PL215794B1

PL215794B1 - Sposób wytwarzania 2'-hydroksydihydrochalkonu

Info

Publication number: PL215794B1
Application number: PL398695A
Authority: PL
Inventors: Tomasz Janeczko; Rafał Mierzejewski; Wojciech Jodełka; Edyta Kostrzewa-Susłow
Original assignee: Univ Przyrodniczy We Wroclawiu
Priority date: 2012-04-02
Filing date: 2012-04-02
Publication date: 2014-01-31
Also published as: PL398695A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2'-hydroksydihydrochalkonu o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.

Metoda ta może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do otrzymywania związku stosowanego jako blok budulcowy w syntezie Propafenonu (1-{2-[2-hydroksy-3-(propyloamino)propoksy]fenylo}-3-fenylo-propan-1-onu) substancji czynnej leków zmniejszających arytmię serca (Noe C.R., Knollmuller M., Oberhauser B., Steinbauer G., Wagner E. (1986) Chirale lactole, VIEine methode zur bestimmung der absolutkonfiguration chiraler alpha-hydroxysubstituierter nitrile, alkine und aldehyde. Chem. Ber. 119, 729-743; Ecker G., Noe C.R., Fleischhacker W. (1997) Improved synthesis of the enantiomers of propafenone using chiral building blocks. Monatshefte fiir Chemie 128, 53-59; Ecker G., Chiba P., Hitzler M., Schmid D., Visser K., Cordes H.P., Csollei J., Seydel J.K, Schaper K.-J. (1996) Structure-activity relationship studies on benzofuran analogs of propafenone-type modulators of tumor cell multidrug resistance J. Med. Chem. 39, 4767-4774).

Możliwe jest otrzymanie tego związku na drodze chemicznej. Znana jest metoda redukcji

2'-hydroksychalkonu wodorem gazowym z wykorzystaniem katalizatorów nieorganicznych (Cho C.S.,

Shim S.C, (2006) A ruthenium-catalyzed one-pot method for α-alkylation of ketones with aldehydes.

J. Organomet. Chem. 691, 4329-4332).

Znana jest również metoda otrzymywania 2'-hydroksydihydrochalkonu polegająca na redukcji flavanoli amoniakiem w obecności sodu (Sweeny J.G., Radford T., Iacobucci G.A. (1979) Sodiumammonia reduction of flavonols. J. Org. Chem. 44, 1494-1496).

Znany jest sposób otrzymywania 2'-hydroksydihydrochalkonu na drodze mikrobiologicznego otwarcia pierścienia C flawanonu za pomocą szczepu Penicillium chrysogenum 10002 K. Metodą tą uzyskano z niską wydajnością (30%) opisywany produkt (Ibrahim A.-R., Abul-Hajj Y.J. (1990) Microbiological transformation of (±)-flavanone and (±)-isoflavanone. J. Nat. Prod. 53, 644-656). 2'-Hydroksydihydrochalkon uzyskano również z flawanonu w kulturze szczepu Aspergillus niger SBJ z wysoką wydajnością równa 91%, jednak po długim czasie (9 dni) prowadzenia biotransformacji (Kostrzewa-Susłow E., Dmochowska-Gładysz J. Sposób wytwarzania 2'-hydroksydihydrochalkonu. 31. 05. 2011; PL208577B1).

Istota wynalazku polega na tym, że redukcję substratu, którym jest 2'-hydroksychalkon, o wzorze 1, do 2'-hydroksydihydrochalkon, o wzorze 2, prowadzi się przy pomocy kultury szczepu Yarrowia Iipolitica KCh 71. Produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.

Korzystne jest, gdy proces redukcji substratu prowadzi się wodną kulturą mikroorganizmu, przy ciągłym mieszaniu reagentów, w temperaturze 288 - 308 K.

Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach szczepu Yarrowia Iipolitica KCh 71, następuje redukcja wiązania podwójnego substratu. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą (chloroform, eter dietylowy, octan etylu itd.).

Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 2'-hydroksydihydrochalkonu jako jedynego produktu reakcji, z konwersją substratu 88%, według GC i z wydajnością 85%, w temperaturze pokojowej i pH bliskim obojętnemu (naturalne dla szczepu).

Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.

P r z y k ł a d. Do kolby Erlenmajera o pojemności 2000 cm³, w której znajduje się 500 cm³ sterylnej pożywki zawierającej 15 g glukozy i 5 g aminobaku, wprowadza się szczep Yarrowia Iipolitica

KCh 71. Po 24 godzinach jego wzrostu dodaje się 100 mg 2'-hydroksychalkonu, o wzorze 1, rozpusz₃ czonego w 1 cm³ acetonu. Transformację prowadzi się w temperaturze 295 K przy ciągłym wstrząsaniu przez 12 godzin (konwersja substratu 88%, według GC). Następnie uzyskany roztwór transformacyjny ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 132 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie, używając jako eluentu mieszaniny heksanu-acetonu w stosunku 5:1.

Na tej drodze otrzymuje się 85 mg 2'-hydroksydihydrochalkonu (wydajność 85%).

₁

Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi: ¹H NMR (600 MHz, CDCIa) δ (ppm); 3,06 (t, 2H, J=7,5 Hz, 2-CH₂); 3,30 (t, 2H, J= 7,5 Hz, 3-CH₂); 6,92 (t, 1H, J=8,1 Hz, 5'-H); 7,05 (d, 1H, J=8,1 Hz, 3'-H); 7,29 (t, 1H, J= 7,3 Hz, 4''-H): 7,32 (d, 2H, J=7,2 Hz, 2”,6”-H); 7,38

PL 215 794 B1 (t, 2H, J=7,5 Hz, 3”,5”-H); 7,51 (td, 1H, J=8,1; 1,6 Hz, 4'-H); 7,78 (dd, 1H, J=8,1; 1,6 Hz, 6'- H); ¹³C

NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm); 30,0 (C-2); 40,1 (C-3); 118,6 (C-3'); 119,0 (C-5'); 119,4 (C-1'); 126,4 (C-4”); 128,5 (C-2” i C-6”); 128,7 (C-3” i C- 5”); 129,9 (C-6'); 136,4 (C-4'); 140,8 (C-1”); 162,5 (C-2'); 205,4 (C-1).

Claims

1. Sposób wytwarzania 2'-hydroksydihydrochalkonu, o wzorze 2, na drodze transformacji mikrobiologicznej, w której następuje redukcja wiązania podwójnego substratu (2'-hydroksychalkonu), o wzorze 1, znamienny tym, że substrat, redukuje się do nasyconego ketonu przy pomocy systemu enzymatycznego szczepu Yarrowia Iipolitica KCh 71, po czym produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces redukcji prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym wstrząsaniu.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze 288 - 308 K.