UA73115C2 - Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors for treating short stature due to growth hormone deficiency - Google Patents
Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors for treating short stature due to growth hormone deficiency Download PDFInfo
- Publication number
- UA73115C2 UA73115C2 UA2001096487A UA2001096487A UA73115C2 UA 73115 C2 UA73115 C2 UA 73115C2 UA 2001096487 A UA2001096487 A UA 2001096487A UA 2001096487 A UA2001096487 A UA 2001096487A UA 73115 C2 UA73115 C2 UA 73115C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- inhibitors
- use according
- dipeptidyl peptidase
- therapeutic composition
- growth hormone
- Prior art date
Links
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 title abstract 2
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 5
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 abstract description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920002529 medical grade silicone Polymers 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002684 recombinant hormone Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GMUQJDAYXZXBOT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-2-hydroxybenzoate;dihydrate Chemical group O.O.[Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 GMUQJDAYXZXBOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- AFBWSRMGNGDPQF-SRVKXCTJSA-N tert-butyl n-[(2s,3s)-1-[(2s)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O AFBWSRMGNGDPQF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical class CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується агентів та композицій для прискорення росту тварин, наприклад, у недорозвинутих 2 людей, та для прискорення репарації та регенерації тканини.
Інгібітори ДП-ІМ
Дипептидилпептидаза ІМ (ДП-ЇМ, також дипептидиламінопептидаза ІМ, ДПП-ІМ, ДАП-М, ЕС 3.4.14.5) є серінпептидазою, що відщіплює аміно-кінцевий дипептид від пептидів та протеїнів. Вона розпізнає субстрати, в яких М-термінальною послідовністю є Х-пролін або Х-аланін. інгібітори ДП-ІЇМ були запропоновані як 70 терапевтичні агенти для лікування запалень та СНІДу. Головним чином, відомі інгібітори ДП-ІМ аналогічні субстратам.
Приклади інгібіторів ДП-ІМ наведені в. ОО 296 075 АБ (Меийбрегі еї аЇ., Мометбрег 1991), МУО91/16339 (Васпоуснпіп ег аї.,, Осіорег 1991), М/О93/08259 (Васпомуснпіп еї аї., Аргії 1993), М/0О95/15309 (УЧепКіпв еї аї.,
Упе 1995), МУО98/19998 (МіПнацег, Мау 1998), МУО99/46272 (Зспагре еї а), Зеріетрег 1999) "та М/О99/61431 12 (Оестшій еї а!., Оесетрег 1999). Проліки деяких із цих інгібіторів також описані в УУО99/67278 та М/О99/67279 (Оестцій еї аіІ., Сесетбрег 1999).
У наступній таблиці наведено основні типи сполук-інгібіторів ДП-ІМ, а також їх специфічні приклади, яким віддається перевага при використанні у даному винаході; в ній також вказані патентні публікації, з ширшого спектру сполук яких взяті ці типи і приклади. Підкреслюється, що всі інгібітори ДП-ІМ, розкриті у цитованих описах СО та МО, можуть використовуватися у даному винаході, і посилання позитивно спрямоване на ці попередні описи для одержання повної інформації про загальні та специфічні формули, а також про окремі сполуки, що стосуються цього. Наприклад, вказані в наведеній нижче таблиці піролідинові та триазолідинові кільця можуть замінюватися рядом інших гетероциклів з різними розмірами кільця та/чи вказані аміноацилові частки можуть замінюватися рядом інших, як згадується у вказаних публікаціях, з метою використання с інгібіторів ДП-ІМ у даному винаході. Ге)
Аміно-ацилпіролідиди та триазолідиди (див. 00 296 075 АБ), наприклад,
У т У та щи А жо іт) зо п ні (в) (в) - -
Аміно-ациппіролідин альдегіди (див. 00 296 075 АБ та МО95/15309), наприклад, со 05; в. ше о сно
Аміно-ацилпіропідинборонові кислоти (див. У091/16339 та У/09308259), « налриклад, ю риклад З - у ;» |в) но" Тон (Аміно-ацилпіролідин нітрили (див. МО95/15309 та М/О98/19998), наприклад, -І с ро, суку й во м - бом -к 70 Властивості гормону росту
Гормон росту (ГР, соматотропін) виділяється гіпофізом у відповідь на гіпоталамічний сигнал у формі сл рілізінг-фактору гормону росту (РФГР). Найбільш поширеною ізоформою людського гормону росту є 191-залишок пептида, а РФГР є 44-залишок пептида. ГР є ключовим фактором у прискоренні нормального розвитку дітей, і недостатність ГР може привести до карликовості. У дорослих важливість ГР менш виражена, 22 хоча плазмові рівні ГР подібні у дітей і у дорослих. Можливо ГР відіграє роль у репарації тканини після травми.
