ES2233023T3 - Ftalimido-arilpiperazinas utiles en el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna como antangonistas del receptor alfa 1a. - Google Patents

Ftalimido-arilpiperazinas utiles en el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna como antangonistas del receptor alfa 1a.

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ES2233023T3 ES99908303T ES99908303T ES2233023T3 ES 2233023 T3 ES2233023 T3 ES 2233023T3 ES 99908303 T ES99908303 T ES 99908303T ES 99908303 T ES99908303 T ES 99908303T ES 2233023 T3 ES2233023 T3 ES 2233023T3
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William V. Murray
Catherine P. Prouty
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Abstract

Un compuesto de **Fórmula** donde R1 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C5, hidroxilo, o alquilo C1-C5; R2 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido donde los sustituyentes del alquilo se seleccionan independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, y trihaloalquilo C1-C5, fenilalquilo C1-C5, o fenilalquilo C1-C5 sustituido donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C1-C5, halógeno, alcoxi C1-C5, y trihaloalquilo C1-C5; R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C1-C5 si la línea discontinua está ausente o es oxígeno si la línea discontinua está presente; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C5, fenilalquilo C1-C5 o fenilaquilo C1-C5 sustituido donde los sustituyentes del fenilo se seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, y trihaloalquilo C1-C5; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C8 sustituido.

Description

Ftalimido-arilpiperazinas útiles en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna como antagonistas del receptor \alpha1_{a}.
Campo de la invención
Esta invención hace referencia a una serie de derivados de ftalimidoarilpiperazina y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención inhiben selectivamente la unión al receptor \alpha1_{a} adrenérgico, un receptor que ha sido implicado en la hiperplasia prostática benigna. Como tales los compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento de esta enfermedad.
Antecedentes
La hiperplasia prostática benigna (BPH en sus siglas en inglés), una elongación no maligna de la próstata, es el tumor benigno más común en hombres. Aproximadamente el 50% de todos los hombres mayores de 65 años tienen cierto grado de BPH y un tercio de estos hombres tienen síntomas clínicos coincidentes con la obstrucción de la salida de la vejiga (Hieble and Caine, 1986). En los Estados Unidos, las enfermedades benignas y malignas de la próstata son responsables de más cirugía que las enfermedades de cualquier otro órgano en hombres de una edad de más de cincuenta.
Existen dos componentes de la BPH, un componente estático y uno dinámico. El componente estático es debido a la elongación de la glándula de la próstata, que puede dar como resultado la compresión de la uretra y la obstrucción del flujo de orina desde la vejiga. El componente dinámico es debido al incremento del tono de la musculatura lisa del cuello de la vejiga y de la propia próstata (que interfiere en el vaciado de la vejiga) y está regulado por los receptores adrenérgicos alfa 1 (RA-\alpha1). Los tratamientos médicos disponibles para la BPH están dirigidos a estos componentes en grados variables, y las alternativas terapéuticas se están ampliando.
Las opciones de tratamiento quirúrgico están dirigidas al componente estático de la BPH e incluyen la resección transuretral de la próstata (TURP en sus siglas en inglés), la incisión transuretral de la próstata (TUIP en sus siglas en inglés), la prostatectomía abierta, la dilatación con balón, la hipertermia, los stents y la ablación con láser. La TURP es el tratamiento preferido por los pacientes con BPH y en los Estados Unidos se realizaron aproximadamente 320.000 TURP en 1990 con un coste estimado de 2,2 millardos de dólares (Weis y col., 1993). Aunque es un tratamiento eficaz para la mayor parte de los hombres con BPH sintomática, aproximadamente el 20-25% de los pacientes no tiene un resultado satisfactorio a largo plazo (Lepor y Rigaud, 1990). Entre las complicaciones se incluyen la eyaculación retrógrada (70-75% de los pacientes), impotencia (5-10%), infección del tracto urinario postoperatoria (5-10%), y cierto grado de incontinencia urinaria (2-4%) (Mebust y col., 1989). Además, la tasa de re-operación es de aproximadamente un 15-20% en los hombres evaluados durante 10 años o más (Wennberg y col., 1987).
