KR101050002B1 - 다층 경점막성 치료시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분의 점막 통과 투여를 위해, 적어도 2개의 서로 연결된 층을 포함하는 필름-타입 치료시스템(1)에 관한 것이다. 상기 시스템은 수성 환경하에서 점막접착성인 층(2) 및 단일층 또는 다층의 후면층(3)을 포함한다. 상기 층 중의 적어도 하나는 활성성분을 포함하고, 상기 점막접착층(2)은 수성 매질내에서 팽창할 수 있지만, 불용성 또는 약간 용해된다.

점막통과투여 시스템

Description

다층 경점막성 치료시스템{MULTI-LAYER TRANSMUCOSAL THERAPEUTIC SYSTEM}

본 발명은 활성물질, 특히 의약물질의 점막통과(경점막) 투여를 위한 다층 필름 형상의 치료시스템에 관한 것이다. 이들 시스템은 조절되는 방식으로 연장된 기간에 걸쳐서 활성물질의 신속한 전달에 적합하다.

점막접착성 의약형태는 예를 들어 점막접착성 정제(tablet), 디스크(disk) 또는 필름형태의 투여형태의 형태로 당업계에서 공지되어 있다. 이러한 의약형태는 이미 시장에서 구입가능하다. 점막접착성 의약 형태는 점막, 특히 경구 점막(볼 및/또는 볼쪽 잇몸 점막)에 적용함으로써 그안에 포함된 활성물질의 전달 및 점막을 통한 흡수를 가능하게 한다. 활성물질을 순환계내로 신속히 도입시키고 작용을 신속하게 개시시키는 것을 달성시키는 것이 이점이다. 이러한 종류의 의약형태는, 특히 위장관으로부터 흡수가 어렵고 짧은 혈장 반감기를 나타내는 활성물질을 투여하기에 적합하다.

가장 잘 알려진 점막접착성 투여 형태는 2개의 층으로 구성되고 점막접착성 층 및 지체 백킹층(retarding backing layer)으로 이루어진 정제(Aftab®, Rottapharm)이다. 예를 들어 타액를 도포부위로부터 이동시킬 수 있는 배수 길(drainage notch)을 제공함으로써 이러한 점막접착성 정제의 기능적 수용능력을 향상시키려는 노력이 있어 왔다. 그러한 정제 시스템은 상기와 같은 기능을 잘 수행할 수 있었지만, 비교적 두껍고, 딱딱하고 유연하지 않아 이물감을 갖게하여 환자들에게 불쾌감을 주었다.

상기와는 별도로, 점막접착성 "디스크"는 친유성, 불용성 폴리머 매트릭스 및 친수성 점막접착성 폴리머 및 필요하다면 계면활성제에 기초하여 제조될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 이들 디스크들은 통상적으로 약 1mm의 두께를 갖기 때문에 입안에서 이물질감의 불쾌감을 일으킨다.

US 4,713,243에는 이의 점막접착층이 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸렌 옥사이드 호모폴리머, 수-불용성 폴리머(예를 들어 에틸 셀룰로오스, 프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌) 및 가소제로 이루어지는 단층- 또는 다층- 점막접착성 필름이 개시되어 있다. 이들 투여형태들은 환자에게 보다 편안한 느낌을 줄 수 있는 것으로 간주되지만, 부착될 수 있는 기간이 짧기 때문에 이들의 유용성은 매우 제한적이다. 이렇게 부착기간이 짧게 유지되는 것은 사용되는 폴리머가 물에 쉽게 용해되어 상당한 부착의 지연이 발생하지 않기 때문이다. 언급한 점막접착성 필름이 연장된 시간의 기간동안 점막에 부착하기 위해서는 조성물내에서의 수-불용성 폴리머 성분(예를 들어 에틸 셀룰로오스, 프로필 셀룰로오스)의 함유량이 증가되어야 한다. 그러나, 그러한 결과로 점막접착 시스템의 두께가 더욱 두꺼워지고, 이는 적용의 동안에 이물질감을 증가시킨다. 또한, 두께가 더욱 두꺼워지면 확산 경로가 길어지고 확산계수가 감소하여 활성물질의 방출이 감소하게 된다.

