PL195529B1 - Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV - Google Patents
Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IVInfo
- Publication number
- PL195529B1 PL195529B1 PL00350796A PL35079600A PL195529B1 PL 195529 B1 PL195529 B1 PL 195529B1 PL 00350796 A PL00350796 A PL 00350796A PL 35079600 A PL35079600 A PL 35079600A PL 195529 B1 PL195529 B1 PL 195529B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition
- inhibitors
- use according
- inhibitor
- dipeptidyl
- Prior art date
Links
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 20
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 32
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 7
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 abstract description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 16
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 16
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 intravenous Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 101000886298 Pseudoxanthomonas mexicana Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FATJLEZSGFVHQA-CABZTGNLSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O FATJLEZSGFVHQA-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001075374 Homo sapiens Gamma-glutamyl hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 101000664737 Homo sapiens Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920002529 medical grade silicone Polymers 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002684 recombinant hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical class CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV do wytwarzania kompozycji terapeutycz- nej do leczenia subnormalnego wzrostu lub karlowatosci lub do pobudzania regeneracji tkanek, przy czym inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV jest wybrany z jednego lub wiecej niz jednego sposród ami- noacylopirolidynonitryli, aminoacylopirolidków, aminoacylotiazolidków, aminoacylopirolidynoaldehydów i kwasów aminoacylopirolidynoborowych. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV do pobudzania wzrostu zwierząt, np. ludzi z niedorozwojem oraz do przyspieszania naprawy i regeneracji tkanek.
Inhibitory DP-IV.
Peptydaza dipeptydylowa IV (DP-IV, znana także jako aminopeptydaza dipeptydylowa IV, DPPIV, DAP-IV, EC 3.4.14.5) jest to peptydaza serynowa odszczepiająca aminoterminalny dipeptyd od peptydów i białek. Rozpoznaje ona substraty, w których sekwencją N-terminalną jest X-Pro lub X-Ala. Inhibitory DP-IV zaproponowano jako środki terapeutyczne do leczenia chorób zapalnych i AIDS. Generalnie, znane inhibitory DP-IV są analogami substratu. Przykłady inhibitorów DP-IV są ujawnione wDD 296075A5 (Neubert et al., listopad 1991), WO91/16339 (Bachovchin et al., październik 1991), WO93/08259 (Bachovchin et al., kwiecień 1993), WO95/15309 (Jenkins et al., czerwiec 1995), WO98/19998 (Villhauer, maj 1998), WO99/46272 (Scharpe et al., wrzesień 1999) i WO99/61431 (Demuth et al., grudzień 1999). Proleki niektórych z tych inhibitorów opisano także w WO99/67278 i WO99/67279 (oba Demuth et al., grudzień 1999).
W poniższej tabeli zestawiono generalnie typy związków będących inhibitorami DP-IV i ich specyficzne przykłady, które należą do korzystnych związków do stosowania zgodnie z wynalazkiem. Wskazano w niej także publikacje patentowe, z których szerszych zakresów ujawnionych związków wzięto te typy i przykłady. Po pełną informację, co do ogólnych i bardziej konkretnych wzorów i poszczególnych związków odsyła się niniejszym do tych opisów ze stanu techniki.
PL 195 529 B1
Działania hormonu wzrostu
Hormon wzrostu (GH, somatotropina) jest wydzielany przez przysadkę w odpowiedzi na sygnał z podwzgórza w postaci hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH). Najbardziej rozpowszechnioną izoformą ludzkiego GH jest 191-resztowy peptyd, a GHRH jest peptydem 44-resztowym. GH jest kluczowym czynnikiem w pobudzaniu normalnego rozwoju dzieci, a niedobór GH może prowadzić do karłowatości. Znaczenie GH u dorosłych jest mniej poznane, chociaż poziomy GH w osoczu są podobne u dorosłych i u dzieci. Możliwe jest, że GH odgrywa rolę w naprawie tkanki po urazie.
Stosowane obecnie opcje terapeutyczne przy niedoborze GH obejmują podawanie syntetycznego GH lub GHRH. Jednakże, ponieważ oba te hormony są peptydami, nie jest możliwe podawanie ich doustnie. Podawane są zwykle przez iniekcje, co może być stresujące dla pacjenta (a zwłaszcza dla dzieci) mimo rozwoju bezigłowych układów do iniekcji.
