PL194649B1 - Ftalimidoarylopiperazyny przydatne przy leczeniu łagodnego rozrostu stercza, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents
Ftalimidoarylopiperazyny przydatne przy leczeniu łagodnego rozrostu stercza, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL194649B1 PL194649B1 PL99342357A PL34235799A PL194649B1 PL 194649 B1 PL194649 B1 PL 194649B1 PL 99342357 A PL99342357 A PL 99342357A PL 34235799 A PL34235799 A PL 34235799A PL 194649 B1 PL194649 B1 PL 194649B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- hydrogen
- alkyl
- propyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 title abstract description 20
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 title abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 55
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 48
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 42
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- -1 1-methylethoxy Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- KNWAXYVOGYKAFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxo-n-[3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isoindole-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)C(=O)NCCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC(C)C)=O)=C1 KNWAXYVOGYKAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WALJAWMIJWFJHE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-dioxo-n-[3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]isoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)CC1 WALJAWMIJWFJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCKRBYBOMGAOET-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-n-[2-hydroxy-3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,3-dioxoisoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)CNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)CC1 YCKRBYBOMGAOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LVYCHLCTQLKZOD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1,3-dioxo-n-[3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]isoindole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)C(=O)NCCCN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC(C)C)=O)=C1 LVYCHLCTQLKZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBZYGELBONSXHY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxo-n-[3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]isoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 OBZYGELBONSXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTHMCDCVMHBLPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)-1,3-dioxo-n-[3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]isoindole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC(C(=O)NCCCN3CCN(CC3)C=3C(=CC=CC=3)OC(C)C)=CC=C2C1=O XTHMCDCVMHBLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHMIDDNYCYPXSF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)-n-[2-hydroxy-3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,3-dioxoisoindole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC(C(=O)NCC(O)CN3CCN(CC3)C=3C(=CC=CC=3)OC(C)C)=CC=C2C1=O FHMIDDNYCYPXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJEGJYWUFLFNML-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxo-n-[3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]isoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CJEGJYWUFLFNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBKDEKNQGPCIFQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-1,3-dioxo-n-[3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]isoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=CC(O)=CC=2)CC1 UBKDEKNQGPCIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCJMGYBFMJJAIY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-n-[2-hydroxy-3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,3-dioxoisoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)CNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=CC(O)=CC=2)CC1 CCJMGYBFMJJAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSXUKDQJFRHATO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxo-n-[3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]isoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 CSXUKDQJFRHATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTYOCRKXZWOSNV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]-1,3-dioxo-n-[3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]isoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CC1 OTYOCRKXZWOSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710125089 Bindin Proteins 0.000 claims 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- ZVZCHVBOZRWHPS-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,3-dioxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isoindole-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)C(=O)NCC(O)CN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC(C)C)=O)=C1 ZVZCHVBOZRWHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWGZAYZZRNFQRX-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2-(3-methoxyphenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)C(=O)NCC(O)CN2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)OC(C)C)=O)=C1 IWGZAYZZRNFQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQRXOCGLSGCNLE-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)CNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 IQRXOCGLSGCNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 abstract description 9
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 102100024349 Alpha-1A adrenergic receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 13
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 8
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- SRPWOOOHEPICQU-UHFFFAOYSA-N trimellitic anhydride Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 SRPWOOOHEPICQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MXFVGHUXDRJDBK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 MXFVGHUXDRJDBK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 3
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GSOZMIFQWCNBHZ-UHFFFAOYSA-N (3-azido-2-hydroxypropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(O)CN=[N+]=[N-])C=C1 GSOZMIFQWCNBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTJOPPTSIYEES-SANMLTNESA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]-n-[(2s)-2-hydroxy-3-[4-(2-propan-2-yloxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,3-dioxoisoindole-5-carboxamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(C[C@@H](O)CNC(=O)C=2C=C3C(=O)N(C(=O)C3=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CC1 LQTJOPPTSIYEES-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- DHZGOFVMPQQKLP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxysulfanylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(SO)=CC=C21 DHZGOFVMPQQKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NNN=C21 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.NCCCBr PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUNJUAMQZRJIP-UHFFFAOYSA-N CPDA Natural products OCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BZUNJUAMQZRJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 1
- 206010038967 Retrograde ejaculation Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- GSOZMIFQWCNBHZ-VIFPVBQESA-N [(2s)-3-azido-2-hydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC[C@@H](O)CN=[N+]=[N-])C=C1 GSOZMIFQWCNBHZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISJHCLTIVIGLX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl]-2-(2,6-difluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CC(=O)NC1=CC(OCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=N1 GISJHCLTIVIGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Zwiazek o wzorze I w którym: R 1 oznacza atom wodoru, R 2 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe C 1-6 alkilowa, R 3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub C 1-5 alkoksylowa, R 4 oznacza atom wodoru, R 5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, prosta lub rozgaleziona C 1-6 alkilowa, C 1-5 alkoksylowa, aminowa, C 1-5 alkiloaminowa, di C 1-5 alkiloaminowa, R 6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, prosta lub rozgaleziona C 1-6 alkilowa, C 1-5 alkoksylowa, aminowa, C 1-5 alkiloaminowa, di C 1-5 alkiloaminowa, R 7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, prosta lub rozgaleziona C 1-6 alkilowa, C 1-5 alkoksylowa, aminowa, C 1-5 alkiloaminowa, di C 1-5 alkiloaminowa, B oznacza atom azotu lub CH; z zastrzezeniem, ze gdy B oznacza atom azotu, to R 5, R 6 i R 7 oznaczaja atom wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; i ich stereoizomery, mieszaniny racemiczne, jak równiez enancjomery. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są ftalimidoarylopiperazyny przydatne przy leczeniu łagodnego rozrostu stercza, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie.
Związki według wynalazku hamują selektywnie wiązanie do receptora adrenergicznego a1a, receptora, który jest zaangażowany w łagodny rozrost stercza. Opisane związki są potencjalnie przydatne przy leczeniu tej choroby.
Łagodny rozrost stercza (BPH), niezłośliwe powiększenie stercza (prostaty, gruczołu krokowego), to najpospolitszy nowotwór łagodny u mężczyzn. W przybliżeniu 50% wszystkich mężczyzn mających ponad 65 lat ma w pewnym stopniu BPH, a trzecia część z tych mężczyzn ma objawy kliniczne spójne z niedrożnością wylotu z pęcherza moczowego (Hieble i Caine, 1986). W USA, u mężczyzn po pięćdziesiątce, łagodne i złośliwe choroby stercza odpowiadają za więcej zabiegów chirurgicznych niż choroby jakiegokolwiek innego narządu.
Istnieją dwa składniki BPH, składnik statyczny i składnik dynamiczny. Składnik statyczny jest skutkiem powiększenia gruczołu krokowego, co może spowodować ściśnięcie cewki moczowej i przeszkodę przy przepływie moczu z pęcherza moczowego. Składnik dynamiczny jest skutkiem zwiększonego napięcia mięśni gładkich szyjki pęcherza moczowego i samego stercza (co zakłóca opróżnianie pęcherza moczowego) i jest kontrolowany przez receptory adrenergiczne alfa 1 (a1-ARs). Dostępne sposoby leczenia BPH zajmują się tymi składnikami w zmiennym stopniu, zaś możliwości wyboru leczenia poszerzają się.
Możliwości leczenia chirurgicznego zajmują się składnikiem statycznym BPH i obejmują wycięcie części stercza przez cewkę moczową (TURP), nacięcie części stercza przez cewkę moczową (TUIP), otwarte wycięcie stercza, rozszerzanie balonikiem, hipertermię, udrożnienie rurką i usunięcie laserem. Dla pacjentów z BPH korzystnym leczeniem jest TURP i w roku 1990 przeprowadzono w USA w przybliżeniu 320000 zabiegów TURP za szacunkowo 2,2 miliarda dolarów (Weis i in., 1993). Chociaż dla większości mężczyzn z objawowym BPH leczenie jest skuteczne, to w przybliżeniu 20-25% pacjentów nie ma zadowalających rezultatów długoterminowych (Lepor i Rigaud, 1990). Powikłania obejmują wsteczny wytrysk nasienia (70-75% pacjentów), impotencję (5-10%), pooperacyjne zakażenie dróg moczowych (5-10%) oraz pewien stopień nietrzymania moczu (2-4%) (Mebust i in., 1989). Ponadto, u mężczyzn ocenianych przez 10 lat lub dłużej częstość ponownych operacji wynosi w przybliżeniu 15-20% (Wennberg i in., 1987).
Poza podejściami chirurgicznymi istnieją terapie lekami, które zajmują się składnikiem statycznym tego stanu. Finasteride (Proscar®, Merck), to jedna z takich terapii, która jest wskazana do leczenia objawowego BPH. Ten lek to konkurujący inhibitor enzymu 5a-reduktazy, który odpowiada za przemianę testosteronu w dihydrotestosteron w gruczole krokowym (Gormley i in., 1992). Dihydrotestosteron wydaje się być głównym mitogenem wzrostu stercza, zaś środki, które hamują 5a-reduktazę, zmniejszają wielkość stercza i poprawiają przepływ moczu przez sterczową część cewki moczowej. Chociaż finasteride jest mocnym inhibitorem 5a-reduktazy i powoduje znaczny spadek stężeń dihydrotestosteronu w surowicy i tkance, to jest tylko umiarkowanie skuteczny przy leczeniu objawowego BPH (Oesterling; 1995). Potrzeba 6-12 miesięcy, żeby działanie finasteride stało się widoczne, a dla wielu mężczyzn poprawa kliniczna jest minimalna (Barry, 1997).
Składnikiem dynamicznym BPH zajmuje się zastosowanie środków blokujących receptory adrenergiczne (blokery a1-AR), które działają przez zmniejszenie napięcia mięśni gładkich w samym gruczole krokowym. Badano rozmaite blokery a1-AR (terazosin, prazosin i doxazosin) stosowane do leczenia objawowej niedrożności wylotu pęcherza moczowego wskutek BPH, przy czym najobszerniej terazosin (Hytrin®, Abbott). Chociaż blokery a1-AR są dobrze tolerowane, to u w przybliżeniu 10-15% pacjentów rozwijają się wydarzenia klinicznie szkodliwe (Lepor, 1995). Działania niepożądane wszystkich członków tej klasy są podobne, przy czym najczęściej doświadczanym działaniem ubocznym jest podciśnienie ortostatyczne (Lepor i in., 1992). W porównaniu z inhibitorami 5a-reduktazy środki blokujące a1-AR mają gwałtowniejszy początek działania (Steers, 1995). Jednak ich działanie terapeutyczne, zmierzone poprawą punktacji objawów i szczytowego przepływu moczu, jest umiarkowane (Oesterling, 1995).