US 5,719,197에서는 첨가제로서 점토를 사용함으로써 점막접착 시스템의 결합성을 향상시키는 것을 제안한다. 그러나, 그러한 점토는 일정의 활성물질을 흡 수하는 성질 또는 촉매효과에 의한 활성물질 안정성에 영향을 미치는 성질때문에 불리한 점이 있는 것으로 간주된다. 또한 상기 첨가제에 의해 시스템의 두께 및 중량이 크게 증가한다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급한 문제점, 특히 이물질감의 발생, 불충분한 활성물질의 방출 및 너무 짧은 부착기간과 같은 문제점을 갖지 않는 점막접착성 투여형태를 제공하는 것이다.

또한, 이러한 점막접착성 의약 형태는 한편으로는 작용의 개시를 신속하게 할 수 있고, 다른 한편으로는 연장된 시간의 기간에 걸쳐서 연속적이고 조절된 활성물질 전달을 가능하게 한다.

이러한 과제는 청구항 제1항에 따른, 필름 형상의, 적어도 2개의 층으로 된 경점막 치료시스템 및 종속항들에 기재된 바람직한 실시예에 의해 해결될 수 있다.

제1항에 따르면, 특히 활성물질의 경점막 투여에 적합한 치료시스템은 서로 연결된 적어도 두개의 층의 구조를 갖는다. 이들 층들의 적어도 하나는 활성물질을 함유한다. 본 발명의 시스템의 두 측면 중 하나는 임의로 활성물질을 함유하거나 활성물질이 없는 점막접착층에 의해서 제한된다. 적용하는 동안, 이 점막접착층은 흡수점막, 예를 들어 구강점막과 접촉한다. 시스템의 점막접착층은 단일-층 또는 2중-층이고, 활성물질 저장소로서 작용할 수 있는 백킹층(backing layer)과 연결되어 있다. 점막접착층의 특별한 특성은 수성 매질내에서 팽창할 수 있지만, 이들내에서 불용성 또는 난용성, 즉 서서히 용해된다는 사실에 있다. 불용해성 및 감소된 용해성은 점막에의 부착기간을 증가시키고, 이로서, 연장된 기간동안에 활성물질의 방출을 가능하게 한다. 본 발명의 시스템은 필름-형상이고 바람직하게는 1mm 이하의 두께를 갖기 때문에, 환자에게서 이물질감을 일으키지 않고 불쾌감도 느끼게 하지 않아, 이러한 의약 형태를 받아들이는 것이 향상된다.

용어 "수성 매질"은 물이외에, 특히 생리학적 액체, 특히 타액을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

점막접착층은 필름을 형성하고, 수성매질내에서 팽창가능하지만 이들내에서 불용성 또는 난용성인 폴리머 혼합물로 주로 이루어진다. 폴리머 혼합물은 폴리머 매트릭스내에 파묻혀 있거나 분산되어 있는 적어도 하나의 친수성, 점막접착성 폴리머를 포함한다. 임의로, 점막접착층은 활성물질(들) 또는 첨가제를 포함할 수 있다.

상기 언급한 친수성 폴리머는 바람직하게는 카르복실 그룹을 갖는 친수성 접착제 폴리머류, 폴리아크릴레이트류 또는 폴리아크릴산 유도체류(예를 들어 Carbopol®타입, B.F. Goodrich사로부터 구입) 및 이들의 염, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이의 염, 폴리(메틸 비닐 에테르 말레익 무수물) 및 이의 수성 또는 알코올 가수분해물 및 염들(예를 들어 ISP로부터의, Gantrez -AN, -S, -ES, -MS,와 같은 Gantrez® 타입)로부터 선택된다.

접착제층의 상기 언급한 폴리머 매트릭스는 친수성, 그러나 수성 매질내에서 불용성이거나 서서히 용해되는 폴리머에 필수적으로 기초한다. 이들 폴리머들은 폴리비닐 알코올류 및 폴리아크릴레이트류의 그룹으로부터 선택된다. 건조상태 또는 수성환경에서 지속성을 갖는, 인접하는 백킹층상에의 점막접착층의 고정을 가능하게 하는, 당업계에서 공지된 다른 폴리머들도 사용할 수 있다.