Ponadto, pojedyncza iniekcja GHRH jest jedynie przybliżeniem pulsacyjnego uwalniania tego czynnika z podwzgórza. Wreszcie, ponieważ oba są stosunkowo dużymi peptydami, wytwarzanie obu, a szczególnie GH, jest drogie. W konsekwencji istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na środek terapeutyczny pobudzający działanie GH. Obecnie stwierdziliśmy, że inhibitory DP-IV mogą zwiększać stężenie krążącego GH.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV do wytwarzania kompozycji terapeutycznej do leczenia subnormalnego wzrostu lub karłowatości lub do pobudzania regeneracji tkanek, przy czym inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV jest wybrany z jednego lub więcej niż jednego spośród aminoacylopirolidynonitryli, aminoacylopirolidków, aminoacylotiazolidków, aminoacylopirolidynoaldehydów i kwasów aminoacylopirolidynoborowych.
Takie zastosowanie inhibitorów DP-IV posiada wiele zalet w stosunku do obecnych metod leczenia, które obejmują podawanie GH lub GHRH. GHRH i zwłaszcza GH są dużymi peptydami, które wyodrębnia się ze źródeł naturalnych (takich jak preparaty mózgów zwierzęcych) lub wytwarza w hodowli przy zastosowaniu komórek rekombinacyjnych. Wyodrębnianie ze źródeł naturalnych wymaga zwracania uwagi na ryzyko przeniesienia choroby i obecności antygenowych zanieczyszczeń białkowych. W przypadku hormonów rekombinacyjnych przeniesienie ludzkich patogenów jest mniej prawdopodobne, ale nadal mogą być one potencjalnie zanieczyszczone przez antygeny białkowe. GHRH można wytworzyć syntetycznie, ale synteza taka jest droga i wymaga starannego oczyszczenia produktu. Inhibitory DP-IV przeciwnie, są małymi cząsteczkami, łatwymi do uzyskania przy użyciu standardowych metod syntetycznych. Nie są one antygenowe, są łatwe do oczyszczenia i nie są drogie.
Następną zaletą inhibitorów DP-IV jest to, że są one w wielu przypadkach aktywne po podaniu doustnym, przeciwnie niż GH i GHRH, które wszystkie muszą być podawane przez iniekcje. Zatem stosowanie inhibitorów DP-IV prowadzi do mniej inwazyjnego protokołu, który jest mniej stresujący dla pacjenta.
Kompozycja zgodnie z wynalazkiem jest szczególnie skuteczna w leczeniu leczenia subnormalnego wzrostu lub karłowatości spowodowanych niedoborem hormonu wzrostu. Wynalazek niniejszy dotyczy także kompozycji do stosowania pobudzania regeneracji tkanek. Kompozycje zawierające inhibitor DP-IV mogą dodatkowo zawierać takie dopuszczalne farmaceutycznie środki pomocnicze, jakie są generalnie znane w tej dziedzinie, takie jak rozcieńczalniki, nośniki, środki wiążące, środki zwiększające objętość, dyspergatory, stabilizatory i podobne.
W kontekście niniejszego wynalazku związek jest uważany za inhibitor DP-IV, jeśli hamuje dzianie enzymu w stężeniu 1mM. Korzystnie, taki związek hamuje działanie DP-IV w stężeniach poniżej 100nM i nie hamuje innych enzymów w stężeniach poniżej 1mM. W poniższej tabeli zestawiono generalnie typy związków będących inhibitorami DP-IV i ich specyficzne przykłady, które należą do korzystnych związków do stosowania zgodnie z wynalazkiem. Wskazano w niej także publikacje patentowe, z których szerszych zakresów ujawnionych związków wzięto te typy i przykłady. Po pełną informację co do ogólnych i bardziej konkretnych wzorów i poszczególnych związków odsyła się niniejszym do tych opisów ze stanu techniki.
PL 195 529 B1
W korzystnym wykonaniu wynalazku inhibitorem DP-IV jest aminoacylopirolidynonitryl. Szczególnie korzystne są aminoacylopirolidynonitryle ujawnione w WO95/15309 i WO98/19998.
W szczególnym wykonaniu, w którym jeden lub więcej niż jeden inhibitor DP-IV stanowi jedyny składnik czynny kompozycji aktywny w określonym celu, w niniejszym wynalazku.
