PL228915B1

PL228915B1 - Chiralne policykliczne czwartorzędowe sole amoniowe i sposób ich wytwarzania z analogów drzewa chinowego

Info

Publication number: PL228915B1
Application number: PL415355A
Authority: PL
Inventors: Przemysław Boratyński; Rafał Kowalczyk; Jacek Skarżewski
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2015-12-17
Publication date: 2018-05-30
Also published as: PL415355A1

Description

(21) Numer zgłoszenia: 415355 C07D 453/04 (2006.01)

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 17.12.2015

Chiralne policykliczne czwartorzędowe sole amoniowe i sposób ich wytwarzania z analogów drzewa chinowego (73) Uprawniony z patentu:

POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:

21.11.2016 BUP 24/16 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

30.05.2018 WUP 05/18 (72) Twórca(y) wynalazku:

PRZEMYSŁAW BORATYŃSKI, Wrocław, PL RAFAŁ KOWALCZYK, Jelcz-Laskowice, PL JACEK SKARŻEWSKI, Wrocław, PL (74) Pełnomocnik:

rzecz, pat. Anna Meissner m

σ>

co

CM

Q_

PL 228 915 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są chiralne policykliczne czwartorzędowe sole amoniowe i sposób wytwarzania z alkaloidów drzewa chinowego, przydatne w asymetrycznej katalizie przeniesienia fazowego.

Alkaloidy drzewa chinowego pozyskiwane są na drodze ekstrakcji kory roślin z rodzaju Cinchona (L.) [Jucker i Stoli w Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, 1953, 3, 213.]. Czwartorzędowanie alkaloidów przy pomocy halogenków typu benzylowego prowadzi do chiralnych soli czwartorzędowych. Chiralne sole czwartorzędowe są przydatne jako katalizatory przeniesienia fazowego, między innymi w reakcjach enancjoselektywnego α-alkilowania związków karbonylowych, szczególnie przydatnej w syntezie alfa-aminokwasów, a także epoksydacji chalkonów [Hashimoto, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2007, 107, 5656; 132. Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013. Shirakawa, S.; Maruoka, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4312],

Dotychczas znane są tylko pochodne alkaloidów, w których wprowadzona grupa czwartorzędująca jest połączona z cząsteczką alkaloidu wyłącznie jednym wiązaniem. W tym, znane są pochodne dimeryczne, i trimeryczne, w których każda z grup alkaloidowych połączona jest z łącznikiem czwartorzędującym także za pomocą jednego wiązania.

Znane są także sole czwartorzędowe, pochodne binaftylu, w których każde z ugrupowań związane jest z atomem azotu poprzez dwa niezależne wiązania chemiczne.

Istotą rozwiązania według wynalazku są chiralne policykliczne czwartorzędowe sole amoniowe zawierające kation z sześcioczłonowym pierścieniem pomiędzy atomami 1 i 9 wyjściowego alkaloidu o wzorze ogólnym 1, w którym R² oznacza grupę etylową lub winylową, a X^- oznacza anion halogenkowy lub fluoroboranowy.

Istotą rozwiązania według wynalazku jest również sposób wytwarzania chiralnych policyklicznych czwartorzędowych soli amoniowych o wzorze ogólnym 1, w którym R² oznacza grupę etylową lub winylową, a X^- oznacza anion halogenkowy lub fluoroboranowy zawierających układ kationu 1 -aza-tetracyklo [10.2.2.0³,⁸.0¹,¹⁰] heksadecyliowego polega na tym, że 9-(2-hydroksymetylofenylo)-pochodną alkaloidu drzewa chinowego poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybrany jest z grupy obejmującej rozpuszczalniki chlorowcowane jak chloroform i dichlorometan, a otrzymany produkt jest ogrzewany w zawiesinie.

Korzystnie w procesie otrzymywania usuwa się nadmiar powstałych z chlorku tionylu kwasów poprzez przemycie niewielką ilością roztworu wodorowęglanu sodu.

Korzystnie surowy produkt zawiesza się w rozpuszczalniku zawierającym toluen aby zwiększyć stopień przereagowania oraz doprowadzić do wydzielenia produktu w formie krystalicznej.

Czwartorzędowe sole amoniowe alkaloidów drzewa chinowego podobnie jak sole wielocykliczne czwartorzędowe, pochodne binaftalenu, znajdują szerokie zastosowanie w syntezie asymetrycznej jako chiralne katalizatory przeniesienia fazowego i organokatalizatory.

Zasadniczą korzyścią techniczno-użytkową, wynikającą ze stosowania sposobu wytwarzania według wynalazku jest otrzymanie związków z dobrą wydajnością i wysoką czystością posiadających właściwości katalityczne.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania oraz określony wzorem ogólnym 1.

P r z y k ł a d 1.

