PT1560564E - Sistema terapêutico transmucosal de várias camadas. - Google Patents

Description

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Descrição "Sistema terapêutico transmucosal de várias camadas" A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico em forma de película de várias camadas para a administração transmucosal de substâncias activas, especialmente substâncias medicinais. Estes sistemas são apropriados para o fornecimento rápido de um modo controlado de substâncias activas durante um período prolongado.

As formas de medicamentos mucoadesivos são conhecidos no estado da técnica por exemplo na forma de comprimidos, discos ou formas de administração em forma de película mucoadesivos. Algumas destas formas de medicamentos jã se encontram disponíveis no mercado. As formas do medicamento mucoadesivos são aplicadas à mucosa, especialmente à mucosa oral (mucosa bucal e/ou gengival), permitindo deste modo o fornecimento da substância activa contida no mesmo e absorção através da mucosa. É vantajoso aqui que as substâncias activas entrem na circulação rapidamente podendo ser obtido um aparecimento rápido da acção. As formas de medicamento deste género são apropriadas, em particular, para administrar tais substâncias activas que são somente pouco absorvidas pelo tracto gastrointestinal e/ou exibem uma meia-vida curta do plasma.

As formas de administração mucoadesivas mais bem conhecidas são os comprimidos que se encontram realizados em duas camadas e compreendem uma camada mucoadesiva e uma camada traseira retardante (Aftab®, Rottapharm). Tem havido 2 tentativas de melhorar a capacidade funcional de tais comprimidos mucoadesivos, por exemplo proporcionando entalhes de drenagem para permitir que o líquido da saliva seja transportado para fora do lado da aplicação. Tais sistemas de comprimidos são na verdade passíveis de cumprir a sua função, mas são sentidos como desagradáveis para os pacientes dado que são relativamente espessos, duros e inflexíveis, induzindo deste modo a uma sensação marcada de corpo estranho. À parte do acima mencionado, são conhecidos "discos" mucoadesivos que podem ser formulados â base de lipõfila, matrizes polímeras insolúveis e polímeros mucoadesivos hidrófilos e, se necessário, surfactantes. Estes discos apresentam geralmente uma espessura de aproximadamente 1 mm e por isso provocam uma sensação do corpo estranho desagradável na boca.

Da patente US 4 713 243 são conhecidas películas de uma ou várias camadas cuja camada mucoadesiva consiste em celulose hidroxilpropil, um homolímero de óxido de etileno, um polímero insolúvel em água (etilcelulose, propilcelulose, polietileno, polipropileno) e um' plastificante. Estas formas de administração são consideradas mais agradáveis pelos pacientes, mas a sua utilidade encontra-se altamente limitada tendo em conta o período curto de adesão. Esta duração curta de adesão é devido ao facto de os polímeros empregues serem facilmente solúveis em água, de modo que não ocorre qualquer atraso apreciável da adesão. Para fazer com que as películas 3 raucoadesivas mencionadas adiram à mucosa durante um período prolongado de tempo, o conteúdo dos componentes polímeros insolúveis em água (por exemplo etilcelulose, propilcelulose) na formulação tem que ser aumentado. Contudo, como consequência, os sistemas mucoadesivos deste modo produzidos apresentam uma espessura maior, que aumenta a sensação de corpo estranho durante o período de aplicação. Adicionalmente, a espessura maior origina uma diminuição na libertação da substância activa dado que os trajectos de difusão se tornam maiores e os coeficientes de difusão diminuem.

Da WO 99/55312 A2 é conhecido um portador de substâncias medicinais em forma de película multiçamada com uma camada mucoadesiva que pode conter acetato de polivinilo ou ácido poliacrilico. Este portador de substâncias medicinais em forma de película apresenta uma camada traseira, que contém hidroxipropilcelulose e alquilcelulose. A camada traseira não deve servir como reservatório de substâncias activas. A patente US 2002/142036 AI descreve uma película multiçamada que contém substâncias activas, que compreende camadas mucoádesivas à base de ácido poliacrilico e metilcelulose.

