は６９℃で融′解する（リグ
ロイン）。 ４３ｅ）　　４−メトキシ−ベンジルクロリドを用いて
： ４−（２−（１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
−４−イル〕エチル）フェニル酢酸−エチルエステル、
反応時間ニア２時間、収率：塩酸塩理論量の７６％、融
点：２４９〜２５１℃（エタノール交りゾロイン）。 ４３ｆ）　　２−フェノキシ−エチルプロミドを用いて
： ４−（２−（１−（２−フェノキシ−エチル）ヒヘラジ
ンー４−イル〕エチル）フェニル酢酸−エチルエステル
、反応時間２４０時間、収率：塩酸塩理論量の８７％、
融点２３８〜２４０℃。 例４４ ４−（２−〔ｘ−（３，ｓ−ジーｔ・ブチル−４−ヒド
ロキシフェネチル）ピペラジン−４−イル〕エチル）フ
ェニル酢酸−エチルエステル ｐ−）ルオールスルホ７＠−（３，５−ジーｔ・ブチル
−４−ヒドロキシフェネチル）エステルｌ　３．９　、
　（５０，２観モル）、４−（２−（ピペラジン−１−
イル）エチル〕フェニル酢酸エチルエステルｌ　８．４
　、　（４５，６膳モル）、炭酸カリウム６．３．及び
ブタノン−２３００−よりなる混合物を攪拌下に還流温
度まで８時間加熱する。酸化に対して保護するために、
窒素気下に操作する。冷却後に無機沈殿を吸引濾過し、
Ｐ液を謎縮し、蒸発残分をエーテル中に入れる。エーテ
ル溶液から、塩酸塩を沈殿させる。エタノールから再結
晶の後に、塩酸塩１６．４　、　（６２％）が得られる
。融点２４７〜２５０　℃ 例４５ ４−（２−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジ
ン−４−イル〕エチｋ）フェニル酢酸−エチルエステル 例１１と同様にして、４−（２−（ピペラジン−１−イ
ル）エチル〕フェニル酢酸−エチルエステルとプロピレ
ンオキサイドとの反応によシ製造。収率：無色清秋物理
−量の９２％０例４６ ４−（２−（１−（４−クロルフェニル）ピペラジン−
４−イル〕エチル）フェニル酢酸ａ）例４１　ａ）の記
載と同様にして、１−（４−クロルフェニル）ビペラｉ
ｙと４’−＜２−ｆロムエチル）アセトフェノンとの反
応によシ、４’−（２−（１−（４−クロルフェニル）
−ピペラジン−４−イル〕エチル）アセトフェノンが得
られる。収率：理論量の６４％、融点１４１〜１４３℃
（酢酸エステル）。 ｂ）例４　ｌ　ｂ）の記載と同様にして、４’−（２−
（ｌ−（４−クロルフェニル）ピペ：ｆｆジｙ−４−イ
ル〕エチル）アセトフェノンとモルホリン及び硫黄との
反応により、塩酸塩としての４−（２−（ｘ−（４−ク
ロルフェニル）ピペラジン−４−イル〕エチル）フェニ
ル酢酸チオモルホリドが得られる。収率：理論量の８１
％、融点１４４〜１４７℃。 ｃ）　　４−　（２−（１−（４−クロルフェニル）ヒ
ヘラジンー４−イル〕エチル）フェニル酢酸−チオモル
ホリドを６　Ｎ　ＨＯｔで鹸化することにｊＪ（１６時
間ｉ！Ｌｒ１１！、温ｋ）、例４１　ｃ）ノ記載と同様
にして、４−［２−［１−（４−クロルフェニル）ピペ
ラジン−４−イル〕エチル）フェニル酢酸の塩酸塩が６
４％の収率で得られる。融点２４１〜２４３℃。 例４７ 酸クロリＰを用いるアシル化もしくはスルホン酸りロリ
ｒを用いるスルホニル化によシ、次の処方に従って、所
望の化合瞼が得られる＝４−［２−（ピペラジン−１−
イル）エチル〕フェニル酢酸−エチルエステル・２　Ｈ
Ｏｔｌｏ、４７９（３０票モル）及び無水ピリジン７５
ｓＩｌよシなる溶液に、５〜ｌＯ℃で攪拌下に塩化アシ
ルもしくは塩化スルホニル３０講モルを加、ｔ、２０℃
でｌ夜攪拌させる。次に氷水中に注ぎ、生じた沈殿を吸
引除去し、重炭酸塩溶液及び水で洗浄する。乾燥の後に
再結晶させる。 ４７ｍ）　　４−クロルシンナモイルクロリＰを用いて
： ４−（２−〔１−（４−クロルシンナモイル）　ヒヘラ
ジンー４−イルー〕エチル）フェニル酢酸−エチルエス
テル、収率二連論量の６８Ｎｓ融点１２３〜１２４℃（
酢酸エステル）。 ４７ｂ）４−クロル−ペンシールスルホクロリドを用い
て： ４−（２−（１−（４−クロル−ペンゾールスルホニル
）ピペラジン−４−イル〕エチル）フェニル酢酸−エチ
ルエステｌＬｆ、収率：理論量の７１％、融点２３１〜
２３３℃（エタノール）。 ４７Ｃ）　　４−クロル−ベンゾイルクロリドを用いて
： ４−（２−［１−（４−クロル−ベンゾイル）ヒヘラジ
ンー４−イル〕エチル）フェニル酢酸−エチルエステル
、収率：理論量ｆＭ３１Ｘ、融点１２６〜１２８℃、。 ４７ｄ）ペンゾールスルホクロリドを用いて：４−（２
−（１−ベンゾールスルホニルーヒヘラジン−４−イル
）エチル〕フェニル酢酸−エチルエステル、収率：理論
量の７０％、融点１２５〜１２７℃。 例４８ ４−（２−（１−（３，５−ジーｔ　・ブチル−４−ヒ
ドロキシ−シンナモイル）ヒヘラジン−４１ル〕エチル
）フェニル酢酸−エチルエステル 無水ピリジン５０１１ｔ中の３．５−ジーｔ・ブチル−
４−ヒドロキシ桂皮酸１４−Ｏｙ　（５１ｍモル）、４
−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル〕−フェニル
酢酸−エチルエステル−２塩酸塩１７−７　ｇ　（５１
ｍモル）よりｉる溶液に水冷下に、ピリジン２〇−中の
三臭化燐３．５７ｆ（２６％モル）の溶液を滴加する。 更に水冷下に２時間攪拌し、室温で１２時間放置させる
。 次に氷上に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。抽出物を乾
燥させ蒸発濃縮させる。残分をエーテル中に入れ、ＨＯ
１含有エーテルを用いて塩酸塩を沈殿させる。エタノー
ルと水との混合物から再結晶の後に、これに濃塩酸少量
を添加すると、融点１１１〜１１３℃の塩酸塩１４．５
１　（４７Ｘ）が得られた。 同様な方法で、３−（３，５−ジーｔ・ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）ソロピオン酸及び４−（２−（ピペ
ラジン−１−イル）エチル〕フェニル酢酸−エチルエス
テルから、次の化合物が得られる。 ４８ａ）　　４−　（２−〔１−（３−（３、５−ジー
ｔ・ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオニル）
ピペラジン−４−イル〕エチル）フェニル酢酸−エチル
エステル、収Ｓ：理論量の６１％、融点１１６〜１１７
℃（酢酸エステル）。 ３．５−ジーｔ・ブチル−４−ヒドロキシ−桂皮酸・と
４−（ピペラジン−１−イル）７エ二ル酢酸−メチルエ
ステルから次の化合物が得られる。 ４ｇｂ）　　４−　［１−（３、５−ジーｔ・ブチル−
４−ヒドロキシシンナモイル）ピペラジン−４−イル〕
フェニル師酸−メチルニス、チル、収率：塩酸基壇＃ａ
ｍの５４％、融点１７７〜１７８℃（メタノール）。 例４９ ４−（２−（１−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン−４
−イル）フェニル酢酸 このエチルエステル（２塩酸塩として）０．１モル、６
　Ｎ　ＨＯｌ　２００　ＫＬ’及びジオキサン１００−
よシなる混合物を８０℃で３時間保持し、強く冷却する
。沈殿した結晶を吸引濾過し、含水エタノールから再結
晶させる。収率：理−量の９１％、融点２５１’Ｃの２
塩酸塩。 同様な方法で相応するフェニル酢酸−エチルエステル（
もしくはその塩酸塩）から次のカルゼン酸が得られる二 ４９ｇ）　　４−　（２−ＣＩ　−（４−クロルベンジ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチル）フェニル酢酸、反
応時間：１０時間（ジオキサン添加せず）、収率：２塩
酸塩理論量の６５Ｘ、融点２８０〜２８２℃（−氷酢酸
） ４９ｂ）４−（２−（ｌ−７エネチルービペ２ジン−４