ГФ) Сучасна терапія дефіциту ГР полягає в призначенні синтетичного ГР або РФГР. Однак, оскільки ці обидва гормони є пептидними, їх оральне застосування неможливе. Як правило, його застосовують у вигляді ін'єкцій, о які можуть викликати патологічні стани у пацієнтів (зокрема у дітей), незважаючи на удосконалення безтолкових ін'єкційних систем. 60 Крім того, разова ін'єкція РФГР є лише наближенням пульсуючого виділення цього фактору з гіпоталамусу.
Нарешті, оскільки обидва є спорідненими великими пептидами, РФГР та, особливо, ГР дорогі для виготовлення.
Таким чином, існує необхідність в терапевтичному агенті, який би стимулював активність ГР. Ми вияснили, що інгібітори ДП-ІМ можуть збільшувати концентрацію циркулюючого ГР.
Першим аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція для лікування карликовості та бо субнормального росту (наприклад, у дітей), композиція якого характеризується включенням інгібіторів ДП-ІМ. -Д-
Другим аспектом даного винаходу є нове використання інгібіторів ДП-ІМ, а саме при лікуванні карликовості та пошкоджень тканини. Третім аспектом даного винаходу є спосіб для прискорення росту дітей та регенерації пошкоджених тканин, предметом якого є призначення композиції, що містить інгібітор ДП-ІМ.
Використання інгібіторів ДП-ІМ таким чином має багато переваг над теперішніми програмами лікування, що включають ГР чи РФГР. РФГР і, особливо, ГР є великими пептидами, виділеними із природних джерел (таких як препарати з головного мозку тварин) або одержаними в культурі з використанням рекомбінантних клітин.
Виділення із тваринних джерел вимагає уваги через ризик передавання хвороби та наявність ангтигенних протеїнових забруднювачів. Не схоже, щоб рекомбінантні гормони передавали людські патогени, але вони 70 потенційно заражаються антигенним протеїном. РФГР можна приготувати синтетично, але такий синтез - дорогий і вимагає ретельного очищення продукту. Навпаки, інгібіторами ДП-ІМ є маленькі молекули, легкодоступні для використання стандартними синтетичними способами. Вони - не антигенні, їх легко очистити, і вони - недорогі.
Ще одна перевага в тому, що інгібітори ДП-ІМ у багатьох випадках є біологічно активними після орального /5 Застосування, напротивагу ГР та РФГР, які потрібно застосовувати шляхом ін'єкцій. Таким чином, використання інгібіторів ДП-ІМ призводить до менш інвазійного способу, який є менш стресовим для пацієнта.
У першому аспекті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція для лікування субнормального розвитку або карликовості. Композиція особливо ефективна при лікуванні субнормального розвитку або карликовості через дефіцит гормону росту. Винахід, в однаковій мірі, пропонує композицію для прискорення 2о регенерації тканини.
Ці композиції характеризуються вмістом інгібітора ДП-ІМ. Композиції можуть також містити відомі фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як розріджувачі, носії, наповнювачі, в'яжучі речовини, диспергуючі агенти, стабілізуючі агенти тощо.