W celu wytworzenia chlorku 1-aza-3,4,5,6,7,8-heksahydro-9-(6-metoksychinolin-4-ylo)-13-winylo-tetracyklo [10.2.2.0³⁸.0¹·¹⁰] heksadecyliowego, próbkę 0,103 g 9-(2-hydroksymetylofenylo)-6'metoksycynchonanu otrzymanego metodą znaną z publikacji [Boratyński, P. J.; Skarżewski, J. Synthesis 2009, 3113.] rozpuszcza się w 1 ml świeżo destylowanego chloroformu i dodaje 0,035 ml chlorku tionylu. Na czas dodawania mieszaninę ochładza się w łaźni o temperaturze 0°C. Reakcję prowadzi się dalej w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość zawiesza się w 0,5 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Surowy produkt ekstrahuje się chloroformem, a następnie mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v). Na koniec do frakcji wodnej dodaje się siarczan sodu i ekstrakcję prowadzi się w układzie ciało stałe-ciecz. Połączone roztwory organiczne suszy się wobec siarczanu sodu. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 0,092 g surowego produktu, zawierającego także 9-(2-chlorometylofenylo)-6'-metoksycynchonan. MS (ESI): m/z = 397.2272 (60%); 433.2020(100%), 435.2116.

PL 228 915 Β1

Próbkę 0,024 g surowego produktu zawiesza się w toluenie i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 12 h. Drobnokrystaliczny produkt oddziela się przez odwirowanie, przemywa toluenem i suszy pod próżnią. Uzyskano 0,017 mg produktu w postaci białego drobnokrystalicznego ciała stałego, dobrze rozpuszczalnego w wodzie i rozpuszczalnikach chlorowcowanych, nierozpuszczalnego w toluenie. Produkt widoczny jest na widmach NMR w postaci dwóch rotamerów, co potwierdzają eksperymenty EXSY.

Mieszanina izomerów: HR-MS (ESI): 397.2274

Rotamer anti A: ¹³C NMR (151 MHz, CDCb) δ 159,1; 148,6; 144,7; 143,8; 135,8; 134,8; 132,6; 129,5; 128,8; 128,6; 128,2; 127,6; 126,8; 122,9; 121,6; 118,4; 100,9; 64,8; 62,5; 61,5; 56,1; 49,2; 42,5; 37,7; 27,0; 25,5; 25,1

Rotamer syn B: ¹³C NMR (151 MHz, CDCb) δ 157,8; 147,1; 145,8; 140,1; 135,8; 133,5; 132,3; 129,5; 128,6; 128,1; 127,8; 126,5; 126,1; 125,7; 122,4; 118,4; 102,6; 63,4; 62,7; 61,8; 55,5; 52,2; 49,1; 37,5; 26,9; 25,9; 24,8

Przykład 2.

Postępuje się jak w przykładzie 1, ztą różnicą, że reakcję prowadzi się w dichlorometanie zamiast w chloroformie w temperaturze pokojowej, a oczyszczony produkt oddziela się przez sączenie zamiast odwirowania.

Przykład 3.

W celu wytworzenia tetrafluoroboranu 1-aza-3,4,5,6,7,8-heksahydro-9-(6-metoksychinolin-4-ylo)-13-winylo-tetracyklo [10.2.2.0³³.0¹¹⁰] heksadecyliowego, próbkę soli chlorkowej zawiesza się wraz z 1 równoważnikiem tetrafluoroboranu sodu w acetonitrylu. Miesza się przez 24 h, sączy i odparowuje.

Przykład 4.

Chlorek 1 -aza-3,4,5,6,7,8-heksahydro-9-(6-metoksychinolin-4-ylo)-13-winylo-tetracyklo

[10.2.2.0³·⁸.0¹ ’¹⁰] heksadecyliowego zastosowano jako katalizator przeniesienia fazowego do otrzymania produktów znanych w literaturze.

PhCH₃ 2 5 mL fl. 72 h kat (5 mol%)

W reakcji addycji Michaela nitrometanu do 5-(2-fenylowinylo)-4-nitro-3-metylo-izooksazolu w toluenie wobec węglanu potasu otrzymano addukt o stosunku enancjomerów 93:100.

+ (CH₃)₂CHNO₂ + cat (5 mol%) K₂CO₃PhCH₃ 2.5 mL rt. 24 h

5 mmol 0.5 mmol

222 mg 70 mg HPLC AD-H. 90:10; 1.0 mUmin, 254 nm

W reakcji addycji Michaela 2-nitropropanu do chalkonu w toluenie wobec węglanu potasu otrzymano addukt o stosunku enancjomerów 88:100.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Chiralne policykliczne czwartorzędowe sole amoniowe zawierające kation z sześcio-członowym pierścieniem pomiędzy atomami 1 i 9 wyjściowego alkaloidu o wzorze ogólnym 1, w którym R² oznacza grupę etylową lub winylową, a X oznacza anion halogenkowy lub fluoroboranowy.
2. Sposób wytwarzania chiralnych policyklicznych czwartorzędowych soli amoniowych o wzorze ogólnym 1, w którym R² oznacza grupę etylową lub winylową, a X oznacza anion halogenkowy lub fluoroboranowy zawierających układ kationu 1-aza-tetracyklo [10.2.2.0³⁸.0¹¹⁰] heksadecyliowego, znamienny tym, że 9-(2-hydroksymetylofenylo)-pochodną alkaloidu drzewa

PL 228 915 Β1 chinowego poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybrany jest z grupy obejmującej rozpuszczalniki chlorowcowane jak chloroform i dichlorometan, a otrzymany produkt jest ogrzewany w zawiesinie.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że się nadmiar powstałych z chlorku tionylu kwasów usuwa się poprzez przemycie niewielką ilością roztworu wodorowęglanu sodu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że surowy produkt zawiesza się w rozpuszczalniku zawierającym toluen aby zwiększyć stopień przereagowania oraz doprowadzić do wydzielenia produktu w formie krystalicznej.