PL215262B1 - System terapeutyczny w postaci blony - Google Patents
System terapeutyczny w postaci blonyInfo
- Publication number
- PL215262B1 PL215262B1 PL376917A PL37691703A PL215262B1 PL 215262 B1 PL215262 B1 PL 215262B1 PL 376917 A PL376917 A PL 376917A PL 37691703 A PL37691703 A PL 37691703A PL 215262 B1 PL215262 B1 PL 215262B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- layer
- mucoadhesive
- film
- therapeutic system
- layers
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 59
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 28
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 18
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 claims description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 5
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 134
- 239000002356 single layer Substances 0.000 abstract description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 10
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N ethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 229960001673 diethyltoluamide Drugs 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940067592 ethyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- ADVORQMAWLEPOI-XHTSQIMGSA-N (e)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxotitanium Chemical compound [Ti]=O.C\C(O)=C/C(C)=O.C\C(O)=C/C(C)=O ADVORQMAWLEPOI-XHTSQIMGSA-N 0.000 description 1
- LPMBTLLQQJBUOO-KTKRTIGZSA-N (z)-n,n-bis(2-hydroxyethyl)octadec-9-enamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO LPMBTLLQQJBUOO-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 216978-79-9 Chemical compound C1CC(C)(C)C2=CC(C=O)=CC3=C2N1CCC3(C)C FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2,4-dioxopentan-3-yl)alumanyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)[Al](C(C(C)=O)C(C)=O)C(C(C)=O)C(C)=O XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHHXYYEUWKHMF-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(O)=O UDHHXYYEUWKHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(O)=O UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(CCO)CCO AOMUHOFOVNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Substances OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- ILVGAIQLOCKNQA-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCOC(=O)C(C)O ILVGAIQLOCKNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBUKOLPOATXGV-UHFFFAOYSA-N propyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCC FTBUKOLPOATXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy systemu terapeutycznego w postaci błony do przezśluzówkowego podawania substancji czynnych, w szczególności substancji leczniczych. Te systemy są odpowiednie do szybkiego dostarczania substancji czynnych przez dłuższy czas w kontrolowany sposób.
W farmacji znane są mukoadhezyjne postacie leków, na przykład w postaci tabletek mukoadhezyjnych, krążków lub postaci w postaci błony do podawania. Niektóre z tych postaci leków są już dostępne na rynku. Mukoadhezyjne postacie leków podaje się na błonę śluzową, w szczególności na błonę śluzową jamy ustnej (błonę śluzową policzka i/lub dziąseł), w ten sposób umożliwiając dostarczanie zawartej w nich substancji czynnej i wchłanianie jej przez błonę śluzową. Ich zaletą jest to, że substancje czynne dostają się do obiegu szybko i można uzyskać szybki początek działania. Tego typu postacie leków są odpowiednie szczególnie do podawania takich substancji czynnych, które są tylko w małym stopniu wchłaniane z przewodu pokarmowego i/lub wykazują krótki okres półtrwania w osoczu krwi.
Najlepiej znanymi mukoadhezyjnymi postaciami do podawania są tabletki, które składają się z dwóch warstw i zawierają warstwę mukoadhezyjną i warstwę tylną o właściwościach opóźniających ® uwalnianie (Aftab®, Rottapharm). Czyniono próby ulepszenia funkcjonalnych możliwości takich tabletek mukoadhezyjnych, np. przez zaopatrywanie w nacięcia drenujące, których zadaniem jest umożliwienie transportu śliny od miejsca aplikacji. Takie systemy w postaci tabletek mogą wprawdzie spełniać swoją funkcję, ale przez pacjentów są postrzegane jako nieprzyjemne, gdyż są stosunkowo grube, twarde i nieelastyczne, a więc sprawiają silne wrażenie ciała obcego.
Ponadto, znane są „krążki” mukoadhezyjne, które mogą być formułowane na bazie lipofilowych, nierozpuszczalnych matryc polimerowych i hydrofilowych polimerów mukoadhezyjnych oraz ewentualnie substancji powierzchniowo czynnych. Krążki te mają zazwyczaj grubość około 1 mm, a więc powodują nieprzyjemne wrażenie ciała obcego w jamie ustnej.
Z opisu patentowego US nr 4 713 243 znane są jedno- lub wielowarstwowe błony mukoadhezyjne, których warstwa mukoadhezyjna składa się z hydroksypropylocelulozy, homopolimeru tlenku etylenu, polimeru nierozpuszczalnego w wodzie (np. etylocelulozy, propylocelulozy, polietylenu, polipropylenu) i zmiękczacza. Pacjenci postrzegają te postacie do podawania jako przyjemniejsze, ale ich użyteczność jest w dużym stopniu ograniczona przez ich bardzo krótki czas przylegania. Ten krótki czas przylegania jest spowodowany tym, że stosowane polimery są łatwo rozpuszczalne w wodzie, tak, że nie zachodzi żadne istotne opóźnienie przylegania. W celu osiągnięcia przylegania tych błon mukoadhezyjnych do błony śluzowej przez dłuższy okres czasu należy zwiększyć w preparacie zawartość składników będących polimerami nierozpuszczalnymi w wodzie (np. etylocelulozy, propylocelulozy). Jednak w wyniku tego, tak wytworzone systemy mukoadhezyjne mają większą grubość, co nasila wrażenie ciała obcego w czasie aplikacji. Poza tym większa grubość prowadzi do zmniejszenia uwalniania substancji czynnej, gdyż droga dyfuzji staje się dłuższa i zmniejsza się współczynnik dyfuzji.
Proponowano także (US nr 5 719 197) poprawę spójności systemów mukoadhezyjnych przez zastosowanie iłów jako dodatku. Jednak takie iły uważa się za niekorzystne ze względu na ich zdolność do adsorbowania pewnych substancji czynnych lub wpływania na trwałość substancji czynnych przez wywieranie działania katalitycznego. Ponadto, dodatki te znacznie zwiększają masę i grubość systemu.