В контексті даного винаходу, сполукавважається інгібітором ДП-ІМ, якщо вона інгібує активність фермента сч ов при концентрації їмкМ. Переважно, така сполука інгібує активність ДП-ІМ при концентрації нижче ТО0ОНМ і не інгібує інші ферменти при концентрації нижче 7мкМ. У наведеній нижче таблиці показані основні типи і) сполук-інгібіторів ДП-ІМ, їх специфічні приклади, яким віддається перевага при використанні у даному винаході; там також наведені патентні публікації, з ширшого спектру сполук яких взяті ці типи і приклади.
Звертаємо увагу на те, що всі інгібітори ДП-ІМ, розкриті в цитованих описах СО і МО можна використовувати у ю зо даному винаході, і посилання позитивно спрямовується на попередні описи для одержання повної інформації про загальні та специфічні формули, а також про окремі сполуки, що стосуються цього. Наприклад, в -- нижченаведеній таблиці показано, що піролідинове та триазолідинове кільця можуть заміщуватися іншими «- гетероциклами з різними розмірами кілець, та/чи вказані амінсацилові частки можуть заміщуватися рядом інших, як вказано у даних публікаціях з метою застосування інших інгібіторів ДП-ІМ у даному винаході. ме) Аміно-ацилліролідиди та тріазолідиди (див. 0О 296 075 АБ), наприклад, ї- т - ше ве, - Ки (в) (в) « г о с ;» Со нм о сно
Аміно-ацилпіролідинборонові кислоти (див. УХО91/15339 та МО93/08259), наприклад, я
М о ту. - но - 50 Аміно-ацилпірслідин нітрили (див. МО95/15309 та УУО9819998), наприклад, сл во, й руку
М
Переважно при застосуванні винаходу інгібітором ДП-ІМ є аміно-ацилпіролідиновий нітрил. Особливо віддається перевага аміно-ацилпіролідиновим нітрилам, які розкриті в МУО95/15309 та М/098/19998.
ГФ) Композиціям згідно даного винаходу можна надавати різної форми для призначення людині різними 7 відомими способами, включаючи оральне застосування, трансмукосальне застосування (як, наприклад, трансбукальне, під'язикове, внутрішньоносове, вагінальне, та ректальне застосування), трансдермапьне застосування та ін'єкції (включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові та підшкірні ін'єкції). Віддається бо перевага оральному застосуванню. У цьому випадку композиції надається форма таблетки або капсули.
Другий аспект даного винаходу полягає у новому застосуванні сполук, відомих як інгібітори ДП-ЇМ, які є терапевтичними агентами для лікування субнормального розвитку та карликовості або для прискорення регенерації тканини.
Третій аспект даного винаходу полягає в удосконаленому способі лікування субнормального розвитку та 65 карликовості, особливо викликаних дефіцитом гормону росту, а також для прискорення регенерації тканини,
коли пацієнту призначається фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість інгібітора
ДП-М. Лікування може включати використання згаданої композиції окремо або в поєднанні з іншими агентами, розкритими до цього. Застосовувати можна у вигляді разової дози або розділених доз з інтервалом, наприклад, 2-86 годин. Краще, коли композиція застосовується раз на день увечері перед сном. Курс лікування для прискорення регенерації тканини може становити кілька днів чи кілька тижнів, лікування субнормального розвитку вимагає більш тривалого періоду. Лікар визначить особливості режиму дозування, а також термін припинення вживання.
Приклади 70 Приклад 1. Приготування інгібіторів
Інгібітори ДП-ІМ можна приготувати за відомими з літератури способами. Синтез аміно-ацилпіролідинових нітрилів описано в МУО95/15309 та УУО98/19998. Наступний спосіб взято з цих способів.
Приклад ТА - Синтез (23)-М-ізолейцилпіролідин-2-карбонітрилу. о Ге) о
А, вон ж о -- А, Іо що о7 мн, боїв,
АД т їх. М.