Kompozycje według wynalazku mogą być formułowane do podawania ludziom dowolną ze znanych dróg, w tym przez podawanie doustne, przezśluzówkowe (takie jak podawanie podpoliczkowe, podjęzykowe, donosowe, dopochwowe i doodbytnicze), podawanie transdermalne lub iniekcje (w tym iniekcje dożylne, domięśniowe i podskórne). Korzystną drogą podawania jest podawanie doustne. W takim przypadku odpowiednie jest formułowanie kompozycji jako tabletki lub kapsułki.
Leczenie subnormalnego wzrostu i karłowatości, zwłaszcza spowodowanych niedoborem hormonu wzrostu, oraz pobudzanie regeneracji tkanek polegają na tym, że pacjentowi podaje się kompozycję farmaceutyczną, zawierającą skuteczną terapeutycznie ilość inhibitora DP-IV. Leczenie może obejmować stosowanie wspomnianej kompozycji samej lub w połączeniu z innymi środkami takimi jak opisane powyżej. Podawana może być dawka pojedyncza lub dawki podzielone w przedziałach, na przykład, 2-6 godzin. W szczególnie korzystnym schemacie dawkowania kompozycję podaje się raz dziennie wieczorem przed snem. Czas trwania terapii może wynosić jeden dzień lub okres kilku dni lub tygodni przy stosowaniu do pobudzania regeneracji tkanek lub przez dłuższy okres przy stosowaniu do leczenia subnormalnego rozwoju. Szczegóły schematu dawkowania i czas trwania leczenia będą określone przez odpowiedzialnego lekarza.
PL 195 529 B1
Przykłady
P r zyk ł a d 1. Wytwarzanie inhibitorów
Inhibitory DP-IV można wytworzyć sposobami podanymi w literaturze. Synteza aminoacylopirolidynonitryli jest opisana w WO95/15309 i WO98/19998. Poniższy sposób jest ilustracją tych sposobów.
Przykład 1A - Synteza (2S)-N-izoleucylopirolidyno-2-karbonitrylu
(a) tert-Butyloksykarbonyloizoleucyloprolinamid
Do mieszanej zawiesiny chlorowodorku prolinamidu (225 mg, 1,50 mmoli) w suchym dichlorometanie (15 ml) dodano diizopropyloetyloaminę, otrzymując klarowny zasadowy roztwór (pH 9). Dodano w jednej porcji N-(tert-butyloksykarbonyloizoleucyloksy)sukcynoimid (328 mg, 1,0 mmoli) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 16 godzin w atmosferze azotu. Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i 0,3N roztwór wodorosiarczanu potasu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez filtrację poprzez krótki wkład z silikażelu, eluując mieszaniną heksan/octan etylu (10:90), następnie octanem etylu. Po zatężeniu eluatu zawierającego produkt otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej szklistej pianki; 301 mg (92%).
1H NMR (CDCl3): d 6,90(1H, br, s); 5,51(1H, br, s); 5,18(1H, d, J=9,6Hz); 4,62(1H, dd, J=2,6 i 7,0Hz); 4,29(1H, dd, J=8,4 i 9,2Hz); 3,79-3,58(2H, m); 2,36(1H, m); 2,09-1,57(5H, m); 1,43(9H, s);
1,17(1H, m); 0,95(3H, d, J=6,6Hz); 0,90(3H, t, J=7,3Hz) ppm.
(b) (2S)-N-(tert-butyloksykarbonyloizoleucylo)pirolidyno-2-karbonitryl
Do mieszanego roztworu amidu z części (a) (203 mg, 0,62 mmoli) w suchej pirydynie (10 ml) w atmosferze azotu dodano imidazol (84 mg, 1,24 mmoli). Mieszaninę ochłodzono do temperatury -35°C i następnie wkroplono tlenochlorek fosforu (0,25 ml, 2,48 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, pozwalając w tym czasie na podniesienie się temperatury do -20°C i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju; wydajność 180 mg (94%).
1 NMR (CDCl3): d 5,14(1H, d, J=9,2Hz); 4,80(1H, d, J=2,6 i 7,1Hz); 4,22(1H, dd, J=7,9 i 9,1 Hz); 3,81(1H, m); 3,71(1H, m); 2,30-2,12(4H, m); 1,75(1H, m); 1,60(1H, m); 1,42(9H, s); 1,19(1H, m); 0,97 (3H, d, J=6,9Hz); 0,91(3H, t, J=7,3Hz) ppm.