Aparte de las alternativas quirúrgicas, existen ciertas terapias con fármacos que se dirigen al componente estático de esta afección. El finasteride (Proscar, Merck) es una de tales terapias que está indicada para el tratamiento de la BPH sintomática. Este fármaco es un inhibidor competitivo de la enzima 5\alpha-reductasa que es responsable de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona en la glándula prostática (Gormley y col. 1992). La dihidrotestosterona parece ser el principal mitógeno para el crecimiento de la próstata, y los agentes que inhiben la 5\alpha-reductasa reducen el tamaño de la próstata y mejoran el flujo de orina a través de la uretra prostática. Aunque el finasteride es un potente inhibidor de la 5\alpha-reductasa y ocasiona un marcado descenso en suero y tejidos de las concentraciones de dihidrotestosterona, sólo es moderadamente eficaz en el tratamiento de la BPH sintomática (Oesterling, 1995). Los efectos del finasteride tardan 6-12 meses en ser evidentes y para muchos hombres la mejora clínica es mínima (Barry, 1997).
El componente dinámico de la BPH ha sido estudiado mediante el uso de agentes bloqueadores de los receptores adrenérgicos (bloqueadores RA-\alpha1) que actúan disminuyendo el tono del músculo liso dentro de la propia glándula prostática. Se han investigado una variedad de bloqueadores RA-\alpha1 (terazosina, prazosina, y doxazosina) para el tratamiento de la obstrucción de la salida de la vejiga sintomática debida a la BPH, siendo la terazosina (Hytrin, Abbott) la más ampliamente estudiada. Aunque los bloqueadores de RA-\alpha1 son bien tolerados, aproximadamente el 10-15% de los pacientes desarrollan un evento clínicamente adverso (Lepor, 1995). Los efectos no deseables de todos los miembros de esta clase son similares, siendo la hipotensión postural el efecto secundario más comúnmente experimentado (Lepor y col., 1992). En comparación con los inhibidores de la 5\alpha-reductasa, los agentes bloqueadores de RA-\alpha1 tienen un comienzo de acción más rápido (Steers, 1995). No obstante, su efecto terapéutico, medido por la mejora en la puntuación de los síntomas y la tasa del flujo urinario pico, es moderado (Oesterling, 1995).
El uso de antagonistas RA-\alpha1 en el tratamiento de BPH está relacionado con su capacidad para disminuir el tono de la musculatura lisa prostática, conduciendo al alivio de los síntomas obstructivos. Los receptores adrenérgicos se encuentran en todo el organismo juegan un papel dominante en el control de la presión sanguínea, la congestión nasal, la función de la próstata y otros procesos (Harrison y col., 1991). Sin embargo, existen numerosos subtipos de receptores RA-\alpha1 clonados: RA-\alpha1_{a}, RA-\alpha1_{b} y RA-\alpha1_{d} (Bruno y col., 1991; Forray y col., 1994; Hirasawa y col., 1993; Ramarao y col., 1992; Schwinn y col., 1995; Weinberg y col., 1994). Numerosos laboratorios han caracterizado los RA-\alpha1 en próstata humana mediante unión de radioligandos, funcionales, y técnicas biológicas moleculares (Forray y col., 1994; Hatano y col., 1994; Marshall y col., 1992; Marshall y col., 1995) Yamada y col., 1994). Estos estudios proporcionan evidencia que soporta el concepto de que el subtipo de RA-\alpha1_{a} comprende la mayoría de los RA-\alpha1 en el músculo liso prostático humano y media la contracción en este tejido. Estos descubrimientos sugieren que el desarrollo de un antagonista de RA-\alpha1_{a} selectivo para el subtipo podría dar como resultado un agente terapéuticamente eficaz con efectos secundarios reducidos para el tratamiento de la BPH.
En EP-A-052915 se describen derivados de 4-pirimidinocarboxamida terapéuticos, en forma de un enantiómero puro o de una mezcla de enantiómeros, correspondientes a la fórmula general (I)
1
en la que
X representa uno o más átomos y/o grupos seleccionados entre los siguientes: hidrógeno, flúor, cloro, metoxi y ciclopropilo,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
Así como sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 7, Núm. 6, págs. 1641-1648, 1996 describía la síntesis de (S)-(+)- y (R)-(-)-3-[[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]metil]-5-metiltio-2,3-dihidroimidazol[1,2-c]quinazolinas en cinco etapas a partir de (R)-(+) y (S)-(-)-glicidol asequible comercialmente.