Z WO nr 99/55 312 A2 znany jest wielowarstwowy nośnik substancji leczniczej w postaci błony z warstwą mukoadhezyjną, która może zawierać poli(alkohol winylowy) lub poli(kwas akrylowy). Ten nośnik substancji leczniczej w postaci błony ma tylną warstwę, która zawiera hydropropylocelulozę i alkilocelulozę. Warstwa tylna nie ma służyć jako zbiornik substancji czynnej.
W US nr 2002/142 036 A1 opisano zawierającą substancję czynną wielowarstwową folię, zawierającą warstwy mukoadhezyjne na bazie poli(kwasu akrylowego) i metylocelulozy.
D. Solomonidou i in. opisali w Journal of Biomaterials Science Polymer Edition, tom 12, nr 11, 2001, strony 1191-1205 preparaty w postaci błony na bazie PVP lub PVA, w których jako materiał na tylną warstwę przewidziano acetomaślan celulozy.
Zatem, celem leżącym u podstaw wynalazku było dostarczenie postaci mukoadhezyjnych do podawania, które nie wykazują wyżej wspomnianych niedogodności, w szczególności nie wywołują wrażenia ciała obcego, nie wykazują niedostatecznego uwalniania substancji czynnej i nie mają zbyt krótkiego czasu przylegania.
PL 215 262 B1
Ponadto, te mukoadhezyjne postacie leków mają z jednej strony umożliwić szybki początek działania, a z drugiej strony umożliwić ciągłe i kontrolowane dostarczanie substancji czynnej w dłuższym okresie czasu.
Cel ten został nieoczekiwanie osiągnięty dzięki opracowaniu przezśluzówkowego, co najmniej dwuwarstwowego systemu terapeutycznego w postaci błony, według zastrzeżenia 1, przy czym korzystne postacie tego systemu przedstawiono w zastrzeżeniach zależnych.
Przedmiotem wynalazku jest system terapeutyczny w postaci błony zawierający co najmniej dwie połączone ze sobą warstwy do przezśluzówkowego podawania substancji czynnych, który to system zawiera warstwę, która jest mukoadhezyjna w środowisku wodnym oraz jednowarstwową lub wielowarstwową warstwę tylną, wytworzoną na bazie poliakrylanów i służącą jako zbiornik substancji czynnej, przy czym co najmniej jedna z warstw tego systemu zawiera substancję czynną, a warstwa mukoadhezyjna może pęcznieć, ale jest nierozpuszczalna lub tylko słabo rozpuszczalna w środowisku wodnym i zawiera mieszaninę polimerów, która zawiera co najmniej jeden hydrofilowy polimer mukoadhezyjny, który jest osadzony lub zdyspergowany w matrycy polimerowej wytworzonej na bazie poli(alkoholu(i) winylowego(ych)).
Korzystnie, system terapeutyczny w postaci błony zawiera warstwę mukoadhezyjną składającą się zasadniczo z tej mieszaniny polimerów, która jest błonotwórcza, może pęcznieć w środowisku wodnym, ale jest w nim nierozpuszczalna lub tylko słabo rozpuszczalna.
Korzystnie, w systemie terapeutycznym w postaci błony ten(te) polimer(y) mukoadhezyjny(e) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej hydrofilowe polimery adhezyjne zawierające grupy karboksylowe, poliakrylany i ich sole, karboksymetylocelulozę i jej sole, polimer eteru metylowo-winylowego i bezwodnika maleinowego i jego wodne lub alkoholowe hydrolizaty i sole.
Korzystnie, w systemie terapeutycznym w postaci błony matryca polimerowa warstwy mukoadhezyjnej została usieciowana metodami fizycznymi lub chemicznymi.
Korzystnie, w systemie terapeutycznym w postaci błony warstwa tylna lub w przypadku wielowarstwowej warstwy tylnej - poszczególne warstwy tylnej zostały wytworzone na bazie zobojętnionych poli(metakrylanów metylu).
Korzystnie, w systemie terapeutycznym w postaci błony warstwa tylna lub co najmniej jedna z poszczególnych warstw warstwy tylnej zawiera jedną lub większa liczbę substancji pomocniczych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej zmiękczacze, środki zwiększające penetrację, solubilizatory, barwniki, pigmenty i środki tworzące matrycę.
Korzystnie, w systemie terapeutycznym w postaci błony sąsiednie warstwy zawierają jeden lub większą liczbę identycznych lub chemicznie podobnych polimerów podstawowych, korzystnie z grupy poliakrylanów.
Korzystnie, system terapeutyczny w postaci błony składa się z 2-6 warstw, korzystnie 2-4 warstw.
Korzystniej, w systemie terapeutycznym w postaci błony warstwa tylna lub warstwa zewnętrzna położona naprzeciw warstwy mukoadhezyjnej tworzy warstwę graniczną, w której przenikanie wody i dyfuzja substancji czynnej są zmniejszone w porównaniu z inną(ymi) warstwą(ami) systemu.
Korzystniej, system terapeutyczny w postaci błony składa się z co najmniej trzech warstw i zawiera warstwę mukoadhezyjną, co najmniej jedną środkową warstwę zbiornikową i zewnętrzną warstwę tylną, przy czym ta ostatnia warstwa tworzy warstwę graniczną, w której przenikanie wody i dyfuzja substancji czynnej są zmniejszone w porównaniu z inną(ymi) warstwą(ami) systemu.
Korzystniej, w systemie terapeutycznym w postaci błony warstwa graniczna zawiera dodatki, które zmniejszają lub blokują dyfuzję substancji czynnej, w szczególności dodatki z grupy pigmentów i polimerów opóźniających dyfuzję.
Korzystniej, w systemie terapeutycznym w postaci błony warstwa(y) zbiornikowa(e) zawiera(ją) jeden lub większą liczbę dodatków, które zwiększają zdolność pęcznienia i uwodnienie matrycy zbiornikowej, przy czym te dodatki korzystnie są wybrane z grupy obejmującej hydrofilowe substancje wiążące wodę, przy czym szczególnie korzystne są alkohole wielowodorotlenowe i polimerowe substancje powierzchniowo czynne o wartości HLB > 10.