Zastosowanie antagonistów a1-AR przy leczeniu BPH wiąże się z ich zdolnością do zmniejszania napięcia mięśni gładkich stercza, co prowadzi do ulgi w objawach niedrożności. Receptory adrenergiczne znajdowane w całym ciele odgrywają dominującą rolę w regulacji ciśnienia krwi, przekrwienia nosa, czynności stercza i innych procesach (Harrison i in., 1991). Jednak, istnieje szereg podPL 194 649 B1 typów sklonowanych receptorów a1-AR: a1a-AR, a1b-AR i a1d_AR (Bruno i in., 1991; Forray i in., 1994; Hirasawa i in., 1993; Ramarao i in., 1992; Schwinn i in., 1995; Weinberg i in., 1994). Kilka pracowni scharakteryzowało a1-ARs w sterczu ludzkim technikami funkcjonowania, wiązania ligandów znaczonych promieniotwórczo oraz biologii molekularnej (Forray i in., 1994; Hatano i in., 1994; Marshall i in., 1992; Marshall i in., 1995; Yamada i in., 1994). Te badania dają dowody popierające ideę, że podtyp a1a-AR stanowi większość a1-ARs w mięśniu gładkim stercza ludzkiego i pośredniczy w skurczu tej tkanki. Te ustalenia sugerują, że opracowanie antagonisty selektywnego względem a1a-AR może dać terapeutycznie skuteczny środek do leczenia BPH o zmniejszonych działaniach ubocznych.
Związki według niniejszego wynalazku selektywnie wiążą się z receptorem a1a-AR, antagonizują aktywność tego receptora i są selektywne dla tkanki stercza wobec tkanki tętnicy. Jako takie, oznaczają one sensowne leczenie BHP bez działań ubocznych związanych ze znanymi antagonistami a1-AR.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I
w którym:
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową,
R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub C1-5 alkoksylową,
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową, aminową, C1-5 alkiloaminową, di C1-5 alkiloaminową,
R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową, aminową, C1-5 alkiloaminową, di C1-5 alkiloaminową,
R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową, aminową, C1-5 alkiloaminową, di C1-5 alkiloaminową,
B oznacza atom azotu lub CH;
z zastrzeżeniem, że gdy B oznacza atom azotu, to R5, R6 i R7 oznaczają atom wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; i ich stereoizomery, mieszaniny racemiczne, jak również enancjomery.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową, aminową, C1-5 alkiloaminową, di C1-5 alkiloaminową, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową, aminową, C1-5 alkiloaminową, di C1-5 alkiloaminową, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową, aminową, C1-5 alkiloaminową, di C1-5 alkiloaminową, B oznacza CH.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1-5 alkiloaminową, R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1-5 alkiloaminową, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1-5 alkiloaminową i B oznacza CH.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową, R3 oznacza grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1-5 alkiloaminową, R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1-5 alkiloamino4
PL 194 649 B1 wą, R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, 0).6 alkilową, 0).5 alkoksylową lub di 0).5 alkiloaminową i B oznacza 0H.
Korzystnie R) oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę izopropylową, R3 oznacza grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę 4-dimetyloaminową, oraz R6 i R7 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie R) oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę izopropylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę 4-metylową, oraz R6 i R7 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie R3 oznacza grupę hydroksylową i R5 oznacza grupę aminową, 0).5 alkiloaminową lub di 0).5 alkiloaminową.
Korzystnie opisany związek wybrany jest z grupy obejmującej
2-[4-(fluoro)fenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[3-fluorofenylo]-2,3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-2,3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo)-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-metylofenylo]-2,3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[3,4,5-trimetoksyfenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-chlorofenylo]-2,3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo)-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-hydroksyfenylo]-2,3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[5-metoksyfenylo]-2,3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid; i
2-[4-etylofenylo]-2,3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
S-2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-2,3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo)-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-(fluoro)fenylo]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[3-fluorofenylo]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-metylofenylo]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[3,4,5-trimetoksyfenylo]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-chlorofenylo]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-hydroksyfenylo]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[5-metoksyfenylo]-2,3-dihydro-N-[3-[4-[2-()-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid; i
2-[4-etylofenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-)-piperazinylo]propylo]-),3-diokso-)H-izoindolo-5-karboksamid.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną dawkę związku o wzorze I.
Korzystnie dawka skuteczna związku o wzorze I wynosi od 0,0) do 25,0 mg/kg, bardziej korzystnie od 0,0) do ),0 mg/kg.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia łagodnego rozrostu stercza.
Związki według wynalazku należą do szerszej grupy związków, które można przedstawić następującym wzorem ogólnym:
PL 194 649 B1
(przy czym zaznaczone podstawniki mogą mieć niżej podane znaczenie), które można wytwarzać z wykorzystaniem związków pośrednich o wzorze II i wzorze III. Związki te można przedstawić następującymi wzorami ogólnymi:
gdzie
R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę 0(.5 alkoksylową, hydroksylową, lub 0(.5 alkilową;
Rg oznacza grupę 0(.θ alkilową, podstawioną 0(.θ alkilową, gdzie podstawniki grup alkilowych są niezależnie wybrane spośród jednego lub więcej chlorowców, fenylową, podstawioną fenylową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę 0(.5 alkilową, 0(.5 alkoksylową, i trihalo 0(.5 alkilową, fenylo 0(.5 alkilową, lub podstawioną fenylo 0(.5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę 0(.5 alkilową, atom chlorowca, grupę 0(.5 alkoksylową, i trihalo 0(.5 alkilową;
R(o oznacza atom wodoru, grupę 0(.5 alkoksykarbonylową, fenylo 0(.5 alkoksykarbonylową lub alliloksykarbonylową;
R(( oznacza atom wodoru, grupę fenylo 0(.5 alkilową, lub podstawioną fenylo 0(.5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę 0(.5 alkilową, atom chlorowca, grupę 0(.5 alkoksylową i nitrową;
gdzie
R(o oznacza grupę 0(.5 alkoksykarbonylową, fenylo 0(.5 alkoksykarbonylową, lub alliloksykarbonylową;
R(( oznacza grupę fenylo 0(.5 alkilową, lub podstawioną fenylo 0(.5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę 0(.5 alkilową, atom chlorowca, grupę 0(.5 alkoksylową i nitrową;
R(2 oznacza atom chlorowca, grupę mezylową, tosylową, lub hydroksylową.
PL 194 649 B1
Związki o wzorze II można wytwarzać następującym sposobem: Poddanie związku o wzorze III
w którym
R10 oznacza grupę 0).5 alkoksykarbonylową, fenylo 0).5 alkoksykarbonylową, lub alliloksykarbonylową;
R11 oznacza grupę fenylo C1,5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1,5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1-5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1-5 alkoksylową i nitrową;
R12 oznacza atom chlorowca, grupę mezylową, tosylową, lub hydroksylową, reakcji z pochodną piperazyny o wzorze IV
w którym
R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1.5 alkoksylową, hydroksylową, lub C1.5 alkilową;
R9 oznacza grupę C1-6 alkilową, podstawioną C1-9 alkilową, gdzie podstawniki grup alkilowych są niezależnie wybrane spośród jednego lub więcej chlorowców, fenylową, podstawioną fenylową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1,5 alkilową, C1,5 alkoksylową, i trihalo C1,5 alkilową, fenylo C1,5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1,5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1,5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1,5 alkoksylową, i trihalo C1,5 alkilową;
w obecności reagenta zasadowego z wytworzeniem związku o wzorze II
w którym
R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1,5 alkoksylową, hydroksylową, lub C1,5 alkilową;
R9 oznacza grupę C1-6 alkilową, podstawioną C1-6 alkilową, gdzie podstawniki grup alkilowych są niezależnie wybrane spośród jednego lub więcej chlorowców, fenylową, podstawioną fenylową,
PL 194 649 B1 gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1.5 alkilową, C1.5 alkoksylową, i trihalo C1.5 alkilową, fenylo C1.5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1.5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1.5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1.5 alkoksylową, i trihalo C1.5 alkilową;
R10 oznacza grupę C1.5 alkoksykarbonylową, fenylo C1.5 alkoksykarbonylową, lub alliloksykarbonylową;
R11 oznacza grupę fenylo C1-5 alkilową, lub podstawiona fenylo C1-5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1-5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1-5 alkoksylową i nitrową;
Poddanie związku o wzorze II
w którym
R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-5 alkoksylową, hydroksylową, lub C1-5 alkilową;
R9 oznacza grupę C1-6 alkilową, podstawioną C1-6 alkilową, gdzie podstawniki grup alkilowych są niezależnie wybrane spośród jednego lub więcej chlorowców, fenylową, podstawioną fenylową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1-5 alkilową, C1-5 alkoksylową, i trihalo C1-5 alkilową, fenylo C1-5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1-5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1-5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1-5 alkoksylową, i trihalo C1-5 alkilową;
R10 oznacza grupę C1-5 alkoksykarbonylową, fenylo C1-5 alkoksykarbonylową, lub alliloksykarbonylową;
R11 oznacza grupę fenylo C1-5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1-5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1-5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1-5 alkoksylową i nitrową; reakcji z reagentem kwasowym z wytworzeniem związku o wzorze II
w którym
R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-5 alkoksylową, hydroksylową, lub C1-5 alkilową;
R9 oznacza grupę C1-6 alkilową, podstawioną C1-6 alkilową, gdzie podstawniki grup alkilowych są niezależnie wybrane spośród jednego lub więcej chlorowców, fenylową, podstawioną fenylową,
PL 194 649 B1 gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1.5 alkilową, C1.5 alkoksylową, i trihalo C1.5 alkilową, fenylo C1.5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1.5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1.5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1.5 alkoksylową, i trihalo C1.5 alkilową;
R10 oznacza atom wodoru
R11 oznacza grupę fenylo C1.5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1.5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1.5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1.5 alkoksylową i nitrową;
Poddanie związku o wzorze II
w którym
R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1.5 alkoksylową, hydroksylową, lub C1.5 alkilową;
R9 oznacza grupę C1.5 alkilową, podstawioną C1.6 alkilową, gdzie podstawniki grup alkilowych są niezależnie wybrane spośród jednego lub więcej chlorowców, fenylową, podstawioną fenylową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1.5 alkilową, C1.5 alkoksylową, i trihalo C1.5 alkilową, fenylo C1.5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1.5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1.5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1.5 alkoksylową, i trihalo C1.5 alkilową;
R10 oznacza atom wodoru
R11 oznacza grupę fenylo C1.5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1.5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1.5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1.5 alkoksylową i nitrową; reakcji ze środkiem redukującym z wytworzeniem związku o wzorze II
w którym
R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1.5 alkoksylową, hydroksylową, lub C1.5 alkilową;
R9 oznacza grupę C1.6 alkilową, podstawioną C1.6 alkilową, gdzie podstawniki grup alkilowych są niezależnie wybrane spośród jednego lub więcej chlorowców, fenylową, podstawioną fenylową,
PL 194 649 B1 gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę 0(.5 alkilową, C1.5 alkoksylową, i trihalo C1.5 alkilową, fenylo C1.5 alkilową, lub podstawioną fenylo C1.5 alkilową, gdzie podstawniki grup fenylowych, jeden lub więcej, są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1.5 alkilową, atom chlorowca, grupę C1.5 alkoksylową, i trihalo C1.5 alkilową;
R10 oznacza atom wodoru;
R11 oznacza atom wodoru.
Określenia stosowane przy opisywaniu wynalazku są powszechnie stosowane i znane specjalistom. Jednak zdefiniowano określenia, które mogłyby mieć inne znaczenia. HBSS odnosi się do zbilansowanego roztworu soli Hanka {Hank's Balanced Salt Solution}. Niezależnie oznacza, że gdy jest więcej niż jeden podstawnik, to podstawniki mogą być różne. DMAP odnosi się do dimetyloami. nopirydyny, TFA odnosi się do kwasu trifluorooctowego, HOBT odnosi się do hydratu hydroksy. benzotriazolu, HATU odnosi się do heksafluorofosforanu O.(7.azabenzotriazol.1.ilo).1,1,3,3. tetrametylouroniowego, zaś EDCI odnosi się do chlorowodorku 1.(3.dimetyloaminopropylo).3. .etylokarbodiimidu. Symbol Ph odnosi się do grupy fenylowej, a grupa arylowa obejmuje pojedyncze i skondensowane pierścienie aromatyczne takie jak fenylowy i naftylowy. Symbol CPDA odnosi się do 1,1.cyklopentanodiacetimid.1.ylu i IID odnosi się do 1H.izoindolo.1,3.(2H)dion.1.ylu. Symbol ES odnosi się do techniki electro.spray, a symbol MS odnosi się do widma masowego. Niektóre ze związków o wzorze I zawierają chiralny atom węgla. Zatem te związki mogą być wytworzone jako stereoizomery, mieszaniny racemiczne lub czyste enancjomery. Wszystkie stereoizomery, czyste enancjomery i mieszaniny racemiczne uważa się za leżące w zakresie niniejszego wynalazku.
Związki według wynalazku mogą być wytworzone z wykorzystaniem następujących ogólnych schematów, gdzie niektóre schematy dają więcej niż jedno wykonanie wynalazku. W tych przypadkach wybór schematu to kwestia uznania, w zakresie możliwości chemików syntetyków.
Związek o wzorze I', gdzie A, B i E oznacza atom węgla, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę fenylową, R3 oznacza grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru, i R5 oznacza grupę 34rl· fluorometylową, można wytworzyć stosując Schemat 1. Schemat zestawia dwie połówki pożądanej cząsteczki i sprzęga je razem stosując reagenty do sprzęgania peptydów. Jedną połówkę wytwarza się działając na bezwodnik 1,2,4.benzenotrikarboksylowy, 1a, podstawioną pochodną aniliny, 1b, w temperaturze około 130°C w rozpuszczalniku kwasowym takim jak lodowaty kwas octowy przez około 16.24 h z wytworzeniem karboksy.podstawionej pochodnej ftalimidowej 1c. Drugą połówkę wytwarza się w dwóch etapach. Najpierw, 1.azydo.3.(p.toluenesulfonyloksy)propan.2.ol 1d, ogrzewa się w temperaturze około 100°C z właściwie podstawioną pochodną piperazyny, 1e, przez około 2.5 dni z wytworzeniem azydku 1f. Ten azydek traktuje się Pd/C i H2 (50 psi) w rozpuszczalniku obojętnym przez 16 h z wytworzeniem wolnej aminy 1g. Tę aminę traktuje się 1c, HOBT, DMAP, EDC1, i N,N'. .diizopropyloetyloaminą w chlorku metylenu w temperaturze około pokojowej przez 2.6 h z wytworzeniem pożądanego związku o wzorze I. Alternatywnie, 1c i 1g mogą być sprzężone przy użyciu innych środków sprzęgających peptydy takich jak HATU i DMAP. Ten schemat można zastosować do wytworzenia szeregu związków o wzorze I. Na przykład, jeżeli pożądane są związki, gdzie B oznacza atom azotu, to należy zastąpić 1b pochodną aminopirydyny taką jak 2.aminopirydyna i postępować według pozostałych etapów schematu. W celu wytworzenia związków, gdzie zmieniają się R1 i R2, po prostu należy zastąpić przedstawiony 1e dowolnymi znanymi podstawionymi piperazynami. Chociaż przedstawiony produkt wytworzono z racemicznego azydku Id, to czyste enancjomery tego azydku są znane i mogą być stosowane w tym schemacie.
Związki, gdzie R3 oznacza grupę karbonylową, mogą być wytworzone przez działanie na produkty ze Schematu 1 środkiem utleniającym takim jak odczynnik Swerna (wytworzony z chlorku oksa. lilu i DMSO) w temperaturze .78°C do temperatury pokojowej przez 30 min do 1 h.
PL 194 649 B1
Schemat 2 można zastosować do wytworzenia związków o wzorze I', gdzie A oznacza atom azotu, Rj oznacza atom fluoru, R2 oznacza grupę etylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, oraz R5 oznacza atom wodoru. Działanie na bezwodnik 1,2,4-benzenotrikarboksylowy, 2a, pochodną aniliny, 2b, daje ftalimid 2c. Właściwie podstawioną pochodną piperazyny 2d traktuje się N-BOC zabezpieczoną 3-bromopropyloaminą i węglanem cezu w acetonitrylu w temperaturze wrzenia przez 16 h z wytworzeniem podstawionej pochodnej piperazyny 2f. Tę pochodną przekształca się w wolną aminę, 2g, działaniem TFA i chlorku metylenu w temperaturze pokojowej przez 2-6 h. Pochodne 2g i 2c sprzężono stosując HOBT, DMAP, EDCI, i N,N'-diizopropyloetyloaminę w chlorku metylenu w temperaturze około pokojowej przez 2-6 h z wytworzeniem pożądanego związku o wzorze I. Jak opisano przy Schemacie 1, Schemat 2 można modyfikować z wytworzeniem wszystkich związków o wzorze I.
PL 194 649 B1
Schemat 2
O
Do wytworzenia związków, gdzie R4 jest różny od atomu wodoru, można zastosować Schemat 3. Grupę aminową związku pośredniego 2g można potraktować aldehydem 3a takim jak benzaldehyd z wytworzeniem iminy 3b. Ten związek pośredni można zredukować stosując NaBH, w temperaturze pokojowej z wytworzeniem monoaminy 3c. Tę aminę sprzęga się z podstawioną pochodną ftalimidową, 2c, stosując HATU, DMAP i diizopropyloetyloaminę w chlorku metylenu w temperaturze około pokojowej przez 2-6 h z wytworzeniem pożądanego związku o wzorze I'. Jak opisano na poprzednich schematach, Schemat 3 można modyfikować otrzymując szereg związków o wzorze I'. Na przykład, w celu wytworzenia związku, gdzie R3 oznacza grupę hydroksylową, należy zastąpić 2g związkiem pośrednim 1g i postępować według pozostałych etapów Schematu 3.
PL 194 649 B1
Schemat 4. Działanie na pochodną azydkową 1d właściwie podstawioną piperazyną, taką jak 4a, w temperaturze około 100°C przez około 2-5 dni daje związek pośredni 4b. Na ten związek pośredni działa się dwoma równoważnikami mocnej zasady organicznej, takiej jak wodorek sodu w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak THF, w temperaturze 0°C przez około 1-5 h; a następnie działa dodatkowym równoważnikiem zasady i środka alkilującego takiego jak jodek etylu, w temperaturze 0°C przez około 1-5 h z wytworzeniem eteru 4c. Na ten eter działa się Pd/C i H2 (ok. 50 psi) w rozpuszczalniku obojętnym przez 16 h otrzymując wolną aminę 4d. Tę aminę sprzęga się z pochodną ftalimidu taką jak 4e stosując HATU i DMAP z wytworzeniem pożądanych związków. Jak omawiano przy schematach 1-3, schemat 4 można modyfikować.
PL 194 649 B1
W celu wytworzenia czystych enancjomerów związków o wzorze I', gdzie R3 oznacza grupę hydroksylową, można zastosować Schemat 5. (S)(+)-Epichlorohydrynę (97% ee) można potraktować benzyloaminą w przydatnym rozpuszczalniku organicznym takim jak heksan w temperaturze około pokojowej przez około 48-72 godzin z wytworzeniem hydroksyzwiązku 5a. Ten związek pośredni można potraktować środkiem wprowadzającym grupę BOC takim jak diwęglan di-tertbutylu, i zasadą organiczną taką jak trietyloamina w rozpuszczalniku obojętnym takim jak THF w temperaturze około 0°C do około temperatury pokojowej przez 10 do 24 h z wytworzeniem N-zabezpieczonej pochodnej 5b. Ten związek pośredni można potraktować pochodną piperazyny, 5c, reagentami zasadowymi, takimi jak wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, lub wodorotlenek litu, w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak metanol w temperaturze około 0°C do około temperatury pokojowej przez około 1 do około 3 dni z wytworzeniem sprzężonej pochodnej 5d. Ten związek można odbezpieczyć działaniem
PL 194 649 B1 reagentów kwasowych, takich jak TFA lub 1-6N HCl, w temperaturze około pokojowej przez 18-24 h z wytworzeniem wolnej aminy 5e. Tę aminę można odbenzylować stosując środki redukujące, takie jak katalizator palladowy i mrówczan amonu, sód w ciekłym amoniaku, lub pallad i wodór, w rozpuszczalniku alkoholowym takim jak EtOH w temperaturze około 45-60°C przez 20 h z wytworzeniem pierwszorzędowej aminy 5f. Tę aminę można sprząc z kwasami typu 5g stosując środki do sprzęgania peptydów takie jak HATU z wytworzeniem związku o wzorze I. Jak opisano przy Schemacie 1, Sche-
Korzystnym reagentem zasadowym do wytwarzania związku o wzorze II jest wodorotlenek potasu. Korzystnym reagentem kwasowym do działania na związek o wzorze III jest kwas trifluorooctowy. Korzystnym środkiem redukującym do działania na związek o wzorze II jest mrówczan amonu i Pd/C.
PL 194 649 B1
Jak to wykazuje ich aktywność biologiczna, związki według wynalazku o wzorze I można stosować w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia pacjentów (ludzi i innych naczelnych) z zaburzeniami związanymi z zahamowaniem aktywności receptora adrenergicznego a1a. Korzystną drogą podawania jest podawanie doustne, jednak związki można podawać we wlewach dożylnych. Dawki doustne leżą w zakresie od około 0,01 do około 100 mg/kg dziennie; gdzie optymalny zakres dawek wynosi około 0,1 do około 25 mg/kg/na dzień. Dawki we wlewach mogą leżeć w zakresie od około 0,001-1 mg/kg/min inhibitora, zmieszanego z nośnikiem farmaceutycznym przez okres w zakresie od kilku minut do kilku dni.
Kompozycje farmaceutyczne można wytworzyć stosując zwykłe zaróbki farmaceutyczne i techniki mieszania. Doustnymi postaciami dawkowania mogą być eliksiry, syropy, kapsułki, tabletki itp. Typowy nośnik stały to substancja obojętna, taka jak laktoza, skrobia, glukaza, metyloceluloza, stearynian magnezu, fosforan diwapniowy, mannitol itp.; zaś typowe ciekłe zaróbki doustne obejmują etanol, glicerol, wodę i tym podobne. Wszystkie zarobki można zmieszać w razie potrzeby ze środkami powodującymi rozpad, rozcieńczalnikami, środkami granulującymi, środkami poślizgowymi, środkami wiążącymi itp., stosując typowe techniki znane specjalistom w dziedzinie wytwarzania postaci dawkowania. Postacie dawkowania pozajelitowego można wytworzyć stosując wodę lub inny sterylny nośnik.
Typowo związki o wzorze I wydziela się i stosuje jako wolne zasady, jednak związki można wydzielać i stosować jako ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady takich soli obejmują sole kwasów bromowodorowego, jodowodorowego, chlorowodorowego, nadchlorowego, siarkowego, maleinowego, fumarowego, jabłkowego, winowego, cytrynowego, benzoesowego, migdałowego, metanosulfonowego, hydroetanosulfonowego, benzenosulfonowego, szczawiowego, pamoesowego, 2-naftalenosulfonowego, p-toluenosulfonowego, cykloheksanosulfaminowego i sacharynowego.
W celu zobrazowania wynalazku załącza się następujące przykłady. Te przykłady nie ograniczają wynalazku. Mają one tylko zasugerować sposób realizacji wynalazku. Specjaliści mogą znaleźć inne sposoby realizacji wynalazku, które są dla nich oczywiste. Jednak te sposoby są uważane za leżące w zakresie według niniejszego wynalazku.
Przykład 1
Sól fumaranową 1-(2-izopropoksyfenylo)-piperazyny (3,91 g, 12 mmol) zalkalizowano stosując 20% NaOH (aq.) (100 mL) i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując olej (2,74 g). Mieszaninę oleju i 1-azydo-3-(p-toluenesulfonyloksy)propan-2-olu (3,25 g, 12 mmol, Antonin Holy, Collect. Czech. Chem. Comm. 1989, 54(2), 446) mieszano w temperaturze 100°C przez 36 h. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2) otrzymując zwązek 1 (2,92 g, 76%) jak.o jasnotaunataą substancję stałą: MS (ES) m/z: 320 (MH+); Anal. Obliczono dla C16H25N5O2: C, 60,17; H, 7,89; N, 21,93. Stwierdzono: C, 60,45; H, 7,83; N, 22,01.
Przykład 2
Związek 2
PL 194 649 B1
10% HCl (6 mL) dodano do mieszaniny związku 1 (2,43 g, 7,6 mmol) i 10% Pd/C (1,22 g) w MeOH (60 mL) i mieszaninę uwodorniano w atmosferze H2 (50 psi) na wytrząsarce Parra przez 16 h w temperaturze 20°C. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz zatężono. Pozostałość zalkalizowano stosując 20% NaOH i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne osuszono (Na^O) i zatężono otrzymując związek 2 jak.o żółtawy otej (2,2 g, 95%): MS (ES) m/z: 294 (MH+).
Przykład 3
O
Związek 3
Mieszaninę bezwodnika 1,2,4-benzenotrikarboksylowego (10 g, 52 mmol) i 3-fluoroaniliny (5,77 g, 52 mmol) w lodowatym kwasie octowym (200 mL) mieszano w temperaturze 130°C przez 16 h. Jasnobrunatny roztwór ochłodzono do 20°C otrzymując żółty stały osad. Żółty stały osad zebrano przez odsączenie i przemyto gruntownie wodą dla usunięcia śladowych ilości kwasu octowego. Produkt osuszono w temperaturze 60°C przez 36 h pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancję stałą (11,41 g, 77%): MS (ES) m/z: 284 (MH+).
Przykład 4
Mieszaninę związku 2 (226 mg, 0,77 mmol), związku 3 (220 mg, 0,77 mmol), EDCI (151 mg, 0,78 mmol), HOBT (105 mg, 0,78 mmol), DMAP (kat.) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,52 mL) w chlorku metylenu (6 mL) mieszano w temperaturze 20°C przez 3 h. Mieszaninę zatężono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano stosując EtOAc. Połączoną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2) i dalej rekrystalizowano z EtOAc/heksanu otrzymując związek 4 (101 mg, 23%) jako żółtą substancję stałą 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,34 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,91 (m, 6 H), 4,59 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,13 (m, 4 H), 2,87 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 561 (MH+).
Przykład 5
Bromowodorek 3-bromopropyloaminy (5 g, 22,8 mmol) rozpuszczono w 10% NaOH (50 mL), ekstrahowano chlorkiem metylenu i zatężono. Do wolnej zasady w chlorku metylenu dodano (Boc^O (5,23 g, 23,9 mmol) i tę mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 4 h. Warstwę chlorku metylu przemyto stosując H2O, rozcieńczono kwas cytrynowy (6%), NaHCO3 i nasycony roztwór NaCl, osuszono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2) z wytworzeniem zabezpieczonej aminy (4,84 g, 89%). Sól fumaranową 1-(2-izopropoksyfenylo)-piperazyny (5,1 g, 15 mmol) zalkalizowano stosując 20% NaOH (aq.) (100 mL), ekstrahowano chlorkiem metylenu, osuPL 194 649 B1 szono (Na2SO4) i zatężono otrzymując żółty olej (3,15 g). Mieszaninę oleju, zabezpieczonej aminy (3,42 g, 14,3 mmol) i CS2CO3 (4,66 g, 14,3 mmol) w CH3CN (50 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Substancję stałą odsączono i przesącz odparowano. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2) otrzymując związek 5 (4,4 g, 81%): MS (ES) m/z: 378 (MH+).
Przykład 6
Związek 5 (3,97 g, 11,4 mmol) rozpuszczono w 25% TFA/chlorku metylenu (50 mL). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano pozostałość stałą. Tę substancję stałą rozpuszczono w 20% NaOH (aq.) (100 mL) i mieszano przez 40 min. Następnie wolną zasadę ekstrahowano do chlorku metylenu (3x). Otrzymano jasnożółty olej (3,0 g, 95%). Roztwór tej wolnej aminy (3,0 g, 10,8 mmol) i diizopropyloetyloaminy (5,6 g, 43,3 mmol) w chlorku metylenu (80 mL) dodano do mieszaniny zawierającej EDCI (2,08 g, 10,8 mmol), HOBT (1,46 g, 10,8 mmol), katalityczną ilość DMAP i związek 3 (3,09 g, 10,8 mmol). Reakcję mieszano przez noc w temperaturze 20°C w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (3x). Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2) otrzymując związek 6 (1,34 g, 23%): 1H NMR (300 MHz, CDClg) d 8,34 (m, 2 H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,46 (q, J = 8,0, 6,4 Hz, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 6,89 (m, 4 H), 4,57 (q, J = 12,0, 6,0 Hz, 1 H), 3,67 (m, 2 H), 3,09 (brs, 4 H), 2,71 (m, 6 H), 1,87 (m, 2 H), 1,33 (d, J = 6,1 H^ 6 H); MS (ES) m/z: 545 (MH+). Anal. Oblircono dla Cg-iHggFNzO^ C, 68,37; H, 6,11; N, 10,29. Stwierdzono: C, 68,13; H, 6,10; N, 10,17.
Przykład 7
Sól fumaranową 1-(2-izopropoksyfenylo)-piperazyny (112,5 g, 345 mmol) zalkalizowano stosując 20% NaOH (aq.) (500 mL) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x) . Połączone ekstrakty organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując około 70 g oleju. Mieszaninę oleju i p-toluenosulfonianu (2S)-3-azydo-2-hydroksypropylu (91 g, 335 mmol, Kristina Juricova, Collect. Czech. Chem. Comm. 1995, 60, 237) mieszano w temperaturze 100°C w NMP w obecności trietyloaminy (70 g, 690 mmol) przez 30 h. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem (3 x 500 mL), ponownie raz przemyto stosując NaCl (sat) (100 mL), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2) otrzymując związek 7 (70,6 g, 66%) (czystość 98,8% ee metodą chromatografii na kolumnie chiralcel AD) jako białawą substancję stałą po rekrystalizacji z chlorku metylenii/heksanm [a]D25 -3,6° (c=1, CH3OH); 1H NMR (300 MHz, CDClg) d 6,91 (m, 4 H), 4,59 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,67 (brs, 1 H), 3,42 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, 1 H), 3,23 (dd, J - 12,6, 5,4 Hz, 1 H), 3,12 (m, 4 H), 2,83 (m, 2 H), 2,53 (m, 3 H), 2,42 (dd, J = 12,2, 3,8 Hz, 1 H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 320 (MH+).
PL 194 649 B1
10% HCl (6 mL) dodano do mieszaniny związku 7 (15 g, 47 mmol) i 10% Pd/C (4 g) w MeOH (100 mL) i mieszaninę uwodorniano w atmosferze H2 (50 psi) na wytrząsarce Parra przez 21 h w temperaturze 20°C. Powstałą mieszaninę przesączono przez celit i przesącz zatężono. Pozostałość zalkalizowano stosując 20% NaOH (aq.) (75 mL) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x), osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując związek 8 jak.o żółtawy otej (14 g, ~100%): [a]D25 +23,6° (c=1, CHCl3); 1H NMR (300 MHz CDCl3) d 6,91 (m, 4 H), 4,59 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,12 (m, 4 H), 2,83 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, 2 H), 2,82 (m, 1 H), 2,25-2,68 (m, 8 H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 294 (MH+).
Przykład 9
Związek 8 (1 g, 3,41 mmol) rozpuszczono w mieszaninie diizopropyloetyloaminy (2,3 mL, 13,6 mmol) i chlorku metylenu (10 mL). Do powyższego jasnożółtego roztworu dodano związek 3 (970 mg, 3,4 mmol) i HATU (1,2% g, 3,41 mmol) i mieszano w temperaturze 20°C przez 18 h, zatężono. Dodano 10% K2CO3 (aq.) i mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x), osuszono (Na2SO4) oraz zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, EtOAc/heksan, a następnie chlorek metylenu/aceton) otrzymując oleistą substancję stałą. Produkt rekrystalizowano dalej z EtOAc/heksan otrzymując związek 9 jako żółtą substancję stałą (830 mg, 43%): [a]D25 +8,3° (c=1, CHCl3); 1H NMR (300 MH^ CDCl3) 8 8,34 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,91 (m, 6 H), 4,59 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,13 (m, 4 H), 2,87 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 561 (MH+).
Przykład 10
O
O
Związek 10
Mieszaninę bezwodnika 1,2,4-benzenotrikarboksylowego (2 g, 10,4 mmol) i 3-aminopirydyny (0,98 g, 10,4 mmol) w lodowatym kwasie octowym (40 mL) mieszano w temperaturze 130°C przez 16 h. Mieszaninę ochłodzono i białą substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Produkt suszono przez 24 h pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek 10 jako białą substancję stałą (2,55 g, 91%): MS (ES) m/z: 267 (MH+).
PL 194 649 B1
P rzy kład 11
Mieszaninę związku 2 (0,2 g, 0,68 mmol), EDCI (132 mg, 0,68 mmol), HOBT (94 mg, 0,68 mmol), DMAP (cat.), związku 10 (0,18 g, 0,68 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminy (0,46 mL, 2,72 mmol) w chlorku metylenu (6 mL) mieszano w temperaturze 20°C przez noc. Mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, chlorek metylenu/aceton = 10:1 do 1:1) oTzymując związek 11 jako substencję stete (67 mg 18%): MS (ES) m/z: 544 (MH+).
P rzy kład 12
Związek 1 (0,8 g, 2,5 mmol) rozpuszczono w bezwodnym THF (50 mL). Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano 60% NaH (0,2 g, 5,0 mmol). Roztwór mieszano przez 10 min i dodano CH3I (0,53 g, 3,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 h, dodano NaH (0,1 g, 2,5 mmol) i CH3I (0,15 mL) i tę mieszaninę mieszano przez kolejne 2 h. Reakcję zatrzymano stosując nasycony NH4CL odparowano rozpuszczalnik i warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu (3x), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy) oTzymując zwązek 12 (0,69 g, 83%): MS (ES) m/z: 334 (MH+).
P rzy kład 13
10% HCl (0,3 mL) dodano do mieszaniny związku 12 (0,64 g, 1,9 mmol) i 10% Pd/C (0,13 g) w MeOH (5 mL). Tę mieszaninę uwodorniano w atmosferze H2 (50 psi) na wytrząsarce Parra przez noc, przesączono przez celit i przesącz zatężono. Pozostałość zalkalizowano stosując 20% NaOH i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x), osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując żółty olej z wydajnością Holową. MS (ES) m/z 308 (MH+).
P rzy kład 14
PL 194 649 B1
Związek 13 (0,15 g, 0,49 mmol) rozpuszczono w chlorku metylenu (4 mL) i dodano 4 eq diizopropyloetyloaminy (0,25 g, 1,95 mmol). Do tego roztworu dodano mieszaninę HATU, (0,185 g, 0,49 mmol) i związku 3 (0,14 g, 0,49 mmol) i reakcję mieszano przez noc w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (SiO2, chlorek metylenu/aceton = 10:1, 8:1,6:1, 4:1,2:1). Produkt rekrystalizowano z EtOAc/heksanu otrzymując jasnożółtą substancję stałą 0,08 g (29%): 1h nmr (300 CDCh) 8 8,36 (m, 2 H) 8,18 (brs, 1 H), 8,02 (d, J =7,69 Hz, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,22 (m, 3 H), 7,00 (m, 1 H), 6,87 (m, 3 H), 4,57 (m, 1 H) 3,76 (m, 3 H) 3,50 (s, 3 H), 3,22 (m, 10 H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); MS (ES) m/z 575 (MH+).
Przykład 15
OH
Związek 15
Mieszaninę (S)-(+)-epichlorohydryny (10 g, 108,1 mmol, Aldrich, 97% ee) i benzyloaminy (11,57 g, 108,1 mmol) w heksanie (40 mL) mieszano w temperaturze 20°C przez 62 h. Wytrąciła się biała substancja stała. Dodano więcej heksanu (~350 mL), mieszano przez 20 min i poddano działaniu ultradźwięków dla rozbicia dużych bryłek białej substancji stałej. Białą substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto heksanem, osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 19,8 g (92%) białej substancji stałej. Białą substancję stałą rekrystalizowano z EtOAc/heksanu otrzymując 17,76 g (82%) 15 jako białej krysteNcznej sutetan^ statej; 1h nmr (300 cdc|3) d 7,31 (m, 5 H) 3,88 (m,
H), 3,79 (m, 2 H), 3,53 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,81 (dd, J = 12,4, 4,1 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J = 12^ 7,9 Hą 1 H); MS (ES): 200 (MH+); Anal. Oblircono dla C10H14NOCl: C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01. Stwierdzono: C, 60,10; H, 7,02; N, 6,92.
Przykład 16
Boc OH I =
Związek 16
Boc2O (11 g, 50,1 mmol) i trietyloaminę (10,12 g, 100 mmol) rozpuszczono w THF (25 mL) i ochłodzono do 0°C. Dodano porcjami aminę 15 (10 g, 50,1 mmol) i mieszano przez 20 h, podczas gdy temperatura rosła do 20°C przez noc. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano wodę. Mieszaninę ekstrahowano eterem (3x), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Surową pozostałość rekrystalizowano z EtOAc/heksanu otrzymując 9,9 g (66%) 16 jako białą krystaliczną substancję stalą. Przesącz zatężono (3,1 g jako olej) i więcej produktu oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krótka kolumna, 8 cm wysokości SiO2, EtOAc/heksan jako rozpuszczalnik). Olej rekrystalizowano z EtOAc/heksanu otrzymując kolejne 2,78 g (18%) 16 jako białą krystaliczną substancję stałą [ajD25 = -10,2° (c = 1, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,22-7,36 (m, 5 H), 4,52 (m, 2 HT 4,30 (brs, 0,5 H), 3,96 (m, 1 H), 3,36-3,97 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H); MS (ES): 322 (M+Na); Anal. Obliczono dla Ci5H22NO3Cl: C, 60,10; H, 7,40; N, 4,67. Stwierdzono: C, 60,26, H, 7,42; N, 4,63.
Przykład 17
KOH (11,23 g, 200,5 mmol) rozpuszczono w metanolu (280 mL), i dodano sól fumaranową 1-(2-izopropoksyfenylo)-piperazyny (10,9 g, 33,4 mmol) i mieszano w temperaturze 20°C przez 20 min, a następnie ochłodzono do 0°C. Boc-zabezpieczoną aminę 16 (10 g, 33,4 mmol) dodano do roztworu metanolowego w temperaturze 0°C i mieszano przez 20 h, podczas gdy temperatura rosła do 20°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano eterem (3x), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krótka koPL 194 649 B1 lumna, 8 cm wysokości SiO2, EtOAc/heksan jako rozpuszczalnik) otrzymując 10,22 g (63%) 17 (~100% ee, Chiralpak OD 4,6 x 250 mm. 1 mL/min, 254 nm, faza ruchoma: 90/10/0,1 heksanu/IPA/0,1% dietyloaminy) jako żółtawy olej; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,26-7,35 (m, 5 H), 6,91 (m, 4 H), 4,68 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,59 (m, 3 H), 3,95 (m, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 3,11 (m, 4 H), 2,75 (m, 2 H), 2,54 (m, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 1,45 (m, 9 H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); MS (ES): 484 (MH+).
Przykład 18
Mieszaninę związku 17 (233 mg, 0,48 mmol) i 25% TFA/chlorku metylenu (3 mL) mieszano w temperaturze 20°C przez 18 h. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zalkalizowano stosując 20% NaOH (aq.), ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x), osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując 174 mg (~95%) 18 jako olej, którego użyto wprost bez dalszego oczyszczam; MS (ES): 384 (MH+).
P r z y k ł a d 19
Alternatywne wytwarzanie związku 8
Do mieszaniny 18 (~154 mg, 0,4 mmol) i 10% Pd/C (154 mg) in EtOH (3 mL) dodano mrówczan amonu (151 mg, 2,4 mmol) i mieszano w temperaturze 55-60°C przez 20 h. Mieszaninę przesączono przez celit i przemyto metanolem. Przesącz zatężono. Produkt oczyszczono na krótkiej kolumnie (5 cm wysokości SiO2) otrzymując 63 mg (54%) 19 jako otój; [ajD25 +23,6° (c = 1, chc|3); 1IH nmr (300 MHz, CDCI3) d 6,91 (m, 4 H), 4,59 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,12 (m, 4 H), 2,83 (dd, J = 12,7, 3,7 H^ 2 H), 2,82 (m, 1 H), 2,25-2,68 (m, 8 H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); MS (ES): 294 (MH+).
Przykład 20
O
O
Związek 20
Mieszaninę bezwodnika 1,2,4-benzenotrikarboksyIowego (7 g, 36,4 mmol), i N,N-dimetyIo-1,4fenylenodiaminy (4,96 g, 36,4 mmol) w lodowatym kwasie octowym (120 mL) mieszano w temperaturze 130°C przez 16 h. Roztwór reakcyjny ochłodzono do 20°C i wytrąciła się jasnobrunatna substancja stała. Substancję stałą zebrano przez odsączenie i przemyto gruntownie wodą dla usunięcia śladowych ilości kwasu octowego. Produkt osuszono w temperaturze 40°C przez 36 h pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 8,0 g (71%) 20 jako jasnobrunatną substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,9 H^ 2 H), 2,96 (s, 6 H); MS (ES): 309 (MH+).
PL 194 649 B1
(S)-2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-2,3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1,3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid
Związek 21
Piperazynę 19 (0,4 g, 1,36 mmol) rozpuszczono w mieszaninie diizopropyloetyloaminy (0,7 g, 5,46 mmol) i chlorku metylenu (10 mL). Do powyższego roztworu dodano związek 20 (420 mg, 1,36 mmol) i HATU (0,52 g, 1,36 mmol) i mieszano w temperaturze 20°C przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną przemyto stosując 3% K2CO3 (aq.), a warstwę organiczną osuszono (Na2SO4) i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, CH2Ch/aceton = 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1) otrzymując 0,33 g (41%) związku 21 jako jasnobrunatną substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, CDClg) d 8,27 (m, 2 H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,90 (m, 5 H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 4,59 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 3,12 (brs, 4 H), 3,00 (s, 6 H), 2,85 (m, 2 H), 2,52 (m, 4 H) 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); MS (ES): 586 (MH+); [a]D25 = 9,6° (C=0^ CHCl3).
Aktywność biologiczną i selektywność związków według wynalazku pokazano w następujących testach. Pierwszy test testował zdolność związków o wzorze I do wiązania ze związanymi z błoną receptorami a1a-AR, a1b-AR i a1d-AR.
P r z y k ł a d 22
Sekwencje DNA trzech sklonowanych podtypów ludzkich a1-AR zostały opublikowane. Ponadto, sklonowane cDNA zostały poddane ekspresji zarówno przejściowo w komórkach COS jak i trwale w rozmaitych szczepach komórek ssaków (HeLa, LM(tk-), CHO, fibroblastów -1 szczura) i wykazano, że utrzymują aktywność wiązania ligandu znaczonego promieniotwórczo i zdolność do sprzęgania się z hydrolizą fosfoinozytydu. Opublikowane informacje o sekwencjach DNA zastosowaliśmy do zaprojektowania primerów do stosowania we wzmacnianiu RT-PCR każdego podtypu z wytworzeniem sklonowanych cDNA. Ludzkie poli A+ RNA zostało otrzymane z dostępnych w handlu źródeł i obejmowało próbki hipokampu i stercza, źródła cytowane w literaturze. Do pierwotnego badania przesiewowego zastosowano test wiązania ligandu znaczonego promieniotwórczo, który wykorzystywał preparaty błon z komórek, w których następowała ekspresja cDNA poszczególnych sklonowanych receptorów. Ligandy znaczone promieniotwórczo mające aktywność wiązania na wszystkich trzech podtypach (nieselektywne) są dostępne w handlu ([125I]-HEAT, [3H]-prazosin). Każdy podtyp receptora a1 sklonowano z poli A+ RNA normalnym sposobem odwrotnej transkrypcji-reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR). Następujące źródła poli A+ RNA zastosowano do sklonowania podtypów receptorów a1: a1a-AR, hipokamp i stercz ludzki, a1b-AR, hipokamp ludzki, a1d-AR, hipokamp ludzki. Powstałe cDNAs sklonowano w ssaczy wektor ekspresyjny pcDNA3 (Invitrogen Corp., San Diego CA). Każde DNA zsekwencjonowano dla sprawdzenia i dla wykrycia jakichkolwiek możliwych mutacji wprowadzanych podczas procedur wzmacniania. Jakiekolwiek odchylenie sekwencji od opublikowanego uzgodnienia dla każdego podtypu receptora korygowano metodą ukierunkowanej miejscowo mutagenezy.
Trzy podtypy a1-AR (a, b, d) transfekowano do komórek COS stosując normalną procedurę DEAE-dekstran z szokiem chlorochinowym. W tej procedurze, każdą płytkę do hodowli tkankowej (100 mm) posiewano stosując 3,5 x 106 komórek i transfekowano stosując 10 mg DNA. Po w przybliżeniu 72 godzinach od transfekcji komórki zbierano i wytwarzano błony COS. Transfekowane komórki COS z 25 płytek (100 mm) zdrapywano i zawieszano w 15 mL buforu TE (50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH 7,4). Zawiesinę rozrywano homogenizatorem. Następnie wirowano ją przy 1000 x g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Supernatant wirowano przy 34500 x g przez 20 minut w temperaturze 4°C. Pastylkę ponownie zawieszano w 5 mL buforu TNE (50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, pH 7,4). Powstały preparat błon dzielono na porcje i przechowywano w temperaturze -70°C. Stężenie białka oznaczano po rozpuszczeniu błon przy użyciu TritonX-100.
PL 194 649 B1
Zdolność każdego związku do wiązania się z każdym z podtypów a1-AR oceniano w teście wiązania receptora. [125I]-HEAT, nieselektywny ligand ..a1-AR, stosowano jako ligand znaczony promieniotwórczo. Każde zagłębienie płytki o 96 zagłębieniach otrzymywało: 140 mL TNE, 25 mL [125I]HEAT rozcieńczonego w TNE (50000 zliczeń na minutę; stężenie końcowe 50 pM), 10 mL związku testowego rozcieńczonego w DMSO (stężenie końcowe 1 pM-10 mM), 25 mL preparatu błon komórkowych COS wykazujących ekspresję jednego z trzech podtypów a1-AR (0,05-0,2 mg białka błony). Płytkę inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i mieszaniny reakcyjne przesączono przez płytkę filtracyjną Packard GFIC Unifilter. Płytkę filtracyjną suszono przez 1 godzinę w suszarce próżniowej. Do każdego zagłębienia dodano płyn scyntylacyjny (25 mL), i płytkę filtracyjną zliczano w liczniku scyntylacji Packard Topcount. Dane analizowano stosując oprogramowanie GraphPad Prism.
Tabele A do D podają wartości IC50 wyrażone jako stężenie nanomolowe dla wybranych związków według wynalazku we wszystkich podtypach receptorów.
Zw. | R1 | R2 | R5 | R6 | R7 | a1a | a1b | a1d |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
4 | H | i-propyl | 3-F | H | H | 1,5 | 1835 | 76 |
48 | H | i-propyl | 4-acetyl | H | H | 1,0 | >2000 | 60 |
49 | H | i-propyl | 3-CH3 | H | H | 0,9 | >2000 | 73 |
50 | H | i-propyl | 4-F | H | H | 1,5 | >2000 | 111 |
51 | H | i-propyl | H | H | H | 0,9 | >2000 | 65 |
52 | H | i-propyl | 4-CH3 | H | N | 0,66 | >2000 | 62 |
53 | H | i-propyl | 4-Cl | H | H | 0,95 | 606 | 55 |
54 | H | i-propyl | 3-Cl | H | H | 0,73 | 669 | 37 |
55 | H | i-propyl | 4-OCH3 | H | H | 0,77 | >2000 | 51 |
56 | H | i-propyl | 3-Cl | 4-Cl | H | 0,81 | 1225 | 40 |
57 | H | i-propyl | 3-CF3 | H | H | 0,74 | >2000 | 89 |
58 | H | i-propyl | 4-OH | H | H | 0,88 | >2000 | 28 |
26 | H | i-propyl | 2-OCH3 | H | H | 1,6 | 1639 | 74 |
27 | H | i-propyl** | 3-F | H | H | 8 | >2000 | 63 |
9 | H | i-propyl* | 3-F | H | H | 1,0 | >2000 | 190 |
28 | H | i-propyl | 4-N(CH3)2 | H | H | 0,80 | >2000 | 44 |
29 | H | i-propyl | 3-F | 5-F | H | 0,89 | 886 | 38 |
30 | H | i-propyl | 4-NO2 | H | H | 1,8 | >2000 | 38 |
31 | H | i-propyl** | 4-OCH3 | H | H | 2,2 | >2000 | 52 |
PL 194 649 B1
c.d. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
32 | H | i-propyl* | 4-OCH3 | H | H | 0,23 | 1750 | 124 |
21 | H | i-propyl* | 4-N(CHa)2 | H | H | 0,36 | >2000 | 52 |
34 | H | i-propyl* | 4-CH3 | H | H | 0,16 | 1650 | 37 |
35 | H | i-propyl* | 4-OH | H | H | 0,46 | >2000 | 137 |
36 | H | i-propyl* | 2-OCH3 | H | 4-OCH3 | 0,59 | >2000 | 56 |
37 | H | i-propyl* | 5-OCH3 | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 0,62 | >2000 | 51 |
38 | H | i-propyl* | H | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 0,93 | >2000 | 175 |
39 | H | i-propyl | H | 3-CH3 | -4-CH3 | 0,44 | >2000 | 73 |
40 | H | i-propyl* | H | 3-CH3 | -4-CH3 | 0,26 | >2000 | 121 |
41 | H | i-propyl | H | H | 4-t-butyl | 3,5 | >2000 | 75 |
42 | H | etyl | 3-F | H | H | 4,25 | >2000 | 136 |
43 | H | metyl | 3-F | H | H | 22 | >2000 | 540 |
oznacza stereochemię S oznacza stereochemię R
RWJ | R1 | R2 | R5 | R6 | R7 | a1a | a1b | a1d |
6 | H | i-propyl | 3-F | H | H | 0,41 | 482 | 22 |
44 | H | i-propyl | H | H | 4-N(CH3)2 | 0,18 | 465 | 15 |
45 | H | i-propyl | H | H | 4-OCH3 | 0,11 | 361 | 16 |
46 | H | i-propyl | H | H | 4-CH3 | 0,1 | >2000 | 37 |
47 | H | i-propyl | H | H | 4-OH | 0,2 | 255 | 13 |
Zw. | R1 | R2 | R5 | R6 | R7 | a1a | alb | a1d |
11 | H | i-propyl | H | H | H | 1,9 | >2000 | 31 |
PL 194 649 B1
O
Tabela D
Zw. | R1 | R2 | R5 | R6 | R7 | a1a | a1b | a1d |
14 | H | i-propyl | 3-F | H | H | 7 | >2000 | 407 |
P r z y k ł a d 23
Selektywność związków według wynalazku do tkanek stercza względem tkanek tętnicy pokazano jak następuje. Odpowiedzi skurczowe tkanki stercza szczura i tkanek tętnicy szczura badano w obecności i bez obecności związków antagonistycznych. Jako wskazanie selektywności antagonizmu, wpływ związku testowego na kurczliwość mięśnia gładkiego naczynia (a1b-AR i a1d-AR) porównywano z wpływem na mięsień gładki stercza (a1a-AR). Paski tkanki stercza i pierścienie tętnicy otrzymano z samców szczurów pochodzących z Long Evans ważących 275 gramów i poświęconych przez przemieszczenie kręgów szyjnych. Tkankę stercza umieszczano pod obciążeniem 1 grama w łaźni 10 mL zawierającej zbuforowaną fosforanem solankę o pH 7,4 w temperaturze 32°C i stosując przetworniki siły mierzono napięcie izometryczne. Tkankę tętnicy umieszczano pod obciążeniem 2 gramów w łaźni 10 mL zawierającej solankę zbuforowaną fosforanem o pH 7,4 w temperaturze 37°C. Określano zdolność związku testowego do zmniejszenia o 50% (IC50) odpowiedzi skurczowej wywoływanej norepinefryną. Związek 4 hamował odpowiedź skurczową tkanki tętnicy z IC50 równym 63,2 mM i tkanki stercza z IC50 równym 0,64 mM. Związek 6 hamował odpowiedź skurczową tkanki tętnicy z IC50 równym 2,8 mM i tkanki stercza z IC50 równym 0,13 mM. Związek 9 hamował odpowiedź skurczową tkanki tętnicy z IC50 równym 6,5 mM i tkanki stercza z IC50 równym 0,23 mM. Związek 45 hamował odpowiedź skurczową tkanki tętnicy z IC50 równym 3,3 mM i tkanki stercza z IC50 równym 0,04 mM. Związek 34 hamował odpowiedź skurczową tkanki tętnicy z IC50 równym 42,5 mM i tkanki stercza z IC50 równym 0,75 mM. Związek 21 hamował odpowiedź skurczową tkanki tętnicy z IC50 równym 22,4 mM i tkanki stercza z IC50 równym 0,81 mM.