Compendio de la invención
Los compuestos de esta invención se unen selectivamente al receptor RA-\alpha1_{a}, tienen un efecto antagónico sobre la actividad de dicho receptor y son selectivos para el tejido de la próstata sobre el tejido aórtico. Como tales, éstos representan un tratamiento viable para la BPH sin los efectos secundarios asociados a los antagonistas de RA-\alpha1 conocidos.
En la invención se incluyen los compuestos de Fórmula I
2
donde
R_{1}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{5};
R_{2}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5},
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
R_{3}
es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{5} si la línea discontinua está ausente o es oxígeno si la línea discontinua está presente;
R_{4}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilalquilo C_{1}-C_{5} ofenilaquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
R_{5}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{5}, amino, alquil(C_{1}-C_{5})amino, dialquil(C_{1}-C_{5})amino, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{5})-carbonilo, nitrilo, o nitro;
R_{6}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido,
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{5}, amino, alquil(C_{1}-C_{5})amino, dialquil(C_{1}-C_{5})amino, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{5})-carbonilo, o nitro;
R_{7}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido,
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{5}, amino, alquil(C_{1}-C_{5})amino, dialquil(C_{1}-C_{5})amino, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{5})-carbonilo, o nitro;
A
es nitrógeno o CH;
B
es nitrógeno o CH;
E
es nitrógeno o CH;
con la condición de que no más de uno de A, B, o E sea nitrógeno;
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y los estereoisómeros, las mezclas racémicas, así como los enantiómeros del mismo.
Además esta invención contempla las composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de los compuestos de Fórmula I. Aún más esta invención contempla el uso de tales composiciones para tratar enfermedades asociadas con el receptor adrenérgico \alpha1_{a} que consiste en administrar una dosis eficaz de un compuesto de Fórmula I a un mamífero. Esta invención también contempla un método de tratamiento de la hiperplasia prostática benigna que consiste en administrar una dosis eficaz de un compuesto de Fórmula I a un mamífero.
Los compuestos intermedios de Fórmula II y de Fórmula III son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula I y son como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
3
donde
R_{8}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{5};
R_{9}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5},
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
R_{10}
es hidrógeno, alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo, fenilalcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo o aliloxicarbonilo;
R_{11}
es hidrógeno, fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
4
donde
R_{10}
es alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo, fenilalcoxi(C_{1}-C_{5})-carbonilo, o aliloxicarbonilo;
R_{11}
es fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y nitro;
R_{12}
es halógeno, mesilo, tosilo, o hidroxi.
Los métodos para elaborar los compuestos de Fórmula II son los siguientes:
Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III
5
donde
R_{10}
es alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo, fenilalcoxi(C_{1}-C_{5})-carbonilo, o aliloxicarbonilo;
R_{11}
es fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y nitro;
R_{12}
es halógeno, mesilo, tosilo, o hidroxi.
con un derivado de piperazina de Fórmula IV
6
donde
R_{8}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{5};
R_{9}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5},
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
en presencia de un reactivo alcalino para producir un compuesto de Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
7
donde
R_{8}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{5};
R_{9}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5},
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihalo-alquilo C_{1}-C_{5};
R_{10}
es alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo, fenilalcoxi(C_{1}-C_{5})-carbonilo, o aliloxicarbonilo;
R_{11}
es fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y nitro;
\newpage
Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II
8
donde
R_{8}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{5};
R_{9}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
R_{10}
es alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo, fenilalcoxi(C_{1}-C_{5})-carbonilo, o aliloxicarbonilo;
R_{11}
es fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y nitro;
con un reactivo ácido para dar un compuesto de Fórmula II