Korzystnie, w systemie terapeutycznym w postaci błony substancja(e) czynna(e) występuje(ą) w postaci roztworu, zawiesiny lub emulsji.
Korzystnie, w systemie terapeutycznym w postaci błony dwie lub większa liczba warstw zawiera taką samą substancję czynną, korzystnie w różnych stężeniach, tworząc gradient stężenia.
PL 215 262 B1
Korzystniej, w systemie terapeutycznym w postaci błony poszczególne warstwy zawierają dodatki, które powodują modyfikację rozpuszczalności i współczynnika dyfuzji substancji czynnej w odpowiedniej warstwie.
Systemy terapeutyczne według wynalazku, które są odpowiednie szczególnie do przezśluzówkowego podawania substancji czynnych, składają się co najmniej z dwu połączonych ze sobą warstw. Co najmniej jedna z tych warstw zawiera substancję czynną. Jedna z dwóch stron systemu według wynalazku jest ograniczona przez warstwę mukoadhezyjną, która zawiera substancję czynną lub jest wolna od substancji czynnej. W czasie aplikacji ta warstwa mukoadhezyjna styka się z wchłaniającą błoną śluzową, np. błoną śluzową jamy ustnej. Warstwa mukoadhezyjna systemu jest połączona z warstwą tylną, która jest jednowarstwowa lub dwuwarstwowa, może służyć jako zbiornik substancji czynnej. Specjalna właściwość warstwy mukoadhezyjnej polega na tym, że może pęcznieć w środowisku wodnym, ale jest w nim nierozpuszczalna lub tylko słabo, czyli wolno rozpuszczalna. Nierozpuszczalność lub zmniejszona rozpuszczalność wydłuża okres przylegania do błony śluzowej, co umożliwia uwalnianie substancji czynnej, które trwa przez dłuższy okres czasu. Ponieważ systemy według wynalazku mają postać błony i korzystnie mają grubość poniżej 1 mm, nie powodują wrażenia ciała obcego i pacjenci nie postrzegają ich jako nieprzyjemne, a zatem akceptacja takich postaci leku jest lepsza.
Określenie „środowisko wodne” oznacza, poza wodą, w szczególności płyny fizjologiczne, szczególnie ślinę.
Warstwa mukoadhezyjna składa się głównie z mieszaniny polimerów, która tworzy błonę, pęcznieje w środowisku wodnym, ale jest w nim nierozpuszczalna lub tylko słabo rozpuszczalna. Mieszanina polimerów zawiera co najmniej jeden hydrofilowy polimer mukoadhezyjny osadzony lub dyspergowany w matrycy polimerowej. Ewentualnie, warstwa mukoadhezyjna może zawierać substancję(e) czynną(e) lub dodatki.
Wyżej wspomniany polimer hydrofilowy lub wspomniane polimery hydrofilowe jest/są korzystnie wybrane z grupy obejmującej hydrofilowe polimery adhezyjne zawierające grupy karboksylowe, polia® krylany lub pochodne kwasu poliakrylowego (np. typu Carbopol®, z firmy B. F. Goodricha) i ich sole, karboksymetylocelulozę i jej sole, polimer eteru metylowo-winylowego i bezwodnika maleinowego oraz ® jego wodne lub alkoholowe hydrolizaty i sole (np. typu Gantrez®, takie jak Gantrez-AN, -S, -ES, -MS; z ISP).
Wyżej wspomniana matryca polimerowa warstwy mukoadhezyjnej jest oparta zasadniczo na polimerach, które są hydrofilowe ale nierozpuszczalne lub wolno rozpuszczalne w środowisku wodnym. Ten polimer lub te polimery jest/są korzystnie wybrane z grupy obejmującej poli(alkohole winylowe) i poliakrylany. Mogą być wykorzystane także inne polimery znane fachowcom, które umożliwiają zakotwiczenie warstwy mukoadhezyjnej w sąsiedniej warstwie tylnej, które jest trwałe w stanie suchym lub w środowisku wodnym.
Aby zagwarantować powstanie trwałego połączenia między warstwą mukoadhezyjną i nałożoną na nią warstwą tylną (względnie jedną z poszczególnych warstw warstwy tylnej w przypadku wielowarstwowej warstwy tylnej) korzystnie wybiera się takie polimery podstawowe, które są identyczne z polimerami stosowanymi do wytwarzania warstwy tylnej lub są co najmniej chemicznie do nich podobne. Ogólnie korzystne jest, aby sąsiednie warstwy systemu w postaci błony zawierały jedną lub większa liczbę identycznych lub chemicznie podobnych polimerów podstawowych, które są korzystnie wybrane z grupy poliakrylanów.
W ten sposób można zagwarantować, że w okresie podawania warstwa mukoadhezyjna pozostanie trwale połączona z warstwą tylną nawet w środowisku wodnym (jama ustna).
W korzystnej postaci wynalazku polimery warstwy mukoadhezyjnej są usieciowane metodami fizycznymi i/lub chemicznymi. Dzięki usieciowaniu można zmniejszyć stopień rozpuszczalności bez zmiany hydrofilowości. W ten sposób można dodatkowo poprawić trwałość przylegania do błony śluzowej, co jest szczególnie korzystne. Odpowiednie środki sieciujące i sposoby sieciowania są znane fachowcom (np. z użyciem acetyloacetonianu glinu lub acetyloacetonianu tytanylu jako środka sieciującego).
Warstwa mukoadhezyjna może zawierać dodatki odpowiednie do modulowania właściwości adhezyjnych, które są znane fachowcom.
Warstwę tylną lub (w przypadku wielowarstwowej warstwy tylnej) poszczególne warstwy warstwy tylnej korzystnie wytwarza się na bazie poliakrylanów, szczególnie na bazie zobojętnionych poli(Β) (5) (R) metylometakrylanów (np. Eudragit® E 100, Eudragit® NE 30 D, Plastoid® B; Rohm Pharma). SzczególPL 215 262 B1 nie korzystne są poliakrylany, które mogą pęcznieć w środowiskach wodnych - w dużym stopniu niezależnie od wartości pH - ale nie są w nich rozpuszczalne. Warstwa tylna lub co najmniej jedna z warstw tworzących warstwę tylną może ewentualnie zawierać jedną lub większą liczbę substancji pomocniczych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej zmiękczacze, środki zwiększające przenikanie, solubilizatory, barwniki, pigmenty i środki tworzące matrycę. Odpowiednie substancje są znane fachowcom.
