ES2265918T3 - Uso de inhibidores de dipeptidil peptidasa iv para mejorar la fertilidad. - Google Patents
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Abstract
Uso de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV en la preparación de una composición terapéutica para mejorar la fertilidad.
Description
Uso de inhibidores de dipeptidil peptidasa IV
para mejorar la fertilidad.
La presente invención se relaciona con agentes
para mejorar la fertilidad animal, especialmente en hembras,
normalmente humanas.
La dipeptidil peptidasa (DP-IV,
también dipeptidil aminopeptidasa IV, DPP-IV,
DAP-IV, EC 3.4.14.5) es una serina peptidasa que
escinde el dipéptido amino-terminal de péptidos y
proteínas. Reconoce substratos en los que la secuencia
N-terminal es X-Pro o
X-Ala. Se han propuesto los inhibidores de
DP-IV como agentes terapéuticos para el tratamiento
de enfermedades inflamatorias y del SIDA. En general, los
inhibidores conocidos de la DP-IV son análogos del
substrato. Son ejemplos inhibidores de DP-IV los
descritos en DD 296.075 A5 (Neubert y col., Noviembre de 1991),
WO91/16339 (Bachovchin y col., Octubre de 1991), WO93/08259
(Bachovchin y col., Abril de 1993), WO95/15309 (Jenkins y col.,
Junio de 1995), WO98/19998 (Vitthauer, Mayo de 1998), WO99/46272
(Scharpe y col., Septiembre de 1999) y WO99/61431 (Demuth y col.,
Diciembre de 1999). Los profármacos de algunos de estos inhibidores
han sido también descritos en WO99/67278 y WO99/67279 (ambas de
Demuth y col., Diciembre de
1999).
1999).
La siguiente tabla expone los tipos generales de
compuestos inhibidores de la DP-IV y ejemplos
específicos de los mismos que están entre los preferidos para uso en
la presente invención. También indica las publicaciones de patentes
de cuyo más amplio rango de compuestos descritos se extraen estos
tipos y ejemplos. Se enfatiza que todos los inhibidores de
DP-IV expuestos en las descripciones DD y WO citadas
pueden ser usados en la presente invención y se dirige
positivamente la referencia a estas descripciones anteriores para
una información completa sobre las fórmulas generales y más
específicas y los compuestos individuales en cuestión. Por ejemplo,
en la tabla siguiente los anillos indicados de pirrolidina y
tiazolidina pueden ser substituidos por un amplio rango de otros
heterociclos de diversos tamaños de anillo y/o los restos de
aminoacilo indicados pueden ser substituidos por un amplio rango de
otros, como muestran las publicaciones indicadas, para dar otros
inhibidores de DP-IV para uso en la presente
invención.
invención.
El síndrome del ovario poliquístico (SOPQ,
síndrome de Stein-Leventhal) es una condición
caracterizada por espesamiento de la cápsula del ovario y formación
de múltiples quistes foliculares. Da lugar a infertilidad y a
amenorrea. Los niveles de hormonas circulantes están alterados - la
hormona luteinizante (LH) y los esteroides están elevados y la
hormona estimuladora del folículo (FSH) está disminuida. Aunque se
ha sugerido que ésta es una consecuencia de la secreción anormal de
hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo, el
defecto fisiológico que subyace al SOPQ sigue siendo objeto de
especulación. El uso de regímenes de tratamiento que controlan los
niveles de LH y FSH puede dar lugar al éxito en la fertilización
asistida, pero dichos regímenes tienden a ser complejos y
caros.
La presente invención se relaciona con un nuevo
uso de inhibidores de la DP-IV, a saber, en el
tratamiento de la infertilidad, y particularmente de la infertilidad
femenina humana debida a SOPQ.
El uso de inhibidores de la
DP-IV de este modo presenta muchas ventajas sobre
los regímenes de tratamiento actuales que incluyen agonistas de
GnRH, así como FSH y LH. La LH y la FSH son grandes péptidos que
son aislados de fuentes naturales (generalmente de la orina de
mujeres post-menopáusicas) o que son preparados en
cultivo usando células recombinantes. El aislamiento de la orina
requiere poner atención sobre el riesgo de transmisión de
enfermedades y la presencia de contaminantes proteicos antigénicos.
Las hormonas recombinantes tienen menos probabilidad de transmitir
patógenos humanos, pero aún están potencialmente contaminadas con
proteína antigénica y son considerablemente más caras que las
proteínas urinarias. Más aún, los péptidos recombinantes no tienen,
en general, un patrón de glicosilación completamente
"humanizado", lo que podría conducir a antigenicidad y a una
eficacia reducida. Los agonistas de GnRH son generalmente
decapéptidos, que requieren síntesis en múltiples etapas. Por el
contrario, los inhibidores de la DP-IV son pequeñas
moléculas fácilmente accesibles usando métodos sintéticos estándar.