13C NMR (CDCl3): d 171,7; 155,6; 118,0; 79,6; 56,0; 46,5; 46,0; 37,8; 29,6; 28,1; 25,0; 24,2; 15,2; 10,9 ppm.
(c) Trifluorooctan (2S)-N-(izoleucylo)pirolidyno-2-karbonitrylu
Nitryl z części (b) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór liofilizowano, otrzymując związek tytułowy w postaci białego puszystego osadu; wydajność 60 mg.
Widmo masowe FAB; obliczone m/e 209,3; znalezione 210,2 (M+H)+.
PL 195 529 B1 1HNMR (D2O): d 4,3(1H, m); 3,64(1H, d, J=5,6Hz); 3,16(2H, m); 1,86-1,48(5H, m); 0,98(1H, m); 0,68(1H, m); 0,51(3H, d, J=6,9 Hz); 0,38(3H, t, J=7,3 Hz) ppm.
13C NMR (D2O): d 169,7; 119,7; 57,3; 48,6; 48,1; 36,9; 30,2; 25,8; 24,5; 15,4; 11,5 ppm.
Przykład 1B - Synteza (2S)-N-((2'S)-2'-amino-3',3'-dimetylobutanoilo)-pirolidyno-2-karbonitrylu
Związek wytworzono według metody z przykładu 1A, zastępując pochodną izoleucyny przez odpowiadającą pochodną tert-butyloglicyny.
1H NMR (CD3OD): d 4,86-4,81(1H, m); 4,04(1H, s); 3,77-3,71(2H, m); 3,34(2H, s); 2,34-2,08 (4H, m); 1,14(9H, s) ppm.
13C NMR (CD3OD): d 167,40; 117,99; 58,78; 46,53; 34,21; 29,54; 25,22; 25,03 ppm.
P r zyk ł a d 2. Wpływ na hormon wzrostu w krążeniu
Zwierzęta
Eksperymenty prowadzono na szczurach samcach Sprague-Dawley (200-220 g) otrzymanych z Credo (L'Arbresle, Francja), odżywianych standardową karmą laboratoryjną ad libitum i trzymanych w 12 h cyklu światło-ciemność w pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze i wilgotności.
Chirurgia
Szczury zważono i uśpiono za pomocą Narcorene. Brzuszną stronę gardła wygolono i wykonano nacięcie wzdłuż środka gardła. Prawą żyłę szyjną odsłonięto i założono kaniulę za pomocą rurki polietylenowej (OD 1,0 mm) połączonej z wężykiem z silikonu medycznego (OD 0,94 mm) (strona silikonowa w żyle szyjnej). Wężyk zabezpieczono i stronę polietylenową wyciągnięto na zewnątrz poprzez nacięcie wykonane na grzbietowej stronie szyi. Kateter przepłukano 300 ml roztworu Ringera zawierającego 0,1% heparyny. Szczurom pozwolono dojść do siebie przez co najmniej 24 godziny w pojedynczych klatkach z dostępem do pożywienia i wody ad libitum.
Procedura eksperymentalna
Związek z przykładu 1B (3 mg/kg, i.v.) lub jego wehikulum wstrzykiwano 15 minut przed wstrzyknięciem GHRH (0,1 mg/kg, i.v.). Próbki krwi (200-250 ml) pobierano bezpośrednio przed wstrzyknięciem inhibitora i GHRH, a następnie 5, 10, 15, 20, 30 i 60 minut po GHRH. Każdą próbkę krwi zastąpiono równoważną objętością roztworu Ringera zawierającego 0,1% heparyny.
Wyniki
Związek z przykładu 1 B wzmagał wypływ GH indukowany przez podanie GHRH (tabela 1). Scałkowane odpowiedzi GH wynosiły 720,2 ± 217,0 ng/ml.60 min i 5072,8 ± 837,3 ng/ml.60 min odpowiednio w grupie traktowanej wehikulum i inhibitorem (p<0,05).