점막접착층과 그 위에 겹쳐지는 백킹층(다층 백킹층의 경우에 백킹층 각각의 층 중 각각 하나의 층)사이의 지속성 있는 연결을 보장하기 위해서, 백킹층의 제조에 사용된 폴리머와 동일하거나, 적어도 이에 화학적으로 유사한 베이스 폴리머(base polymer)를 선택하는 것이 바람직하다.

필름 형상 시스템의 인접하는 층들이, 바람직하게는 폴리아크릴레이트류의 그룹으로부터 선택된 동일하거나 화학적으로 유사한 하나 이상의 베이스 폴리머(base polymer)를 포함하는 것이 바람직하다.

이러한 방식으로 적용 기간동안 점막접착층이 수성환경(구강내)에서도 백킹층과 지속적으로 연결된 상태로 남아있는 것을 보장할 수 있다.

바람직한 실시예에 따르면, 점막접착층의 폴리머는 물리적 또는/및 화학적 방법을 사용하여 가교된다. 가교를 통해 친수성에 영향을 주지 않으면서 용해도를 감소시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 특별한 이점을 갖고, 점막에의 부착 기간을 추가적으로 향상시키는 것이 가능하다. 적합한 가교작용제 및 가교 공정은 당업자에게 공지되어 있다.(예를 들어, 가교작용제로서 알루미늄 아세틸아세토네이트 또는 티타닐 아세틸아세토네이트의 사용)

점막접착층은 부착특성을 조절하는데 적합한 첨가제를 포함할 수 있는데, 이들 물질은 당업계에 공지되어 있다.

백킹층 또는 (다층 백킹층의 경우) 백킹층 각각의 층은 바람직하게는 폴리아크릴레이트류, 특히 중성화된 폴리메틸 메타크릴레이트류(예를 들어, 유드라지트®E 100, 유드라지트®NE 30 D, 플라스토이드®B; Rohm Pharma)에 기초하여 제조될 수 있다. - pH 값에 무관하게 - 수성 매질내에서 팽창할 수 있지만, 이들 내에서 용해되지 않는 폴리아크릴레이트류가 특히 바람직하다. 백킹층 또는 백킹층을 형성하는 층들 중 적어도 하나는 하나 이상의 보조물질을 포함할 수 있고, 바람직하게는 가소제, 투과향상제, 가용화제, 착색제, 안료 및 매트릭스 형성제의 그룹으로부터 선택된다. 적합한 물질은 당업자에게 공지되어 있다.

가소제로서 적합한 물질은, 예를 들어, 탄화수소류, 알코올류(특히 도데칸올, 운데칸올, 옥탄올과 같은 고급알코올류), 다가 알코올류, 폴리에틸렌 글리콜류, 트리글리세리드류, 카르복시산류, 카르복시산의 유도체류, 에테르류, 에스테르류 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트, n-부틸 아디페이트, 시트르산 에스테르류) 및 아민류로 이루어지는 그룹으로부터 선택할 수 있다.

삭제

흡수 또는 투과 향상제로서 적합한 물질은, 특히, 포화 또는 불포화 지방산류, 지방산 에스테르류, 특히 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과의 지방산 에스테르류(예를 들어, 올레산 에틸 에스테르, 올레산 메틸 에스테르, 라우르산 메틸 에스테르, 라우르산 에틸 에스테르, 아디프산 메틸 에스테르, 아디프산 에틸 에스테르), 직쇄 또는 분지쇄 지방 알코올류 및 이들의 에스테르, 특히 아세트산 또는 락트산과의 에스테르(예를 들어, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 에틸 팔미테이트, 에틸 락테이트, 프로필 락테이트, 프로필 팔미테이트, 프로필 라우레이트, 프로필 올레이트), 다가 지방족 알코올류 또는 폴리에틸렌 글리콜류, 소르비탄 지방산 에스테르류 및 에톡실레이트화에 의한 이들의 유도체, 지방 알코올 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 라우르산 디에탄올아미드, 올레산 디에탄올아미드, 코코넛 지방산 디에탄올아미드, D-알파-토코페롤, 라우르산 헥실 에스테르, 2-옥틸도데칸올, 덱스판테놀, 이소프로필리덴 글리세롤, 트랜스큐톨(=디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), DEET(= N, N-디에틸-m-톨루엔아미드), 솔케탈, 에탄올, 1,2-프로판디올, 또는 다른 단쇄 알코올류(예를 들어 6개 이하의 C 원자의 알코올류), 메탄올 및 다른 필수 오일 또는 필수오일의 성분을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 물질을 사용할 수 있다. 활성물질의 흐름을 최적화하기 위해, 2 이상의 향상제를 사용할 수 있다.
가소제 및 투과 향상제 물질의 총 성분 함유량은, 필름 형상 의약형태에 대하여 10중량% 이하일 수 있다. 특히 바람직한 함유량은 5중량% 이하이고, 더욱 바람직하게는 1중량% 이하이다.