Solomonidou, D. et al. descrevem em Journal of Biomaterials Science Polymer Edition, volume 12, número 11, 2001, páginas 1191-1205, formulações de películas à base de PVP ou PVA, nas quais se encontra previsto acetato butirato de celulose como material para a camada traseira. 4

Foi também proposto (US 5 719 197) melhorar a coerência de sistemas mucoadesivos utilizando argila como aditivo. Contudo, tais argilas têm que ser vistas como desvantajosas devido à sua propriedade de adsorverem certas substâncias activas ou de afectarem a estabilidade da substância activa por efeitos catalíticos. Além disso, o peso e espessura do sistema são marcadamente aumentados por estes aditivos. O objectivo da invenção é por isso o de proporcionar formas de administração mucoadesivas que não apresentem as desvantagens acima mencionadas, em particular a indução de uma sensação de corpo estranho, libertação insuficiente da substância activa e duração de adesão demasiado curta. Além disso, estas formas de medicamento mucoadesivo são para permitir um aparecimento rápido de acção por um lado e por outro lado permitir um fornecimento da substância activa contida controlada durante um período de tempo prolongado.

Este objectivo é alcançado, surpreendentemente, por um sistema terapêutico transmucosal com pelo menos duas camadas, em forma de película, de acordo com a reivindicação 1 e pelas formas de realização preferidas descritas nas reivindicações anexas.

De acordo com a reivindicação 1, os sistemas terapêuticos de acordo com a invenção que são apropriados, em particular, para a administração transmucosal de substâncias activas, apresentam uma estrutura de pelo menos duas camadas que se encontram ligadas uma à outra. Pelo menos uma destas camadas contém substância activa. Um dos dois lados do 5 sistema de acordo com a invenção encontra-se limitado por uma camada mucoadesiva que contém opcionalmente substância activa ou se encontra livre da substância activa. Durante a aplicação, esta camada mucoadesiva encontra-se em contacto com a mucosa absorsora, por exemplo mucosa oral. A camada mucoadesivo do sistema encontra-se ligada a uma camada traseira que é monocamada ou de dupla camada e que pode servir como reservatório da substância activa. Uma propriedade especial da camada mucoadesiva consiste no facto de ser passivel de dilatar num meio aquoso, mas insolúvel ou somente pouco, isto é lentamente, solúvel no mesmo. A insolubilidade ou solubilidade reduzida aumenta o período de adesão da mucosa, permitindo neste caso uma libertação da substância activa que dura por um período de tempo prolongado. Dado que sistemas de acordo com a invenção apresentam a forma de película e de preferência apresentam uma espessura menor do que 1 mm, não provocam uma sensação do corpo estranho e não são sentidos como sendo desagradáveis para os pacientes, sendo que a aceitação de tais formas de medicamento é melhorada. 0 termo "meio aquoso" é compreendido como sendo, para além de água, em particular líquidos fisiológicos, em especial saliva. A camada mucoadesiva compreende principalmente uma mistura polímera que forma uma película, que dilata em meio aquoso mas não solúvel ou somente pouco solúvel no mesmo. A mistura polímera compreende pelo menos um polímero 6 mucoadesivo hidrófilo embutido ou disperso numa matriz polímera. Opcionalmente, a camada mucoadesiva pode conter substâncias activas ou aditivos. 0 polímero hidrófilo anteriormente mencionado, respectivamente os polímeros hidrófilos é/são de preferência seleccionados do grupo que compreende os polímeros adesivos hidrófilos que transportam grupos carboxil, poliacrilatos ou derivados de ácidos poliacrílicos (por exemplo do tipo

Carbopol®, da empresa B. F. Goodrich} e os seus sais, carboximetilcelulose e os seus sais, poli(metil vinil éter anidrido maleico) e os seus hidrosilatos aquosos ou alcoólicos e sais (por exemplo do tipo Gantrez®, tais como Gantrez-NA, -S, -ES, -MS; de ISP). A matriz polímera acima mencionada da camada mucoadesiva é essencialmente baseada em polímeros que são hidrófilos, mas insolúvel ou lentamente solúvel no meio aquoso.. Este polímero ou estes polímeros é/são de preferência seleccionados do grupo dos álcoois polivinílicos e poliacrilatos. Podem também ser utilizados outros polímeros conhecidos dos técnicos que permitem uma fixação da camada mucoadesiva à camada traseira contígua que é durável em condição seca ou em ambiente aquoso.