9
donde
R_{8}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{5};
R_{9}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5},
\quad
fenilaquilo C_{1}-C_{5}, o
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
R_{10}
es hidrógeno
R_{11}
es fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y nitro;
Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II
10
donde
R_{8}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{5};
R_{9}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5},
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
R_{10}
es hidrógeno
R_{11}
es fenilaquilo C_{1}-C_{5}, o fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y nitro;
con un agente reductor para dar un compuesto de Fórmula II
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11 
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donde
R_{8}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{5};
R_{9}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5},
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
R_{10}
es hidrógeno;
R_{11}
es hidrógeno;
Descripción detallada de la invención
Los términos utilizados al describir la invención son utilizados comúnmente y conocidos por los expertos en la técnica. No obstante, se definen los términos que podrían tener otros significados. "HBSS" hace referencia a Solución Salina Equilibrada de Hank (en sus siglas en inglés). "Independientemente" significa que cuando hay más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes. El término "alquilo" hace referencia a grupos alquilo de cadena lineal, cíclica y ramificada y "alcoxi" hace referencia a O-alquilo donde alquilo se define como antes. "DMAP" hace referencia a dimetilaminopiridina, "TFA" hace referencia a ácido trifluoroacético, "HOBT" hace referencia a hidrato de hidroxibenzotriazol, "HATU" hace referencia a hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, y "EDCI" hace referencia a hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. El símbolo "Ph" hace referencia a fenilo, y en "arilo" se incluyen los anillos aromáticos monocíclicos y fusionados tales como fenilo y naftilo. El símbolo "CPDA" hace referencia a 1,1-ciclopentanodiacetimid-1-ilo y "IID" hace referencia a 1H-isoindol 1,3-(2H)dion-1-ilo. El símbolo "ES" hace referencia a electropulverización y el símbolo "MS" hace referencia a espectro de masas. Algunos de los compuestos de Fórmula I incluyen un átomo de carbono quiral. Por lo tanto aquellos compuestos pueden ser preparados en forma de estereoisómeros, mezclas racémicas o enantiómeros puros. Se considera que todos los estereoisómeros, enantiómeros puros y mezclas racémicas están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante los siguientes esquemas, donde algunos esquemas producen más de una realización de la invención. En esos casos, la elección del esquema es una cuestión de discreción que está dentro de las capacidades de los químicos sintéticos.
Un compuesto de Fórmula I donde A, B, y E son carbono, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es fenilo, R_{3} es hidroxi, R_{4} es hidrógeno, y R_{5} es 3-trifluorometilo puede ser preparado utilizando el Esquema 1. El esquema ensambla dos mitades de la molécula deseada y las acopla entre sí utilizando reactivos de acoplamiento peptídico. Una mitad se prepara tratando anhídrido 1,2,4-benceno-tricarboxílico, 1a, con un derivado de anilina sustituido, 1b, a aproximadamente 130ºC en un disolvente ácido tal como ácido acético glacial durante aproximadamente 16-24 horas para dar el derivado de ftalimido sustituido con carboxi 1c. La otra mitad se prepara en dos etapas. Primero, se calienta 1-azido-3-(p-toluenosulfoniloxi)propan-2-ol 1d, a aproximadamente 100ºC con un derivado de piperazina apropiadamente sustituido, 1e durante aproximadamente 2-5 días para dar la azida 1f. Esta azida es tratada con Pd/C y H_{2} (50 psi) en un disolvente inerte a lo largo de 16 horas para dar la amina libre 1g. Esta amina es tratada con 1c, HOBT, DMAP, EDCI, y N,N'-diisopropiletilamina en cloruro de metileno a aproximadamente la temperatura ambiente durante 2 a 6 horas para dar el compuesto deseado de Fórmula I. Alternativamente, se pueden acoplar 1c y 1g utilizando otros reactivos de acoplamiento de péptidos tales como HATU y DMAP. Este esquema puede ser utilizado para preparar numerosos compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, si se desean los compuestos en los que A, B o E es nitrógeno, remplazar 1b por un derivado de aminopiridina tal como 2-aminopiridina y seguir las etapas restantes del esquema. Para preparar los compuestos en los que R_{1} y R_{2} varían, simplemente remplazar el 1e ilustrado por cualquier piperazina sustituida conocida. Aunque el producto ilustrado era preparado a partir de la azida racémica 1d, los enantiómeros puros de esta azida son conocidos y pueden ser utilizados en este
esquema.
Los compuestos en los que R_{3} es carbonilo pueden ser preparados tratando los productos del Esquema 1 con un agente oxidante tal como el reactivo de Swern (formado con cloruro de oxalilo y DMSO) de -78ºC a la temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos a 1 hora.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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12
El Esquema 2 puede ser utilizado para preparar compuestos de fórmula I donde A es nitrógeno, R_{1} es flúor, R_{2} es etilo, R_{3} es hidrógeno, R_{4} es hidrógeno, y R_{5} es hidrógeno. El tratamiento de anhídrido 1,2,4-bencenotricarboxílico, 2a, con el derivado de anilina, 2b, da la ftalimida 2c. Un derivado de piperazina apropiadamente sustituido 2d es tratado con 3-bromopropilamina protegida con N-BOC y carbonato de cesio en acetonitrilo a reflujo durante 16 horas para dar el derivado de piperazina sustituido 2f. Este derivado es convertido en la amina libre, 2g, mediante tratamiento con TFA y cloruro de metileno a la temperatura ambiente a lo largo de 2-6 horas. Los derivados 2g y 2c fueron acoplados utilizando HOBT, DMAP, EDCI, y N,N'-diisopropiletilamina en cloruro de metileno a aproximadamente la temperatura ambiente durante 2-6 horas para dar el compuesto deseado de Fórmula I. Como se describe en el Esquema 1, el Esquema 2 puede ser modificado para dar todos los compuestos de Fórmula I.
Esquema 2
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Para producir los compuestos de la invención en los que R_{4} es distinto de hidrógeno, se puede utilizar el Esquema 3. El grupo amino del intermedio 2g puede ser tratado con un aldehído 3a tal como benzaldehído para dar la imina 3b. Este intermedio puede ser reducido con NaBH_{4} a la temperatura ambiente para dar la monoamina 3c. Esta amina es acoplada a un derivado de ftalimida sustituido, 2c utilizando HATU, DMAP y diisopropiletilamina en cloruro de metileno a aproximadamente la temperatura ambiente durante 2-6 horas para dar el compuesto deseado de Fórmula I. Como se describe en los esquemas anteriores, el Esquema 3 puede ser modificado para dar numerosos compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, para producir un compuesto en el que R_{3} es hidroxi, remplazar 2g por el intermedio 1g y seguir las restantes etapas del Esquema 3.
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Esquema 3
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Para producir los compuestos de la invención en los que R_{3} es alcoxi C_{1}-C_{5}, se puede utilizar el Esquema 4. El tratamiento del derivado azido 1d con una piperazina apropiadamente sustituida, tal como 4a a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2-5 días da el intermedio 4b. Este intermedio es tratado con dos equivalentes de una base orgánica fuerte, tal como hidruro de sodio en un disolvente inerte, tal como THF, a 0ºC durante aproximadamente 1-5 horas; seguido de tratamiento con un equivalente adicional de una base y un agente alquilante tal como yoduro de etilo, a 0ºC durante aproximadamente 1-5 horas para dar el éter 4c. Este éter es tratado con Pd/C y H_{2} (aproximadamente 50 psi) en un disolvente inerte a lo largo de 16 horas para dar la amina libre 4d. Esta amina es acoplada a un derivado de ftalimida tal como 4e con HATU y DMAP para dar los compuestos deseados de la invención. Como se estudia en los esquemas 1-3, el esquema 4 puede ser modificado de una manera similar para dar los compuestos de Fórmula I.
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Esquema 4
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17
Para producir enantiómeros puros de los compuestos de Fórmula I en los que R_{3} es hidroxi, se puede utilizar el Esquema 5. Se puede tratar (S)(+)-epiclorhidrina (ee 97%) con bencilamina en un disolvente orgánico adecuado tal como hexano a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 48-72 horas para dar el compuesto hidroxilado 5a. Este intermedio puede ser tratado con un agente reactivo con BOC tal como dicarbonato de di-t-butilo, y una base orgánica tal como trietilamina en un disolvente inerte tal como THF de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente a lo largo de 10 a 24 horas para dar el derivado N-protegido 5b. Este intermedio puede ser tratado con el derivado de piperazina, 5c, un reactivo alcalino, tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, o hidróxido de litio, en un disolvente alcohólico tal como metanol de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente a lo largo de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 días para dar el derivado acoplado 5d. Este compuesto puede ser desprotegido mediante tratamiento con un reactivo ácido, tal como TFA o HCl 1-6 N, a aproximadamente la temperatura ambiente a lo largo de 18-24 horas para dar la amina libre 5e. Esta amina puede ser desbencilada utilizando un agente reductor, tal como un catalizador de paladio y formiato de amonio, sodio en amoníaco líquido, o paladio e hidrógeno, en un disolvente alcohólico tal como EtOH a aproximadamente 45-60ºC a lo largo de 20 horas para dar la amina primaria 5f. Esta amina puede ser acoplada a ácidos del tipo de 5g utilizando agentes de acoplamiento peptídico tales como HATU para dar un compuesto de Fórmula I. Como se describe en el Esquema 1, el Esquema 5 puede ser modificado para dar numerosos compuestos de Fórmula I.