−イル）エチル〕フェニル酢ｅｌ＆、反応時間：１０時
間（ジオキサン添加せず）、収率：２塩酸塩理論量の５
４′ｉＸ％融点２８５〜２８６℃（氷酢酸）。 ４９ｃ）　　４−　（２−［１−（３−フェニル−プロ
ピル）ピペラジン−４−イル〕エチル）フェニル酢酸、
反応時間二６時間（ジオキサン添加せず）、収率：２塩
酸塩理−電の６２％、融点２４８〜２５１℃（氷酢酸） ４ｇａ）　　４−　（２−（ｌ〜（４−クロル−シンナ
ミル）ピペラジ／−４−イル〕エチル）フェニル酢酸１
灰応時間：５時間（ジオキサン添加）、収率：２塩酸塩
理δｌＶ［１ｊｉｔの６９％、融点２７３〜２７４℃（
アセトン＋２　Ｎ　ＨＯｌ　）。 ４９ｅ）　　４−　（２−（１−（４−クロル−ペンゾ
ールスルホニル）ヒヘラジンー４−イル〕エチル）フェ
ニル酢酸、反応時間：３５時間（ジオキサン添加せず）
、収率：塩酸塩理論蓋の６８ｙ；、融点２４７〜２４９
℃（氷酢酸）。 例５０ 例４９を震央して、カルゼン歌の鹸化を、例えばアルカ
リ含有メタノール中で実施すること本できる： カルぎン酸エステル５０１１１モルヲメタノール２０〇
−中に溶かし、溶成に攪拌下にＩＮ苛性カ！ｊ１００Ｗ
Ｉｔを加える。塩酸塩の場合には付加的に当量の苛性カ
リを添加する。次にＤＣで出発物質が認められなくなる
までの長時間４０℃に加熱する。次いでメタノールを溜
去し、当量の塩酸で中和する。アミノ酸が沈殿しない場
合にはＨｏｔで酸性にし、蒸発転置させ、塩酸塩をエタ
ノールと共に攪拌することによル１．無機の残分を分離
除去する。酸化に敏感なエステルを窒素気下に鹸化する
。 同様にして、次のものが得られる； ５０ｍ）　　４−　（２−（１−（２−ヒドロキシプロ
ヒル）ヒヘラシンー４−イル〕エチル）７エ二ル酢酸、
収率：理論量の５３％１融点１７６〜１７８℃、２塩酸
塩・ｌ水和物：融点２２４〜２２７℃。 ５ｏｂ）　　４−　（２−ＣＩ　−（４−メトキシベン
ジル）ヒヘラジンー４−イル〕エチル）フェニル酢酸、
収率：理論波の６４％、融点１７５〜１７７℃、２塩酸
塩ニ一点２８０〜２８２℃。 チル−４−ヒドロキシ−７エ４ｆｋ）ビイ２ジンー４−
イル〕エチル）フェニル酢酸、　［率：理論量の６０！
、融点２１０〜２１３℃。 ２塩酸塩−１水和物、融点２５７〜２６０℃。 ５ｏｄ）　　４−　（２−（ｌ−（２−フェノキシ−エ
チル）ピペラジン−４−イル〕エチル）７エ二ル酢酸、
収率：理論量の８１％、融点１４３〜１４５℃、２塩酸
塩：融点２１４〜２１７℃。 ５０ｅ）　　４−　（２−ＣＩ　−（４−クロル−ベン
ゾイル）ビペ５−）ノー４−イル〕エチル）７エ二ル酢
酸、収率：塩酸塩理論量の４９％、融点２２８〜２３０
℃ ５０ｆ）　　４−　（２−（１−３、５−ジ−レゾチル
−４−ヒドロキシ−シンナモイル）ピペラジン−４−イ
ル〕エチル）フェニル酸ｆｆ、　収率：塩酸塩・１水和
物理論蓋の５９％、融点１６４〜１６７℃。 ５０９）　　４−　（２−（１−（ペンゾールスルホニ
ル）ヒヘラシンー４−イル〕エチル）フェニル酢酸、収
率：理論量の８５χ、融点１８４〜１８６℃、塩酸塩：
融点２８２〜２８４℃。 及び次の４−（ピペラジン−１−イル）７エ二ル酢酸： ５０ｈ）　　４−　（１−（ｎ　−ヘキサデシル）ピペ
ラジン−４−イル〕フェニル酢酸、収率：理論量の９３
％０融点１２８〜ｉ３ｏ℃。 ５０ｉ）　　４−　ＣＩ　−（４−クロルベンジル）ピ
ペラジン−４−イル〕フェニル酢酸、収率：理論量の６
３％５Ｍ！ｉＩ点１８３℃（ｉ−プロノぞノール）。 ５０ｊ）　　４−　（１−（３、５−ジーｔ・ブチル−
４−ヒドロキシ７エネチル）ピペラジン−４−イル〕フ
ェニル酢酸、収率：理論量の７１Ｘ１塩酸塩、融点２４
４〜２４５℃（６６Ｘエタノール）。 ５０ｋ）　　４−　［１−（２−フェノキシプロピル）
ピペラジン−４−イル〕フェニル酢鈑、収率：理論量の
６４％、融点１５６〜１５８℃。 ５０ｔ）４−［１−（４−クロルベンゾイル）ピペラジ
ン−４−イル〕フェニル酢酸、収率：理論量の７７％、
融点１４６〜１４７℃（６６Ｘエタノール）。 ５０ｍ）４−（１−（４−クロルシンナモイル）ピペラ
ジン−４−イル〕フェニル酢酸、収率：理論量の６９％
、融点２２８〜２３０℃（含水エタノール）。 ５００）　　４−　（１−（４−クロルフェニル）ピペ
ラジン−４−イル〕フェニル酢酸、収率：理論量の８１
％、融点２１０〜２１２℃。 ５０Ｇ）４−（１−（ペンゾールスルホニル）ピペラジ
ン−４−イル〕フェニル酢酸、収率：理論量の７０％、
融点１２８〜１３０℃。 ５０ｐ）　　４−　（２−（１−ベンジル−ピペラジ／
−４−イル）プロピル〕安恩査叡、収率：理論量の７５
％、融点２７７℃（エタ′ノール＋４　Ｎ　ＨＯｌ　）
。 例５１　３−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル
〕フロピオンｙ　−ｎ　−フチルエステル３−　（４−
７ミノフエニル）−プロピオン酸−ｎ−ｆチルエステル
（４−ニトロ桂皮ｆｌ−ｎ−フチルエステルを）ぞラジ
ウム炭の存在でブタノール中で水素化することによシ製
造：沸点１３７゛〜１３８℃１０．０１３諷ノ々−ル）
１７５、　（０，７９モル）、ビス−（２−クロルエチ
ル）アミン−塩酸塩１４１．３　ｆ　（０，７９モル）
４−↓鴬及びｎ−シタノール６００−からの混合物を還
流温度まで４８時間保持し５次いで粉末炭酸カリウム５
４．５９　（０，３９モル）を添加し、更に１２０時間
加熱沸騰下に反応させる。その後、熱時に吸引濾過し、
ｐ液を真空中で蒸発績縮させ、残留油をｎ−ブタノール
中に入れる０次に、冷時にｉｌ　Ｈｌ　８０ｎ　ｔ−用
いて硫敵塩を沈殿させる。 吸引濾過し、エーテルと共に擦し、転線させる。 ２８６．８．（ｊｌ！論童の６９Ｘ）、融点１８３〜１
８５℃。 例５２ ３−（４−（１−（２−フェノキシゾロピル）ヒヘラ−
）：／−４−イル〕フェニル）プロピオン酸−〇−ブチ
ルエステル ３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル〕ソロピ
オン酸−ｎ　−ブチルエステル２１．４ｆ（７４ｍモル
）、ＨＭＰＴ１５０−及び２−フエノキシープロピルブ
ロミ）’１５．８ｆ（７４ｍモル）よりなる混合物を１
２０℃で５時間攪拌し、次に氷水上に注ぎ、酢酸エステ
ルで抽出する。 抽出物を蒸発濃縮させ、酢酸エステルで抽出する。抽出
液を蒸発濃縮させ、蒸発残渣をエーテル中に溶かす。乾
燥させ（Ｍｆ８０４）、ＨＯｔ−含有エーテルで塩酸塩
を沈殿させる。吸引済過し、エーテルでの洗浄及び乾燥
の後に、１５．１ｆ（理論量の４４チ）、融点１８０〜
１８３℃。 同様な方法で３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェ
ニル〕ソロピオンｉｌｌ　−ｎ−ブチルエステルから次
の、ものを梨造する： ５２ｇ＋）　　ｎ−ヘキサデシルクロルＰを用いて、３
−（４−（１−ｎ−ヘキサデシルー−ペラジン−４−イ
ル）フェニル〕フロピオン酸−ｎ−ブチルエステル、収
率：理論量の６３１１融点１６８〜１７０℃。 例５３ ３−１４−〔１−（４−クロルベンジル）ピペラジン−
４−イルクーフェニル）フロピオン酸−ｎ−ブチルエス
テル ３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル〕ソロピ
オン酸−ｎ　−ｉチルエステル２０．０、　（６８，８
襲モル）、アセトニトリル２００欝も粉状炭酸カリウム
１０．４　ｇ　（７５，６１１モル）及び４−クロル−
ベンジルクロリド１２．２９　（７５，６諷モル）よシ
なる混合物を還流温度まで３６時間保持し、吸引濾過し
、かつＦ液を蒸発績縮させる。残分をエーテル中に入れ
、　ＨＯＡ−含有エーテルを用いて塩酸塩を沈殿させる
。吸引濾過し、インゾロ／ぐノールから再結晶させ、乾
燥させる。収量：２９．０．（理論量の８７Ｘ）、塩酸