Para assegurar uma ligação durável entre a camada mucoadesiva e a camada traseira sobreposta na mesma (respectivamente uma das camadas individuais da camada traseira, no caso de uma camada traseira multicamada) é vantajoso seleccionar polímeros base que são idênticos 7 àqueles polímeros empregues para preparar a camada traseira, ou são pelo menos quimicamente aliados dos mesmos. É geralmente preferido que camadas contíguas do sistema em forma de película que contenham um ou mais polímeros base idênticos ou aliados quimicamente que são de preferência seleccionados do grupo dos poliacrilatos.

Deste modo pode ser assegurado que para o período de aplicação a camada mucoadesiva permaneça ligada de modo durável à camada traseira mesmo num ambiente aquoso (cavidade oral) .

De acordo com uma forma de realização preferida, os polímeros da camada mucoadesiva são reticulados empregando processos físicos e/ou químicos. Ao '''reticular, o grau de solubilidade pode ser reduzido sem afectar a hidrofilicidade. Deste modo é possível adicionalmente, e com vantagem particular, melhorar adicionalmente a duração de adesão à mucosa. Os reagentes de reticulação apropriados e processos de articulação são conhecidos dos técnicos (por exemplo utilização de acetilacetonato de alumínio ou acetilacetonato de alumínio como agente de reticulação). A camada mucoadesiva pode conter aditivos apropriados para modular as propriedades adesivas, sendo estes conhecidos dos técnicos. A camada traseira ou (no caso de uma camada traseira multicamada) as camadas individuais da camada traseira é/são de preferência produzida(s) à base de poliacrilatos, especialmente à base de polimetilmetacrilatos neutralizados 8 (por exemplo Eudragit® E 100, Eudragit® NE 30 D, Plastoid® B; Rohm Pharma). Especialmente preferidos são os poliacrilatos que são passíveis de dilatar no meio aquoso - largamente independente do valor pH -, mas não são solúveis dentro do mesmo. A camada traseira ou pelo menos uma das camadas que formam a camada traseira pode opcionalmente conter uma ou mais substâncias auxiliares, de preferência seleccionadas do grupo dos plastificantes, melhoradores de penetração, solubilizantes, corantes, pigmentos e formadores de matriz. As substâncias apropriadas são conhecidas dos técnicos.

Apropriados como plastificantes são, por exemplo, plastificantes do grupo que compreendem os hidrocarbonetos, álcoois (especialmente álcoois elevados tais como dodecanol, undecanol, octanol), álcoois polihldricos, polietilenos glicóis, triglicéridos, ácidos carboxílicos, derivados de ácidos carboxílicos, éteres, esteres (por exemplo dietilftalato, n-butil adipato, esteres de acido citrico) e aminas.

Apropriados como melhoradores de absorção ou permeação, são em particular, substâncias seleccionadas do grupo que compreende as seguintes substâncias e classes de substância: ácidos gordos saturados ou não saturados, esteres de ácidos gordos, especialmente esteres com metanol, etanol ou isopropanol (por exemplo, éster etílico do ácido oleico, éster metílico do ácido oleico, éster etílico do ácido laurico, éster metílico do ácido adípico, éster etílico do ácido adípico), álcoois gordos de cadeia linear ou 9 ramificados e esteres dos mesmos, especialmente esteres com ácido acético ou ácido láctico (por exemplo oleato de etila, laurato de etila, palmitato de etila, lactato de etila, lactato de propila, palmitato de propila, laurato de propila, oleato de propila) álcoois alifáticos polihidricos ou glicõis polietilenos, esteres sorbitanos de ácidos gordos e os seus derivados obtidos por etoxilação, etoxilatos de álcoois gordos, éster polioxietileno de ácido gordo; dietanolamida de ácido laurico, dietanolamida de coco de ácido gordo, D-alfa-tocoferol, éster axil de ácido laurico, 2-octildodecanol, dexpantenol, isopropilideno glicerol, transcutol (= éter monoetil dietileno glicol), DEET (= N,N-dietil-m-totueneamida), solquetal, etanol, 1,2-prapanediol ou outros álcoois de cadeia curta (por exemplo álcoois com até 6 átomos C) , assim como mentol e outros óleos essenciais ou componentes de óleos essenciais. Para optimizar o fluxo activo da substância, é também possível utilizar combinações de dois ou mais melhoradores. A quantidade total constituinte de plastificantes e substâncias melhoradoras de permeabilidade pode ser até 10% do peso, relativamente à forma do medicamento em forma de película. Particularmente preferido é um conteúdo menor do que 5% do peso, em especial menor do que 1% do peso.