T ab el a 1: Wpływ inhibitora DP-IV z przykładu 1B na wypływ GH indukowany przez dożylne wstrzyknięcie GHRH. Wyniki podano jako średnie GH w ng/ml dla 6 szczurów ± s.e.m.
| Czas (min) | |||||||||
| -15 | 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 60 | AUC | |
| GHRH | 42,1 | 40,1 | 155,7 | 91,0 | 61,0 | 53,6 | 34,1 | 26,7 | 720,2 |
| ±12,5 | ±8,0 | ±25,1 | ±15,6 | ±12,9 | ±12,5 | ±8,2 | ±3,0 | ±217,0 | |
| GHRH + | 50,5 | 33,4 | 483,0 | 309,5 | 164,3 | 103,1 | 52,1 | 26,3 | 5072,8 |
| inhibitor | ±16,4 | ±6,9 | ±91,0 | ±55,40 | ±28,3 | ±18,1 | ±7,7 | ±3,3 | ±837,3 |
Otrzymane wyniki wskazują, że inhibitory DP-IV są zdolne do zwiększania poziomów krążącego hormonu wzrostu i są zatem użyteczne w leczeniu subnormalnego rozwoju spowodowanego niedoborem hormonu wzrostu i innych stanów, w których ważne jest pobudzanie wzrostu tkanki.
PL 195 529 B1
P r z y k ł a d 3. Formulacja farmaceutyczna
3A - Tabletka 50 mg
Tabletki zawierające równoważnik 50 mg związku z przykładu 1A jako składnik czynny otrzymano z następujących składników:
Związek z przykładu 1A (jako sól trifluorooctanowa) 154,5 g
Skrobia kukurydziana 53,5 g
Hydroksypropyloceluloza 13,5 g
Karboksymetyloceluloza wapniowa 11,0 g
Stearynian magnezu 2,0 g
Laktoza_165,5 g
Łącznie 400,0 g
| Substancje zmieszano i następnie prasowano, otrzymując 2000 tabletek po 200 mg, zawierają- | |
| ce równoważnik 50 mg wolnej zasady związku z przykładu 1A każda. 3B - Czopki dopochwowe 100 mg Czopki odpowiednie do podawania dopochwowego i zawierające równoważnik 100 mg związku | |
| z przykładu 1A jako składnik czynny otrzymano z następujących składników: | |
| Związek z przykładu 1A (jako sól trifluorooctanowa) | 154,5 g |
| Skrobia kukurydziana | 210,0 g |
| Krzemionka koloidalna | 2,5 g |
| Povidone 30 | 49,0 g |
| Stearynian magnezu | 23,0 g |
| Kwas adypinowy | 57,0 g |
| Wodorowęglan sodu | 43,0 g |
| Laurylosiarczan sodu | 5,0 g |
| Laktoza | 456,0 g |
| Łącznie | 1000,0 g |
Substancje zmieszano i następnie prasowano, otrzymując 1000 czopków po 1 g, zawierających równoważnik 100 mg wolnej zasady związku z przykładu 1A każdy.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV do wytwarzania kompozycji terapeutycznej do leczenia subnormalnego wzrostu lub karłowatości lub do pobudzania regeneracji tkanek, przy czym inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV jest wybrany z jednego lub więcej niż jednego spośród aminoacylopirolidynonitryli, aminoacylopirolidków, aminoacylotiazolidków, aminoacylopirolidynoaldehydów i kwasów aminoacylopirolidynoborowych.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym subnormalny wzrost lub karłowatość są spowodowane niedoborem hormonu wzrostu.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej IV jest aminoacylopirolidynonitryl.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 do 3, w którym kompozycja jest sformułowana do podawania doustnego.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym kompozycja ma postać tabletki lub kapsułki.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 1 do 5, w którym kompozycja jest podawana raz dziennie wieczorem.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 1 do 6, w którym jeden lub więcej niż jeden inhibitor DP-IV stanowi jedyny składnik czynny kompozycji aktywny w określonym celu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9906715.9A GB9906715D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Compositions for promoting growth |
| PCT/IB2000/000393 WO2000056297A2 (en) | 1999-03-23 | 2000-03-21 | Pharmaceutical compositions comprising dipeptidy peptidase iv inhibitors for the promotion of growth |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350796A1 PL350796A1 (en) | 2003-02-10 |
| PL195529B1 true PL195529B1 (pl) | 2007-09-28 |
Family
ID=10850230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL00350796A PL195529B1 (pl) | 1999-03-23 | 2000-03-21 | Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6521644B1 (pl) |
| EP (1) | EP1171121B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002539244A (pl) |
| KR (1) | KR100704348B1 (pl) |
| CN (1) | CN1359293A (pl) |
| AR (1) | AR023130A1 (pl) |
| AT (1) | ATE297728T1 (pl) |
| AU (1) | AU772421B2 (pl) |