가용화제의 예로서는, 1,2-프로판디올, 부탄디올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 400, 테트라하이드로퍼푸릴 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸 톨루아미드 및 모노이소프로필리덴 글리세롤과 같은 다가 알코올류이다. 의약형태에 대하여 가용화제(들) 부분은 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5중량%일 수 있다.

염료로서 적합한 것은, 특히, 활석, 티타늄 디옥사이드, 철 디옥사이드 또는 라멜라(lamellar) 염료들이다. 염료 부분은 각층에서 폴리머 부분에 대하여 80중량% 이하, 바람직하게는 70중량%이하이다.

본 발명의 필름-형상의 점막접착 시스템은 가장 간단한 경우에 2개의 층, 즉 서로 연결된 점막접착층 및 백킹층으로 구성되고, 상기 백킹층은 활성물질 저장층으로서 작용할 수 있다. (도 1 참조) 또한, 점막접착층은 활성물질, 바람직하게는 백킹층에 포함된 것과 동일한 활성물질을 포함할 수 있다.

시스템으로부터 점막으로의 활성물질 방출은 시스템의 층들로부터의 확산에 의해 발생한다.

바람직한 실시예에 의하면, 백킹층은, 적합한 첨가제의 의해, 점막접착층에서의 확산 및 침투와 비교하여, 백킹층에서의 물의 침투 및 활성물질의 확산이 감소되거나 차단되는 방식으로 변형된다.

본 발명의 추가 실시예에서, 다층, 바람직하게는 6개 이하의 개별층, 더욱 바람직하게는 2 내지 4의 층의, 다층시스템으로 디자인된 시스템을 제공한다. 각 경우에서, 시스템의 표면의 하나는 점막접착층에 의해 형성된다. 바람직하게는 모든 층들은 동일하거나 상이한 농도에서 동일한 활성물질을 포함한다.

다층 구조는, 적용후에 초기의 급격한 용량을 방출하고, 이어서, 연장된 기간(수시간, 바람직하게는 0.5 내지 24 시간)동안에 걸쳐서 감소된 전달율로 유지 용량을 방출하는 본 발명의 시스템의 제조를 가능하게 한다.

백킹층이 서로 겹쳐지고, 서로 연결된 두개 이상의 각각의 층으로 구성되는 실시예가 특히 바람직하다. 이러한 방식으로, 시스템에 포함된 활성물질을 증가시키는 것이 가능하다. 또한, 각각의 층들은 각각의 층에서 활성물질의 용해도 및 확산계수를 변형시키는 첨가제를 포함할 수 있다. 이에 의해서, 규정된 농도 구배를 갖는 다층이 얻어진다. 이러한 실시예는 특히 바람직하다. 농도 구배의 형성은, 양 또는 농도를 증가 또는 감소시키는 각층에서의 활성물질을 제공함으로써 보조될 수 있다.

추가의 바람직한 실시예에 의하면, 점막접착층의 반대편에 위치하는 백킹층 또는 외부층이 제공되고, 여기에서, 적합한 첨가제에 의해, 점막접착층 또는 백킹층의 외부층에서의 확산 및 침투와 비교하여, 이 층에서 물의 침투 및 활성물질의 확산이 감소되거나 차단되는 방식으로 변형될 수 있다.

이러한 방식으로, 적어도 3개의 층의 구조, 즉 점막접착층, 이층에 연결된 적어도 하나의 중앙 저장층, 및 상기 저장층에 연결된 외부층 또는 경계층을 포함하는 구조를 갖는 경점막 시스템이 얻어진다.(도 2) 후자의 층에서, 중앙 층(들)과 비교하여 활성물질의 확산이 감소되거나 심지어는 완전히 차단된다.