塩、融点２２２〜２２５℃。 例５４ ３−　（４−（１−（４−クロルフェニル）ピペラジン
−４−イル〕フェニル）プロピオン販−ｎ−ブチルエス
テル ３−（４−アミノフェニル）ゾロピオン酸−ｎ−ブチル
エステ／’　１２−３１　（５５ｍ　モル）、Ｎ、Ｎ−
ビス−（２−クロルエチル）−４−クロルアニリン１６
．０．（５５講モル）及びｎ−ブタノール５０−よりな
る混合物を４８時間還流温度に保持し、次いで粉状に、
００３（乾燥）３．８、（２’ｌｓモル）を添加し、還
流温度で１週間攪拌する。その後、締時に吸引濾過し、
ｐ液を真空中で蒸発濃縮さする。次いで、エーテル中に
入れ、濾過し、かつＨＣｔ　含有エーテルを加える。塩
酸塩は吸引濾過性が悪いので、真空中で蒸発濃縮させ、
ｎ−ブタノールから再結晶させる。塩酸塩９．５．（理
論蓋Φ３９％）、融点１７９〜１８３℃（分解）。 例５５ ｓ　−（４＝　（−１−＋　（−４−クロルシンナモイ
・ル）ピペラジン−４−イル〕フェニル）ゾロピオン酸
−ｎ−ブチルエステル ３−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル〕ソロピ
オン酸−〇−ブチルエステルｌ　５．８　。 （５４ａモル）、ＯＨ諺０４ｘ　１１０−及びトリエチ
ルアミン８．２．（８２８モル）よシなる溶液に４−ク
ロル−シンナモイルクロリド１１．０゜（５４ｍモル）
及び０Ｈ１ＯＬｓ　　５０−よシなる溶液を滴加する。 引続き、２０ｔｌ：で３時間攪拌し、次いで、水で２回
振出させ、Ｍ、８０４を用いて乾燥させ、蒸発濃縮させ
る。ブタノールから再結晶の後に１４．８１　（理論量
の６０Ｘ）、融点１３２〜１３３℃、塩酸塩の融点２０
４〜２０７℃、この物質は感光性である。 同様な方法で次のものを製造する： ５５ａ） ４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル〕安息香酸
−エチルエステル・２　ＨＯｔ及び２−）ｆルー３−フ
ェニル−プロピオニルクロリドから、４−（２−（１−
（２−メチル−３−フェニル−プロピオニル）ビイ２ジ
ンー４−イル〕エチル１安息香酸エチルエステル、収率
：油状塩基理論量の９６Ｘ、塩酸塩は１８８〜１８′９
℃（酢酸エステル）で融解。 ５５ｂ） ４−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル〕安息香
酸−エチルエステル＠２　Ｈｏｔと４−クロル−ベンゾ
イルクロリドから、４−（３−（１−（４−クロルベン
ゾイル）ビぺ２ジン−４−イル〕プロピル）安息香酸−
エチルエステル、収率：塩酸塩・ｌ水和物理論量の７０
％、融点１８６〜１８７℃。 ５５ｃ） ４−（１−（ピペラジン−１−イル）ゾロピー２−イル
〕安息香酸エチルエステル及び４−クロルベンゾイルク
ロリドから、４−（１−（１−（４−クロルベンゾイル
）ピペラジン−４−イル〕ゾロビー２−イル）安息香酸
−エチルエステル、収率：塩酸塩理論量の７８Ｘ１融点
２３４〜２３５℃（エタノール）。 例５６ 例４７の記載と同様に酸クロリドもしくはスルホニルク
ロリドとの反応により３−（４−（ヒヘラジンーｌ−イ
ル）フェニル〕プロピオン酸−〇−ブチルエステルから
次の生成物が得られる： ５６ａ）　　４−クロル−ベンゾイルクロリドを用いて
：３−（４−（１−（４−クロルベンゾイル）ヒヘラジ
ンー４−イル〕フェニル）ゾロピオン酸−ｎ−ブチルエ
ステル、収率：塩酸塩理論量の６５Ｘ１融点１８６〜１
８８℃（ｉ−ゾロノぞノール）。 ５６ｂ）　　ペンゾールスルホクロリドを用いて＝３−
（４−［１−（ペンゾールスルホニル）ヒヘラシンー４
−イル〕フェニル）フロピオンｌｌ−ｎ−ブチルエステ
ル、収率：塩酸塩理論量の６９Ｘ１融点１９７〜１９９
℃、遊離塩基：融点６０〜６２℃。 例５７ ３−（４−［１−（２−フェノキシプロピル）ビイ２ジ
ンー４−イル〕フエニル）ソロピオン酸 ｎ−ブチルエステル１５．（３３馬モル）、１ＮＮａＯ
Ｈ１００−及びメタノール１００−よりなる混合物を、
６０℃で６時間攪拌する。次に１メタノールを溜去し、
　Ｈｏｔで等電点に調節し、生じる粘稠性生成物から水
を除去する。これを６ＮＨＯ１中に溶かし、水で稀釈し
生じる結晶を吸引Ｐ遇する。メタノールから再結晶後に
６、５　ｆ　（理論量（Ｄ４３％）。融点２０２〜２０
４℃（塩酸塩）。 同様な方法で相応するｎ−ブチルエステルから次の本の
が得られる： ５７ａ）　　３−　（４−（１−（４−クロルベンジル
）ヒヘラジンー４−イル〕フェニル）ソロピオン酸、収
率：塩酸塩理論量の８７チ、融点２３８〜２４０℃。 ５７ｂ）　　３−　（４−（１−（４−クロルベンゾイ
ル）ヒヘラシンー４−イル〕フェニル）フロピオン酸、
収率：６３％、融点１６２〜１６４℃（メタノール） ５７ｃ）　　３−　（４−Ｃ１−（ペンゾールスルホニ
ル）ヒヘラシンー４−イル〕フェニル）フロピオン酸、
収率：塩酸塩理論量の９５チ、融点２３８〜２３９℃。 例５８ ３−（４−（１−ｎ−ヘキサデシル−ピペラジン−４−
イル）フェニル〕ソロピオン酸３−（４−（ｌ−ｎ−ヘ
キサデシル−ピペラジン−４−イル）フェニル〕ソロピ
オン酸−ｎ−ゾイルｘｘｆｋ　１７．Ｏｙ　（３０１１
％ル）、ＩＮＮａＯＨ１２５ｗｌ及びメタノール１２５
−よシなる混合物を６０℃で６時間攪拌し、引続きメタ
ノールを溜去する。冷水相から結晶が沈殿するから、こ
れを吸引濾過し、水で洗浄する。これを熱水中に溶かし
、２ＮＨＣ４を用いて塩酸塩を沈殿させる。吸引濾過、
水での洗浄及び乾燥の後に、ｕａ、ｏｙ（理論量の８５
％）。融点２１８〜２２０℃、少量の水の添加下にメタ
ノールから再結晶させると、塩酸塩は２１９〜２２１℃
で融解する。 例５９ ３−（４−（１−（４−クロルフェニル）ピペラジン−
４−イル〕フェニル）プロ、ピオン酸表題化合物のｎ−
ブチルエステルｌ　２．Ｏｙ　（２７霞モル）及び６　
Ｎ　Ｈ（３ｔ１２０−よりなる混合物を還流温度に８時
間保持し、次に冷却し、生じる生成物を吸引濾過する。 稀Ｈｏｔで洗浄の後に、融点２４０〜２４２℃（氷酢酸
）の塩酸塩９．１ｐｃ＋ これと同様にして、相応するメチルエステルから、次の
ものが得られる： ５９ａ）　　４−　（２−’（ピペラジン−１−イル）
プロピル〕安息香酸、収率：２塩酸塩理論量の８８％、
一点３００℃（メタノール＋４ＮＨＯ１＞。 例６０ ３−（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル〕フ
ェニル）ソロピオン酸−エチルエステル ａ）４′−（２−ブロムメチル）−フロビオフェノン４
，８　ｔ　（２０ｗｓモル）、１−ベンジルピペラジ／
３．５．（２０ｍモル）、粉状ｉｃ、ｏｏｓ（乾燥）５
−５ｆ（４０ｓ！モル）及びブタノン−２１００−より
なる混合物を還流温度に１２０時間保持し、次いで熱時
に吸引濾過し、Ｆ滓をアセトンで洗浄し、集めたＦ液を
蒸発濃縮させる。残分をメタノール中に溶かし、不゛溶
分を除去し、次いでメタノールを溜去し、エーテル中に
入れる。水で数回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ１８０ａ）だ
後に、ＨＯＬ含有エーテルで塩酸塩を沈殿させる。吸引
戸遇し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。′収量：融点
２８０〜２８２℃の塩酸塩としての４′−〔２−（ｌ−
ベンジルピペラジン−４−イル）エチル〕プロピオフェ
ノン７．１．（理論量の８７Ｘ）。 遊離塩基は５１〜５３℃で融解する。 ｂ）４’−（２−（１−ベンジルピペラジン−４−イル
）エチル〕プロピオフェノン５７．８゜（１７２１１モ
ル）、硫黄１４．３５ｔ（４４７襲モル）及びモルホリ
ン９０．９　ｍよりなる混合物を１４０℃で１２０時間
保持し、次に冷却し、氷水中に攪拌導入すると、可塑性