| CA (1) | CA2366926A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20013411A3 (pl) |
| DE (1) | DE60020825T2 (pl) |
| GB (1) | GB9906715D0 (pl) |
| HK (1) | HK1048589A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0200391A3 (pl) |
| IL (2) | IL145568A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01009610A (pl) |
| MY (1) | MY124214A (pl) |
| NO (1) | NO20014608L (pl) |
| NZ (1) | NZ514450A (pl) |
| PL (1) | PL195529B1 (pl) |
| RU (1) | RU2242228C2 (pl) |
| TR (1) | TR200102648T2 (pl) |
| TW (1) | TWI239246B (pl) |
| UA (1) | UA73115C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000056297A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200108082B (pl) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| EP1399420B1 (en) * | 2001-06-27 | 2007-12-05 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2004050022A2 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7687625B2 (en) * | 2003-03-25 | 2010-03-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN1867560A (zh) * | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007505121A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| EP1697342A2 (en) * | 2003-09-08 | 2006-09-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102079743B (zh) * | 2004-03-15 | 2020-08-25 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| JP2008501714A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006068978A2 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| ZA200708179B (en) * | 2005-04-22 | 2009-12-30 | Alantos Pharmaceuticals Holding Inc | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
| US20070060529A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DK1942898T4 (da) * | 2005-09-14 | 2014-06-02 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes |
| MY159522A (en) * | 2005-09-14 | 2017-01-13 | Takeda Pharmaceuticals Co | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| KR101368988B1 (ko) * | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
| TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| JP2009531456A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| AU2007296556B2 (en) * | 2006-09-13 | 2013-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of 2-6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
| JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| JP5734981B2 (ja) | 2009-09-02 | 2015-06-17 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン |
| CN103664873B (zh) | 2009-12-30 | 2016-06-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物 |
| EP2538783B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| AU2011237775A1 (en) | 2010-04-06 | 2012-11-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US8980929B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| CN103539791B (zh) | 2010-09-22 | 2017-01-11 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗 |
| US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013122920A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2014018350A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| AU2016229982B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-06-18 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| BR112019020485A2 (pt) | 2017-04-03 | 2020-05-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991016339A1 (en) | 1990-04-14 | 1991-10-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
| HUT63857A (en) * | 1990-11-14 | 1993-10-28 | Upjohn Co | Process for producing grf-analogs |
| JPH0543453A (ja) * | 1991-08-20 | 1993-02-23 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 創傷治癒促進用局所用徐放性製剤 |
| HUT67319A (en) * | 1991-08-30 | 1995-03-28 | Life Medical Sciences Inc | Compositions for treating wounds |
| ATE349461T1 (de) | 1991-10-22 | 2007-01-15 | New England Medical Center Inc | Inhibitoren der dipeptidyl-aminopeptidase vom typ iv |
| IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH09295946A (ja) * | 1995-05-16 | 1997-11-18 | Mitsui Pharmaceut Inc | 医薬組成物 |
| JPH09308259A (ja) * | 1996-05-17 | 1997-11-28 | Toshiba Lighting & Technol Corp | 電源装置、放電ランプ点灯装置及び照明装置 |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US5952301A (en) | 1996-12-10 | 1999-09-14 | 1149336 Ontario Inc. | Compositions and methods for enhancing intestinal function |