Odpowiednimi plastyfikatorami są np. plastyfikatory z grupy obejmującej węglowodory, alkohole (szczególnie wyższe alkohole, takie jak dodekanol, undekanol, oktanol), alkohole wielowodorotlenowe, glikole polietylenowe, triglicerydy, kwasy karboskylowe, pochodne kwasów karboksylowych, etery, estry (np. ftalan dietylu, adypinian n-butylu, estry kwasu cytrynowego) i aminy.
Odpowiednie środki zwiększające wchłanianie lub przepuszczalność są w szczególności wybrane z grupy obejmującej następujące substancje i grupy substancji: nasycone lub nienasycone kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, szczególnie estry z metanolem, etanolem lub izopropanolem (np. ester etylowy kwasu oleinowego, ester metylowy kwasu oleinowego, ester metylowy kwasu laurynowego, ester etylowy kwasu laurynowego, ester metylowy kwasu adypinowego, ester etylowy kwasu adypinowego), prostołańcuchowe lub rozgałęzione alkohole tłuszczowe i ich estry, szczególnie estry kwasu octowego lub kwasu mlekowego (np. oleinian etylu, laurynian etylu, palmitynian etylu, mleczan etylu, mleczan propylu, palmitynian etylu, laurynian propylu, oleinian propylu), wielowodorotlenowe alkohole alifatyczne lub glikole polietylenowe, estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych i ich pochodne otrzymane przez etoksylowanie, etoksylany alkoholi tłuszczowych, ester polioksyetylenowy kwasu tłuszczowego, dietanoloamid kwasu laurynowego, dietanoloamid kwasu oleinowego, dietanoloamid kokosowego kwasu tłuszczowego, D-alfa-tokoferol, ester heksyIowy kwasu laurynowego, 2-oktylododekanol, dekspantenol, glicerol izopropylidenowy, transkutol (= eter monoetylowy glikolu dietylenowego), DEET (= N,N-dietylo-m-toluenoamid), solketal, etanol, 1,2-propanodiol lub inne krótkołańcuchowe alkohole (np. alkohole zawierające co najwyżej 6 atomów węgla) oraz mentol i inne istotne oleje lub składniki istotnych olei. W celu optymalizacji przepływu substancji czynnej można też stosować połączenie dwóch lub większej liczby takich środków.
Całkowita ilość zmiękczaczy i substancji zwiększających przepuszczalność może wynosić do 10% wag. względem postaci leku w postaci błony. Szczególnie korzystna jest zawartość poniżej 5% wag., zwłaszcza poniżej 1% wag.
Przykładami solubilizatorów są alkohole wielowodorotlenowe, takie jak 1,2-propanodiol, butanodiol, glicerol, glikol polietylenowy 400, alkohol tetrahydrofurfurylowy, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, dietylotoluamid i monoizopropylidenoglicerol. Procentowa zawartość solubilizatora(ów) względem postaci leku może wynosić 0,1-10% wag., korzystnie 0,5-5% wag.
Odpowiednimi pigmentami są szczególnie talk, ditlenek tytanu, tlenek żelaza lub pigmenty lamelarne. Zawartość pigmentu może stanowić do 80, korzystnie do 70% wag. względem części polimerowej odpowiedniej warstwy.
Systemy mukoadhezyjne według wynalazku w postaci błony w najprostszym przypadku składają się z dwóch warstw, mianowicie połączonych ze sobą warstwy mukoadhezyjnej i warstwy tylnej, przy czym warstwa tylna może pełnić rolę zbiornika substancji czynnej (fig. 1). Dodatkowo, warstwa mukoadhezyjna może także zawierać substancję czynną, korzystnie taką samą substancję czynną jaka jest zawarta w warstwie tylnej. Uwalnianie substancji czynnej z systemu do błony śluzowej odbywa się przez dyfuzję z warstw systemu.
W korzystnej postaci wynalazku warstwę tylną modyfikuje się odpowiednimi dodatkami tak, że przenikanie wody i dyfuzja substancji czynnej w tej warstwie są zmniejszone lub zablokowane w porównaniu z dyfuzją i przenikaniem w warstwie mukoadhezyjnej.
W dalszych postaciach wynalazku dostarcza się systemy stanowiące systemy wielowarstwowe i korzystnie zawierające do 6 poszczególnych warstw, przy czym korzystna jest liczba warstw 2-4. W każdym przypadku jedną z warstw systemu tworzy warstwa mukoadhezyjna. Korzystnie, wszystkie warstwy zawierają taką samą substancję czynną w takim samym lub innym stężeniu.
Budowa wielowarstwowa umożliwia wytwarzanie systemów według wynalazku, które niezwłocznie po podaniu uwalniają początkową dawkę uderzeniową, a następnie uwalniają dawkę podtrzymującą z mniejszą szybkością dostarczania w dłuższym okresie czasu (kilku godzin, korzystnie 0,5-24 godzin).
Szczególnie korzystne są postacie, w których warstwa tylna jest zbudowana z dwóch lub większej liczby poszczególnych warstw, które nanosi się jedna na drugą i łączy ze sobą. W ten sposób
PL 215 262 B1 można zwiększyć dawkę substancji czynnej zawartej w systemie. Ponadto, poszczególne warstwy mogą zawierać dodatki, które modyfikują rozpuszczalność i współczynnik dyfuzji substancji czynnej w konkretnej warstwie. W ten sposób uzyskuje się układ wielowarstwowy o określonym gradiencie stężeń. Ta postać jest szczególnie korzystna. Dodatkowo, można pomóc w tworzeniu gradientu stężeń przez dostarczenie substancji czynnej w poszczególnych warstwach w rosnących lub malejących ilościach lub stężeniach.