А, у ге нм г (а.) Трет-Бутилоксикарбоніл-ізолейцилпролінамід
До суспензії пролінамідгідрохлориду (225мг, 1,50ммоль) в сухому дихлорометані (15мл), яку помішували, додавали диізопропілетиламін для одержання чистого основного (рн 9) розчину. сч
М-трет-бутилоксикарбоніл-ізолейцилокси)сукцинамід (328мг, 1,0ммоль) додавали до однієї порції і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин над азотом. Розчинник випаровували у вакуумі і і) залишок розділяли між етил ацетатом та 0,3 М розчином гідрогенсульфату калію. Органічний шар промивали насиченим розчином гідрогенкарбонату натрію, водою та соляним розчином, просушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом фільтрування через силікагель, елюючи гексан/етил МУ зо ацетатом (10:90), а потім етилацетатом. В результаті концентрації елюату, що містить продукт, одержали сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвного піноскла; 301 мг (92960). - 7ТНА-ЯМР (СОСІЗ): 5 6,90 (ІН, ш. с); 5,51 (ІН, ш. с); 5,18 (ІН, д., 9-96Гц); 4,62 (ІН, дд, 9У-2,6.і ж- 7,0Гц); 4,29 (ІН, дд, уУ-84 і 92Гцщ); 3,79-3,58 (2Н, м.); 2,36 (ІН, м.); 2,09-1,57 (5Н, м.); 1,43 (9Н, а); 1,17 (1Н, м.); 0,95 (ЗН, д., 9-6,6Гц); 0,90 (ЗН, т., 9У-7,ЗГу) м.ч. о (6). (25)-М-(трет-бутилоксикарбоніл-ізолейцил)піролідин-2-карбонітрил -
До розчину аміду частини (а) (20Змг, 0,62ммоль) в сухому піридині (1Омл), який розмішували, над азотом додавали імідазол (в84мг, 1,24ммоль). Суміш охолоджували до -359С, а потім по краплях додавали оксихлорид фосфору (0,25мл, 2,48ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години, за цей час температура піднімалася до « -209С, і розчинник випаровували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, і одержали зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла; вихід - 180 мг (9495). ші с ТН-ЯМР (СОСІВ): 5 5,14 (ІН, д., 9У-9,2Гц); 4,80 (ІН, ДД, 9у-2,6 і 7,1ГцЦ); 4,22 (1Н, дд, 9У-7,9 її 91ГЦ); "з 3,81 (ІН, м.); 3,71 (ІН, м.); 2,30-2,12 (4Н, м.); 1,75 (1ІН, м.); 1,60 (ІН, м.); 1,42 (9Н, с); 1,19 (1Н, м.); " 0,97 (ЗН, д., -6,9Гц); 0,91 (ЗН, т., 9У-7,3Гц) м.ч. 1ЗС-ЯМР (СОСІВ8): 5 171,7; 155,6; 118,0; 79,6; 56,0; 46,5; 46,0; 37,8; 29,6; 28,1; 25,0; 24,2; 15,2; 10,9 м.ч. й У й й й й - (в) (25)-М(ізолейцил)-піролідин-2-карбонітрил трифтороацетат Нітрил частини (б) розчиняли у трифторооцтовій кислоті і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник (95) випаровували у вакуумі і залишок розчиняли у воді. Розчин ліофілізували для одержання зазначеної у заголовку - сполуки у вигляді білої збитої твердої речовини; вихід - бОмг.
ЕАВ мас-спектр.: розраховано м/е 209,3; знайдено 210,2 (МАН) - ТН-ЯМР (020): 5 4,3 (1Н, м.); 3,64 (1Н, д., 9У-5,6Гц); 3,16 (2Н, м.); 1,86-1,48 (БН, м.); 0,98 с (ІН, м.); 0,68 (1Н, м.); 0,51 (ЗН, д., У-6,9Гц); 0,38 (ЗН, т., 0-7,3Гц) м.ч. 1ЗС-ЯМР (0-0): 5 169,7; 119,7; 57,3; 48,6; 48,1; 36,9; 30,2; 25,8; 24,5; 15,4; 11,5 м.ч.
Приклад 1Б - Синтез (25)-М-((2'5)-2'-аміно-33'-диметилбутаніл)піролідин-2-карбонітрил. о й см во Дану сполуку готували за способом прикладу ТА шляхом заміщення похідної ізолейцилу відповідною похідною трет-бутилгліцину.