Son no antigénicos, fáciles de purificar y baratos.
Otra ventaja es que los inhibidores de la
DP-IV son en muchos casos biológicamente activos
tras administración oral. Esto contrasta con los agonistas de GnRH,
la FSH y la LH, que deben ser administrados todos ellos por
inyección. De aquí que el uso de inhibidores de
DP-IV dé lugar a un protocolo menos invasivo que es
menos estresante para el paciente.
Las composiciones farmacéuticas son
particularmente efectivas para el tratamiento de la infertilidad en
hembras humanas. Preferiblemente, la infertilidad se asocia al
síndrome del ovario poliquístico. La composición se caracteriza por
incluir un inhibidor de la DP-IV. La composición
puede además incluir los excipientes farmacéuticamente aceptables
generalmente conocidos en la técnica, tales como diluyentes,
soportes, agentes de masa, agentes ligantes, dispersantes,
estabilizadores y similares.
En el contexto de la presente invención, se
considera que un compuesto es un inhibidor de la
DP-IV si inhibe la acción de la enzima a una
concentración de 1 \muM. Preferiblemente, dicho compuesto inhibe
la acción de DP-IV a concentraciones por debajo de
100 nM y no inhibe otras enzimas a concentraciones por debajo de 1
\muM. La siguiente tabla expone los tipos generales de compuestos
inhibidores de la DP-IV y ejemplos específicos de
los mismos que están entre los preferidos para uso en la presente
invención; también indica las publicaciones de patentes de cuyo más
amplio rango de compuestos descritos se extraen estos tipos y
ejemplos. Se enfatiza que todos los inhibidores de
DP-IV expuestos en las descripciones DD y WO citadas
pueden ser usados en la presente invención y se dirige
positivamente la referencia a estas descripciones anteriores para
una información completa sobre las fórmulas generales y más
específicas y los compuestos individuales en cuestión. Por ejemplo,
en la tabla siguiente los anillos indicados de pirrolidina y
tiazolidina pueden ser substituidos por un amplio rango de otros
heterociclos de diversos tamaños de anillo y/o los restos de
aminoacilo indicados pueden ser substituidos por un amplio rango de
otros, como muestran las publicaciones indicadas, para dar otros
inhibidores de DP-IV para uso en la presente
invención.
En una realización preferida de la invención, el
inhibidor de la DP-IV es un
aminoacilpirrolidinanitrilo. Son particularmente preferidos los
aminoacilpirrolidinanitrilos descritos en WO95/15309 y
WO98/19998.
Las composiciones según la presente invención
pueden ser formuladas para administración a sujetos humanos por
cualquiera de las vías conocidas, incluida la administración oral,
la administración transmucosal (tal como administración bucal,
sublingual, intranasal, vaginal y rectal), la administración
transdérmica o la inyección (incluyendo inyección intravenosa,
intramuscular y subcutánea). Una vía preferida de administración es
la administración oral. En este caso, la composición es
adecuadamente formulada como una tableta o cápsula.
La presente invención proporciona un nuevo uso
para compuestos que se sabe son inhibidores de la
DP-IV, que es como agentes terapéuticos para el
tratamiento de la infertilidad, y particularmente de la infertilidad
femenina humana debida al síndrome del ovario poliquístico.
El tratamiento puede implicar el uso de una
composición farmacéutica que contenga una cantidad terapéuticamente
efectiva de inhibidor de DP-IV solo o conjuntamente
con otros agentes, tal como se ha descrito aquí con anterioridad.
La administración puede ser como una sola dosis o como dosis
divididas tomadas a intervalos de, por ejemplo, 2-6
horas. El curso de tratamiento podría durar un solo día o un período
de varios días o semanas, hasta haber alcanzado un punto final
clínico adecuado. Como ejemplos de puntos finales adecuados, se
incluyen la concepción (en el caso de fertilización no asistida) y
la recogida eficaz de óvulos no fertilizados o la implantación
efectiva del embrión (en caso de la fertilización asistida). Los
detalles del régimen de dosificación y la duración del tratamiento
serán determinados por el médico responsable.
Los inhibidores de DP-IV pueden
ser preparados siguiendo los métodos señalados en la literatura. La
síntesis de aminoacilpirrolidinanitrilos está descrita en WO95/15309
y WO98/19998. El siguiente método es ilustrativo de estos
métodos.