Esquema 5
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19
Aunque los compuestos reivindicados son útiles como antagonistas de RA-\alpha1_{a}, algunos compuestos son más activos que otros y son preferidos o particularmente preferidos. Entre los compuestos preferidos de Fórmula I se incluyen:
R_{1}
es halógeno o hidroxi,
R_{2}
es fenilaquilo C_{1}-C_{5} o hidrógeno,
R_{3}
es alcoxi C_{1}-C_{5},
R_{4}
es alquilo C_{1}-C_{5},
R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, nitrilo y amino,
A
es nitrógeno o carbono,
B
es carbono, y
C
es carbono.
Entre los compuestos particularmente preferidos de Fórmula I se incluyen los compuestos en los que:
R_{1}
es hidrógeno,
R_{2}
es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo sustituido,
R_{3}
es hidrógeno, hidroxi,
R_{4}
es hidrógeno,
R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente entre halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y dialquil(C_{1}-C_{5})amino,
A
es carbono,
B
es carbono, y
E
es carbono.
Entre los compuestos de Fórmula II útiles en la preparación de los compuestos preferidos de Fórmula I se incluyen los compuestos en los que
R_{8}
es hidrógeno,
R_{9}
es alquilo C_{1}-C_{6},
R_{10}
es hidrógeno, alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo, fenilalcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo, y
R_{11}
es hidrógeno, fenilaquilo C_{1}-C_{5}, o fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{5}, y en particular los compuestos en los que
R_{8}
es hidrógeno,
R_{9}
es isopropilo,
R_{10}
es hidrógeno, \underline{s}-butoxicarbonilo, y
R_{11}
es hidrógeno, bencilo.
Entre los compuestos de Fórmula III, útiles en la preparación de los compuestos preferidos de Fórmula I, se incluye el compuesto en el que
R_{10}
es alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo,
R_{11}
es fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{5}, y
R_{12}
es hidrógeno o halógeno,
y en particular los compuestos en los que
R_{10}
es t-butoxicarbonilo
R_{11}
es bencilo, y
R_{12}
es cloro.
El reactivo alcalino preferido para producir un compuesto de Fórmula II es hidróxido de potasio. El reactivo ácido preferido para tratar un compuesto de Fórmula III es ácido trifluoroacético. El agente reductor preferido para tratar un compuesto de Fórmula II es formiato de amonio y Pd/C.
Como se indica mediante la actividad biológica, los compuestos de Fórmula I pueden ser utilizados en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros primates) con alteraciones relacionadas para inhibir la actividad del receptor adrenérgico \alpha1_{a}. La ruta preferida es la administración oral, sin embargo los compuestos pueden ser administrados mediante infusión intravenosa. Las dosis orales oscilan entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg/día, donde el intervalo de dosificación óptimo es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg/kg/día. Las dosis de infusión pueden oscilar entre aproximadamente 0,001-1 mg/kg/min de inhibidor, mezclado con un portador farmacéutico a lo largo de un período que oscila entre varios minutos y varios días.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas utilizando excipientes farmacéuticos convencionales y mecanismos de composición. Las formas de dosificación oral pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, tabletas y similares. Donde el portador sólido típico es una sustancia inerte tal como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol y similares; y entre los excipientes orales líquidos típicos se incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Todos los excipientes pueden ser mezclados según sea necesario con disgregantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y similares utilizando mecanismos convencionales conocidos por los expertos en la técnica para preparar formas de dosificación. Las formas de dosificación parenteral pueden ser preparadas utilizando agua u otro portador estéril.
Típicamente los compuestos de Fórmula I son aislados y utilizados en forma de bases libres, no obstante los compuestos pueden ser aislados y utilizados en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen las de ácido bromhídrico, yodhídrico, clorhídrico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroetano-sulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexano-sulfámico y sacárico.
Con el fin de ilustrar la invención se incluyen los siguientes ejemplos.
