PL195779B1 - Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV - Google Patents
Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IVInfo
- Publication number
- PL195779B1 PL195779B1 PL00350797A PL35079700A PL195779B1 PL 195779 B1 PL195779 B1 PL 195779B1 PL 00350797 A PL00350797 A PL 00350797A PL 35079700 A PL35079700 A PL 35079700A PL 195779 B1 PL195779 B1 PL 195779B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- inhibitor
- rats
- infertility
- inhibitors
- obese
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 230000035558 fertility Effects 0.000 title claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 11
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 3
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 abstract description 4
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 10
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 10
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 6
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 5
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 5
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000886298 Pseudoxanthomonas mexicana Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FATJLEZSGFVHQA-CABZTGNLSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O FATJLEZSGFVHQA-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N (2s)-pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CSKSDAVTCKIENY-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- -1 Aminoacyl pyrrolides Chemical class 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000009774 Follicular Cyst Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002684 recombinant hormone Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical class CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV do wytwarzania kompozycji terapeu- tycznej do leczenia nieplodnosci lub zwiekszania plodnosci, gdzie inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV obejmuje aminoacylopirolidynonitryl, aminoacylopirolidyd, aminoacylotiazolidyd, aminoacylopirolidy- noaldehyd lub kwas aminoacylopirolidynoborowy. PL PL PL PL
Description
Peptydaza dipeptydylowa IV (DP-IV, także aminopeptydaza dipeptydylowa IV, DPP-IV, DAP-IV, EC 3.4.14.5) jest to proteaza serynowa odszczepiająca aminoterminalny dipeptyd od peptydów i białek. Rozpoznaje ona substraty, w których sekwencją N-terminalną jest X-Pro lub X-Ala. Inhibitory DP-IV zaproponowano jako środki terapeutyczne do leczenia chorób zapalnych i AIDS. Generalnie, znane inhibitory DP-IV są analogami substratu. Przykłady inhibitorów DP-IV są ujawnione w DD 296075A5 (Neubert et al., Listopad 1991), WO91/16339 (Bachovchin et al., październik 1991), WO93/08259 (Bachovchin et al., kwiecień 1993), WO95/15309 (Jenkins et al., czerwiec 1995), WO98/199998 (Villhauer, maj 1998), WO99/46272 (Scharpe et al., wrzesień 1999) i WO99/61431 (Demuth et al., grudzień 1999). Proleki niektórych z tych inhibitorów opisano także w WO99/67278 i WO99/67279 (oba Demuth et al., grudzień 1999).
W poniższej tabeli zestawiono generalnie typy związków będących inhibitorami DP-IV i ich specyficzne przykłady, które należą do korzystnych związków do stosowania zgodnie z wynalazkiem. Wskazano w niej także publikacje patentowe, z których szerszych zakresów ujawnionych związków wzięto te typy i przykłady.
Pirolidki i tiazolidki aminoacylowe (patrz DD 296075A5), np.:
Aminoacylopirolidynoaldehydy (patrz DD296075A5 i WO95/15309), np.:
Kwasy aminoacylopirolidynoborowe (patrz WO91/16339 i WO93/08259), np.
Aminoacylopirolidynonitryle (patrz WO95/15309 i WO/98/19998), np.:
PL 195 779 B1
Zespół wielotorbielowatości jajników
Zespól wielotorbielowatości jajników (PCOS, zespół Stein-Leventhala) jest stanem, charakteryzującym się pocienieniem kapsułki jajnika i utworzeniem mnogich torbieli pęcherzykowych. Skutkiem jest niepłodność i brak miesiączki. Poziomy krążących hormonów są zaburzone - poziomy hormonu luteinizującego (LH) i steroidów są podwyższone a poziom hormonu pobudzającego pęcherzyki (FSH) jest obniżony. Chociaż sugerowano że jest to konsekwencją nieprawidłowego wydzielania hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) z przysadki, to defekt fizjologiczny leżący u podłoża PCOS pozostaje przedmiotem spekulacji. Zastosowanie schematów terapeutycznych regulujących poziomy LH i FSH może prowadzić do pomyślnej wspomaganej płodności, ale schematy takie są skomplikowane i drogie. Obecnie stwierdziliśmy, że inhibitory DP-IV wykazują użyteczność w leczeniu PCOS.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitorów DP-IV do wytwarzania kompozycji terapeutycznej do leczenia niepłodności lub zwiększania płodności, a zwłaszcza niepłodności u ludzi płci żeńskiej, spowodowanej przez PCOS, w którym określenie inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV obejmuje aminoacylopirolidynonitryl, aminoacylopirolidyd, aminoacylotiazolidyd, aminoacylopirolidynoaldehyd lub kwas aminoacylopirolidynoborowy.