Według kolejnej korzystnej postaci wynalazku dostarcza się warstwę tylną lub warstwę zewnętrzną, która znajduje się po tej stronie systemu, która znajduje się naprzeciw warstwy mukoadhezyjnej i tworzy tam zewnętrzną powierzchnię, modyfikuje się ją przez odpowiednie dodatki tak, że przenikanie wody i dyfuzja substancji czynnej w tej warstwie są zmniejszone lub zablokowane w porównaniu z dyfuzją i przenikaniem w warstwie mukoadhezyjnej lub w innych warstwach warstwy tylnej.
W ten sposób otrzymuje się system przezśluzówkowy, który jest zbudowany z co najmniej trzech warstw, a mianowicie zawiera warstwę mukoadhezyjną, połączoną z nią co najmniej jedną środkową warstwę zbiornikową i warstwę zewnętrzną lub warstwę graniczną połączoną z tą warstwą zbiornikową (fig. 2). W tej ostatniej warstwie dyfuzja substancji czynnej - w porównaniu z warstwą(ami) środkową(ymi) - jest zmniejszona lub nawet całkowicie zablokowana.
Modyfikację właściwości dyfuzyjnych i przenikania można osiągnąć w szczególności przez modyfikację zawartości pigmentu i/lub domieszanie odpowiednich opóźniających dyfuzję polimerowych (np. etylocelulozy, propylocelulozy) lub niepolimerowych substancji pomocniczych. W ten sposób można modyfikować właściwości dyfuzyjne warstwy tylnej, odpowiednio najbardziej zewnętrznej warstwy tylnej, od jednej skrajności do drugiej, a mianowicie z jednej strony od całkowitego zablokowania dyfuzji do praktycznie niehamowanej i niemodyfikowanej dyfuzji substancji czynnej z matrycy. Zatem można ewentualnie wytwarzać systemy, które uwalniają substancję(e) czynną(e) z jednej strony (to znaczy wyłącznie od strony mukoadhezyjnej) lub z dwóch stron (to znaczy od strony mukoadhezyjnej i od strony systemu przeciwnej do niej).
Co najmniej jedna warstwa środkowa systemu zawiera substancję czynną; korzystnie także wyżej wspomniana zewnętrzna warstwa graniczna zawiera taką(ie) samą(e) substancję(e) czynną(e). Dodatkowo, warstwa mukoadhezyjna może także zawierać substancję czynną.
Dzięki opisanej powyżej co najmniej trójwarstwowej budowie ze wspomnianą warstwą zewnętrzną uzyskuje się system, w przypadku którego dostarczanie substancji czynnej kontroluje się przez połączenie dyfuzji kontrolowanej przez matrycę i uwalniania kontrolowanego przez błonę.
Ogólnie taki system, oparty na mieszanej kontroli (połączeniu kontroli przez matrycę i błonę) może uwalniać substancję czynną w pewnym typie funkcji saturacyjnej, czyli szybkość dostarczania przez system może stopniowo spadać wraz z wyczerpywaniem się systemu. Dzięki odpowiedniemu formułowaniu, szczególnie odpowiedniemu wyborowi polimeru(ów) matrycy (wzrost zawartości hydrofilowych grup funkcyjnych) albo dodaniu odpowiednich hydrofilowych dodatków wiążących wodę (szczególnie alkoholi wielowodorotlenowych lub polimerowych substancji powierzchniowo czynnych o wysokiej wartości HLB, korzystnie HLB > 10, szczególnie HLB > 15), możliwa jest modyfikacja i wzrost stopnia wychwytu wody lub stopnia pęcznienia warstwy zbiornikowej przy wydłużeniu czasu retencji systemu w wilgotnym środowisku (to jest w miejscu podawania w jamie ustnej).
Za pomocą wyżej opisanych środków można zwiększyć współczynnik dyfuzji warstwy zbiornikowej poprzez wzrost pęcznienia lub wzrost stopnia uwodnienia. W ten sposób można zrównoważyć uwalnianie ze zmniejszoną szybkością spowodowaną zmniejszeniem gradientu stężeń, poprzez wzrost pęcznienia i uwodnienia matrycy substancji czynnej tak, że uzyskuje się uwalnianie, które jest zasadniczo liniowe, czemu towarzyszy wysoki stopień wyczerpania systemu.
Te właściwości systemów według wynalazku są ważne, szczególnie w świetle przedłużonego stosowania systemu, np. w okresie kilku godzin (np. 2-24 godzin). Jest to prawdą, w szczególności tam, gdzie podawane substancje mają odpowiednio wąskie okno terapeutyczne.
Co najmniej jedna warstwa systemów w postaci błony według wynalazku zawiera substancję czynną lub połączenie substancji czynnych. Polimery poszczególnych warstw tworzą matrycę polimerową, która może służyć jako zbiornik substancji czynnej. W tej matrycy polimerowej znajduje(ą) się już substancja (e) czynna(e), w postaci rozpuszczonej, zawiesiny lub zemulgowanej, korzystnie „rozpuszczonej” w znaczeniu „stałego roztworu”. Jako substancje czynne szczególnie odpowiednie są substancje lecznicze, przy czym szczególnie korzystne są wysoce skuteczne substancje lecznicze, np. z następujących grup: środków działających na układ nerwowy, środków psychofarmakologicznych, środków uspokajających, narkotyków, hormonów, środków o działaniu insulinopodobnym, środPL 215 262 B1 ków przeciwbólowych, środków przeciwdrgawkowych, środków przeciw chorobie Parkinsona, leków działających na układ sercowo-naczyniowy, środków przeciwzakaźnych, czynnych środków do leczenia zaburzeń przemiany materii (np. środków hipolipemizujących), środków działających na układ mięśniowy i innych.
Systemy według wynalazku są odpowiednie przede wszystkim do podawania leków, które ulegają szybkiemu metabolizmowi i/lub są niedostatecznie wchłaniane z przewodu pokarmowego.
Wynalazek zostanie dalej wyjaśniony bardziej szczegółowo za pomocą przykładów i rysunków.