ТНАЯМР (С0500): 585 486-481 (ІН, м); 4,04(1 НН, а); 3,77-3,71 (2Н, м); 3,34(2Н, а); 2,34-2,08(4Н,м.);1,14(9Н, с.)м.ч. 13 С-ЯМР (СО300): 5 167,40,117,99, 58,78, 46,53, 34,21,29,54, 25,22, 25,03 м.ч. 65 Приклад 2. Вплив на циркулюючий гормон росту
Тварини
Експерименти проводилися на особинах пацюків чоловічої статі Зргадое-ЮОаумлеу (200-220г), одержаних від Ії а Сгедо (ГАгіогезіє, Франція), яких годували стандартним лабораторним кормом і тримали в кімнаті, де регулювалася температура і вологість, з режимом освітлення 12 годин за добу.
Хірургія
Пацюків зважували і наркотизували наркореном. Зробили розріз від вентральної сторони горла до його середини. Праву яремну вену опромінили і катетерували, використовуючи поліетиленову гнучку трубку (201,0мм), приєднану до медичної градуйованої силіконової гнучкої трубки (20,94мм) (сіліконова сторона у яремній вені). Гнучку трубку закріпляли, і поліетиленовий кінець виводили назовні через розріз, зроблений на 70 дорсальній стороні шиї. Катетер промивали ЗО0Омкл розчину Рінгера, що містить 0,190 гепарину. Пацюків залишали для регенерації принаймні на 24 години в індивідуальних клітках з їжею та водою ай Ірішт.
Проведення експерименте
Сполуку прикладу 1Б (Змг/кг, і.м.) або її наповнювач вводили за 15 хвилин перед ін'єкцією
РФГР (0,1 мкг/кг, і.м.). Проби крові (200-250мкл) брали безпосередньо перед ін'єкцією інгібітора або 7/5 РФГР, а потім через 5, 10, 15, 20, 30 ії 60 хвилин після ін'єкції РФГР. Кожну пробу крові заміщувалі еквівалентним об'ємом розчину Рінгера, що містить 0,195 гепарину. Плазму екстрагували і зберігали при -202С до радіоіїмуноаналізу ГР.
Результати
Сполука прикладу 1Б посилювала виділення гормону росту, індукованого застосуванням РФГР (Таблиця 1).
В групах, оброблених наповнювачем та інгібітором, реакціями інтегрованого ГР були, відповідно, 720,2. 217 Онг/мл (за бОхв.) та 5072,8 - 837 ,Знг/мл (за бОхв.), (р « 0,05). а нг/мл для б пацюків с.п.е. 8; зт 2 І УТ ГУ ит о 75)
Одержані результати показують, що інгібітори ДП-ІМ здатні зменшити циркулюючі рівні ГР, і таким чином, є 87 корисними при лікуванні субнормального розвитку, викликаного дефіцитом гормону росту, а також інших станів, "же де прискорення росту тканини є важливим.
Приклад 3. Технологія приготування лікарського засобу ЗА - Таблетки з вмістом 5Омг сполуки о
Таблетки , що містять 50 мг сполуки прикладу 1А, як активного агента, готуються таким чином: ч-
Сполука прикладу ТА (як трифтороацетат) 154,5Гг
Кукурудзяний крохмаль 53,5 г
Гідроксипропілцелюлоза 13,5 г «
Кальцієва сіль карбоксиметилцелюлози 11,0г шщ с Стеарат магнію 2,0г
Лактоза 165,5г з Разом 4ОО,ог 415 Матеріали змішуються, а потім пресуються для одержання 2000 таблеток вагою 20Омг, -1 кожна з яких містить 5О0мг сполуки прикладу ТА.