Os exemplos de solubilizantes são os álcoois polihidricos tais como l,2-propanediol, butanediol, glicerol, polietilenoglicol 400, álcool tetrahidrofurfurilo, glicol monoetil éter dietileno, dietil toluamida e glicerol 10 monoisopropilideno. A porção de solubilizante(s) , relativamente a uma forma de medicamento, pode situar-se entre 0,1 e 10% do peso, de preferência 0,5 a 5% do peso.

Apropriados como pigmentos são, em particular, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro ou pigmentos lamelares. A parte do pigmento pode ser até 80, de preferência até 70% do peso, relativamente à parte do polímero na respectiva camada.

Os sistemas mucoadesivos em forma de película de acordo com a invenção são construídos, no caso mais simples, por duas camadas, nomeadamente uma camada mucoadesiva e uma camada traseira ligada à mesma, camada traseira que pode servir como reservatório da substância activa (figura 1) . Adicionalmente, a camada mucoadesivo pode também conter substância activa, de preferência a mesma substância activa contida na camada traseira. A libertação da substância activa do sistema para a mucosa tem lugar por difusão das camadas do sistema.

De acordo com uma forma de realização preferida, a camada traseira é modificada por aditivos apropriados de tal modo que a permeação da água e a difusão de substância activa nesta camada é reduzida ou bloqueada, relativamente â difusão e permeação na camada mucoadesiva.

Em formas de realização adicionais da invenção encontra-se proporcionado que os sistemas sejam concebidos como sistemas multicamada e de preferência que contenham até seis camadas individuais, sendo preferido um número de camadas de 2 a 4. Em qualquer dos casos, uma das superfícies do sistema 11 é formada por uma camada mucoadesiva. De preferência, todas as camadas contém a mesma substância activa, com a mesma ou concentrações diferentes. A estrutura multicamada permite o fabrico de sistemas de acordo com a invenção que imediatamente após a aplicação libertam uma rajada inicial da dose e subsequentemente liberta uma dose de manutenção a uma velocidade de fornecimento reduzida durante um período prolongado de tempo (várias horas, de preferência 0,5 a 24h).

Especialmente vantajosas são as formas de realização em que a camada traseira é realizada de duas ou mais camadas individuais que se encontram sobrepostas uma sobre a outra e se encontram ligadas uma à outra. Deste modo é possível aumentar a dose da substância activa contida no sistema. Adicionalmente, as camadas individuais podem conter aditivos que modificam a solubilidade do coeficiente de difusão da substância activa na camada respectiva. Deste modo, é obtida uma multicamada que apresenta um gradiente de concentração definido. Esta forma de realização é particularmente vantajosa. A formação de um gradiente de concentração pode adicionalmente ser apoiada proporcionando a substância activa nas camadas individuais em quantidades que aumentam ou diminuem ou concentrações.

De acordo com uma forma de realização preferida adicional é proporcionado que a camada traseira ou aquela camada externa que se encontra localizada no lado do sistema oposto à camada mucoadesiva e que ali forma a superfície 12 externa seja modificada por aditivos apropriados de modo que a permeação da agua e a difusão da substância activa nesta camada é reduzida ou bloqueada, relativamente à difusão e permeação na camada mucoadesiva ou nas outras camadas da camada traseira.