P r z y k ł a d 24
Testowano zdolność wybranych związków według wynalazku do antagonizowania indukowanych przez fenyloefrynę (PE) wzrostów ciśnienia wewnątrz cewki moczowej u psów. Selektywność tych związków pokazano przez porównanie ich działania przy indukowanych przez PE wzrostach średniego ciśnienia tętniczego (MAP) u psa.
Samce psów myśliwskich znieczulono i założono cewniki do mierzenia ciśnienia wewnątrz cewki moczowej (IUP) w sterczowej części cewki moczowej. Średnie ciśnienie tętnicze (MAP) mierzono stosując cewnik umieszczony w tętnicy udowej. Psom początkowo podawano dożylnie sześć dużych dawek (1 do < 32 mg/kg) fenyloefryny (PE) dla ustalenia krzywej kontrolnej dawka agonisty-odpowiedź. IUP i MAP rejestrowano po każdej dawce, aż IUP wracało do linii podstawowej. Następnie psom podawano dożylnie dużą dawkę związku antagonistycznego, a następnie dożylnie prowokację PE w rosnących dawkach, jak w krzywej kontrolnej dawka agonisty-odpowiedź. Rejestrowano pomiary IUP i MAP po każdej prowokacji PE. Związek antagonistyczny testowano w zakresie dawek równym 3 do 300 mg/kg w przyrostach półlogarytmicznych. Odstęp między dawkami antagonisty wynosił co najmniej 45 min i dla każdego związku testowego przeprowadzono trzy doświadczenia. Wykresy poniżej obrazują średnie procentowe zmniejszenia IUP i MAP dla związków, odpowiednio, 21 i 46.
PL 194 649 B1
Wpływ związku 46 na IUP i MAP przy 10 mg/kg PE u psów
P r z y k ł a d 25
Długotrwałość działania wybranych związków według wynalazku określano mierząc odpowiedzi IUP i MAP na powtarzane prowokacje PE u przytomnych psów z upływem czasu. Samce psów myśliwskich przygotowano do ciągłego pomiaru ciśnienia tętniczego krwi przez wszczepienie cewnika zawierającego przetwornik ciśnienia w tętnicę brzuszną przez tętnicę udową. Przekaźnik telemetryczny umieszczono podskórnie w boku zwierzęcia. IUP kontrolowano cewnikiem umieszczonym w sterczowej części cewki moczowej. Przed podaniem testowego związku antagonistycznego określono odpowiedzi IUP i MAP na dawkę dożylnie 20 mg/kg PE i powtórzono kilka razy dla ustalenia linii podstawowej (maksymalnie 100%) odpowiedzi. Podano doustnie dużą dawkę antagonisty, a następnie dożylnie prowokację 20 mg/kg PE w 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12, i 24 godziny po dawce. Rejestrowano odpowiedzi IUP i MAP po każdej prowokacji PE. Związek 33 testowano na dawkach 0,1, 0,3, i 1 mg/kg. Odpowiedzi IUP i MAP w każdym punkcie czasu po prowokacjach PE przedstawiono na następujących wykresach jako procent odpowiedzi maksymalnej.
PL 194 649 B1
M. Barry & C. Roehbom, Management of Benign Prostatic Hyperplasia, 48 Annu. Rev. Med. 177-89 (1997).
Bruno JF, Whittaker J, Song J, i Berelowitz M. (1991) Molecular cloning and sequencing of a cDNA encoding a human a1A adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 179: 1485-1490.
Forray C, Bard JA, Wetzel JM, Chiu G, Shapiro E, Tang R, Lepor H, Hartig PR, Weinshank RL, Branchek TA, i Gluchowski C (1994) The a1-adrenergic receptor that mediates smooth muscle contraction in human prostate has the pharmacologicai properties of the cloned human a1c subtype. Mol. Pharmacol. 45: 703-708.
Gormley G, Stoner E, Bruskewitz RC i in. (1992) The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 327: 1185-1191.
Hatano A, Takahashi H, Tamaki M, Komeyama T, Koizumi T, i Takeda M (1994) Pharmacological evidence of distinct a1-adrenoceptor subtypes mediating the contraction of human prostatic urethra and peripheral artery. Br. J. Pharmacol. 113: 723-728.
Harrison JK, Pearson WR, i Lynch KR (1991) Molecular characterization of a1- and a2-adrenoceptors. Trends Pharmacol. Sci. 12: 62-67.
Hieble JP i Caine M (1986) Etiology of benign prostatic hyperplasia and approaches to pharmacological management. Fed. Proc. 45: 2601 - 2603.
PL 194 649 B1
Hirasawa A, Horie K, Tanaka T, Takagaki K, Murai M, Yano J, i Tsujimoto G (1993) Cloning, functional expression and tissue distribution of human cDNA for the a1c-adrenergic receptor. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 195: 902-909.
Lepor H i Rigaud G (1990) The efficacy of transurethral resection of the prostate in men with moderate symptoms of prostatism. J. Urol. 143: 533-537.
Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A i in. (1992) A randomized, placebo-controlled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 148: 1467-1474.
Lepor H (1995) a-Blockade for benign prostatic hyperplasia (BPH) Clin. Endocrinol. Metab. 80: 750-753.
Marshall I, Burt RP, Andersson PO, Chapple CR, Greengrass PM, Johnson GI, i Wyllie MG (1992) Human a1c-adrenoceptor: functional characterisation in prostate. Br. J. Pharmacol. 107 (Proc. Suppl. Dec.):327P.
Marshall I, Burt RP, i Chapple CR (1995) Noradrenaline contractions of human prostate mediated by a1A- (a1c-) adrenoceptor subtype. Br. J. Pharmacol. 115: 781-786.
Mebust WK, Holtgrewe HL, Cockett ATK, i Peters PC (1989) Transurethral prostatectomy: immediate and postoperative complications. A cooperative study of 13 participating institutions evaluating 3885 patients. J. Uroi., 141: 243-247.
Oesterling JE (1995) Benign prostatic hyperplasia. Medical and minimally invasive treatment options. N. Engl. J. Med. 332: 99-109.
Ramarao CS, Kincade Denker JM, Perez DM, Gaivin RJ, Riek RP, i Graham RM (1992) Genomic organization and expression of the human a1B-adrenergic receptor. J. Biol. Chem. 267: 2193621945.
Schwinn DA, Johnston GI, Page SO, Mosley MJ, Wilson KH, Worman NP, Campbell S, Fidock MD, Fumess LM, Parry-Smith DJ, Peter B, i Bailey DS (1995) Cloning and pharmacological characterization of human alpha-1 adrenergic receptors sequence corrections and direct comparison with other species homologues. JPET 272: 134-142.
William D. Steers i Burkhart Zorn, Benign Prostatic Hyperplasia, in Disease-a-Month (red. M. Greenbeerger i in. Eds., 1995) .
Weinberg DH, Trivedi P, Tan CP, Mitra S, Perkins-Barrow A, Borkowski D, Strader CD, i Bayne M (1994) Cloning, expression and characterization of human a adrenergic receptors a1A, a1B, and a1C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 201: 1296-1304.
Weis KA, Epstein RS, Huse DM, Deverka PA i Oster G (1993) The costs of prostatectomy for benign prostatic hyperplasia. Prostate 22: 325-334.
Wennberg JE, Roos N, Sola L, Schori A, i Jaffe R (1987) Use of claims data systems to evaluate health care outcomes: mortality and reoperation following prostatectomy. JAMA 257: 933-936.
Yamada S, Tanaka C, Kimura R, i Kawabe K (1994) Alpha 1-adrenoceptors in human prostate: characterization and binding characteristics of alpha 1-antagonists. Life Sci. 54: 1845-1854.
Claims (11)
1. Związek o wzorze I w którym:
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową,
R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub C1-5 alkoksylową,
PL 194 649 B1
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1_6 alkilową, C1.5 alkoksylową, aminową, C1.5 alkiloaminową, di C1.5 alkiloaminową,
R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1.6 alkilową, C1.5 alkoksylową, aminową, C1.5 alkiloaminową, di C1.5 alkiloaminową,
R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1.6 alkilową, C1.5 alkoksylową, aminową, C1.5 alkiloaminową, di C1.5 alkiloaminową,
B oznacza atom azotu lub CH;
z zastrzeżeniem, że gdy B oznacza atom azotu, to R5, R6 i R7 oznaczają atom wodoru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; i ich stereoizomery, mieszaniny racemiczne, jak również enancjomery.
2. Związek według zastrz. 1, w którym
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową,
R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową,
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową, aminową, C1-5 alkiloaminową, di C1-5 alkiloaminową,
R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową, aminową, C1-5 alkiloaminową, di C1-5 alkiloaminową,
R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową, aminową, C1-5 alkiloaminową, di C1-5 alkiloaminową,
B oznacza CH.
3. Związek według zastrz. 1, w którym
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową,
R3 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową,
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1-5 alkiloaminową,
R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1-5 alkiloaminową,
R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostą lub rozgałęzioną C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1-5 alkiloaminową i
B oznacza CH.
4. Związek według zastrz. 1, w którym
R1 oznacza atom wodoru,
R2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową,
R3 oznacza grupę hydroksylową,
R4 oznacza atom wodoru,
R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1.5 alkiloaminową,
R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1.5 alkiloaminową,
R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C1-6 alkilową, C1-5 alkoksylową lub di C1.5 alkiloaminową i
B oznacza CH.
5. Związzk weeług zastrz. 1, w którym R1 oonaacz atom wodoru, R2 oonaacz grupp izzpropplową, R3 oznacza grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę 4-dimetyloaminową, oraz R6 i R7 oznaczają atom wodoru.
6. Zwiącze weddjg zastro. 1, w którym R1 atom wodorιg R2 grripp izzpropplową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę 4-metylową, oraz R6 i R7 oznaczają atom wodoru.
7. Zwiączkweeług gzstro. 11 w Ztorym R3 oor^aaczgrugp Zyyrodkylową i R5 odnaaczgrugp zminową, C1-5 alkiloaminową lub di C1-5 alkiloaminową.
8. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej
PL 194 649 B1
2-[4-(fluoro)fenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydrc)ksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1,3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[3-fluorofenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo)-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-metylofenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[3.4.5-trimetoksyfenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-chlorofenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo)-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-hydroksyfenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[5-metoksyfenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid; i
2-[4-etylofenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
S-2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-2.3-dihydro-N-[2-hydroksy-3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo)-1piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-(fluoro)fenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[3-fluorofenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-metylofenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[3.4.5-trimetoksyfenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-chlorofenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[4-hydroksyfenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid;
2-[5-metoksyfenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid; i
2-[4-etylofenylo]-2.3-dihydro-N-[3-[4-[2-(1-metyloetoksy)fenylo]-1-piperazinylo]propylo]-1.3-diokso-1H-izoindolo-5-karboksamid.
9. Komppozcjafarmaaeutyyzna, znamiennatym, że zzwieras sutecznąd dwkęzwiązku owzzo rze I określonego w zastrz. 1.
10. Komppoz^ja wzUłuu zzstrz. 9, znamienna tym, że da^a^^^ sSuteezna związku o wzzizz I wynosi od 0.01 do 25.0 mg/kg. korzystnie od 0.01 do 1.0 mg/kg.
11. Zastocomzsiezwiązkuo wzzorzl oCęeUlocaeg w zzstrz.1 dd wztwzrzzsial eUuddl eezzeia łagodnego rozrostu sterzza.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7551098P | 1998-02-20 | 1998-02-20 | |
PCT/US1999/003694 WO1999042445A1 (en) | 1998-02-20 | 1999-02-19 | Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL342357A1 PL342357A1 (en) | 2001-06-04 |
PL194649B1 true PL194649B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=22126243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL99342357A PL194649B1 (pl) | 1998-02-20 | 1999-02-19 | Ftalimidoarylopiperazyny przydatne przy leczeniu łagodnego rozrostu stercza, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20020077476A1 (pl) |
EP (1) | EP1056720B1 (pl) |
JP (1) | JP2002503722A (pl) |
KR (1) | KR100608473B1 (pl) |
CN (1) | CN1172911C (pl) |
AR (1) | AR015521A1 (pl) |
AT (1) | ATE280156T1 (pl) |
AU (1) | AU766411B2 (pl) |
BR (1) | BR9908122A (pl) |
DE (1) | DE69921300T2 (pl) |
ES (1) | ES2233023T3 (pl) |
HK (1) | HK1031872A1 (pl) |
HU (1) | HUP0100704A3 (pl) |
IL (2) | IL137953A0 (pl) |
NO (1) | NO317104B1 (pl) |
NZ (1) | NZ506461A (pl) |
PL (1) | PL194649B1 (pl) |
PT (1) | PT1056720E (pl) |
TR (1) | TR200003224T2 (pl) |
WO (1) | WO1999042445A1 (pl) |
ZA (1) | ZA991319B (pl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20010164A1 (it) * | 2001-01-30 | 2002-07-30 | Recordati Chem Pharm | Alfa 1 antagonisti selettivi a + d |
CN103387531A (zh) * | 2012-05-10 | 2013-11-13 | 广州医学院 | 酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法和在抗良性前列腺增生中的应用 |
HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
CN106966940B (zh) * | 2015-07-30 | 2019-03-19 | 新发药业有限公司 | 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1382742A (en) | 1972-09-19 | 1975-02-05 | Labaz | Benzofuran derivatives and process for preparing the same |
CH585693A5 (pl) | 1974-02-08 | 1977-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
HU177702B (en) | 1977-10-24 | 1981-12-28 | Noevenyvedelmi Kutato Intezet | Plant growth regulator and process for preparing the active materials |
PT82077B (fr) * | 1985-02-26 | 1987-09-25 | Sanofi Sa | Procede pour l'obtention des derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides |
FR2678271B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5428037A (en) * | 1993-04-09 | 1995-06-27 | Syntex Pharmaceuticals, Ltd. | Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases |
DE69818255T2 (de) * | 1997-05-12 | 2004-12-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylsubstituierte piperazine die bei der behandlung von gutartiger prostatischer hyperlasie nützlich sind |
-
1999
- 1999-02-18 ZA ZA9901319A patent/ZA991319B/xx unknown
- 1999-02-19 PT PT99908303T patent/PT1056720E/pt unknown
- 1999-02-19 PL PL99342357A patent/PL194649B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 WO PCT/US1999/003694 patent/WO1999042445A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-19 ES ES99908303T patent/ES2233023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 BR BR9908122-9A patent/BR9908122A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 DE DE69921300T patent/DE69921300T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 IL IL13795399A patent/IL137953A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-19 AT AT99908303T patent/ATE280156T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 HU HU0100704A patent/HUP0100704A3/hu unknown
- 1999-02-19 CN CNB998030260A patent/CN1172911C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 EP EP99908303A patent/EP1056720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 AU AU27765/99A patent/AU766411B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 KR KR1020007009159A patent/KR100608473B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 JP JP2000532397A patent/JP2002503722A/ja not_active Withdrawn
- 1999-02-19 TR TR2000/03224T patent/TR200003224T2/xx unknown
- 1999-02-19 NZ NZ506461A patent/NZ506461A/en unknown
- 1999-02-23 AR ARP990100676A patent/AR015521A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-18 NO NO20004142A patent/NO317104B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-18 IL IL137953A patent/IL137953A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-03 HK HK01102397A patent/HK1031872A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 US US10/014,979 patent/US20020077476A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-07-29 US US10/207,473 patent/US6780994B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU766411B2 (en) | 2003-10-16 |
CN1172911C (zh) | 2004-10-27 |
ZA991319B (en) | 2000-11-20 |
US20030088099A1 (en) | 2003-05-08 |
EP1056720B1 (en) | 2004-10-20 |
US20020077476A1 (en) | 2002-06-20 |
NO20004142L (no) | 2000-10-19 |
HUP0100704A2 (hu) | 2001-10-28 |
DE69921300D1 (de) | 2004-11-25 |
BR9908122A (pt) | 2001-11-13 |
AR015521A1 (es) | 2001-05-02 |
US6780994B2 (en) | 2004-08-24 |
EP1056720A1 (en) | 2000-12-06 |
WO1999042445A1 (en) | 1999-08-26 |
KR20010041118A (ko) | 2001-05-15 |
IL137953A (en) | 2006-12-31 |
HK1031872A1 (en) | 2001-06-29 |
KR100608473B1 (ko) | 2006-08-09 |
CN1291185A (zh) | 2001-04-11 |
ATE280156T1 (de) | 2004-11-15 |
DE69921300T2 (de) | 2006-03-09 |
HUP0100704A3 (en) | 2002-10-28 |
NO20004142D0 (no) | 2000-08-18 |
AU2776599A (en) | 1999-09-06 |
IL137953A0 (en) | 2001-10-31 |
PT1056720E (pt) | 2005-02-28 |
PL342357A1 (en) | 2001-06-04 |
NO317104B1 (no) | 2004-08-09 |
NZ506461A (en) | 2003-08-29 |
TR200003224T2 (tr) | 2001-03-21 |
ES2233023T3 (es) | 2005-06-01 |
JP2002503722A (ja) | 2002-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1054868B1 (en) | Substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
EP0984777B1 (en) | Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia | |
US6841682B2 (en) | Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
PL194649B1 (pl) | Ftalimidoarylopiperazyny przydatne przy leczeniu łagodnego rozrostu stercza, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie | |
SK138993A3 (en) | Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines | |
US6063785A (en) | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
US6362338B1 (en) | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
EP1346983A2 (en) | Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
US3708473A (en) | 3,3-dichloro-2-oxopolymethylenimines | |
MXPA00008219A (en) | Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
CZ20003045A3 (cs) | Ftalimidoarylpiperaziny jako antagonisty alfa IA receptorů použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty | |
MXPA00008220A (en) | Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
MXPA99010518A (en) | Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100219 |