ЗБ - Вагінальні супозиторії з вмістом 100 мг сполуки і95) Супозиторії для вагінального застосування з вмістом 10О0мг сполуки прикладу 1А, як активного агента, - готуються наступним чином: -й 20 Сполука прикладу ТА (як трифтороацетат) 154,5г
Кукурудзяний крохмаль 210,Ог сл Колоїдний кремнезем 2,5г
Повідон З0 49,0г
Стеарат магнію 23,0г
Адипинова кислота 57,0г
ГФ) Бікарбонат натрію АЗ,Ог ко Лауріловий сульфат натрію Бог
Лактоза А5б ог во Разом 1000,Ог
Матеріали змішуються, а потім пресуються для одержання 1000 супозиторіїв вагою 1г, кожен з яких містить 10Омг сполуки прикладу 1А.
Вищенаведені приклади ілюструють але не обмежують об'єм винаходу. Розширення, які будуть розглядатися в спеціалістом у даній галузі як еквівалентні, включаються в об'єм винаходу і формулу, яка далі визначає цей об'єм.
Один або більше інгібіторів ДП-ІМ можуть використовуватися як самостійний компонент, активний для визначених цілей композиції та способу винаходу.
Claims (1)
- 2 Формула винаходу1. Застосування інгібітора дипептидилпептидази ІМ при одержанні терапевтичної композиції для лікування субнормального росту або карликовості. 70 2. Застосування згідно з п.1, де субнормальний ріст або карликовість, спричинені дефіцитом гормону росту.З. Застосування згідно з будь-яким оз опп.1--, де інгібітор дипептидилпептидази М містить аміноацилпіролідиннітрил.4. Застосування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де терапевтичній композиції надано форму для орального застосування.5. Застосування згідно з п.4, де терапевтична композиція сформована в таблетку або капсулу.6. Застосування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де терапевтична композиція вводиться один раз на день увечері.7. Застосування згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де терапевтична композиція для лікування субнормального росту або карликовості як єдиний активний компонент містить один або більшу кількість агентів, що виявляють активність інгібіторів дипептидилпептидази ІМ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. сч щі 6) ІФ) «- «- (зе) і -- . и? -і (95) - - 70 сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9906715.9A GB9906715D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Compositions for promoting growth |
| PCT/IB2000/000393 WO2000056297A2 (en) | 1999-03-23 | 2000-03-21 | Pharmaceutical compositions comprising dipeptidy peptidase iv inhibitors for the promotion of growth |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73115C2 true UA73115C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=10850230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001096487A UA73115C2 (en) | 1999-03-23 | 2000-03-21 | Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors for treating short stature due to growth hormone deficiency |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6521644B1 (uk) |
| EP (1) | EP1171121B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002539244A (uk) |
| KR (1) | KR100704348B1 (uk) |
| CN (1) | CN1359293A (uk) |
| AR (1) | AR023130A1 (uk) |
| AT (1) | ATE297728T1 (uk) |
| AU (1) | AU772421B2 (uk) |
| CA (1) | CA2366926A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20013411A3 (uk) |
| DE (1) | DE60020825T2 (uk) |
| GB (1) | GB9906715D0 (uk) |
| HK (1) | HK1048589A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0200391A3 (uk) |
| IL (2) | IL145568A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA01009610A (uk) |
| MY (1) | MY124214A (uk) |
| NO (1) | NO20014608L (uk) |
| NZ (1) | NZ514450A (uk) |
| PL (1) | PL195529B1 (uk) |
| RU (1) | RU2242228C2 (uk) |
| TR (1) | TR200102648T2 (uk) |
| TW (1) | TWI239246B (uk) |
| UA (1) | UA73115C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000056297A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200108082B (uk) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040152745A1 (en) * | 1999-11-12 | 2004-08-05 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| US7196201B2 (en) * | 2001-06-27 | 2007-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| EP1578414A4 (en) * | 2002-12-04 | 2007-10-24 | Merck & Co Inc | PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
| WO2004087053A2 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| EP1506967B1 (en) * | 2003-08-13 | 2007-11-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20050065144A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1699777B1 (en) * | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| GEP20094679B (en) * | 2004-03-15 | 2009-05-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2008501714A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2008524331A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| CN101277949A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-10-01 | 阿兰托斯制药控股公司 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂 |
| EP2073810B1 (en) * | 2006-09-13 | 2011-08-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection |
| MY147393A (en) | 2005-09-14 | 2012-11-30 | Takeda Pharmaceutical | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CA2622608C (en) * | 2005-09-14 | 2014-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
| PE20070622A1 (es) * | 2005-09-14 | 2007-08-22 | Takeda Pharmaceutical | Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa |
| TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| CN102675221A (zh) * | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1999108A1 (en) * | 2006-03-28 | 2008-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
| JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| EP2473047B1 (en) | 2009-09-02 | 2014-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CA2784799C (en) | 2009-12-30 | 2014-06-10 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | Certain dipeptidyl peptidase inhibtors |
| EP2538783B1 (en) | 2010-02-22 | 2016-06-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| EP2556056A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-02-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US8980929B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP2814485A4 (en) | 2012-02-17 | 2015-08-26 | Merck Sharp & Dohme | DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
| EP2874622A4 (en) | 2012-07-23 | 2015-12-30 | Merck Sharp & Dohme | TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| KR20220070057A (ko) | 2015-03-09 | 2022-05-27 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
| JP2020515639A (ja) | 2017-04-03 | 2020-05-28 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2080474A1 (en) | 1990-04-14 | 1991-10-15 | William W. Bachovchin | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
| SK49093A3 (en) * | 1990-11-14 | 1993-10-06 | Upjohn Co | Stabilized active analogues of factors releasing of growth hormone |
| JPH0543453A (ja) * | 1991-08-20 | 1993-02-23 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 創傷治癒促進用局所用徐放性製剤 |
| HUT67319A (en) * | 1991-08-30 | 1995-03-28 | Life Medical Sciences Inc | Compositions for treating wounds |
| CA2121369C (en) * | 1991-10-22 | 2003-04-29 | William W. Bachovchin | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
| IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH09295946A (ja) * | 1995-05-16 | 1997-11-18 | Mitsui Pharmaceut Inc | 医薬組成物 |
| JPH09308259A (ja) * | 1996-05-17 | 1997-11-28 | Toshiba Lighting & Technol Corp | 電源装置、放電ランプ点灯装置及び照明装置 |
| TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US5952301A (en) | 1996-12-10 | 1999-09-14 | 1149336 Ontario Inc. | Compositions and methods for enhancing intestinal function |
-
1999
- 1999-03-23 GB GBGB9906715.9A patent/GB9906715D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-21 CN CN00805326A patent/CN1359293A/zh active Pending
- 2000-03-21 CZ CZ20013411A patent/CZ20013411A3/cs unknown
- 2000-03-21 AU AU33186/00A patent/AU772421B2/en not_active Ceased
- 2000-03-21 KR KR1020017012145A patent/KR100704348B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 UA UA2001096487A patent/UA73115C2/uk unknown
- 2000-03-21 MY MYPI20001117A patent/MY124214A/en unknown
- 2000-03-21 HU HU0200391A patent/HUP0200391A3/hu unknown
- 2000-03-21 DE DE60020825T patent/DE60020825T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 US US09/937,031 patent/US6521644B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 MX MXPA01009610A patent/MXPA01009610A/es active IP Right Grant