Deste modo, é obtido um sistema transmucosal que apresenta uma estrutura de pelo menos três camadas, nomeadamente compreendendo uma camada mucoadesiva, pelo menos uma camada reservatório central ligada à mesma, uma camada externa ou camada limite ligada à referida camada reservatório (figura 2) . Na última camada, a difusão da substância activa - relativamente âs camadas centrais - é reduzida ou mesmo completamente bloqueada. A modificação da difusão e propriedades de permeação pode ser proporcionada, em particular, variando o conteúdo do pigmento e/ou misturando celulose polímera retardante de difusão apropriada (por exemplo etilcelulose, propilcelulose) ou substâncias auxiliares não polimêricas. Deste modo, ê possível ajustar as propriedades de difusão da camada traseira, respectivamente a camada mais externa da camada traseira, entre dois extremos, nomeadamente entre o bloqueio completo da difusão por um lado, e difusão da substância activa praticamente sem impedimentos ou não modificada da matriz. Deste modo é possível opcionalmente fabricar sistemas que libertam as substâncias activas por um lado (isto é somente no lado do mucoadesivo) ou dos dois lados (isto é no 13 lado mucoadesivo e naquele lado do sistema que se encontra oposto ao mesmo),

Pelos menos a(s) camada(s) central(ais) do sistema contém/contêm substância activa,· de preferência, também a camada limite externa acima mencionada contém a(s) mesma(s) substância{s) activa(s). Adicionalmente, a camada mucoadesiva pode também conter substâncias activas.

Com o acima descrito, pelo menos uma estrutura de três camadas que compreende a referida camada externa, é obtido o sistema em que o fornecimento da substância activa é controlado por uma combinação de difusão controlada por matriz e libertação controlada por membrana.

Geralmente um tal sistema, que é baseado num controlo misto (combinação de matriz e controlo de membrana) irá libertar a substância activa no género de função de saturação, isto é a velocidade de fornecimento do sistema irá diminuir adicionalmente e adicionalmente conforme a exaustão do sistema aumenta. Com uma formulação apropriada, especialmente por uma selecção apropriada dos polímeros da matriz (aumento da parte dos grupos funcionais hidrófilos) , ou adicionando hidrófilos apropriados, aditivos ligadores de água (especialmente poliãlcoois ou surfactantes poliméricos com elevado valor HLB, de preferência HLB 1 10, especialmente HLB > 15), é possível influenciar e aumentar o grau de retenção de água ou o grau de dilatação da camada do reservatório com um período de retenção cada vez maior do 14 sistema no meio húmido (isto é no lado da aplicação na cavidade oral).

Por meio das medidas acima descritas, o coeficiente de difusão na camada reservatório pode ser aumentada por um aumento na dilatação ou por um aumento no grau de hidratação. É deste modo possível compensar a diminuição na velocidade de libertação, provocada pela diminuição do gradiente de concentração, por um aumento na dilatação e hidratação da matriz da substância activa de modo a que se obtenha uma libertação que é essencialmente linear, sendo isto obtido por uma elevada exaustão do sistema.

Estas propriedades dos sistemas de acordo com a invenção são significativas especialmente tendo em vista uma aplicação prolongada do sistema, por exemplo durante um período de várias horas (por exemplo 2 a 24h) . Isto é verdade, em particular, se as substâncias a serem administradas apresentarem uma janela terapêutica correspondentemente estreita.