物質が生じる。ＯＨｉｌＯｔ、中に入れ、水で３回洗浄
し、乾燥させる（Ｎａ１８０ａ）。次に蒸発濃縮させる
と、定電的収率で、３−（４−［２−（１−ヘンジル−
ビイ２ジンー４−イル）エチル〕フェニル）フロピオン
酸−チオモルホリドが暗褐色で非晶質油状物として残シ
、これは粗製のまま更に加工される。 Ｃ）粗製チオモルホリド５．３．を濃Ｈｏｔ　１５　ｍ
と共に１５時間煮沸し、次に活性炭で処理し、熱時に濾
過する。蒸発濃縮の後に、少量の水と擦し、吸引濾過し
、アセトンから再結晶させる。収量：融点２４６〜２４
７℃の２塩酸塩としての３−（４−［２−（１−ペンジ
ルーヒヘラジンー４−イル）エチル］フェニル）ゾロピ
オン酸３．４．。 ｄ）３−（４−（２−（１−ベンジルピペラジン−４−
イル）エチル〕フェニル）フロピオン酸−２塩酸塩１１
７ｙ（２７５飼モル）及び無水エタノール１．２ｔよシ
なる沸騰混合物に％Ｈ（Ｍガスを１８時間吹き込む。次
に、冷却し、吸引濾過する。２塩酸塩としての３−（４
−［２−（１−ペンジルービペラジンー４−イル）エチ
ル〕フェニル）ソロピオン酸−エチルエステル８５．３
　、　（理論量（７）　６９　Ｘ）。 融点２６２〜２６４℃（エタノール）。 ｅ）　　３−　（４−（２−（１−ベンジル−ピペラジ
ン−４−イル）エチル〕フェニル）ソロピオン酸−エチ
ルエステル５７　ｙ　（０，１２６モル）及びエタノー
ル２００−よりなる混合物に、ｉｏｘノぞラジウム炭の
添加下に、５０１？：及び５０ノ々−ルの水素圧で振動
オートクレーブ中で水素添加し、冷却し、かっＦ遇する
。 蒸発濃縮の後に残分をエーテル中に溶かす。 次に２塩酸塩をＨＯｔ含有エーテルの添加にょル沈殿さ
せる。この２塩酸塩をエタノールと共に擦し、吸引濾過
する。収量：３−（４−Ｃ２−（ヒヘラジンーｌ−イル
）エチル〕フェニル１プロピオイ酸−エチルエステル−
２塩酸塩３１．０　、　（理−量の６８ｘ）。融点２４
３〜２４４℃。 例６１ ａ−（４−［Ｚ−（Ｘ−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−４−イル〕フェニル）プロピオン酸−４−クロル
ベンジルエステル 例６０、ａ）に記載の条件（Ｋ１００ｓ／ブタノン−２
、還流温度で３６時間）と同様にして％　３−（４−［
２−（ピペラジン−１−イル）エチル〕−フェニル）フ
ロピオン酸（融点２６４〜２６６℃）　ト４−クロルー
ペンジルクロリｔ’２モルとの反応にょシ得られる。収
率：２塩酸塩理論量の６２％、融点２４８〜２５２℃。 例６２ ｓ　−（４−Ｃ２−（ｈ　−（１４−メトキシペンシル
）ヒヘラジンー４−イル）エチル）フェニル）ソロピオ
ン酸−エチルエステル 例６０．ａ）と同様にして、ブタノン−２中、Ｋ重ｏｏ
３　の存在で、３−（４−［２−（ピペラジン−１−（
ル）エチル〕−フェニル）フロピオン酸−エチルエステ
ルと４−メトキシ４ンジルクロリドとを反応させること
にょシ得られる。 反応時間３６時間、収率：２塩酸塩理論瀘の７１％１融
点２６２〜２６４℃（含水エタノール）。 例６３ ３−（４−［２−（１−（４−クロルベンシイＡ／　）
　ヒヘ５　）ノー４−イル）エチル〕７エ二ル）ソロピ
オン酸−エチルエステル 例４７と同様にして、４−クロルーペンゾイルクロリｒ
及び３−（４−［２−（ピペラジン−１−１ル）エチル
〕フェニル）ソロピオン酸エチルエステルから傅られる
。収率：塩酸塩理論量の８０％、融点２２２〜２２３℃
（エタノール）。 これと同様にして、次のものが得られる＝６３１）ペン
ゾールスルホクロリドを用いて：３−［４−（２−（１
−ベンシールスルホニ／Ｌ／　−ヒヘラ）ノー４−イル
）エチル］フェニル）ソロピオン酸−エチルエステル、
　収Ｓ：理論量の９１Ｘ、融点１１４〜１１６℃（エタ
ノール）。 例６４ ３−（４−（２−（１−（４ぜロルペンジル）ヒヘラジ
ンー４−イル）エチル〕フェニル）ソロピオン酸 表頌化合物の４−クロルベンジルエステル０．１モル、
Ｉ　Ｎ　ＫＯＨｏ、　３モル及び同着のメタノールより
なる混合物を５０℃に・６時間保持し、次にメタノール
を溜去する。アルカリ性水相をエーテルで抽出し、次に
２ＮＨＯ！、で酸性にする。吸引濾過し、乾燥生成物を
ＨＯｔ含有エーテルで処理する。収率：２塩酸塩理論量
の８３　％、融点２８９〜２９０℃。 同様な方法で、相応するエチルエステルから、次の酸が
得られる： ６４ａ）　　３−　（４−Ｃ２−（１−（４−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−４−イル）エチル〕フェニル）
プロピオン酸、収率：２塩酸塩５２チ、融点２７７〜２
７８℃（２ＮＨＯ１＞。 ６４ｂ）　　３−　（４−（２−（１−（４−クロルベ
ンゾイル）ピペラジン−４−イル）エチル〕フェニル）
−プロピオン酸、収率：塩酸塩理論量の７６チ、融点２
４９〜２５０℃。 ６４ｃ）　　３−　（４−（２−（１−ベンゾールスル
ホニルービペラジンー４−イル）エチル〕フェニル）−
プロピオン酸、収率：理論量の９５％、融点１７７〜１
７８℃、塩酸塩：融点２４８〜２４９℃。 例６５ ４−（１−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン−４−イル
〕桂皮酸 ａ）　　ｎ−ヘキサデシルプロミド及び４−（ピペラジ
ン−１−イル）安息香酸エチルエステルから、 例６０ａ）と同様にして、７３％の収率で、融点７３〜
７５℃の、１−（ｌ−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン
−４−イル〕安息香酸−エチルエステル、 ｂ）エーテル中の４−Ｅｌ−（り一ヘキサデシル）−ピ
ペラジン−４−イル〕安息香酸−エチルエステルのリチ
ウムアラネート−還元によシ、理論量の７２！Ｘの収率
で、融点１０１〜１０２℃の４−（１−（ｎ−ヘキサデ
シル）ヒヘラジンー４−イル〕ヘンシルアルコールが得
られる。 Ｃ）ベンジルアルコール１６．０　、　（３８震モル）
、塩化メチレン２５０Ｗ１を及び二酸化マンガン１５２
よシなる混合物を、２０℃で６時間攪拌し、更に二酸化
マンガン８．５．を加え、更に５時間攪拌し、次いで吸
引濾過する。真空中で蒸発濃縮の後に、リグロインから
１回かつドルオールから１回の再結晶させる。収量：４
−（１−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン−４−イル〕
ベンズアルデヒド７．３．（理論量の４６％）、融点７
２〜７３℃。 ｄ）　　４−　（１−（ｎ−ヘキサデシル）−ピペラジ
ン−４−イル〕ベンズアルデヒド１０．０゜（２４舅モ
ル）、マロン酸２．５１　、　（２４ｔｒｔモル）、ピ
リジン５〇−及びピペリジン１．４−よシなる混合物を
、９０℃に３時間保持し次に冷却し、少量のエーテルを
添加し、吸引Ｐ遇する。リグロイン洗浄の後に、ＨＯ１
含有エーテルを用いて塩酸塩を製−潅する。塩酸ピリジ
ンの除去のために、水と共に攪拌し、吸引い過し、かつ
乾燥させる。メタノールから再結晶の後に、融点２５３
〜２５４℃の４−（ｌ−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジ
ン−４−イル〕桂皮酸−塩酸塩５．９　ｇ　（理論量の
４７％）が得られる。 同様な方法で、 ４−（１−（２−７二ノキシプロピル）ピペラジン−４
−イル〕桂皮酸は、次の工程を経て得られる： ６５　ａｌ） ２−フェノキシプロピルプロミド及び４−（ピペラジン
−１−）安息香酸−エチルエステルから４−（１−（２
−フェノキシゾロピル）ピペラジ／−４−イル〕安息香
酸エチルエステル、収率：理論量の５４Ｘ。 塩酸塩の融点１９９〜２０１Ｕ（含水エタノール）。 ６５　ｂｕ） アルデヒドのりチウム−アラネート還元による４−（１
−（２−フェノキシプロピル）ピペラジン−４−イル〕
ベンジルアルコール、収率：理論量の８０％、融点８２