Ejemplo
1A
A una suspensión agitada de clorhidrato de
prolinamida (225 mg, 1,50 mmol) en diclorometano seco (15 ml) se
añadió diisopropiletilamina para obtener una solución básica (pH 9)
transparente. Se añadió
N-(terc-butiloxicarboniliso-
leuciloxi)succinimida (328 mg, 1,0 mmol) en una porción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el solvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y una solución de hidrógeno sulfato de potasio 0,3N. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por filtración a través de un corto tapón de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:90) y luego acetato de etilo. La concentración del eluato que contenía producto dio el compuesto del título como un vidrio espumante incoloro; 301 mg (92%).
leuciloxi)succinimida (328 mg, 1,0 mmol) en una porción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el solvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y una solución de hidrógeno sulfato de potasio 0,3N. Se lavó la capa orgánica con una solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por filtración a través de un corto tapón de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:90) y luego acetato de etilo. La concentración del eluato que contenía producto dio el compuesto del título como un vidrio espumante incoloro; 301 mg (92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,90 (1H, s
amplio), 5,51 (1H, s amplio), 5,18 (1H, d, J=9,6Hz), 4,62 (1H, dd,
J=2,6 y 7,0Hz), 4,29 (1H, dd, J=8,4 y 9,2Hz),
3,79-3,58 (2H, m), 2,36 (1H, m),
2,09-1,57 (5H, m), 1,43 (9H, s), 1,17 (1H, m), 0,95
(3H, d, J=6,6Hz), 0,90 (3H, t, J=7,3Hz) ppm.
A una solución agitada de la amida de la parte
(a) (203 mg, 0,62 mmol) en piridina seca (10 ml) bajo una atmósfera
de nitrógeno se añadió imidazol (84 mg, 1,24 mmol). Se enfrió la
mezcla a -35ºC y se añadió luego oxicloruro de fósforo (0,25 ml,
2,48 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla durante 1 hora, durante
cuyo tiempo se dejó que la temperatura subiera a -20ºC, y se
evaporó el solvente a vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título
como un aceite incoloro; rendimiento 180 mg (94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 5,14 (1H, d,
J=9,2Hz), 4,80 (1H, dd, J=2,6 y 7,1Hz), 4,22 (1H, dd, J=7,9 y
9,1Hz), 3,81 (1H, m), 3,71 (1H, m), 2,30-2,12 (4H,
m), 1,75 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,42 (9H, s), 1,19 (1H, m), 0,97
(3H, d, J=6,9Hz), 0,91 (3H, t, J=7,3Hz) ppm.
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 171,7,
155,6, 118,0, 79,6, 56,0, 46,5, 46,0, 37,8, 29,6, 28,1, 25,0, 24,2,
15,2, 10,9 ppm.
Se disolvió el nitrilo de la parte (b) en ácido
trifluoroacético y se agitó la solución a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se evaporó el solvente a vacío y se disolvió el
residuo en agua. Se liofilizó la solución para obtener el compuesto
del título como un sólido velloso blanco; rendimiento 60 mg.
Espectro de Masas FAB: Calculado m/e 209,3;
encontrado 210,2 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 4,3 (1H, m),
3,64 (1H, d, J=5,6Hz), 3,16 (2H, m), 1,86-1,48 (5H,
m), 0,98 (1H, m), 0,68 (1H, m), 0,51 (3H, d, J=6,9Hz), 0,38 (3H, t,
J=7,3Hz) ppm.
^{13}C RMN (D_{2}O): \delta 169,7, 119,7,
57,3, 48,6, 48,1, 36,9, 30,2, 25,8, 24,5, 15,4, 11,5 ppm.
Ejemplo
1B
Se preparó éste siguiendo el método del Ejemplo
1A substituyendo el derivado de isoleucina con el correspondiente
derivado terc-butilglicina.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta
4,86-4,81 (1H, m), 4,04 (1H, s),
3,77-3,71 (2H, m), 3,34 (2H, s),
2,34-2,08 (4H, m), 1,14 (9H, s) ppm.
^{13}C RMN (CD_{3}OD): \delta 167,40,
117,99, 58,78, 46,53, 34,21, 29,54, 25,22, 25,03 ppm.
Se considera que las ratas grasas diabéticas
Zucker (ZDF) son un modelo apropiado para demostrar la utilidad
potencial de los agentes terapéuticos en la fertilidad humana,
particularmente la debida a SOPQ. El estado hormonal de estos
animales cambia a medida que se vuelven obesos, lo cual guarda
paralelismo con la enfermedad humana, donde se ha sugerido la
obesidad como ligada al SOPQ.
Se pusieron machos y hembras grasos diabéticos
Zucker obesos, así como machos y hembras delgados fértiles, en
jaulas individuales y se les alimentó con Purina 5008 (6,5% de
grasa). A las 6,5 semanas de vida, se distribuyó aleatoriamente a
las ratas obesas en 3 grupos:
- 1.
- Grupo control - ratas ZDF obesas (n=8) tratadas con vehículo.
- 2.
- Grupo de tratamiento una vez al día - ratas ZDF obesas (n=8) a las que se dio el compuesto del Ejemplo 1B oralmente una vez al día (10 mg/kg/día).