Pelo menos uma das camadas dos sistemas em forma de película de acordo com a invenção contém uma substância activa ou uma combinação de substâncias áctivas. Os polímeros das camadas individuais formam uma matriz polímera que pode servir como reservatório da substância activa. Nesta matriz polímera as substâncias activas jã se encontram contidas, numa forma dissolvida, suspensa ou emulsifiçada, de preferência "dissolvida'' no sentido de uma "solução sólida". Apropriadas como substâncias activas são, em particular, as 15 substâncias medicinais, com preferência particular para as substâncias medicinais altamente eficientes, por exemplo dos seguintes grupos: agentes que actuam no sistema nervoso, agentes psicofarmacologicos, sedativos, narcóticos, hormonas, agentes activos semelhantes a insulina, analgésicos, anti-convulsivos, agentes anti-parkinson, medicamentos que actuam no sistema cardiovascular, anti-infecciosos, agentes activos para tratar distúrbios metabólicos (por exemplo agentes para diminuir os lípidos), agentes que actuam no sistema muscular, e outros. Os sistemas de acordo com a invenção são apropriados acima de tudo para administrar medicamentos que são sujeitos ao metabolismo rápido ou/e são absorvidos somente de modo insuficiente através do trajecto gastro intestinal. A invenção será explicada pormenorizadamente a seguir por meio de exemplos e desenhos. A figura 1 e figura 2 apresentam, em secção transversal esquemática, a estrutura de camadas de dois exemplos de sistemas mucoadesivos (1) de acordo com a invenção. A figura 1 apresenta um sistema (1) com uma estrutura de camada dupla que compreende uma camada mucoadesiva ou camada adesiva (2) e uma camada traseira ou camada reservatório (3) ligada â mesma. A camada mucoadesiva (2) do sistema (1) representada encontra-se em contacto adesivo com uma mucosa (4); estado durante a aplicação. A figura 2 apresenta um sistema (1) com uma estrutura de três camadas que compreende uma camada mucoadesiva (2) e uma 16 camada traseira (3), camada traseira (3) essa que consiste em duas camadas reservatório individuais (3a, 3b) , nomeadamente uma camada central (3a) e uma camada externa ou camada limite (3b) . A camada reservatório (3b) , que fecha o sistema para o exterior, encontra-se de preferência configurada de modo a ser controlada quanto â difusão.

Exemplo

Preparação de um sistema de três camadas (tal como na figura 2)

Uma substância activa é dissolvida num poliacrilato neutro (por exemplo Eudragit® NE 30 D; Rohm), directamente ou empregando um solvente apropriado conhecido dos técnicos, .se necessário utilizando um intermediário dissolvente ou solubilizador. A selecção do processo apropriado depende da solubilidade, respectivamente as propriedades dissolventes do agente activo empregue.

Além disso, é adicionado um pigmento apropriado à solução polimera que contém a substância activa, por exemplo talco, Ti02, óxido de ferro ou pigmentos lamelares, sendo preparado um líquido homogéneo. O conteúdo do pigmento é relativamente elevado e é aproximadamente 60% do peso, relativamente à parte do polímero.

Subsequentemente, a viscosidade do líquido é ajustada de modo a ser apropriado para os passos de processamento posteriores. 0 líquido é aplicado, de preferência, por meio de um processo de vazamento ou processo de pulverização, num suporte inerte e é sujeito a secagem posterior, obtendo-se 17 uma película fina. O suporte inerte empregue tem que ser de modo a que a película permaneça aderente ao mesmo após a secagem, mas pode ser retirado do suporte sem ser destruído.

Do mesmo modo que acima descrito é preparado um segundo líquido que difere da primeira formulação somente em que não contém o pigmento ou contém uma parte menor do pigmento. Deste modo, o conteúdo da substância activa é aumentado relativamente ao conteúdo total de sólidos, se comparado com o líquido preparado primeiro. O segundo líquido é revestido, novamente por meio de um processo de pulverização ou vazamento, na camada preparada primeiro e é subsequentemente seco de modo que é obtido um laminado de duas camadas com duas camadas de reservatório.

Para preparar a camada mucoadesiva, é preparada uma solução aquosa de álcool polivinílico altamente hidrolisado (por exemplo Mowiol 28-99, Clariant) de concentração apropriada (por exemplo 10% do peso; opcionalmente 0,5 a 60% do peso), e uma parte apropriada de polímero adesivo (por exemplo Gantrez S95; ISP) é dissolvida no mesmo. A parte do polímero adesivo neste exemplo corresponde à parte de álcool polivinílico (quer dizer, rácio de mistura 1:1; conteúdo do peso) . Mas podem ser empregues outros rácios de mistura também, por exemplo na gama dos 50:1 a 1:50, relativamente â parte do adesivo: parte do álcool polivinílico. A solução homogénea resultante é revestida, novamente empregando um processo de aplicação apropriado, no laminado 18 de duas camadas preparado previamente, e subsequentemente seca.

Isto proporciona um laminado de três camadas que dependendo do peso do revestimento - apresenta aproximadamente 50 a 250 pm de espessura. 0 lado superior deste laminado apresenta uma boa espessura no estado húmido e apresenta propriedades mucoadesivas. O laminado como um todo apresenta uma muito boa flexibilidade e adere à mucosa durante várias horas após a aplicação do mesmo.