〜８３℃。 ６５　Ｃ１） ベンジルアルコールをＭｎ０１を用いる酸化による４−
（ｉ−（２−フェノキシゾロピル）ピペラジン−４−イ
ル〕ベンズアルデヒド、収率：無色油状物６５％。 ６５　ｄｘ） ４−（４−（２−フェノキシゾロピル）ピペラジン−４
−イル〕べ／ズアルデヒド９．０　、　（２８講モル）
、マロン酸２．９　ｇ　（２８１１モル）ピリジン４〇
−及びピペリジン１．５−よりなる混合物を、９０℃で
３時間攪拌する。次に冷却し、氷水上に注き゛を山状生
成物を酢酸エステル中に入れる。真空中で蒸発濃縮させ
、稀苛性ソーダ中に浴力菖し、酢酸エステルで振出する
。水相をＨＯｔで敵性にし、離浴性塩敵塩を吸弓１ｐ過
し、水で洗浄する。メタノール２＞＝らの再結晶の後に
、融点２０８〜２１１℃の塩酸塩としての４−［１−（
２−フェノキシプロピル）ビイ２ジンー４−イル〕−桂
皮酸７．０　、　（理論量の６３％）が得られる。 例６６ ４−（１−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン−４−イル
〕桂皮酸 五酸化燐６．８１２（４８ｍ＜モル）を塩化・メチレン
１００Ｍ１中に懸濁させ、３−（４−（１−（ｎ−ヘキ
サデシル）−ピペラジン−４−イル〕フェニル）−３−
ヒドロキシ−プロピオン酸−メチルエステル（無色油状
物、３−（４−（１−（ｎ−ヘキサデシル）ピペラジン
−４−イル〕フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メ
チルエステルをメタノール中、ホウ水素化ナトリウムを
用いる還元によル製造）１５．２．（３２１１モル）を
加え、撤しい攪拌下に１２時間還流温度まで加熱する。 引続き、粘稠性ポリ燐酸から傾斜し、液相を蒸発濃縮さ
せ、蒸発残分をエタノール中に溶かし、２Ｎ苛性ソーダ
５０−の添加の後に、８５℃に加熱する。引続き、エタ
ノールを溜去し、水相をエーテル抽出し、これをその後
６　Ｎ　Ｈ（Ｍで酸性にする。沈殿した生成物を吸引濾
過し、冷２Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥させる。収量：融点２
５１〜２５３℃の塩ば塩８．８゜（理論量の５６Ｘ）。 例６７ ４−（２−（１−（４−クロルシンナミル）ピペラジン
−４−イル〕エチル）−α−メチル−桂皮酸 麿）例２１と同様に、等モル量の１−（４−クロルシン
ナミル）ピペラジンと４−（２−Ｐロムメチル）ベンズ
アルデヒドのグリコールアセタールとを反応させること
によＬ’ｙｌＸの収率で融点７５〜７７℃の４−（２−
（１−（４−クロルシンナミル）ピペラジン−４−イル
〕エチル）ベンズアルデヒドのグリコールアセタールが
得られる。 ｂ）前記グリコールアセタール２５．（５９，５襲モル
）、アセトン５００ｍ、水ｌ〇−及び２Ｎ塩酸５９．５
−よりなる混合物を、還流温度に２時間保持し、次に蒸
発濃縮させる。結晶性残分を塩化メチレン中に入れ、溶
液を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で振出する。水で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ１８０４　）　＠蒸発濃縮させると、殆
んど定量的収率で油状の４−（２−（１−（４−クロル
シンナミル）ピペラジン−４−イル〕エテル）ベンズア
ルデヒドが残留する。 ２塩酸塩の融点２５５〜２５８℃。 Ｃ）水素化ナトリウム（５０％油懸濁液として）２．９
２　、　（６０飄モル）に、２０℃で２−ホスホノプロ
パン酸−トリエチルエステル１４，５、（６０１１モル
）及び無水１．２−ジメトキシエタン５０−より々る溶
液を滴加する。次に、１０分間攪拌し、引続き４−（２
−（１−（４−クロルシンナミル）ピペラジン−４−イ
ル〕エチル）（ンズアルデヒ）’２２．５゜（６０諷モ
ル）及び１．２−ジメトキシエタン５０−よシなる裕液
を調加し、このｒＩＡ温度は３０℃を越えてはならない
。次に室温で２０分攪拌し、徐々に水約５０−を加え、
エーテルで抽出する。エーテル相を水で洗浄し、Ｎａ２
８０４で乾燥させ蒸発濃縮させる。油状の４−（２−［
１−（４−クロルシンナミル）ピペラジン−４−イル〕
エチル）−α−メチル−桂皮酸−エチルエステル１３．
ｓ、（理論量の４９％）が残る。その２塩酸塩は、２７
６〜２８０℃で融解する。 ｄ）エチルエステル１２−Ｏｙ　（２６，５ｍモル）、
エダノール１２〇−及びＩＮ苛性カリ５５−からなる溶
液を室温で１２時間攪拌し、次に数回抽出する。水相を
Ｈｏｔで酸性にする。生じる沈殿を吸引濾過し、これを
熱エーテルで・温浸させる。収量：融点２８５〜２８７
℃の４−（２−［１−（４−クロルシンナミル）ピペラ
ジン−４−イル〕エチル）−α−メチル桂皮酸の２塩酸
塩６．８．（塩１ｉＩＩｆ量の５２％）。 同様な方法で、 ６７ａ）　　４−　（２−（１−（４−りｏルペンゾイ
ル）ヒヘラジンー４−イル〕エチル）−α−メチル−桂
皮酸が次の中間、工程を経て得られる： ａｌ）　ｌ　−（４−クロルベンゾイル）ピペラジン及
び４−（２−ブロムエチル）ヘンズアルデヒトークリコ
ールアセタールから４−（２−（１−（４−クロルベン
ゾイル）ピペラジン−４−イル〕エチル）ベンズアルデ
ヒド−クリコールアセタール、収率：理論量の７０％１
融点１０３〜１０４℃。 ｂｘ）このグリコールアセタールから、４−（２−（１
−（４−クロルベンゾイル）ピペラジン−４−イル〕エ
チル）ベンズアルデヒド、収率：理論量の９１％、融点
７１〜７３℃。 ｃｌ）　４−（２−（１−（４−クロルベンゾイル）ピ
ペラジン−４−イル〕エチル）ベンズアルデヒド及び２
−ホスホノプロパン酸−トリエチルエステルから４−（
２−（１−（４−クロルベンソイル）ヒヘラジンー４−
イル〕エチル）−α−メチル−桂皮酸−エチルエステル
、組数率：無色油状物として理論量の９５Ｘ１塩酸塩の
融点２３５〜２３９℃。 ａｌ）このエステルの加水分解によりｍが得られる。収
率：融点２７５〜２７６℃（メタノール）の塩酸塩理論
量の５０％。 例６８ ４−（２−（１−（４−クロルシンナミル）ピペラジン
−４−イル〕エテル）−β−メチル桂皮酸 ａ）例２２と同様に、１−（４−クロルシンナミル）ピ
ペラジンと４−（２−ブロムメチル）アセトフェノンと
の反応によりｓ　４−（２−（１−（４−クロルシンナ
ミル）ピペラジン−４−イル〕エチル）アセトフェノン
が得うれる。収率：２塩酸塩理崗量の６６％、融点２６
６〜２６７℃（含水エタノール）、遊離塩基は６４〜６
−５℃で融解する。 ｂ）ナトリウム１．Ｏｆ＜４３Ｍ９一原子）及び無水エ
タノール７５−よシなる層液に、ホスホノ酢酸トリエチ
ルエステル６．３．（２８ｍモル）を加え、１５分間反
応させ、次に４−（，２−（１−（４−クロルシンナミ
ル）ピペラジン−４−イル〕エチルｌアセトフェノン１
０．８　ｇ　（２８ｍ％ｋ　）及びエタノール５０−を
滴加する。室温で２４時間後に蒸発濃縮させ、残分をエ
ーテル中に溶かし、エーテル相を水で２回抽出する。Ｎ
ａ１８０４で乾燥の後にＨＯ１含有エーテルで２塩酸塩
を沈殿させる。 吸引濾過し、エーテルと擦し、　ＨＯＡ−含有エタノー
ルから再結晶させる。収量：融点２６９〜２７１℃の４
−（２−（１−（４−クロルシンナミル）ヒヘラジンー
４−イル〕エチル）−β−メチル桂皮酸−エチルエステ
ルの２塩酸塩１０．３　、　（ｊｉｊｍｔ０７　ＯＮ）
。 Ｃ）エチルエステル−２塩酸塩９．３　、　（１７，６
諷モル）、エタノール１５０−及び２Ｎ苛！真空中で舗
去する。階数を少量の水で稀釈し、酢酸エステルで抽出
し、引続きＨＯｌで酸性にする。吸引濾過し、水及びア
セトンで洗浄し、ＨＣｌ−含有水から再結晶させる。収
量：融点２７１〜２７２℃の４−（２−（１−（４−ク
ロルシンナミル）ピペラジ／−４−イル〕エチル）−β