확산 및 침투 특성의 변형은, 특히 염료 함유량의 변형 또는/및 적합한 확산-지체 폴리머(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 프로필 셀룰로오스) 또는 비폴리머 보조 물질을 혼합함으로써 달성될 수 있다. 이러한 방식으로, 백킹층, 백킹층의 외부층 각각의 확산 특성을 두개의 극단 사이에서, 즉, 한편으로는 확산의 완전한 차단과, 실질적으로 매트릭스로부터의 지체되지 않거나 변형되지 않은 활성물질 확산 사이에서, 조절하는 것이 가능하다. 따라서, 한쪽 면(즉, 점막접착 측면에서) 또는 두쪽면(즉, 점막접착 측면 및 시스템에서 이의 반대편 측면에서) 활성물질(들)을 방출하는 시스템을 선택적으로 제조하는 것이 가능하다.

시스템의 적어도 중앙층(들)은 활성물질을 포함하고, 바람직하게는 앞서 언급한 외부 경계층은 동일한 활성물질(들)을 포함한다. 또한, 점막접착층도 활성물질을 포함할 수 있다.

상기 기술한바에 의해, 활성물질의 전달이 매트릭스-조절 확산 및 막-조절 방출의 조합에 의해 조절되는, 상기 외부층을 포함하는 적어도 3개층 구조의 시스템이 얻어진다.

일반적으로, 혼합된 조절(매트릭스 및 막 조절의 조합)에 기초한 시스템은, 일종의 포화 함수(saturation function)로 활성 물질을 방출하며, 즉 시스템의 소모(exhaustion)가 증가할수록 시스템의 전달율이 더욱 감소될 것이다. 적합한 조성에서, 특히 매트릭스 폴리머(들)의 적합한 선택에 의해, 또는 적합한 친수성, 수(water)-결합성 첨가제(특히 높은 HLB 값, 바람직하게는 HLB ≥10, 더욱 바람직하게는 HLB ≥15를 갖는 폴리알코올 또는 폴리머릭 계면활성제)를 첨가함으로써, 습기가 있는 매질(즉, 구강내에서의 적용부위)에서, 시스템의 보유시간을 증가시키고 저장층의 물 흡수 정도 또는 팽창 정도에 영향을 미치거나 또는 이를 증가시키는 것이 가능하다.

상기 언급한 조치들에 의해 저장층내에서의 확산계수가, 팽창 또는 수화의 정도의 증가에 의해서 증가될 수 있다. 따라서, 농도구배의 감소에 의해 초래된 방출속도의 감소를, 활성물질 매트릭스의 팽창 및 수화에서의 증가에 의해 보상하는 것이 가능하여, 시스템의 높은 소모에 수반되는, 필수적으로 선형의 방출결과가 도출된다.

본 발명의 시스템의 이러한 특성은, 수시간(예를 들어 2 내지 24시간)의 기간에 걸친 시스템의 연장된 적용의 관점에서 특히 의미가 있다. 이는 특히 투여되어야 하는 물질이 대응하는 협소한 적정약물 농도(narrow therapeutic window)를 갖는 경우에 특히 확실하다.

본 발명의 필름 형상의 층 중 적어도 하나는 활성물질 또는 활성물질의 조합을 포함한다. 각층들의 폴리머들은 활성물질 저장기로서 작용할 수 있는 폴리머 매트릭스를 형성한다. 이러한 폴리머 매트릭스내에서 활성물질(들)은 미리 포함되고, 용해되고, 현탁되고 또는 에멀젼화 형태이고, "고체 용액"의 관점에서 바람직하게는 "용해"된다. 활성물질로서 적합한 물질은, 특히 의약물질, 특히 바람직하게는 고도로 효용이 있는 의약물질, 예를 들어, 신경계에 작용하는 작용제, 정신약리학적 작용제, 진정제, 마취제, 호르몬, 인슐린 유사 활성제, 진통제, 항경련제, 항-파킨슨제, 심혈관계에 작용하는 의약, 항-감염제, 대사이상을 치료하기 위한 활성제(예를 들어, 지질저하제), 근육계에 작용하는 작용제 및 다른 활성물질로 부터 선택될 수 있다.

본 발명의 시스템은 신속하게 대사되고 위장관을 통해 불충분하게 흡수되는 의약을 투여하는데 무엇보다도 적합하다.

본 발명은 다음의 실시예 및 도면에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이다.

도 1 및 도 2는 본 발명에 따른 점막접착 시스템의 2가지 실시예의 층의 구조를 도식적인 단면도로서 보여준다.

도 1은 점막접착층 또는 접착층(2) 및 여기에 연결된 백킹층 또는 저장층(3)을 포함하는 2중-층 구조를 갖는 시스템(1)을 보여준다. 시스템(1)의 점막접착층(2)은 적용된 기간동안의 상태에서, 점막(4)과 접촉하고 있는 것을 나타낸다.

도 2는 점막접착층(2), 및 두개의 개별 저장층(3a, 3b), 즉 중앙층(3a) 및 외부층 또는 경계층(3b)으로 구성된 백킹층(3)을 포함하는 3개의 층 구조를 갖는 시스템(1)을 보여준다. 외부면으로부터 시스템을 마감하는 저장층(3b)는 바람직하게는 확산-조절되도록 구성된다.

실시예

3개 층 시스템의 제조 (도 2)

활성물질을 중성의 폴리아크릴레이트(예를 들어 유드라지트 ®NE 30 D; Rohm)내에 직접, 또는 당업자에게 공지된 적합한 용매를 사용하여, 필요하다면 용해 매개물 또는 가용화제를 사용하여, 용해시켰다. 적합한 방법은 용해도, 사용되는 활성작용제의 용해 특성에 각각 의존하여 선택할 수 있다.

또한, 적합한 안료, 예를 들어, 활석, TiO2, 철산화물 또는 라멜라 안료를 활성물질 함유 폴리머 용액에 첨가하여, 균일한 용액을 제조하였다. 안료 함유량은 폴리머 부분에 대하여 비교적 높고, 약 60중량%이었다.

이어서, 액체의 점도를 후속 공정 단계에 적합하도록 조정할 수 있다. 이러한 액체를, 캐스팅 방법(casting method) 또는 스프레이 방법(spraying method)를 사용하여, 불활성 지지체에 적용하고, 이어서 건조시켜서, 얇은 필름을 얻었다. 사용되는 불활성 지지체는 건조후에 그것에 부착되어 있고, 지지체를 파괴하지 않 고도 탈리될 수 있는 것을 사용해야만 한다.

상기에서 설명한 것과 동일한 방식으로, 첫번째 조성과 비교하여, 안료를 함유하지 않거나 소량의 안료만을 포함하는 것만이 상이한 두번째 액체를 제조하였다. 이에 의해, 첫번째 제조한 액체와 비교하여, 활성물질 함유량은 전체 고형성분에 대하여 증가되었다. 두번째 액체는, 첫번째 제조한 층위에 스프레이 또는 캐스팅 방법을 사용하여 도포하고, 이어서, 두개의 저장층을 갖는 2-층 라미네이트가 얻어졌다.

점막접착층을 제조하기 위해, 적합한 농도(예를 들어, 바람직하게는 0.5 내지 60중량%; 10중량%)의 고도로 가수분해된 폴리비닐 알코올(예를 들어 Mowiol 28 -99, Clariant)의 수성 용액을 제조하고, 접착제 폴리머(예를 들어 Gantrez S 95; ISP)의 적합한 양을 그안에 용해시켰다. 이 실시예에서 접착제 폴리머의 부분은 폴리비닐 알코올의 부분과 대응한다.(즉, 혼합비율은 1 : 1, 중량 함유량). 그러나, 접착제 부분 : 폴리비닐 알코올의 부분에 대하여, 예를 들어, 50 : 1 내지 1 : 50의 범위에서의 다른 혼합비율도 사용될 수 있다.

얻어진 균일한 용액을, 이미 제조된 2-층의 라미네이트위에, 다시 적합한 적용 방법을 사용하여 도포하고, 이어서, 건조시켰다. 이에 의해 도포 중량에 따라 약 50 내지 250㎛의 두께의 3층-라미네이트를 얻었다. 이 라미네이트의 상부면은 습기상태에서 양호한 점착성 및 점막접착성을 나타내었다. 라미네이트는 전체로서 매우 양호한 유연성을 갖고, 적용후에 수시간동안 점막에 부착하였다.