Os sistemas transmucosais de acordo com a invenção são vantajosamente apropriados para administrar agentes activos, especialmente medicamentos, para tratamento terapêutico ou profilático na medicina humana ou veterinária.

Lisboa, 1 de Abril de 2008

Claims (15)

1 Reivindicações 1. Sistema terapêutico em forma de película (1), compreendendo pelo menos duas camadas ligadas uma à outra, para a administração transmucosal de substâncias activas, caracterizado por apresentar uma camada (2) que é mucoadesiva num ambiente aquoso e uma camada traseira (3) monocamada ou multicamada preparada à base de poliacrilatos e que serve como reservatório da substância activa, e em que pelo menos uma das camadas do referido sistema contém substância activa, e em que a referida camada mucoadesiva (2) é passível de dilatar no meio aquoso mas é insolúvel, ou somente pouco solúvel, no mesmo e contém uma mistura polímera que compreende pelo menos um hidrófilo, polímero mucoadesivo que se encontra embutido ou disperso numa matriz polímera preparada à base de álcoois polivinílicos.

2. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a camada mucoadesiva (2) ser sensivelmente feita da referida mistura polímera que forma uma película, passível de dilatar num meio aquoso mas insolúvel, ou somente pouco solúvel no mesmo.

3. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o{s) referido(s) polímero(s) mucoadesivo(s) ser/serem seleccionado (s) do grupo que compreende polímeros adesivos hidrófilos que 2 suportam grupos carboxil, poliacrilatos e os seus sais, carboximetilcelulose e os seus sais, poli(metil vinil éter anidrido maleico} e os seus hidrolisatos aquosos ou alcoólicos e sais.

4. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a matriz polímera da camada mucoadesiva ter sido reticulada por meio de processos físicos ou químicos.

5. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a camada traseira (3) ou - no caso de uma camada traseira multicamada - as camadas individuais (3a, 3b) da camada traseira ser/serem fabricadas à base de polimetilmetacrilatos neutralizados.

6. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a camada traseira, ou pelo menos uma das camadas individuais da camada traseira, conter uma ou mais substâncias auxiliares, de preferência seleccionadas do grupo dos plastificantes, melhoradores de penetração, solubilizadores, corantes, pigmentos e formadores de matriz.

7. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por as camadas contíguas conterem um ou mais polímeros base 3 idênticos ou aliados quimicamente, de preferência do grupo dos poliacrilatos.

8. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por ser realizado de 2 a 6 camadas, de preferência de 2 a 4 camadas.

9. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a camada traseira, ou aquela camada externa que se encontra oposta ao lado mucoadesivo, formar uma camada limite em que a permeação da água e a difusão da substância activa é reduzida relativamente às outras camadas do sistema.

10. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por ser feito de pelo menos três camadas e compreender uma camada mucoadesiva (2) , pelo menos uma camada de reservatório central (3a) e uma camada traseira externa (3b), com a última camada formando uma camada limite em que a permeação da água e a difusão da substância activa é reduzida relativamente às outras camadas do sistema.

11. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por a referida camada limite conter aditivos que reduzem ou bloqueiam a difusão da substância activa, particularmente aditivos do grupo dos pigmentos e polímeros retardadores da difusão. 4

12. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado por as camadas reservatório conterem um ou mais aditivos que aumentam a capacidade de dilatação e a hidratação da matriz do reservatório, sendo os referidos aditivos de preferência seleccionados do grupo de hidrófilos, substâncias e ligadores de água, sendo particularmente preferidos os poliálcoois e surfactantes poliméricos com um valor HLB ^ 10.

13. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a(s) substância(s) activa(s) estar/estarem presentes numa forma dissolvida, suspensa ou emulsifiçada.

14. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por duas ou mais camadas conterem a mesma substância activa, de preferência em diferentes concentrações sob formação de um gradiente de concentração.

15. Sistema terapêutico em forma de película de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por as camadas individuais conterem aditivos que provocam uma modificação da solubilidade e do coeficiente de difusão da substância activa na respectiva camada. Lisboa, 1 de Abril de 2008