- 3.
- Grupo de tratamiento dos veces al día - ratas ZDF obesas (n=8) a las que se dio el compuesto del Ejemplo 1B oralmente dos veces al día (10 mg/kg/día).
Se recogieron la sangre y las pituitarias de
ratas delgadas y obesas al final del estudio. Se midieron las
concentraciones de LH en pituitaria y de testosterona en plasma por
radioinmunoensayo. Se evaluó el ciclo estral por observación de
frotis vaginales.
Las pituitarias de las ratas obesas contenían
más LH que las de las ratas delgadas (8,1 \pm 0,6
\mug/pituitaria frente a 6,3 \pm 0,6 \mug/pituitaria para
ratas obesas y delgadas, respectivamente; p < 0,05). El
tratamiento de las ratas obesas con el compuesto del Ejemplo 1B
normalizó el contenido de LH en la pituitaria a los valores de las
delgadas (8,1 \pm 0,6 \mug/pituitaria frente a 5,2 \pm 0,4
\mug/pituitaria, para las ratas obesas control y tratadas,
respectivamente, p < 0,05).
Los niveles de testosterona en plasma en machos
obesos eran menores que en machos delgados (1.145 \pm 328 ng/ml
frente a 2.410 \pm 239 ng/ml, para las ratas obesas y delgadas,
respectivamente; p < 0,05). El tratamiento de las ratas obesas
con el compuesto del Ejemplo 1B normalizó los niveles de
testosterona en plasma a los valores de las delgadas (2.410 \pm
239 ng/ml frente a 2.392 \pm 759 ng/ml, para las ratas obesas
delgadas y tratadas, respectivamente, NS).
Las hembras obesas tenían un ciclo estral
anormal en comparación con las ratas delgadas. El tratamiento con el
compuesto del Ejemplo 1B normalizó el ciclo estral en las ratas
hembras obesas.
Los resultados obtenidos indican que los
inhibidores de la DP-IV son útiles en el tratamiento
de la infertilidad tanto en sujetos hembras como machos y
particularmente en el SOPQ.
Se preparan tabletas que contienen el
equivalente de 50 mg del compuesto del Ejemplo 1A como agente
activo a partir de lo siguiente:
| Compuesto del Ejemplo 1A (como sal trifluoroacetato) | 154,5 g |
| Almidón de maíz | 53,5 g |
| Hidroxipropilcelulosa | 13,5 g |
| Carboximetilcelulosa cálcica | 11,0 g |
| Estearato de magnesio | 2,0 g |
| Lactosa | 165,5 g |
| Total | 400,0 g |
Se mezclan los materiales y se prensan después
para obtener 2.000 tabletas de 200 mg, que contienen cada una el
equivalente de 50 mg de la base libre del compuesto del Ejemplo
1A.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan supositorios adecuados para
administración vaginal y que contienen el equivalente de 100 mg del
compuesto del Ejemplo 1A como agente activo a partir de lo
siguiente:
| Compuesto del Ejemplo 1A (como saltrifluoroacetato) | 154,5 g |
| Almidón de maíz | 210,0 g |
| Sílice coloidal | 2,5 g |
| Povidona 30 | 49,0 g |
| Estearato de magnesio | 23,0 g |
| Ácido adípico | 57,0 g |
| Bicarbonato de sodio | 43,0 g |
| Laurilsulfato de sodio | 5,0 g |
| Lactosa | 456,0 g |
| Total | 1.000,0 g |
Se mezclan los materiales y se prensan después
para obtener 1.000 supositorios de 1 g, que contienen cada uno el
equivalente de 100 mg de la base libre del compuesto del Ejemplo
1A.
Se pueden usar uno o más inhibidores de la
DP-IV como único componente activo para los fines
especificados de la composición y el método de la invención.
Claims (7)
1. El uso de un inhibidor de la dipeptidil
peptidasa IV en la preparación de una composición terapéutica para
mejorar la fertilidad.
2. El uso según la Reivindicación 1 para el
tratamiento de la infertilidad o para ayudar a la fertilización.
3. El uso según las Reivindicaciones 1 ó 2,
donde la composición terapéutica es para el tratamiento de la
infertilidad debida al síndrome del ovario poliquístico.
4. El uso según las Reivindicaciones 1, 2 ó 3,
donde el inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV consiste en
aminoacilpirrolidinanitrilo.
5. El uso según cualquier reivindicación
anterior, donde la composición terapéutica está formulada para
administración oral.
6. El uso según la Reivindicación 5, donde la
composición terapéutica está en forma de tableta o de cápsula.
7. El uso según cualquier reivindicación
anterior, donde uno o más inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV
son el único componente de la composición terapéutica que es activa
para el fin especificado.
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