Takie zastosowanie inhibitorów DP-IV posiada wiele zalet w stosunku do obecnych metod leczenia, które obejmują podawanie agonistów GnRH oraz FSH i LH. LH i FSH są dużymi peptydami, które wyodrębnia się ze źródeł naturalnych (generalnie moczu kobiet po menopauzie) lub wytwarza w hodowli przy zastosowaniu komórek rekombinacyjnych. Wyodrębnianie z moczu wymaga zwracania uwagi na ryzyko przeniesienia choroby i obecności antygenowych zanieczyszczeń białkowych. W przypadku hormonów rekombinacyjnych przeniesienie ludzkich patogenów jest mniej prawdopodobne, ale nadal mogą być one potencjalnie zanieczyszczone przez białka antygenowe i są znacznie droższe niż białka z moczu. Ponadto, peptydy rekombinacyjne generalnie nie mają całkowicie „zhumanizowanego” schematu glikozylowania, co może prowadzić do antygenowości i zmniejszonej skuteczności. Agoniści GnRH są na ogół dekapeptydami, co wymaga wieloetapowej syntezy. Inhibitory DP-IV przeciwnie, są małymi cząsteczkami, łatwymi do uzyskania przy użyciu standardowych metod syntetycznych. Nie są one antygenowe, są łatwe do oczyszczenia i niesą drogie.
Następną zaletą inhibitorów DP-IV jest to, że są one w wielu przypadkach aktywne po podaniu doustnym, przeciwnie niż agoniści GnRH, FSH i LH, które wszystkie muszą być podawane przez iniekcje. Zatem stosowanie inhibitorów DP-IV prowadzi do mniej inwazyjnego protokołu, który jest mniej stresujący dla pacjenta.
Wynalazek jest szczególnie użyteczny w leczeniu niepłodności u ludzi płci żeńskiej. Korzystnie jest to niepłodność związana z zespołem wielotorbielowatości jajników.
Kompozycja terapeutyczna zawiera inhibitor DP-IV. Kompozycja może dodatkowo zawierać takie dopuszczalne farmaceutycznie środki pomocnicze, jakie są generalnie znane w tej dziedzinie, takie jak rozcieńczalniki, nośniki, środki wiążące, środki zwiększające objętość, dyspergatory, stabilizatory i podobne.
W kontekście niniejszego wynalazku związek jest uważany za inhibitor DP-IV jeśli hamuje działanie enzymu w stężeniu 1μΜ. Korzystnie, taki związek hamuje działanie DP-IV w stężeniach poniżej
100 nM i nie hamuje innych enzymów w stężeniach poniżej ^M. W poniższej tabeli zestawiono generalnie typy związków będących inhibitorami DP-IV i ich specyficzne przykłady, które należą do związków do stosowania zgodnie z wynalazkiem. Wskazano w niej także publikacje patentowe, z których szerszych zakresów ujawnionych związków wzięto te typy i przykłady. Podkreśla się, że wszystkie inhibitory DP-IV ujawnione w cytowanych opisach DD i WO wskazane w poniższej tabeli mogą być stosowane w niniejszym wynalazku, a po pełną informację co do ogólnychi bardziej konkretnych wzorówi poszczególnych związków odsyła się niniejszym do tych opisówze stanu techniki.
PL 195 779 B1
W korzystnym wykonaniu wynalazku inhibitorem DP-IV jest aminoacylopirolidynonitryl. Szczególnie korzystne są aminoacylopirolidynonitryle ujawnione w WO95/15309 i WO98/19998.
W szczególnym wykonaniu wynalazku inhibitor DP-IV jest użyty jako jedyny składnik czynny do kompozycji terapeutycznej do określonego przeznaczenia.
Kompozycje terapeutyczne zawierające inhibitor DP-IV mogą być formułowane do podawania ludziom dowolną ze znanych dróg, w tym przez podawanie doustne, przezśluzówkowe (takie jak podawanie podpoliczkowe, podjęzykowe, donosowe, dopochwowe i doodbytnicze), podawanie transdermalne lub iniekcje (w tym iniekcje dożylne, domięśniowe i podskórne). Korzystną drogą podawania jest podawanie doustne. W takim przypadku odpowiednie jest formułowanie kompozycji jako tabletki lub kapsułki.
W leczeniu niepłodności, szczególnie niepłodności u ludzi płci żeńskiej, pacjentowi podaje się kompozycję farmaceutyczną, zawierająca skuteczną terapeutycznie ilość inhibitora DP-IV. Leczenie może obejmować stosowanie wspomnianej kompozycji samej lub w połączeniu z innymi środkami takimi jak opisane powyżej. Podawana może być dawka pojedyncza lub dawki podzielone w przedziałach, na przykład, 2-6 godzin. Czas trwania terapii może wynosić jeden dzień lub okres kilku dni lub tygodni aż do osiągnięcia odpowiedniego punktu końcowego. Przykładami odpowiednich punktów końcowych są poczęcie (w przypadku zapłodnienia niewspomaganego) i pomyślny zbiór niezapłodnionych jajeczek lub pomyślna implantacja embrionu (w przypadku zapłodnienia wspomaganego). Szczegóły schematu dawkowania i czas trwania leczenia będą określone przez odpowiedzialnego lekarza.
Przykłady
P r zyk ł a d l. Wytwarzanie inhibitorów
Inhibitory DP-IV można wytworzyć sposobami podanymi w literaturze. Synteza aminoacylopirolidynonitryli jest opisana w WO95/15309 i WO98/19998. Poniższy sposób jest ilustracją tych sposobów.
PL 195 779 B1
Przykład l A - Synteza (2S)-N-izoleucylopirolidyno-2-karbonitrylu
(a) tert-Butyloksykarbonyloizoleucyloprolinamid
Do mieszanej zawiesiny chlorowodorku prolinamidu (225 mg, 1,50 mmoli) w suchym dichlorometanie (15 ml) dodano diizopropyloetyloaminę, otrzymując klarowny zasadowy roztwór (pH 9). Dodano w jednej porcji N-(tert-butyloksykarbonyloizoleucyloksy)sukcynoimid (328 mg, 1,0 mmoli) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 16 godzin w atmosferze azotu. Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i 0,3N roztwór wodorosiarczanu potasu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez filtrację poprzez krótki wkład z silikażelu, eluując mieszaniną heksan/octan etylu (10:90), następnie octanem etylu. Po zatężeniu eluatu zawierającego produkt otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej szklistej pianki; 301 mg (92%).
1H NMR (CDCl3): d 6,90 (1H, br, s); 5,51 (1H, br, s); 5,18 (1H, d, J=9,6Hz); 4,62 (1H, dd, J=2,6 i 7,0Hz); 4,29 (1H, dd, J=8,4 i 9,2Hz); 3,79-3,58 (2H, m); 2,36 (1H, m); 2,09-1,57 (5H, m); 1,43 (9H, s); 1,17 (1H, m); 0,95 (3H, d, J=6,6Hz); 0,90 (3H, t, J=7,3Hz) ppm.
(b) (2S)-N-(tert-butyloksykarbonyloizoleucylo)pirolidyno-2-karbonitryl
Do mieszanego amidu z części (a) (203 mg, 0,62 mmoli) w suchej pirydynie (10 ml) w atmosferze azotu dodano imidazol (84 mg, 1,24 mmoli). Mieszaninę ochłodzono do temperatury -35°C i następnie wkroplono tlenochlorek fosforu (0,25 ml, 2,48 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, pozwalając w tym czasie na podniesienie się temperatury do -20°C i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju; wydajność 180 mg (94%).
1H NMR (CDCl3): d 5,14 (1H, d, J=9,2Hz); 4,80 (1H, d, J=2,6 i 7,1Hz); 4,22 (1H, dd, J=7,9 i 9,1Hz); 3,81 (1H, m); 3,71 (1H, m); 2,30-2,12 (4H, m); 1,75 (1H, m); 1,60 (1H, m); 1,42 (9H, s); 1,19 (1H, m); 0,97 (3H, d, J=6,9Hz); 0,91 (3H, t, J=7,3Hz) ppm.
13C NMR (CDCl3): d 171,7; 155,6; 118,0; 79,6; 56,0; 46,5; 46,0; 37,8; 29,6; 28,1; 25,0; 24,2; 15,2; 10,9 ppm.
(c) Trifluorooctan (2S)-N-(izoleucylo)pirolidyno-2-karbonitrylu
Nitryl z części (b) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Roztwór liofilizowano, otrzymując związek tytułowy w postaci białego puszystego osadu; wydajność 60 mg.
Widmo masowe FAB; obliczone m/e 209,3; znalezione 210,2 (M+H)+.
1H NMR (D2O): d 4,3 (1H, m); 3,64 (1H, d, J = 5,6Hz); 3,16 (2H, m); 1,86-1,48 (5H, m); 0,98 (1H, m); 0,68 (1H, m); 0,51 (3H, d, J=6,9Hz); 0,38 (3H, t, J=7,3Hz) ppm.
13C NMR (D2O): d 169,7; 119,7; 57,3; 48,6; 48,1; 36,9; 30,2; 25,8; 24,5; 15,4; 11,5 ppm.
PL 195 779 B1
P r z y k ł a d IB - Synteza (2S)-N-((2'S)-2'-amino-3',3'-dimetylobutanoilo)pirolidyny-2-karbonitrylu
Związek wytworzono według metody z przykładu IA, zastępując pochodną izoleucyny przez odpowiadającą pochodną tert-butyloglicyny.
1H NMR (CD3OD): d 4,86-4,81 (1H, m); 4,04 (1H, s); 3,77-3,71 (2H, m); 3,34 (2H, s); 2,34-2,08 (4H, m); 1,14 (9H, s) ppm.
13C NMR (CD3OD): d 167,40; 117,99; 58,78; 46,53; 34,21; 29,54; 25,22; 25,03 ppm.
Przykład II. Zwierzęcy model niepłodności ludzkiej
Za odpowiedni model do wykazania potencjalnej użyteczności środków terapeutycznych w niepłodności ludzkiej, w szczególności niepłodności związanej z PCOS, uznano szczury Zucker Diabetic Fatty (ZDF). Stan hormonalny tych zwierząt zmienia się w miarę jak stają się otyłe, podobnie jak w przypadku choroby ludzkiej, w której sugeruje się związek PCOS z otyłością.
Zwierzęta
Otyłe szczury Zucker Diabetic Fatty płci męskiej i żeńskiej oraz płodne chude szczury płci męskiej i żeńskiej umieszczono w pojedynczych klatkach i odżywiano karmą Purina 5008 (6,5% tłuszczu). W wieku 6,5 tygodnia otyłe szczury podzielono na 3 grupy:
1. Grupa kontrolna - otyłe szczury ZDF (n = 8) traktowane wehikulum.
2. Grupa traktowana raz dziennie - otyłe szczury ZDF (n = 8) otrzymujące związek z przykładu l B doustnie raz dziennie (10 mg/kg/dzień).
3. Grupa traktowana dwa razy dziennie - otyłe szczury ZDF (n = 8) otrzymujące związek z przykładu l B doustnie dwa razy dziennie (10 mg/kg/dzień).
Metody
Po zakończeniu badania zebrano krew i przysadki chudych i otyłych szczurów. Stężenia LH w przysadce i testosteronu w osoczu zmierzono radioimmunologicznie. Cykl rujowy badano przez obserwację wydzieliny pochwowej.
2.1. LH przysadkowy
Przysadki otyłych szczurów zawierały więcej LH niż szczurów chudych (8,1±0,6 μg/przysadkę vs 5,2±0,4 μg/pr·zysadkę, odpowiednio dla szczurów otyłych i chudych; p<0,05). Traktowanie szczurów otyłych związkiem z przykładu l B normalizowało zawartość LH w przysadce do poziomu takiego jak u szczurów chudych (8,1±0,6 μg/przysadkę vs 5,2±0,4 μg/pr·zysadkę, odpowiednio dla kontrolnych i traktowanych szczurów otyłych; p<0,05).
2.2.Testosteronwosoczu
Poziomy testosteronu w osoczu u samców otyłych były niższe niż u samców chudych (1145±328ng/ml vs 2410±239 ng/ml odpowiednio dla szczurów otyłych i chudych; p<0,05). Traktowanie szczurów otyłych związkiem z przykładu l B normalizowało poziomy testosteronu w osoczu uszczurówotyłych do poziomutakiegojak u szczurówchudych (2410±239 ng/ml vs1145±328 ng/ml odpowiednio dla szczurów chudych i otyłych traktowanych; N S).
2.3Cykliczność
Samice otyłe miały nieprawidłowy cykl rujowy w porównaniu ze szczurami chudymi. Traktowaniezwiązkiemzprzykładul B normalizowało cykl rujowy u otyłych samic szczurów.
Otrzymane wyniki wskazują, że inhibitoryDP-IV są użytecznewleczeniuniepłodności zarówno u podmiotów płci męskiej i żeńskiej, a zwłaszcza w PCOS.
Przykład III. Formulacja farmaceutyczna
3A-Tabletka50mg
Tabletki zawierające równoważnik 50 mg związku z przykładu l A, jako składnik czynny otrzymano z następujących składników:
PL 195 779 B1
Związek z przykładu l A (jako sól trifluorooctanowa) 154,5 g
Skrobia kukurydziana 53,5 g
Hydroksypropyloceluloza 13,5 g
Karboksymetyloceluloza wapniowa 11,0 g
Stearynian magnezu 2,0 g
Laktoza_165,5 g
Łącznie 400,0 g
Substancje zmieszano i następnie prasowano, otrzymując 2000 tabletek po 200 mg, zawierające równoważnik 50 mg wolnej zasady związku z przykładu l A każda.
3B - Czopki dopochwowe 100 mg
Czopki odpowiednie do podawania dopochwowego i zawierające równoważnik 100 mg związku z przykładu l A jakoskładnik czynny otrzymano z następujących składników:
Związek z przykładu l A (jako sól trifluorooctanowa) 154,5 g
Skrobia kukurydziana 210,0 g
Krzemionka koloidalna 2,5 g
Povidone 30 49,0 g
Stearynian magnezu 23,0 g
Kwasadypinowy 57,0 g
Wodorowęglan sodu 43,0 g
Laurylosiarczan sodu 5,0 g
Laktoza_456,0 g
Łącznie 1000,0 g
Substancje zmieszano i następnie prasowano, otrzymując 1000 czopków po 1 g, zawierających równoważnik 100 mg wolnej zasady związku z przykładu 1A każdy.
Claims (6)
1. Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV do wytwarzania kompozycji terapeutycznej do leczenia niepłodności lub zwiększania płodności, gdzie inhibitor peptydazy dipeptydylowej IV obejmuje aminoacylopirolidynonitryl, aminoacylopirolidyd, aminoacylotiazolidyd, aminoacylopirolidynoaldehyd lub kwas aminoacylopirolidynoborowy.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym niepłodność jest spowodowana przez zespół wielotorbielowatości jajników.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej IV jest aminoacylopirolidynonitryl.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym kompozycja terapeutyczna jest sformułowana do podawania doustnego.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym kompozycja terapeutyczna ma postać tabletki.
6. Zastosowanie według zastrz. 1 do 3, w którym inhibitor DP-IV jest użyty jako jedyny składnik czynny do kompozycji terapeutycznej do określonego przeznaczenia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9906714.2A GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-03-23 | Compositions for improving fertility |
| PCT/IB2000/000382 WO2000056296A2 (en) | 1999-03-23 | 2000-03-21 | Compositions for improving fertility |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350797A1 PL350797A1 (en) | 2003-02-10 |
| PL195779B1 true PL195779B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=10850229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL00350797A PL195779B1 (pl) | 1999-03-23 | 2000-03-21 | Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7115650B1 (pl) |
| EP (1) | EP1162969B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002539243A (pl) |
| KR (1) | KR100689951B1 (pl) |
| CN (1) | CN1196483C (pl) |
| AR (1) | AR023129A1 (pl) |
| AT (1) | ATE328594T1 (pl) |
| AU (1) | AU765912B2 (pl) |
| CA (1) | CA2366911C (pl) |
| CZ (1) | CZ20013410A3 (pl) |
| DE (1) | DE60028552T2 (pl) |
| DK (1) | DK1162969T3 (pl) |
| ES (1) | ES2265918T3 (pl) |
| GB (1) | GB9906714D0 (pl) |
| HK (1) | HK1046647B (pl) |
| HU (1) | HUP0200410A3 (pl) |
| IL (1) | IL145569A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01009612A (pl) |
| MY (1) | MY135683A (pl) |
| NO (1) | NO20014607L (pl) |
| NZ (1) | NZ514449A (pl) |
| PL (1) | PL195779B1 (pl) |
| PT (1) | PT1162969E (pl) |
| RU (1) | RU2246944C2 (pl) |
| TR (1) | TR200102647T2 (pl) |
| TW (1) | TWI244920B (pl) |
| UA (1) | UA77644C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000056296A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200108083B (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6979697B1 (en) | 1998-08-21 | 2005-12-27 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
| GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| US6512120B1 (en) | 2001-03-12 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Methods for the synthesis of densely functionalized pyrrolidine intermediates |
| GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
| ES2291477T3 (es) | 2001-06-27 | 2008-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa. |
| US7196201B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| ES2339813T3 (es) | 2001-06-27 | 2010-05-25 | Glaxosmithkline Llc | Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas. |