Figura 1 i fig. 2 przedstawiają, w schematycznym przekroju poprzecznym, budowę warstw dwóch przykładowych systemów mukoadhezyjnych 1 według wynalazku.
Figura 1 przedstawia system 1 o budowie dwuwarstwowej, zawierający warstwę mukoadhezyjną lub warstwę adhezyjną 2 i połączoną z nią warstwę tylną lub warstwę zbiornikową 3. Warstwa mukoadhezyjna 2 przedstawionego systemu 1 styka się z błoną śluzową 4, przylegając do niej; stan w czasie podawania.
Figura 2 przedstawia system 1 o budowie trójwarstwowej zawierający warstwę mukoadhezyjną 2 i warstwę tylną 3, przy czym warstwa tylna 3 składa się z dwóch poszczególnych warstw zbiornikowych 3a, 3b, a mianowicie warstwy środkowej 3a i warstwy zewnętrznej lub warstwy granicznej 3b. Warstwa zbiornikowa 3b ograniczająca system od zewnątrz, korzystnie ma taką budowę, że reguluje dyfuzję.
P r z y k ł a d. Wytwarzanie systemu trójwarstwowego (jak na fig. 2) ®
Substancję czynną rozpuszcza się w obojętnym poliakrylanie (np. Eudragit® NE 30 D; Rohm), albo bezpośrednio albo z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika znanego fachowcom, jeżeli jest potrzebny, poprzez zastosowanie rozpuszczalnej substancji pośredniej lub solubilizatora. Wybór odpowiedniego sposobu zależy od rozpuszczalności lub odpowiednio od właściwości rozpuszczania stosowanej substancji czynnej.
Ponadto, do roztworu polimeru zawierającego substancję czynną dodaje się odpowiedni pigment np. talk, TiO2, tlenek żelaza lub pigmenty lamelarne i wytwarza się jednorodną ciecz. Zawartość pigmentu jest stosunkowo wysoka i wynosi około 60% wag. w odniesieniu do zawartości polimerów.
Następnie, modyfikuje się lepkość cieczy tak, że jest odpowiednia dla kolejnych etapów przetwarzania. Ciecz nanosi się korzystnie sposobem wylewania lub sposobem natryskiwania na obojętne podłoże, a następnie poddaje się suszeniu, w wyniku czego otrzymuje się cienką błonę. Stosowane obojętne podłoże musi być takie, żeby błona przylegała do niego po wysuszeniu, ale mogła zostać odklejona od podłoża bez zniszczenia jej.
W taki sam sposób jak opisano powyżej, wytwarza się drugą ciecz, która różni się od pierwszego preparatu tylko tym, że nie zawiera pigmentu lub zawiera mniej pigmentu. Zatem, zwiększa się zawartość substancji czynnej względem całkowitej zawartości składników stałych, w porównaniu z wcześniej wytworzoną cieczą. Drugą ciecz nanosi się ponownie sposobem natryskiwania lub wylewania na warstwę wytworzoną wcześniej i następnie suszy się ją tak, że uzyskuje się dwuwarstwowy laminat zawierający dwie warstwy zbiornikowe.
W celu wytworzenia warstwy mukoadhezyjnej wytwarza się wodny roztwór wysoce zhydrolizowanego poli(alkoholu winylowego) (np. Mowiol 28-99, Clariant) o odpowiednim stężeniu (np. 10% wag., ewentualnie 0,5-60% wag.) i rozpuszcza się w nim odpowiednią część polimeru adhezyjnego (np. Gantrez S 95; ISP). Część polimeru adhezyjnego w tym przykładzie odpowiada części poli(alkoholu winylowego) (to znaczy wagowy stosunek zmieszania wynosi 1:1), ale można też stosować inne stosunki zmieszania, np. 50:1 do 1:50, względem części adhezyjnej substancji: części poli(alkoholu winylowego).
Uzyskany jednorodny roztwór nanosi się, ponownie z zastosowaniem odpowiedniego sposobu nanoszenia, na wytworzony wcześniej dwuwarstwowy laminat, a następnie suszy.
W wyniku tego otrzymuje się trójwarstwowy laminat, który - w zależności od masy otoczki - ma grubość około 50-250 μm. Górna część tego laminatu ma dobrą kleistość w stanie wilgotnym i ma właściwości mukoadhezyjne. Laminat jako całość ma bardzo dobrą elastyczność i przylega do błony śluzowej przez kilka godzin po podaniu.
Systemy przezśluzówkowe według wynalazku są odpowiednie i korzystne do podawania substancji czynnych, szczególnie leków, w postępowaniu leczniczym lub profilaktycznym w medycynie lub
Claims (15)
1. System terapeutyczny w postaci błony zawierający co najmniej dwie połączone ze sobą warstwy do przezśluzówkowego podawania substancji czynnych, znamienny tym, że zawiera warstwę (2), która jest mukoadhezyjna w środowisku wodnym oraz jednowarstwową lub wielowarstwową warstwę tylną (3), wytworzoną na bazie poliakrylanów i służącą jako zbiornik substancji czynnej, przy czym co najmniej jedna z warstw tego systemu zawiera substancję czynną, a warstwa mukoadhezyjna (2) może pęcznieć, ale jest nierozpuszczalna lub tylko słabo rozpuszczalna w środowisku wodnym i zawiera mieszaninę polimerów, która zawiera co najmniej jeden hydrofilowy polimer mukoadhezyjny, który jest osadzony lub zdyspergowany w matrycy polimerowej wytworzonej na bazie poli(alkoholu(i) winylowego(ych)).
2. System terapeutyczny w postaci błony według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwa mukoadhezyjna (2) składa się zasadniczo z tej mieszaniny polimerów, która jest błonotwórcza, może pęcznieć w środowisku wodnym, ale jest w nim nierozpuszczalna lub tylko słabo rozpuszczalna.
3. System terapeutyczny w postaci błony według zastrz. 2, znamienny tym, że ten(te) polimer(y) mukoadhezyjny(e) jest(są) wybrany(e) z grupy obejmującej hydrofilowe polimery adhezyjne zawierające grupy karboksylowe, poliakrylany i ich sole, karboksymetylocelulozę i jej sole, polimer eteru metylowo-winylowego i bezwodnika maleinowego i jego wodne lub alkoholowe hydrolizaty i sole.
4. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienny tym, że matryca polimerowa warstwy mukoadhezyjnej została usieciowana metodami fizycznymi lub chemicznymi.
5. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że warstwa tylna (3) lub w przypadku wielowarstwowej warstwy tylnej - poszczególne warstwy (3a, 3b) warstwy tylnej zostały wytworzone na bazie zobojętnionych poli(metakrylanów metylu).
6. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że warstwa tylna lub co najmniej jedna z poszczególnych warstw warstwy tylnej zawiera jedną lub większa liczbę substancji pomocniczych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej zmiękczacze, środki zwiększające penetrację, solubilizatory, barwniki, pigmenty i środki tworzące matrycę.
7. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że sąsiednie warstwy zawierają jeden lub większą liczbę identycznych lub chemicznie podobnych polimerów podstawowych, korzystnie z grupy poliakrylanów.
8. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że składa się z 2-6 warstw, korzystnie 2-4 warstw.
9. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że warstwa tylna lub warstwa zewnętrzna położona naprzeciw warstwy mukoadhezyjnej tworzy warstwę graniczną, w której przenikanie wody i dyfuzja substancji czynnej są zmniejszone w porównaniu z inną(ymi) warstwą(ami) systemu.
10. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że składa się z co najmniej trzech warstw i zawiera warstwę mukoadhezyjną (2), co najmniej jedną środkową warstwę zbiornikową (3a) i zewnętrzną warstwę tylną (3b), przy czym ta ostatnia warstwa tworzy warstwę graniczną, w której przenikanie wody i dyfuzja substancji czynnej są zmniejszone w porównaniu z inną(ymi) warstwą(ami) systemu.
11. System terapeutyczny w postaci błony według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że warstwa graniczna zawiera dodatki, które zmniejszają lub blokują dyfuzję substancji czynnej, w szczególności dodatki z grupy pigmentów i polimerów opóźniających dyfuzję.
12. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z zastrz. 9-11, znamienny tym, że warstwa(y) zbiornikowa(e) zawiera(ją) jeden lub większą liczbę dodatków, które zwiększają zdolność pęcznienia i uwodnienie matrycy zbiornikowej, przy czym te dodatki korzystnie są wybrane z grupy obejmującej hydrofilowe substancje wiążące wodę, przy czym szczególnie korzystne są alkohole wielowodorotlenowe i polimerowe substancje powierzchniowo czynne o wartości HLB > 10.
13. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że substancja(e) czynna(e) występuje(ą) w postaci roztworu, zawiesiny lub emulsji.
PL 215 262 B1
14. System terapeutyczny w postaci błony według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że dwie lub większa liczba warstw zawiera taką samą substancję czynną, korzystnie w różnych stężeniach, tworząc gradient stężenia.
15. System terapeutyczny w postaci błony według zastrz. 14, znamienny tym, że poszczególne warstwy zawierają dodatki, które powodują modyfikację rozpuszczalności i współczynnika dyfuzji substancji czynnej w odpowiedniej warstwie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10252726A DE10252726B4 (de) | 2002-11-13 | 2002-11-13 | Mehrschichtiges transmucosales therapeutisches System |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376917A1 PL376917A1 (pl) | 2006-01-09 |
| PL215262B1 true PL215262B1 (pl) | 2013-11-29 |
Family
ID=32239998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376917A PL215262B1 (pl) | 2002-11-13 | 2003-11-04 | System terapeutyczny w postaci blony |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8808729B2 (pl) |
| EP (1) | EP1560564B1 (pl) |
| JP (1) | JP4653488B2 (pl) |
| KR (1) | KR101050002B1 (pl) |
| CN (1) | CN100536834C (pl) |
| AR (1) | AR041945A1 (pl) |
| AT (1) | ATE382331T1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0315461B8 (pl) |
| CA (1) | CA2502349C (pl) |
| DE (2) | DE10252726B4 (pl) |
| ES (1) | ES2301845T3 (pl) |
| IL (1) | IL168483A (pl) |
| MX (1) | MXPA05005023A (pl) |
| PL (1) | PL215262B1 (pl) |
| PT (1) | PT1560564E (pl) |
| RU (1) | RU2331406C2 (pl) |
| TW (1) | TWI344374B (pl) |
| WO (1) | WO2004043426A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200503098B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006024284A2 (de) * | 2004-09-01 | 2006-03-09 | LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH | Atrium patch |
| US20080267891A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-10-30 | Colgate-Palmolive Company | Oral Care Composition To Reduce Or Eliminate Dental Sensitivity |
| US20090186090A1 (en) * | 2007-04-30 | 2009-07-23 | Colgate-Palmolive | Oral Care Composition to Reduce or Eliminate Dental Sensitivity |
| WO2010008863A1 (en) * | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Multidirectional mucosal delivery devices and methods of use |
| US20110160634A1 (en) * | 2008-06-30 | 2011-06-30 | Leonardo Malcovati | Canker sore patch |
| CA2760130C (en) | 2009-05-18 | 2016-11-08 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions containing polyguanidinium compounds and methods of manufacture and use thereof |
| EP2432437A4 (en) * | 2009-05-21 | 2012-12-19 | Bionex Pharmaceuticals Llc | TWO- AND ONE-LAYER DOSAGE FORMS |
| DE102009022915A1 (de) * | 2009-05-27 | 2010-12-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit gesteuertem Wirkstofffluss |
| TWI499430B (zh) | 2009-12-17 | 2015-09-11 | 美國棕欖公司 | 抗侵蝕的牙膏組成物 |
| SG182316A1 (en) | 2010-01-29 | 2012-08-30 | Colgate Palmolive Co | Oral care product for sensitive enamel care |
| WO2014018075A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Crayola, Llc | Dissolvable films and methods of using the same |
| WO2015073557A1 (en) * | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Macular Health, Llc | Oral thin film formulation for reduction of vision loss from macular degeneration |