−メチル−桂皮酸の２塩酸塩６．２、（理論量の７１％
）。 同様な方法で、４−（２−（１−（４−クロルベンゾイ
ル）ヒヘラジンー４−イル〕エチル）−β−メチル桂皮
酸−エチルエステルが次の工程で得られる： ａｌ）例２２と同様にして、１−（４−クロルベンゾイ
ル）ピペラジン−塩酸と４−（２−ブロムメチル）アセ
トフェノンとの反応によシ融点２１２〜２１４℃の４−
（２−（１−（４−クロルベンゾイル）ピペラジン−４
−イル〕エチル）アセトフェノンの塩酸塩理論量の６２
％が得られる。遊離塩基は無色の油状物である。 ｂｌ）　ｂ）と同様にして４−（２−（１−（４−クロ
ルベンゾイル）ヒヘラジン−４−イル〕工チル）アセト
フェノンとホスホノ酢酸−トリエチルエステルから表題
化合物が得られる。 油状で得られる塩酸塩を゛少量のアセトンと共に溶解さ
せ、次いでエーテルを添加すると、結晶化しはじめる。 収量：融点２１２〜２１５Ｃ（エタノール）の塩酸塩理
論量の６７％。 例６９ ３−（４−（２−（１−（４−クロルベンゾイル）ヒヘ
ラジンー４−イル〕エチル）フェニル）酪酸 ａ）例２２と同様にして、ｌ−エトキシカルーゼニルー
ピペラジンと４−（２−ブロムメチル）アセトフェノン
との反応によシ、融点１８２〜１８５℃（エタノール）
の４−（２−（ｌ−エトキシカルゼニルーピペラジン−
４−イル）エチル〕アセトフェノン塩酸塩が理論量の６
９ｇの収率で得られる。 ｂ）４−Ｃ２−（ｘ−エトキ７カルＩニルーピペラジン
−４−イル）エチル〕アセトフェノン及びホスホノ酢酸
−トリエチルエステルから、例６８ｂ）と同様にして、
融点２１７〜２１８℃（エタノール）の４−（２−（１
−エトキシカルデニルービペラジン−４−イル）エチル
〕−β−メチルー桂皮酸−エチルエステルの塩酸塩理論
量の６３％。融点２１７〜２１８℃（エタノール）。 Ｃ）常圧及び室温でｂ４−（２−（ｌ−エトキシカルゼ
ニルーピペラジン−４−イル）エチル〕−β−メチルー
桂皮酸−エチルエステル−塩酸塩２５．Ｏｆ（６０ｍモ
ル）、メタノール５００ｗｔ、２Ｎ塩酸７５−及び１０
％Ｐｄ−炭＾量よシなる混合物に水素添加し、吸引濾過
し、蒸発濃縮させ、残分をエタノールから再結晶させる
。収ｉｋニ一点２２０〜２２２℃の３−（４−（２−（
１−エトキシカルゼニルーヒヘラジン−４−イル）　−
ｒ−ｆｋ　）　フェニル）酪酸−エチルエステル−塩酸
塩１４．３ｔ（理論量の５７％）。 ｄ）　　３−　（４−（２−（１−エトキシカルぎ二ル
ーヒヘラジンー４−イル）エチル〕フェニル）酪酸−エ
チルエステル−塩酸塩１４．０　。 （３４属モル）及び濃塩酸１５０ｍよシなる混合物を還
流温度に１２時間保持し１次いで蒸発濃縮し、少量の２
　Ｎ　Ｈｏｔを含有するアセトンから再結晶させる。収
量：融点２３１〜２３２℃の３−（４−（２−（ピペラ
ジン−１−イル）エチル〕フェニル）酪酸の２塩酸塩１
１．６ｆ（理論量の９８Ｎ）。 ｅ）　　３−　（４−（２−（ピペラジン−１−イル）
エチル〕７エ斤ル）酪酸の２塩酸塩１１．４　。 をエタノール１２０−中に溶かし、還流温度で塩化水素
を２時間吹込む。次に、半量まで蒸発濃縮させ、冷却し
、エーテルを加え、吸引Ｆ遇する。融点、２４９〜２５
１℃（エタノール）の３−（４−（２−（ピペラジン−
１−イル）エチル〕フェニル）＃！１敵−ニーエチルエ
ステル１０．（理論量の８８Ｘ）。 ｆ）例５５と同様に、上記の酪酸−エチルエステルと４
−クロル−ベンゾイルクロリドとの反応によシ、９４％
の収率で３−（４−（２−（１−（４−クロル−ベンゾ
イル）ピペラジン−４−イル〕エチル）フェニル）酪酸
−エチルエステルの塩酸塩が得られる。融点１８９〜１
９１’Ｃ（エタノール）。 ｔ）表題化合物は、３−（４−（２−（１−（４−クロ
ル−ベンゾイル）ピペラジン−４−イル〕エチル）フェ
ニル）酪酸エチルエステルを２Ｎ苛性ソーダとエタノー
ルとよシなる混合物を用いて、例６４と同様に加水分解
することによシ得られる。塩酸の添加の後に生成物４−
クロル−安息香酸が得られる。これを、エーテルと接触
することによシ除去する。 収率：塩酸塩理論量の６０％、融点２４９〜２５１℃（
エタノール）。 例７０ ４−（２−（１−（４−カルボキシシンナミル）ピペラ
ジン−４−イル〕エチル）安息香酸４−（２−（１−（
４−シアノシンナミル）ピペラジン−４−イル〕エチル
）安息香酸−エチルエステル及び同量のＩＯＮ苛性ソー
ダと工タノールとからなる溶液よシなる混合物を、オド
クレープ中で１３０Ｃに３時間加熱し、引続きエタノー
ルを溜去する。次に、濃塩酸で酸性にし、強く冷却し、
生じる沈殿を吸引濾過する。 水から再結晶の後に、融点２７４〜２７６℃の塩酸塩理
論量の４７％。 例７１ １−（４−カルブキシ−フェネチル）−４−（２−（４
−カルぜキシ−フェノキシ）プロピル〕ビペ２ジン １−（４〜エトキシカルゼニルフエ＊ｆｋ）−４−（２
−（４−シアノフェノキシ）プロピ／Ｉ／　）　ヒヘ２
　）ノー２塩酸塩７．５　、　（１５諷モル）及び濃塩
酸７５−よシなる混合物を還流温度に１２時間保持する
。次に冷却し、吸引濾過し、ＩＮ塩酸から再結晶させる
。収ｔ：２塩敏塩５．２、（理論量の７０り％融点２７
０〜２７１℃。 例７２ １−（４−カルゼキシ−７エネチル）−４−（２−（４
−アセタミノーフェノキシ）プロピルコピペラジン １−（４−カルボキシ−フェネチル）−４−（２−（４
−アミノフェノキシ）プロピルコピペラジン−３塩ば塩
９．３　ｇ　（１８，９ｍモル）及び無水酢酸５０−よ
シなる混合物を１００℃に２時間保持し、仄いで冷却す
る。生じる沈殿を吸引濾過し、酢酸から再結晶させる。 収蓋：２塩酸塩８．２．（理論量の８７％）、融点２３
４〜２３５℃。 例７３ １−（４−エトキシカルダニルーフェネチル）−４−（
２−（４−アミノフェノキシ）プロピルコピペラジン エタノール中の１−（４−エトキシカル〆ニルフエネチ
ル）−４−（２−（４−ニトロフェノキシ）プロピルコ
ピペラジン−２塩酸塩を、ｌＯ％ノセラジウム炭の存在
で、２Ｎｊｍ酸１０容ｉｔ％の添加下に常圧で水素化す
ることにより得られる。触媒をｐ云し、真空中で蒸発＊
動させ、残分を冷エタノールと慢する。収率：２塩酸塩
理論量の８０％、融点２６０〜２６１℃。 例７４ ４−（２−（１−（３−クロルベンジル）ピぺ２ジン−
４−イル〕エチル）安息香酸ジエチルアミド ４−（２−（１−（３−クロルベンジル）ピペラジン−
４−イル〕エチル）安息香酸・２ＨＯ１５，０、（１１
ｓ＋モル）、塩化チオニル５〇−及びＤＭｌｉ’２滴よ
シなる混合物を還流温度に４時間保持し、次いで、冷却
し、かつ吸引濾過する。 酸クロリドを無水エーテルで洗浄し、これをＴＨＦ中に
溶かし、ジエチルアミン８．１　、　（０，１１、）を
添加する。３０分攪拌の後に、基鈑ジエチルアミンを吸
引濾過し、Ｆ液を蒸発濃縮させ残分をエーテル中に入れ
、溶液にＨＯｔ含有エーテルを加える。生じる２塩酸塩
を吸引濾過し、エタノール２　Ｎ　ＨＯｌ−混合物から
再結晶させる。 収１に：２塩酸塩３．６．（理論量の６６Ｘ）、一点２
５１〜２５２℃。 例７５ ４−（２−（１−（２−クロルベンジル）ピペラジン−
４−イル〕エチル）安息香酸−（２−ヒドロキシエチル
アミド） ４−（２−［１−（２−クロルベンジル）ピペラジン−
４−イル〕エチル）ベンゾイルクロリド−２塩酸塩（酸
の２塩酸塩から、過剰の塩化チオニルと共に３時間煮沸
し、蒸発濃縮し、リグロインで温浸して製造、収率：理
論量の９８％１融点２６０℃）　１１．ｏ　、　（２４
，４１Ｂモル）及び無水ピリジン１０−よりなる溶液に
、攪拌下、２０℃でエタノールアミン１０−を加え、１
夜放置し、次に、水約１００−中に注ぐ。生じる沈殿を
炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させかつ
、官本エタノールから再結晶させる。収量：　５．Ｏ、
（理論量の５１％）、融点１２１〜１２２℃。 例７６ ４−（２−［１−（２−クロルベンジル）ピペラジン−
４−イル〕エチル）安息香酸アミド４−（２−（１−（
２−クロルベンジル）ビペラジン−４−イル〕エチル）
ベンゾイルクロリド−２塩酸塩１４．２．（３１，５諷
モル）及びジオキサン１５０−よシなる溶液に、攪拌下
に室温で３０分かかつて、ジオキサン５〇−中の濃アン
モニア１００−よシなる溶液を滴加する。 更に３０分攪拌し、次にアミドが沈殿するように多量の
水を加える。吸引濾過、乾燥及びドルオールからの再結
晶の後に、アミドｆ１．５．（理論量の７５Ｘ）が得ら
れる。融点１７０〜１７３℃。 例７７ ４−　（２−［１−１（２−クロルベンジル）ピペラジ
ン−４−イル〕エチル）安息香酸−（２−シエチルアミ
ノーエテルエステル） ４−（２−（１−（２−クロルベンジル）ピペラジン−
４−イル〕エチル）ベンゾイルクロリド−２塩緻塩９．
４５．（２１鳳モル）、塩化メチレン５〇−及び２−ジ
エチルアミノエタノール３．３ｆ（２８１ａモル）より
なる混合物を還流温度に３時間保持し、次に冷却し、混
濁するまでエーテルを添加する。徐々に粘稠性沈殿が生
じる。これを吸引濾過し、５ｅｃ−ブタノールで洗浄し
、５ｅｃ−ブタノールとエタノールとからの混合物中に
熱時に溶かす。冷却及び部分的濃縮の際に、融点２２０
〜２２１Ｃの２塩酸塩５．０　、　（理論量の３５％）
が得られる。 例７８ ４−（１−［１−（４−クロルシンナミル）ピペラジン
−４−イル〕ゾロピー２−イル）安、息香酸 ａ）例２３と同様に１−ベンジル−ピペラジンと４−（
ｌ−ブロム−ゾロピー２−イル）安息香酸−エチルエス
テルの反応によシ、８０％の収率で、融点２３５〜２３
６℃（エタノール）を有する２塩酸塩としての４−［１
−（ｌ−ベンジルピペラジ／−４−イル）プロピ−２−
イル〕安息香酸エチルエステルが得られる。 ｂ）　　ａ）で得た化合物を例２０ｂに記載の条件下で
水素化すると、６２％の収率で、　４−（１−（ピペラ
ジン−１−イル）ゾロビー２−イル〕安息香酸−エチル
エステルの２塩酸塩が得られる。融点２４５〜２４６℃
（含水エタノール）。 Ｃ）塩化メチレン中、トリエチルアミンの存在で（例２
５と同様に）、４−クロルシンナミルクロリドと４−（
１−（ピペラジン−１−イル〕安息香酸エステルとの反
応によシ、８１％の収率で融点２４９〜２５０℃（エタ
ノール）の４−［１−（１−（４−クロルシンナミル）
ピペラジン−４−イル］プロピー２−イル）安息香酸−
エチルエステルが得られる。 ｄ）表題化合物は、ｃ）に記載のエチルエステルを塩酸
水で沸騰加熱下に１６時間鹸化することにより（例３４
と同様）、２塩酸塩として得られる。融点２９０〜２９
１’Ｃ（氷酢酸）、収率：理論蓋の６４％。 例７９ ４−（２−Ｅｌ−（４−クロルシンナミル）ピペラジン
−４−イル〕ゾロビル）安息香酸ａ）　　ｌ−ベンジル
ピペラジン１５．５　ｇ　（８８ｗ＋モル）及び無水メ
タノール２００−よりなる混合物に、ｐＨ５に達するの
に充分な量の塩化水素含有メタノールを加える。次に、
４−（２−オキソ−プロピル）安息香酸−メチルエステ
ル１５−３１　（８０ｗｔ毒ル）及びナトリウ÷−シア
ンー？−ルヒドリド３．５．（５５！ａモル）を添加し
、室温で４日間攪拌し、濃塩酸を加える。エーテルでの
分別沈殿によシ融点２５６℃の４−（２−（１−ベンジ
ルピペラジン−４−イル）プロピル〕安息香酸−メチル
エステルの２塩酸塩１９．２２（理論蓋の５７％）が得
られる。 ｂ）　　ａ）で得られたベンジル化合物をメタノール溶
液中で、ツクラジウム炭の存在で５０℃、常圧で水素化
し、メタノールから再結晶させる。 収率：融点２３８℃の４−（２−（ピペラジン−１−イ
ル）プロピル〕安息香酸−メチルエステルの２塩酸塩７
６％。 ｃ）　　２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在での（例
２３と同様）遊離の４−（２−（ピペラジン−１−イル
）プロピル〕安息香酸−メチルエステルと４−クロルシ
ンナミルクロリドとの反応によシｓ　４−（２−（１−
（４−クロルシンナミル）ピペラジン−４−イル〕ソロ
ビル）安息香酸−メチルエステルが得られる。収率：２
塩酸塩７１％、融点２６３℃（メタノール＋２　Ｎ　Ｈ
Ｃｌ　）。 ｄ）例６４と同様にメチルエステルを加水分解すること
によシ１表題化合物は、８４％の収率で、融点２８６℃
（エタノール＋２　Ｎ　ＨＯｔ）の２塩酸塩として得ら
れる。 例８０ ４−（２−（１−（２−フェノキシプロピル）ピペラジ
ン−４−イル〕エチル）安息香酸釜２０ηを有する錠剤
を次の処方で製造した。 ４−（２−〔１−（２−フェ ノキシプロビル）ピペラジン −４−イル〕エチルー安息香 酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２０゜乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１６０゜デ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　１５８２ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　２゜前記
化合物を微細な粉状にし、乳糖及びデンプンと混合した
。混合物を常法で造粒した。この顆粒にステアリン酸マ
グネシウムを加え、混合物、を打錠して各重量帆２４．
の錠剤１０００個を得た 第１頁の続き ０発　明　者　カールハインッ・シュテークマイアー ドイツ連邦共和国ヘラペンハイ ム・キルヒベルクシュトラーセ ７ ０発　明　者　ヨハネス・ピル ドイツ連邦共和国ライメン３イ ン・デル・カイトガツセ５ ６９５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： 〔式中人は単結合又は低級アルキレン基を表わし、Ｂは
   単結合又は飽和又は不飽艷の低級アルキレン基を表わし
   、８は、水素原子、直鎖又は分枝鎖のアルキル基（これ
   は１個以上のヒドロキシル、カル−キシル基、スルホン
   酸基１個又は１合によｐ低級アルキル、低級アルコキシ
   、ハロゲン、ニトロ、Ｖ７〕、カル−キシル又はアシル
   アミノ基の１個以上で置１１１Ｉ１１１れたフェノキシ
   基１個で置換されて−てｚｖｈ）、プルプルキル基（こ
   のアリール分は、場合に１９１個以上のハロゲン原子、
   ヒドロキシル−１低級アルコキシー、シアノ−、カル−
   キシル−、ニトロ−、アシルアミノ−１低級アルキルー
   又はトリフルオルメチル基を有していてもよく、そのア
   ルキル分は場合により不飽和であっても１く、４個まで
   の炭素原子を有していてよい）、フェナシル基（このフ
   ェニル基は１ｍ以上のハロゲン、ヒドロキシ又は低級ア
   ルキル基で置換されていてよい）、脂肪族、芳香脂肪族
   又は芳香族カルボン酸−又はスルホン酸のアシル基（こ
   こでそのアリール基は１個以上のハロゲン、ヒドロキシ
   又は低級アルキル基で置換されていてＬい）、アリール
   基（これはハロゲン、トリフルオルメチル、フェニル、
   ４−クロルベンゾイル又Ｆｉ４−クロルフェノキシ基で
   置換されていてよい）を表わし、人が単結合である場合
   には、８は水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、
   ベンジル又はフェニルであってはならない〕のカルーン
   酸並びにその生理学的に無害の塩、そのエステル及びア
   ミド。 ２　式中のＢは単結合であり、Ａ及びＢは特許請求の範
   囲第１項に記載のものである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 λ　式中のＢはＯＨ，−基であり１人は低級アルキレン
   基であり、Ｒは特許請求の範囲第１項記載のものである
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 表　式中のムは−ＯＨ，−ＯＨ嵩−であｐ、Ｂは単結合
   でありｓＢは特許請求の範囲第１項記載のものである、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、一般式１： 〔式中人は単結合又紘低級アルキレン基ｔ１！わし、Ｂ
   ｉｊ単結合又は飽和又は不飽和の低級アルキレン基を表
   わし、Ｒは、水素原子１直鎖又は分枝鎖のアルキル基（
   これ紘１個以上のとドロキシル、カル−キシル基、スル
   ホン酸基１個又は、場合により低級アルキル、低級アル
   コキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カル−キシル又は
   アシルアミノ基１個以上で置換されたフェノキシ基１個
   で置換されていてよい）、アルアルキル基（このアリー
   ル分は場合にＬり１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ
   ル−１低級アルコキシー、シアノ−、カルｄ中シル−、
   ニトロ−、アシルアミノ−１低級アルキルー又はトリフ
   ルオルメチル基を有していても工（、そのアルキル分は
   場合にＬり不飽和であって％よく、４個までの炭素原子
   ヲ有していて工い）、フェナシル基（コＯ７ｘ二Ａｎｔ
   ｉ　１　（１以上のハロゲン、ヒドロキシ又は低級アル
   キル基で置換されていてよい）、脂肪族、芳香脂肪族又
   線芳香族カルーン酸−又はスルホン酸のアシル基（？：
   、こでそのアリール基は１個以上のハロゲン、ヒドロキ
   シ又は低級アルキル基で置換されていてよ％Ａ）、アリ
   ール基（これはハロゲン、トリフルオルメチル、フェニ
   ル、４−クロルベンゾイル又は４−クロルフェノキシ基
   で置換されていてよい）を表わし、ムが単結合である場
   合には、Ｒ紘水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル
   、ベンジル又はフェニルであってはならない〕のカル２
   ン酸並びにその生理学的に無害の塩、エステル又はアく
   ドを製造するために、式■： 〔式中人は前記のものを表わし％Ｂは単結合、飽和又は
   不飽和の低級アルキレン基又鉱この基に変じうる基′＠
   ：表わし、Ｘは反応性の基を表わし、ＹＦｉ酸アｉド基
   又は−０００Ｒ，基（ζこで−は水素、低級アルキル基
   又はこの基に変じつる基である）を表わす〕の化合物ｋ
   　Ｎｔ−保護されたピペラジンと反応させ、保護基の脱
   離の後に、アルキル化又はアシル化に工ｐ置換分Ｒｔ−
   導入するか、又は 既に几でモノ置換されているピペラジンと反応させ、引
   続き、場合に１９、得られた化合物を遊離のカルゼン酸
   、その塩、エステル又はアミドに変え、場合ＶＣ１って
   は、基Ｂを飽和又は不飽和の低級アルキル鎖に変えるか
   又鉱基Ｒを他の基Ｒと換えることを特徴とする、カルー
   ン酸、その生理学的に無害の塩、エステル又はアミドの
   製法。 ６、一般式■： 〔式中人は単結合又は低級アルキレン基を表わし、Ｂｄ
   単結合又は飽和又鉱不飽和の低級アルキレン基を表わし
   、Ｒは、水素原子、直鎖又紘分枝鎖のアルキル基（これ
   は１個以上のヒドロキシル、カル−キシル基、スルホン
   酸基１個又は、場合にエル低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、ニトロ、シアン、カル−キシル又はアシ
   ルアミノ基１個以上で置換されたフェノキシ基１個で置
   換されていてよい）、アルアルキル基（このアリール分
   は、場合により１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル
   −１低級アルコキシー、シアノ−、カル−キシル−、ニ
   トロ−、アシルアミノ−１低級アル中ルー又はトリフル
   オルメチル基を有していて％Ｌ（、そのアルキル分は場
   合により不飽和であって％Ｌ（，４個までの炭素原子を
   有していてよい）、７エナシル基（こ（Ｄ　７　ｘニル
   基嬬１個以上のハロゲン、ヒドロキシＸ線低級アルキル
   基で置換されていてよ−）、脂肪族、芳香脂肪族又は芳
   香族カル−ン酸−又はスルホン酸のアシル基（ここでそ
   のアリール基鉱１個以上のハロゲン、ヒドロキシＸ線低
   級アルキル基で置換されていてよ％Ａ）、アリール基（
   これはハロゲン、トリフルオルメチル、フェニル、４−
   クロルベンゾイル又紘４−クロルフェノキシ基で置換さ
   れていてＬい）ｔ−表わし、人が単結合である場合ＩＣ
   Ｆｉ１％は水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、
   ベンジル又はフェニルであってはならない〕のカルーン
   酸並びにその生理学的に無害の塩、エステル又紘アミド
   を製造するために、式■： ｎ　　Ｘｓ　　　　　　　　　（ＩＶ）の化合物とを反
   応させ〔前記式中、Ａ及びＢは前記と同じものｔｌ！わ
   し、Ｂは単結合、飽和□又は不飽和の低級アルキレン基
   又はこの基に変じうる基を表わし、ＸｌとＸ雪の１万は
   基を表わし、Ｙは酸アンド基又は−０００Ｒ。 基（ここでＲＸ　　は水素又は低級アルキル基又はこの
   基に変じうる基である）を表わす〕、引続き、場合によ
   っては、得られ良化合物を遊離のカルーン酸、その塩、
   エステル又はア々ドに変じ、場合Ｉ／ｃよっては、基Ｂ
   を飽和又は不飽和の低級アルキル鎖に変じるか又は基Ｒ
   を他の基Ｒに換えることを特徴とする、カルーン酸、生
   理学的に無害のその壇、エステル又はアミドの製法。 ７一般式１： 〔式中人は単結合又は低級アルキレン基を表わし、Ｂは
   単結合又は飽和又は不飽和の低級アルキレン基を表わし
   、１ち水素原子、直鎖又は分枝鎖のアルキル基（これは
   １個以上のヒドロキシル、カル−キシル基、スルホン識
   基１個又鉱、場合にエル低級アルキル、低級アルコキシ
   、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カル−キシル又はアシル
   アミノ基１個以上で置換されたフェノキシ基１個で置換
   されていてよい）、アルアルキル基（このアリール分は
   、場合により１個以上の）・ロゲン原子、ヒドロキシル
   ー１低級アルコキシ−、シアノ−、カＪｚ　ｙｉ？　キ
   シＡ、　−、ニトロ−、アシルアミノ−１低級アルキル
   ー又はトリフルオルメチル基を有して′いても工く、ア
   ルキル分は場合に工り不飽和であってもしく、４個まで
   の炭素原子を有していて工い）、フェナシル基（ｃｏフ
   ェニル基祉１個以上のハロゲン、ヒドロキシ又は低級ア
   ルキル基で置換されていてよい）、脂肪族、芳香脂肪族
   又は芳香族カルゼン酸−又拡スルホン酸のアシル基（こ
   こでそのアリール基ｔｒｉ１個以上のハロゲン、とドロ
   キシ又は低級アルキル基で置換されていてよい）、アリ
   ール基（これは）１０ゲン、トリフルオルメチル、フェ
   ニル、４−クロルベンゾイル又は４−クロルフェノキシ
   基で置換されていてよい）を表わし、Ａが単結合である
   場合には８は水素、メチル、エチル、とドロキシエチル
   、ベンジル又はフェニルであってはなうな一〕のカルが
   ン酸並びにその生理学的に無害の塩、エステル又紘アミ
   ドを慣用の担持剤及び助剤と共に含有することを特徴と
   する特許中脂質低下剤、