| US7074798B2 (en) | 2002-02-25 | 2006-07-11 | Eisai Co., Ltd | Xanthine derivative and DPPIV inhibitor |
| US6710040B1 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| AU2003241960B2 (en) | 2002-06-06 | 2009-07-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Novel fused imidazole derivative |
| WO2005026114A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| MY147393A (en) | 2005-09-14 | 2012-11-30 | Takeda Pharmaceutical | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102675221A (zh) | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8247438B2 (en) | 2008-02-27 | 2012-08-21 | Neuropill, Inc. | Methods for treating schizophrenia |
| EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| EP2556056A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-02-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| KR20220070057A (ko) | 2015-03-09 | 2022-05-27 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
| CN109906082A (zh) | 2016-09-07 | 2019-06-18 | 塔夫茨大学信托人 | 使用免疫dash抑制剂和pge2拮抗剂的组合治疗 |
| JP2020515639A (ja) | 2017-04-03 | 2020-05-28 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2080474A1 (en) | 1990-04-14 | 1991-10-15 | William W. Bachovchin | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
| CA2121369C (en) * | 1991-10-22 | 2003-04-29 | William W. Bachovchin | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv |
| IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US5952301A (en) | 1996-12-10 | 1999-09-14 | 1149336 Ontario Inc. | Compositions and methods for enhancing intestinal function |
-
1999
- 1999-03-23 GB GBGB9906714.2A patent/GB9906714D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-21 CA CA002366911A patent/CA2366911C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 DE DE60028552T patent/DE60028552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 DK DK00911186T patent/DK1162969T3/da active
- 2000-03-21 ES ES00911186T patent/ES2265918T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 TR TR2001/02647T patent/TR200102647T2/xx unknown
- 2000-03-21 IL IL14556900A patent/IL145569A0/xx unknown
- 2000-03-21 CN CNB008053243A patent/CN1196483C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 PL PL00350797A patent/PL195779B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 HU HU0200410A patent/HUP0200410A3/hu unknown
- 2000-03-21 MY MYPI20001122A patent/MY135683A/en unknown
- 2000-03-21 WO PCT/IB2000/000382 patent/WO2000056296A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 AT AT00911186T patent/ATE328594T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 MX MXPA01009612A patent/MXPA01009612A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-21 CZ CZ20013410A patent/CZ20013410A3/cs unknown
- 2000-03-21 US US09/937,032 patent/US7115650B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-21 PT PT00911186T patent/PT1162969E/pt unknown
- 2000-03-21 EP EP00911186A patent/EP1162969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 JP JP2000606201A patent/JP2002539243A/ja not_active Withdrawn
- 2000-03-21 AU AU33177/00A patent/AU765912B2/en not_active Ceased
- 2000-03-21 RU RU2001128507/15A patent/RU2246944C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-21 UA UA2001096488A patent/UA77644C2/uk unknown
- 2000-03-21 NZ NZ514449A patent/NZ514449A/xx unknown
- 2000-03-21 KR KR1020017012144A patent/KR100689951B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 AR ARP000101280A patent/AR023129A1/es unknown
- 2000-03-23 TW TW089105322A patent/TWI244920B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-21 NO NO20014607A patent/NO20014607L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-02 ZA ZA200108083A patent/ZA200108083B/xx unknown
-
2002
- 2002-11-19 HK HK02108361.2A patent/HK1046647B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195779B1 (pl) | Zastosowanie inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV | |
| US6521644B1 (en) | Compositions for promoting growth | |
| JP2018044005A (ja) | グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬 | |
| JP3414759B2 (ja) | 成長ホルモン分泌促進物質としての置換ジペプチドの酒石酸塩 | |
| CN101516840A (zh) | 取代的n-酰基苯胺及其应用方法 | |
| SK284141B6 (sk) | Použitie tetracyklických derivátov na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu erektilnej dysfunkcie | |
| JP2003119155A (ja) | 女性の性機能障害の治療及び女性の性機能障害の治療に有用な化合物の同定方法 | |
| CN115073421B (zh) | 作为缓激肽b1受体拮抗剂的羧酸芳族酰胺 | |
| JP2003160508A (ja) | 成長ホルモン分泌促進薬を含む治療方法及びキット | |
| KR100222633B1 (ko) | Lhrh 길항제 및 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080321 |