- 2000-03-21 AT AT00911195T patent/ATE297728T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 IL IL14556800A patent/IL145568A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-21 JP JP2000606202A patent/JP2002539244A/ja active Pending
- 2000-03-21 CA CA002366926A patent/CA2366926A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-21 TR TR2001/02648T patent/TR200102648T2/xx unknown
- 2000-03-21 NZ NZ514450A patent/NZ514450A/xx unknown
- 2000-03-21 WO PCT/IB2000/000393 patent/WO2000056297A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 PL PL00350796A patent/PL195529B1/pl unknown
- 2000-03-21 EP EP00911195A patent/EP1171121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 RU RU2001128504/15A patent/RU2242228C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 AR ARP000101281A patent/AR023130A1/es unknown
- 2000-03-23 TW TW089105321A patent/TWI239246B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-21 NO NO20014608A patent/NO20014608L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-23 IL IL145568A patent/IL145568A/en unknown
- 2001-10-02 ZA ZA200108082A patent/ZA200108082B/xx unknown
-
2002
- 2002-11-29 HK HK02108644.1A patent/HK1048589A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20013411A3 (cs) | 2002-04-17 |
| TR200102648T2 (tr) | 2001-12-21 |
| WO2000056297A2 (en) | 2000-09-28 |
| AR023130A1 (es) | 2002-09-04 |
| CA2366926A1 (en) | 2000-09-28 |
| GB9906715D0 (en) | 1999-05-19 |
| NZ514450A (en) | 2002-11-26 |
| HUP0200391A2 (en) | 2002-06-29 |
| KR100704348B1 (ko) | 2007-04-05 |
| IL145568A0 (en) | 2002-06-30 |
| DE60020825T2 (de) | 2006-05-04 |
| AU3318600A (en) | 2000-10-09 |
| IL145568A (en) | 2007-09-20 |
| US6521644B1 (en) | 2003-02-18 |
| NO20014608L (no) | 2001-10-31 |
| HUP0200391A3 (en) | 2002-11-28 |
| DE60020825D1 (de) | 2005-07-21 |
| MY124214A (en) | 2006-06-30 |
| NO20014608D0 (no) | 2001-09-21 |
| KR20010108389A (ko) | 2001-12-07 |
| EP1171121B1 (en) | 2005-06-15 |
| ZA200108082B (en) | 2002-12-24 |
| TWI239246B (en) | 2005-09-11 |
| JP2002539244A (ja) | 2002-11-19 |
| CN1359293A (zh) | 2002-07-17 |
| EP1171121A2 (en) | 2002-01-16 |
| WO2000056297A3 (en) | 2001-01-25 |
| AU772421B2 (en) | 2004-04-29 |
| PL195529B1 (pl) | 2007-09-28 |
| RU2242228C2 (ru) | 2004-12-20 |
| HK1048589A1 (zh) | 2003-04-11 |
| PL350796A1 (en) | 2003-02-10 |
| ATE297728T1 (de) | 2005-07-15 |
| MXPA01009610A (es) | 2002-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73115C2 (en) | Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors for treating short stature due to growth hormone deficiency | |
| ES2265918T3 (es) | Uso de inhibidores de dipeptidil peptidasa iv para mejorar la fertilidad. | |
| HK1089749A1 (en) | Use of a pharmaceutical composition containing a para-aminophenyl acetic acid derivative for treating inflammatory conditions of the gastrointestinal tract | |
| JP2002518518A (ja) | 不安定なｄｐｉｖ阻害剤の化合物 | |
| ATE326867T1 (de) | Freie aminosäure enthaltende zusammensetzung | |
| GB9202791D0 (en) | Compounds | |
| ATE366107T1 (de) | Verwendung von sulfodehydroabietinsäure zur behandlung entzündlicher darmerkrankungen | |
| Rosenberg et al. | Antibiotic TA: an adherent antibiotic | |
| SE9903611D0 (sv) | Novel compounds III | |
| RU2008125169A (ru) | Терапевтическое средство для ускоренного заживления кожи, содержащее в качестве активного ингредиента грелин и его производные или вещество, воздействующее на рецептор ghs-r1а | |
| RU2008125167A (ru) | Терапевтическое средство для ускоренного заживления кожи, содержащее в качестве активного ингредиента дезацил-грелин и его производные | |
| CA2404696A1 (en) | Medicament containing tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (timp-2) as an osteoanabolically active substance | |
| JP2005281186A (ja) | 創傷治癒剤、腱または靭帯の損傷等に対する改善、治癒促進または予防剤、機能性食品ならびに医薬品 | |
| Engeset et al. | Clostridium welchii infection: an unusual case. | |
| JPH03190822A (ja) | 抗炎症活性を有する新規な製薬組成物 | |
| RU95109261A (ru) | Способ тотальной внутривенной анестезии с сохраненным спонтанным дыханием | |
| RU2002102075A (ru) | Терапевтические агенты | |
| UA47047A (uk) | Спосіб лікування хворих на правець |