| SG11201912890SA (en) * | 2017-06-30 | 2020-01-30 | Allergan Inc | Dissolving film for delivery of a clostridial derivative |
| KR102067329B1 (ko) * | 2018-02-12 | 2020-02-11 | 김남균 | 구내염 치료용 패치 |
| KR102067330B1 (ko) * | 2018-02-12 | 2020-01-16 | 김남균 | 구강 상처 치료용 패치 |
| KR102067331B1 (ko) * | 2018-02-12 | 2020-01-16 | 김남균 | 마취용 구강 패치 |
| DE102019135432A1 (de) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Lösliche Rückschicht für OTF |
| CN111728958B (zh) * | 2019-12-23 | 2022-02-08 | 力品药业(厦门)股份有限公司 | 一种多塞平口腔贴膜及其制备方法 |
| KR20250051993A (ko) * | 2023-10-11 | 2025-04-18 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 구강점막용 접착패치 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5562012A (en) * | 1978-11-06 | 1980-05-10 | Teijin Ltd | Slow-releasing preparation |
| JPS5758615A (en) * | 1980-09-26 | 1982-04-08 | Nippon Soda Co Ltd | Film agnent and its preparation |
| EP0163696B1 (en) * | 1983-11-14 | 1992-11-25 | Columbia Laboratories, Inc. | Use of a bioadhesive |
| US4740365A (en) * | 1984-04-09 | 1988-04-26 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Sustained-release preparation applicable to mucous membrane in oral cavity |
| DE3681754D1 (de) * | 1985-04-27 | 1991-11-07 | Nitto Denko Corp | Klebepflaster und arzneimittel fuer die mundhoehle. |
| JPH0729915B2 (ja) * | 1986-02-01 | 1995-04-05 | 帝國製薬株式会社 | シ−ト状口腔内貼付剤 |
| US4713243A (en) | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
| JPH0744940B2 (ja) * | 1986-12-24 | 1995-05-17 | ライオン株式会社 | 口腔貼付用基材 |
| US4855142A (en) * | 1987-02-27 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical plaster |
| US5719197A (en) | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| JPH01279838A (ja) * | 1988-04-30 | 1989-11-10 | Kiyuukiyuu Yakuhin Kogyo Kk | 塩化リゾチーム含有歯肉炎・歯槽膿漏用貼付剤 |
| US5047244A (en) * | 1988-06-03 | 1991-09-10 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
| RU2191007C2 (ru) * | 1996-05-24 | 2002-10-20 | Лиганд Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ лечения иhcд агонистами rxr |
| US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| DE19646392A1 (de) * | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
| DE19652268C2 (de) * | 1996-12-16 | 2000-06-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle |
| FR2762513B1 (fr) * | 1997-04-23 | 2003-08-22 | Permatec Pharma Ag | Comprimes bioadhesifs |
| US6072100A (en) * | 1998-01-28 | 2000-06-06 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery |
| PT1079813E (pt) * | 1998-04-29 | 2005-05-31 | Virotex Corp | Dispositivo transportador farmaceutico adequado para entrega de compostos farmaceuticos as superficies mucosas |
| US6375963B1 (en) * | 1999-06-16 | 2002-04-23 | Michael A. Repka | Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof |
| DE19932603A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-25 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren |
-
2002
- 2002-11-13 DE DE10252726A patent/DE10252726B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-04 KR KR1020057008647A patent/KR101050002B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 PL PL376917A patent/PL215262B1/pl unknown
- 2003-11-04 MX MXPA05005023A patent/MXPA05005023A/es active IP Right Grant
- 2003-11-04 PT PT03773702T patent/PT1560564E/pt unknown
- 2003-11-04 WO PCT/EP2003/012272 patent/WO2004043426A1/de not_active Ceased
- 2003-11-04 CN CNB2003801030428A patent/CN100536834C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 BR BRPI0315461A patent/BRPI0315461B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 AT AT03773702T patent/ATE382331T1/de active
- 2003-11-04 JP JP2004550920A patent/JP4653488B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 DE DE50308945T patent/DE50308945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-04 US US10/533,835 patent/US8808729B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 EP EP03773702A patent/EP1560564B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-04 CA CA2502349A patent/CA2502349C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 RU RU2005114378/15A patent/RU2331406C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 ES ES03773702T patent/ES2301845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-12 AR ARP030104149A patent/AR041945A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-05 TW TW092130780A patent/TWI344374B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-18 ZA ZA2005/03098A patent/ZA200503098B/en unknown
- 2005-05-09 IL IL168483A patent/IL168483A/en not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-09 US US14/326,743 patent/US9198878B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9198878B2 (en) | Process for treating a patient by medicinal therapy by a film-shaped therapeutic system | |
| US9211267B2 (en) | Preparation in film form for biphasic release of pharmacologically active or other substances | |
| CN101460156B (zh) | 抗痴呆药的经皮吸收制剂 | |
| CA1302255C (en) | Sustained release dosage form | |
| JP4213383B2 (ja) | 活性成分を急速放出するための親水性ポリマーの薄膜状多層薬剤 | |
| JP4619894B2 (ja) | 粘膜表面への、薬剤化合物の送達に適する薬剤キャリアデバイス | |
| JP2019048882A (ja) | 舌下及び頬用フィルム組成物 | |
| JP2001508037A (ja) | 粘膜表面への、薬学的化合物の送達に適する薬学的キャリアデバイス | |
| CA2493604C (en) | Patch containing fentanyl for mucous membrane of oral cavity | |
| PL204348B1 (pl) | Transdermalny system terapeutyczny (TTS) o zwiększonym bezpieczeństwie zawierający fentanyl i jego pochodne | |
| US20140271787A1 (en) | Continuous single layer film structure including discrete domains | |
| EP2889030A1 (en) | Controlling the erosion rates of mucoadhesive devices that deliver actives and other compounds and providing increased and variable therapeutic blood levels | |
| NZ539617A (en) | Multi-layer transmucosal therapeutic system | |
| HK1084339B (en) | Patch containing fentanyl for mucous membrane of oral cavity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |