CN100536834C - 多层经粘膜治疗系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于活性成分经粘膜给药的包含至少彼此相连的两层的薄膜形治疗系统(1)。所述系统包括在水性环境中具有粘膜粘性的层(2)和单层的或多层的背衬层(3)。至少所说层中的一层包含活性成分，且所述粘膜粘性层(2)能够在水性介质中膨胀但不溶解或仅微溶。

Description

多层经粘膜治疗系统

技术领域

本发明涉及一种用于药物活性物质、尤其是药用物质经粘膜给药的多层薄膜形治疗系统。这些系统适于以可控的方式在一段延长的时间内快速传送药物活性物质。

背景技术

粘膜粘性剂型在现有技术中是已知的，例如以粘膜粘性的片剂、锭剂或薄膜形给药形式的剂型。其中某些剂型已经是市售的。粘膜粘性的剂型被用于粘膜，尤其被用于口腔粘膜(口腔和/或牙龈粘膜)，因而可以传送包含在其中的药物活性物质并通过粘膜吸收。其优点是药物活性物质快速地进入循环并且可以实现快速起效。此类药剂型式特别适合于在胃肠道内仅轻微地被吸收和/或具有短的血液半衰期的此类药物活性物质的给药。

最熟知的粘膜粘性给药形式为被设计为双层并由粘膜粘性层和延迟背衬层构成的片剂人们尽力改善这种粘膜粘性的片剂的功效，例如通过设置能够使唾液从施用处被排出的排出凹槽。这种片剂系统固然能够实现其功能，但由于其相对较厚、硬且不够柔软，并因此引发明显的异物感，因而使患者感觉不适。

除上述内容外，已知粘膜粘性的“锭剂”，该“锭剂”基于亲脂的不溶性聚合物基质和亲水的粘膜粘性聚合物、以及如果需要基于表面活性剂而被形成。这些锭剂通常具有约1mm的厚度并因而引起口中不适的异物感。

从US4713243可知粘膜粘性层包含羟丙基纤维素、氧化乙烯均聚物、不溶于水的聚合物(例如乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯)和增塑剂的单一或多层粘膜粘性的薄膜。患者认为这些给药形式更舒服，但由于仅有短期粘附性，因此其用途大大受到限制。这种短期粘附性是由于使用的聚合物溶于水的缘故，所以没有适当的粘附延迟性。为了获得上述能够长时间粘附在粘膜上的粘膜粘性膜，在配方中必须增加不溶于水的聚合物组分的含量(例如乙基纤维素、丙基纤维素)。然而，结果所制备的粘膜粘性系统具有更大的厚度，从而增加了在应用期间的异物感。另外，由于扩散路径变长且扩散系数减小，因此较大的厚度会降低药物活性物质的释放。

US5719197提出通过使用粘土作为添加剂而改善粘膜粘性系统的粘附性。然而，由于粘土的吸收特定活性物质或由于催化效应而影响活性物质的稳定性的特性，因此粘土必然被认为有缺陷。不仅如此，该系统的重量和厚度由于这些添加剂而显著地被增加。

发明内容

因此，本发明致力于解决的任务为提供一种不具有上述缺点，尤其是引起异物感、药物活性物质的不充分释放和过短的粘附性持续时间的粘膜粘性的给药剂型。不仅如此，这些粘膜粘性的剂型一方面能够快速起效，且另一方面能够在长时间内持续且控制地传送药物活性物质。

令人惊讶地，通过本发明的薄膜形、至少双层经粘膜治疗系统和其优选实施例解决了该任务。

根据本发明的尤其适于药物活性物质经粘膜给药的治疗系统具有至少彼此相连的两层结构。至少其中一层包含药物活性物质。本发明的系统的两侧之一由可任意地包含或不包含药物活性物质的粘膜粘性层限定。在施用期间，该粘膜粘性层与如口腔粘膜的吸收粘膜接触。系统的粘膜粘性层与单层或双层的且可以用作药物活性物质存贮库的背衬层相连。粘膜粘性层的特殊性能在于该粘膜粘性层能够在水性介质中膨胀，但不溶或仅微溶，即，在其中缓慢溶解。不溶性或降低的可溶性增加了粘膜粘附的时间，因而能够使药物活性物质释放持续延长的时间。因为本发明的系统为薄膜形且最好具有小于1mm的厚度，所以其不会引起异物感并且患者不会感到不适，从而提高了该剂型的可接受性。

除了水之外，术语“水性介质”可理解为特别地指生理液体，尤其指唾液。

粘膜粘性层主要地包含成膜的、在水性介质中膨胀但在其中不溶或仅微溶的聚合物混合物。聚合物混合物包含至少一种包埋或分散在聚合物基质中的亲水的粘膜粘性聚合物。任选地，粘膜粘性层可以包含一种或多种药物活性物质或添加剂。

优选地，上述亲水聚合物分别选自包括含有羧基基团的亲水的性粘性聚合物、聚丙烯酸酯或聚丙烯酸衍生物(例如B.F.Goodrich公司的

型)及其盐、羧甲基纤维素及其盐、聚(甲基乙烯醚马来酸酐)及其水解产物或醇解产物和盐(例如ISP的型，如Gantrez-AN，-S，-ES，-MS；)的组。

上述粘膜粘性层的聚合物基质主要基于亲水的、但在水性介质中不溶或缓慢溶解的聚合物。优选地，此聚合物或此类聚合物选自包含聚乙烯醇和聚丙烯酸酯的组。也可以使用其它的本领域技术人员已知的能够在干燥条件或在水性环境中持久地将粘膜粘着性层固定在邻近背衬层上的聚合物。

为了确保粘膜粘性层与叠加于其上的背衬层(就多层背衬层而言，背衬层的各单层)之间持久结合，最好选择与用于制备背衬层的聚合物相同、或至少与其化学同类的基础聚合物。通常优选薄膜形系统的相邻层包含一种或多种相同或化学同类的基础聚合物，优选该基础聚合物选自聚丙烯酸酯的组。以此方式，可以确保甚至在水性环境(口腔)中，在施用期间内，粘膜粘性层与背衬层持久结合。

根据优选实施例，粘膜粘性层的聚合物通过应用物理或/和化学方法被交联。通过交联，溶解度可以被降低而不影响亲水性。以此方式，可能额外地并且具有特殊优点地进一步改善粘膜粘性的持久性。适合的交联剂和交联方法对本领域技术人员是已知的(例如，使用乙酰丙酮合铝或乙酰丙酮合钛酰(titanyl acetylacetonate)作为交联剂)。

粘膜粘性层可以包含本领域技术人员的适于调节粘性的添加剂。

背衬层或(就多层背衬层而言)背衬层的各单层优选地基于聚丙烯酸酯、尤其基于中和的聚甲基丙烯酸甲酯(例如，

 E 100、

 NE 30 D、

 B；

 Pharma)而被制备。尤其优选在水性介质中能够膨胀—基本与pH值无关—、但是并不在其中溶解的聚丙烯酸酯。背衬层或至少形成背衬层的各层中之一可以任选地包含一种或多种辅助物质，优选该辅助物质选自增塑剂、渗透增强剂、助溶剂、着色剂、颜料和基质形成物的组。适合的物质为本领域技术人员已知的。

例如，适合的增塑剂为选自包含烃、醇(尤其是高级醇，例如十二烷醇、十一醇、辛醇)、多羟基醇、聚乙二醇、甘油三酸酯、羧酸、羧酸衍生物、醚、酯(例如，邻苯二甲酸二乙酯、己二酸正丁酯、柠檬酸酯)和胺的组的增塑剂。

特别地，适合的吸收或渗透增强剂为选自包含下面物质或物质种类的组的物质：饱和的或不饱和的脂肪酸、脂肪酸酯、尤其是甲醇、乙醇或异丙醇的酯(例如，油酸乙酯、油酸甲酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、己二酸甲酯、己二酸乙酯)、直链或支链的脂肪醇及其酯、尤其是醋酸或乳酸的酯(例如，油酸乙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸乙酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯、棕榈酸丙酯、月桂酸丙酯、油酸丙酯)、多元脂肪醇或聚乙二醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯及其通过乙氧基化获得的衍生物、脂肪醇乙氧化物、聚氧乙烯基脂肪酸酯；月桂酸二乙醇胺、油酸二乙醇胺、椰子脂肪酸二乙醇胺、D-α-生育酚、月桂酸己酯、2-辛基十二烷醇、泛醇、异亚丙基甘油、乙氧基二甘醇(transcutol)(＝二乙二醇单乙醚)、DEET(＝N，N-二乙基-m-甲苯酰胺)、胂羧(solketal)、乙醇、1，2-丙二醇或其它短链醇(例如，具有最多6个碳原子的醇)，以及薄荷醇和其它香精油或香精油的组分。为了使药物活性物质流最优化，也可以使用两种或多种增强剂的组合。

相对于薄膜形剂型，增塑剂和渗透增强物质的总成分含量可高达10％-wt。特别优选少于5％-wt、尤其是少于1％-wt的含量。

助溶剂的例子为多元醇，例如1，2-丙二醇、丁二醇、丙三醇、聚乙二醇400、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、二甘醇单乙基醚、二乙基甲苯酰胺和单异亚丙基甘油。助溶剂相对于剂型的含量可以在0.1至10％-wt之间、优选为0.5至5％-wt。

特别地，适合的颜料为滑石、二氧化钛、氧化铁或薄片颜料。相对于各层内的聚合物的含量，颜料的量可以高达80，优选高达70％-wt。

在最简单的情况下，本发明的薄膜形粘膜粘性系统由相互结合的被命名为粘膜粘性层和背衬层的两层构成，其中背衬层可以作为药物活性物质的存贮库(图1)。另外，粘膜粘性层也可以包含药物活性物质，优选为与背衬层中所含的药物活性物质相同的药物活性物质。从系统向粘膜释放药物活性物质是通过从系统的层的扩散作用而产生的。

根据优选实施例，使用适当的添加剂通过使背衬层中的水渗透和药物活性物质扩散相对于粘膜粘性层中的扩散和渗透而被抑制或阻断的方式以调节背衬层。

在本发明的另一实施例中，所提供的系统被设计为多层系统并优选地最多包含6个单层，优选地层数为2～4。在每种情况中，系统的表面之一由粘膜粘性层形成。优选地，所有层包含相同或不同浓度的相同药物活性物质。

多层结构能够促成本发明系统的制备，该系统可以在施用后立即释放初始的猝发剂量并随后在延长期间内(数小时，优选地为0.5～24小时)以降低的传送速度释放维持剂量。

在尤其有利的实施例中，背衬层由两层或多层相互叠加且相互结合的单层构成。在此方式中，可以增加包含在系统中的药物活性物质的剂量。另外，单独层可以包含调节在各层中的药物活性物质的溶解性和扩散系数的添加剂。因而，可以获得具有确定的浓度梯度的多层。该实施例是特别有利的。通过以增加或降低数量或浓度的方式提供各层的药物活性物质，从而可以额外地帮助浓度梯度的形成。

根据另一优选实施例，所提供的背衬层或位于相对于粘膜粘性层的系统的另一侧且在此处形成外表面的外部层通过适当的添加剂被修饰，从而相对于粘膜粘性层或背衬层的其它层中的扩散和渗透，该层中水的渗透和药物活性物质的扩散被减小或阻断。

以此方式，获得了具有至少三层结构的经粘膜系统，即包含粘膜粘性层、至少一层与其相连的中间存贮层、和与所述存贮层相连的外层或边界层(图2)。在外层或边界层中，相对于中间层的药物活性物质的扩散被减小或者甚至被完全阻断。

特别地，可以通过改变颜料含量或/和混和适当的扩散-延迟聚合的(例如，乙基纤维素，丙基纤维素)或非聚合的辅助物质以调节扩散和渗透性能。在此方式中，有可能在两极端之间，即在一方面完全阻断扩散和从基质中的几乎无阻断或未改变的药物活性物质扩散之间，调节背衬层的扩散性能，即分别调节背衬层的最外层。因而有可能任选地制备在一侧(即，仅在粘膜粘性侧)或在两侧(即，在粘膜粘性侧和在与其相对的系统的另一侧)释放药物活性物质的系统。

至少系统的中间层包含药物活性物质；优选地，前述外部边界层也包含相同的药物活性物质。另外，粘膜粘性层也可以包含药物活性物质。

可以获得具有上述包含所述外层的至少三层结构的系统，其中通过基质控制的扩散和膜控制的释放的组合而控制药物活性物质的传送。通常基于混和控制(基质和膜控制的组合)的此类系统以饱和函数(saturation function)的方式释放药物活性物质，即，系统的传送率随着系统的消耗的增加而逐渐地降低。通过适当的配方，尤其是通过适当地选择基质聚合物(增加亲水性功能团的含量)，或通过加入适当亲水性、水性结合(water-binding)添加剂(尤其是具有高HLB值、优选HLB≥10、尤其地HLB≥15的聚醇或聚合表面活性剂)，随着系统在潮湿介质(即，在口腔中的施用处)中滞留时间的增加，可能会影响并增加水的摄取度或存贮层的膨胀度。

通过上述方法，通过膨胀的增加或通过水合程度的增加而增加了存贮层中的扩散系数。因此，通过药物活性物质基质的膨胀和水合的增加，可能补偿由浓度梯度降低引起的释放率的降低，从而得到基本为线性的释放，这种释放同时伴有系统的高消耗。

考虑到系统的延长施用，例如持续数小时的时间(例如，2～24小时)，根据本发明的系统的这些性质是尤其重要的。特别是被给药的物质具有相对窄的治疗窗(therapeutic window)时是真实的。

本发明的薄膜形系统中的至少一层包含药物活性物质或药物活性物质的组合。各层的聚合物形成作为药物活性物质存贮库的聚合物基质。在该聚合物基质中已经包含、溶解、悬浮或乳化形式的药物活性物质，在“固体溶液”的意义上优选“溶解”的形式。特别地，适合作为药物活性物质的物质为医用物质，特别优选高度有效的医用物质，例如选自下面的组：作用于神经系统的药剂、精神药剂、镇静药剂、麻醉药剂、荷尔蒙、胰岛素类活性药剂、止痛剂、抗痉挛药剂、抗帕金森药剂、作用于心血管系统的药剂、抗感染药剂、用于治疗代谢紊乱的活性剂(例如，降脂剂)、作用于肌肉系统的药剂及其它。本发明的系统适合于上述所有被快速代谢或/和通过肠胃道仅被不充分吸收的药剂的给药。

本发明通过以下实施例和附图被详细地加以解释。

附图说明

图1和图2表明，根据本发明的粘膜粘性系统的两个例子的层结构的横截面示意图。

图1表示包含彼此结合的粘膜粘性层或粘合层2和背衬层或存贮层3的双层结构的系统1。所表示的系统1的粘膜粘性层2与粘膜4相粘合；施用中的状态。

图2表示包含粘膜粘性层2和背衬层3的三层结构的系统1，其中背衬层3包含两单独的存贮层3a，3b，即中间层3a和外层或边界层3b。使系统对外界封闭的存贮层3b优选地被构成为可控制扩散的。

具体实施方式

实施例

三层系统的制备(如图2)

直接地或使用本领域技术人员已知的适当溶剂将药物活性物质溶解于中性聚丙烯酸酯中(例如

 NE 30 D；)，必要时可以使用溶媒或助溶剂。适当方法的选择依赖于溶解性，即使用的药物活性物质各自的溶解性能。进而，向包含药物活性物质的聚合物溶液中加入适当的颜料，例如滑石、TiO₂、氧化铁或薄片颜料，并且制备均质液体。相对于聚合物的含量，颜料含量相对较高且约为60％-wt。

随后，调整液体的粘度以适合随后的处理步骤。优选地通过浇铸方法或喷射方法将液体施用于惰性载体上，并随后进行干燥，从而生产出薄膜。使用的惰性载体必须使薄膜在干燥后仍保持粘附在支撑物上，但还能不遭破坏的从支撑物上被分离下来。

以上述相同的方式制备第二液体，第二液体与第一配方的不同仅在于其不含有颜料或含有少量颜料。因而，与制备的第一液体相比，药物活性物质含量相对于整个固体含量有所增加。再通过喷雾或浇铸方法将第二液体涂覆在首先制备的层上，并随后干燥，从而获得具有两层存贮层的双层叠片。

为了制备粘膜粘性层，制备了适当浓度(例如，10％-wt.；任选地为0.5至60％-wt)的高度水解的聚乙烯醇(例如，Mowiol 28-99，Clariant)水溶液，且适当量的粘性聚合物(例如，Gantrez S 95；ISP)被溶解其中。在本实施例中粘性聚合物的量对应于聚乙烯醇的量(即，以重量含量1:1的比例混和)。但也可以应用其它混和比例，例如，粘合剂量:聚乙烯醇量的比例在50:1至1:50的范围内。再应用适当的实施方法将所得到的均一溶液涂覆于前面制备的两层叠片上，并随后干燥。这样得到根据涂覆重量厚度约为50至250μm的三层叠片。该叠加片的顶层在潮湿状态中具有良好的粘着性并具有粘膜粘性的特性。叠片整体上具有非常良好的柔性并在其施用后能在粘膜上粘附数小时。

本发明的经粘膜系统有利地适用于活性剂给药，尤其适用于用于人体医学或兽医学中的治疗或预防疾病治疗的药剂的给药。

Claims (18)

1、一种用于药物活性物质经粘膜给药的至少包含彼此相连的两层的薄膜形治疗系统(1)，该系统(1)具有在水性环境中具有粘膜粘性的层(2)以及基于聚丙烯酸酯制备的、并作为药物活性物质存贮库的单层或多层的背衬层(3)，且其中，所述系统中至少两层包含以不同浓度形成浓度梯度的相同药物活性物质，并且其中所述粘膜粘性层(2)能够在水性介质中膨胀但在其中不溶、或仅微溶，且其中所述粘膜粘性层(2)包含含有至少一种包埋或分散在基于聚乙烯醇的聚合物基质中的亲水的粘膜粘性聚合物的聚合物混和物。

2、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，粘膜粘性层(2)主要由所述成膜的、能够在水性介质中膨胀、但在其中不溶或仅微溶的聚合物混合物构成。

3、根据权利要求2的薄膜形治疗系统，其特征在于，所说的粘膜粘性聚合物选自包括带有羧基的亲水粘性聚合物，聚丙烯酸酯及其盐，聚(甲基乙烯醚马来酸酐)及其盐、聚(甲基乙烯醚马来酸酐)的水解产物和聚(甲基乙烯醚马来酸酐)的醇解产物的组。

4、根据权利要求3的薄膜形治疗系统，其特征在于，所述的带有羧基的亲水粘性聚合物选自羧甲基纤维素及其盐。

5、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，粘膜粘性层的聚合物基质通过物理或化学方法被交联。

6、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，背衬层(3)或-就多层背衬层的情况而言-背衬层的各单层(3a，3b)基于中性的聚甲基丙烯酸甲酯而制备。

7、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，背衬层或至少背衬层的各层之一包含一种或多种辅助物质，选自包含增塑剂、渗透增强剂、助溶剂、染料和颜料的组。

8、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，相邻层包含一种或多种相同或化学上同类的基础聚合物。

9、根据权利要求8的薄膜形治疗系统，其特征在于，基础聚合物为聚丙烯酸酯。

10、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，该系统由2至6层构成。

11、根据权利要求10的薄膜形治疗系统，其特征在于，该系统由2至4层构成。

12、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，背衬层或与粘膜粘性侧相对的外层形成边界层，在该边界层中，水的渗透和药物活性物质的扩散相对于系统的其它层均被降低，其中所述边界层包含能够降低或阻断药物活性物质分散的添加剂。

13、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，该系统至少由三层构成并且包含粘膜粘性层(2)、至少一层中间存贮层(3a)和外背衬层(3b)，外背衬层形成边界层，在该边界层中，水的渗透和药物活性物质的扩散相对于系统的其它层均被降低，其中所述边界层包含能够降低或阻断药物活性物质分散的添加剂。

14、根据权利要求12或13的薄膜形治疗系统，其特征在于，所述降低或阻断药物活性物质扩散的添加剂选自颜料和扩散延迟聚合物的组。

15、根据权利要求12或13的薄膜形治疗系统，其特征在于，存贮层包含一种或多种增加存贮基质的膨胀能力和水合作用的添加剂，所述添加剂选自亲水性、结合水的物质的组。

16、根据权利要求15的薄膜形治疗系统，其特征在于，增加存贮基质的膨胀能力和水合作用的添加剂选自包括HLB值≥10的多元醇和聚合表面活性剂。

17、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，药物活性物质以溶解、悬浮或乳化的形式存在。

18、根据权利要求1的薄膜形治疗系统，其特征在于，各层包含调节各层中的药物活性物质的溶解度和扩散系数的添加剂。

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