-
1999
- 1999-03-23 GB GBGB9906715.9A patent/GB9906715D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-21 IL IL14556800A patent/IL145568A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-21 MX MXPA01009610A patent/MXPA01009610A/es active IP Right Grant
- 2000-03-21 AU AU33186/00A patent/AU772421B2/en not_active Ceased
- 2000-03-21 PL PL00350796A patent/PL195529B1/pl unknown
- 2000-03-21 CN CN00805326A patent/CN1359293A/zh active Pending
- 2000-03-21 EP EP00911195A patent/EP1171121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 DE DE60020825T patent/DE60020825T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 MY MYPI20001117A patent/MY124214A/en unknown
- 2000-03-21 HU HU0200391A patent/HUP0200391A3/hu unknown
- 2000-03-21 JP JP2000606202A patent/JP2002539244A/ja active Pending
- 2000-03-21 AT AT00911195T patent/ATE297728T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 CZ CZ20013411A patent/CZ20013411A3/cs unknown
- 2000-03-21 US US09/937,031 patent/US6521644B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 WO PCT/IB2000/000393 patent/WO2000056297A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 NZ NZ514450A patent/NZ514450A/xx unknown
- 2000-03-21 RU RU2001128504/15A patent/RU2242228C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 TR TR2001/02648T patent/TR200102648T2/xx unknown
- 2000-03-21 KR KR1020017012145A patent/KR100704348B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 CA CA002366926A patent/CA2366926A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-21 UA UA2001096487A patent/UA73115C2/uk unknown
- 2000-03-22 AR ARP000101281A patent/AR023130A1/es unknown
- 2000-03-23 TW TW089105321A patent/TWI239246B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-21 NO NO20014608A patent/NO20014608L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-23 IL IL145568A patent/IL145568A/en unknown
- 2001-10-02 ZA ZA200108082A patent/ZA200108082B/xx unknown
-
2002
- 2002-11-29 HK HK02108644.1A patent/HK1048589A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20014608D0 (no) | 2001-09-21 |
| AU772421B2 (en) | 2004-04-29 |
| JP2002539244A (ja) | 2002-11-19 |
| NO20014608L (no) | 2001-10-31 |
| ZA200108082B (en) | 2002-12-24 |
| PL350796A1 (en) | 2003-02-10 |
| CA2366926A1 (en) | 2000-09-28 |
| EP1171121A2 (en) | 2002-01-16 |
| EP1171121B1 (en) | 2005-06-15 |
| KR100704348B1 (ko) | 2007-04-05 |
| AU3318600A (en) | 2000-10-09 |
| WO2000056297A2 (en) | 2000-09-28 |
| RU2242228C2 (ru) | 2004-12-20 |
| NZ514450A (en) | 2002-11-26 |
| GB9906715D0 (en) | 1999-05-19 |
| IL145568A0 (en) | 2002-06-30 |
| IL145568A (en) | 2007-09-20 |
| WO2000056297A3 (en) | 2001-01-25 |
| MY124214A (en) | 2006-06-30 |
| HUP0200391A2 (en) | 2002-06-29 |
| ATE297728T1 (de) | 2005-07-15 |
| KR20010108389A (ko) | 2001-12-07 |
| US6521644B1 (en) | 2003-02-18 |
| TWI239246B (en) | 2005-09-11 |
| MXPA01009610A (es) | 2002-07-02 |
| DE60020825T2 (de) | 2006-05-04 |
| HUP0200391A3 (en) | 2002-11-28 |
| CZ20013411A3 (cs) | 2002-04-17 |
| UA73115C2 (en) | 2005-06-15 |
| CN1359293A (zh) | 2002-07-17 |
| TR200102648T2 (tr) | 2001-12-21 |
| AR023130A1 (es) | 2002-09-04 |
| HK1048589A1 (zh) | 2003-04-11 |
| DE60020825D1 (de) | 2005-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195529B1 (pl) | Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV | |
| KR100689951B1 (ko) | 수태율 증진 조성물 | |
| CN1918119B (zh) | 双环酯类衍生物 | |
| KR101302838B1 (ko) | 진성 당뇨병 치료용 로플루밀라스트 | |
| EP0628313B1 (en) | Combination of an angiotensin-II antagonising benzimidazole with manidipine for the treatment of hypertension | |
| JP2010006830A (ja) | 抗下痢剤およびエポチロンまたはエポチロン誘導体を含む組合せ剤 | |
| UA73530C2 (uk) | Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту | |
| JP2003327532A (ja) | ペプチダーゼ阻害剤 | |
| US6509330B2 (en) | Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors | |
| JPS61218596A (ja) | アルキルアミノ−フラノン誘導体 | |
| US3457345A (en) | Antitussive-enzyme composition containing bromelain | |
| JPH02501655A (ja) | Ａｃｅ阻害剤の血圧降下作用の増強 | |
| JPH02145515A (ja) | レトロウイルスに起因する病気の治療用薬剤 | |
| WO1999063990A1 (en) | New use | |
| CZ204899A3 (cs) | 3-Pyridylové enantiomery a jejich použití jako analgetik |