본 발명의 경점막 시스템은 바람직하게는 활성작용제, 특히 인간 또는 동물에서 치료 또는 예방 처치를 위한 의약를 투여하기에 적합하다.

Claims (22)

1. 활성물질의 경점막 투여를 위한, 서로 연결된 적어도 두개의 층을 포함하는 필름 형태의 점막 접착성 제제(1)로서, 상기 제제(1)는 수성 환경하에서 점막접착성인 층(2) 및, 폴리아크릴레이트류에 기초하여 제조되고, 활성 물질 저장소로서 작용하는 단층 또는 다층인 백킹층(3)을 갖고,

   상기 시스템의 층 중 적어도 하나는 활성물질을 포함하고,

   상기 점막접착층(2)은 수성 매질내에서 팽창 가능하지만, 이들내에서 불용성 또는 난용성이고, 폴리비닐 알코올(들)에 기초하여 제조된 폴리머 매트릭스내에 묻히거나 분산된 적어도 하나의 친수성, 점막접착성 폴리머를 포함하는 폴리머 혼합물을 포함하는 것인 필름 형태의 점막 접착성 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 점막접착층(2)은, 필름을 형성할 수 있고, 수성 매질내에서 팽창할 수 있지만, 이들내에서 불용성 또는 난용성인 상기 폴리머 혼합물로 제조되는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
3. 제2항에 있어서, 상기 점막 접착성 폴리머(들)은 카르복시 그룹을 갖는 친수성 접착제 폴리머류, 폴리아크릴레이트류 및 이들의 염, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이들의 염, 폴리(메틸 비닐 에테르 말레익 무수물) 및 이의 수성 또는 알코올성 가수분해물 및 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착층의 폴리머 매트릭스는 물리적 또는 화학적 방법에 의해 가교되어진 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백킹층(3) 또는 다층의 백킹층의 경우에 백킹층의 각각의 층(3a, 3b)은, 중성화된 폴리메틸 메타크릴레이트류를 기초로 하여 제조되는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 백킹층 또는 백킹층의 각각의 층 중 적어도 하나는, 가소제, 투과 향상제, 가용화제, 착색제, 안료 및 매트릭스 형성제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 보조물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인접하는 층들이 동일한 하나 이상의 폴리아크릴레이트(polyacrylates)를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 6개의 층으로 구성되는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 백킹층 또는 점막접착제면의 반대쪽의 외부층이, 시스템의 다른층(들)과 비교하여 물의 투과 및 활성물질의 확산이 감소되는 경계층을 형성하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 세개의 층으로 구성되고, 점막접착층(2), 적어도 하나의 중앙 저장층(3a) 및 외부 백킹층(3b)을 포함하고, 후자의 층(latter layer)은 시스템의 다른 층들과 비교하여 물의 투과 및 활성물질의 확산이 감소하는 경계층을 형성하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
11. 제9항에 있어서, 상기 경계층은 활성물질의 확산을 감소시키거나 차단하는 첨가제를 포함하고, 상기 첨가제는 안료 및 확산-지연 폴리머의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
12. 제9항에 있어서, 상기 저장층(들)은 팽창능력 및 저장 매트릭스의 수화를 증가시키는 하나 이상의 첨가제를 포함하고, 상기 첨가제는 친수성, 수(water)-결합성 물질으로부터 선택되는 것을 특징으로 필름 형태의 점막 접착성 제제.
13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질(들)이 용해, 현탁 또는 에멀젼화된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 둘 이상의 층은 동일한 활성물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
15. 삭제
16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질(들)을 함유하는 필름 형태의 점막 부착 제제를 24시간 이하의 기간 동안 경구 점막에 적용하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
17. 제16항에 있어서, 상기 활성물질(들)이 초기 격발성 용량 및 이어지는 유지 용량으로 방출되고, 활성물질 전달은 0.5시간 내지 24시간 동안 발생하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제
21. 제12항에 있어서, 팽창능력 및 저장 매트릭스의 수화를 증가시키는 상기 첨가제가, HLB 값이 ≥10인 폴리머 계면활성제 및 폴리알코올인 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.
22. 제14항에 있어서, 둘 이상의 층이, 농도 구배의 형성 하에서 상이한 농도로 동일한 활성물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 형태의 점막 접착성 제제.

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