Ejemplos preparativos Ejemplo 1
20
La sal fumarato de 1-(2-isopropoxifenil)-piperazina (3,91 g, 12 mmoles) se alcalinizó con NaOH al 20% (acuoso) (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar un aceite (2,74 g). Una mezcla del aceite y 1-azido-3-(p-toluenosulfoniloxi)propan-2-ol (3,25 g, 12 mmoles, Antonin Holy, Collect. Czech. Chem. Comm. 1989, 54(2), 446) se agitó a 100ºC durante 36 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con éter, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}) para rendir el compuesto 1 (2,92 g, 76%) en forma de un sólido de color pardo claro: MS (ES) m/z: 320 (MH^{+}); Análisis Calculado para C_{16}H_{25}N_{5}O_{2}: C, 60,17; H, 7,89; N, 21,93. Encontrado: C, 60,45; H, 7,83; N, 22,01.
Ejemplo 2
21
Se añadió HCl al 10% (6 ml) a una mezcla del compuesto 1 (2,43 g, 7,6 mmoles) y Pd/C al 10% (1,22 g) en MeOH (60 ml) y la mezcla se hidrogenó en H_{2} (50 psi) en un aparato de sacudimiento Parr durante 16 horas a 20ºC. La mezcla se filtró a través de Celite y el producto filtrado se concentró. El residuo se alcalinizó con NaOH al 20% y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para rendir el compuesto 2 en forma de un aceite de color amarillento (2,2 g, 95%): MS (ES) m/z: 294 (MH^{+})
Ejemplo 3
22
Una mezcla del anhídrido 1,2,4-bencenotricarboxílico (10 g, 52 mmoles) y 3-fluoroanilina (5,77 g, 52 mmoles) en ácido acético glacial (200 ml) se agitó a 130ºC durante 16 horas. La solución de color pardo claro se enfrió a 20ºC para dar un producto precipitado sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se recogió por filtración y se lavó cuidadosamente con agua para separar la cantidad vestigial de ácido acético. El producto se secó a 60ºC durante 36 horas a vacío para rendir un sólido de color amarillo (11,41 g, 77%): MS (ES) m/z: 284 (MH^{+}).
Ejemplo 4
23
Una mezcla del compuesto 2 (226 mg, 0,77 mmoles), el compuesto 3 (220 mg, 0,77 mmoles), EDCI (151 mg, 0,78 mmoles), HOBT (105 mg, 0,78 mmoles) DMAP (cat.) y N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml) en cloruro de metileno (6 ml) se agitó a 20ºC durante 3 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró. El producto fue purificado mediante cromatografía en columna (SiO_{2}) y adicionalmente recristalizado en EtOAc/Hexano para rendir el compuesto 4 (101 mg, 23%) en forma de un sólido de color amarillo: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,91 (m, 6H), 4,59 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,0 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 561 (MH^{+}).
Ejemplo 5
24
Se disolvió hidrobromuro de 3-bromopropilamina (5 g, 22,8 mmoles) en NaOH al 10% (50 ml), se extrajo con cloruro de metileno y se concentró. A la base libre en cloruro de metileno se añadió (Boc)_{2}O (5,23 g, 23,9 mmoles) y esta mezcla se agitó a 20ºC durante 4 horas. La capa de cloruro de metileno se lavó con H_{2}O, ácido cítrico diluido (6%), NaHCO_{3} y solución de NaCl saturada, se secó y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}) para rendir la amina protegida (4,84 g, 89%). La sal fumarato de 1-(2-isopropoxifenil)-piperazina (5,1 g, 15 mmoles) se alcalinizó con NaOH al 20% (acuoso) (100 ml), se extrajo con cloruro de metileno, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite de color amarillo (3,15 g). Una mezcla del aceite, la amina protegida (3,42 g, 14,3 mmoles), y Cs_{2}CO_{3} (4,66 g, 14,3 mmoles) en CH_{3}CN (50 ml) se calentó a reflujo durante la noche. El sólido se separó por filtración y el producto filtrado se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}) para rendir el compuesto 5 (4,4 g, 81%): MS (ES) m/z: 378 (MH^{+}).
Ejemplo 6 
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25 
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Se disolvió el compuesto 5 (3,97 g, 11,4 mmoles) en TFA/cloruro de metileno al 25% (50 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas, el disolvente se evaporó y se obtuvo un residuo sólido. Este sólido se disolvió en NaOH al 20% (acuoso) (100 ml) y se agitó durante 40 minutos. Después la base libre se extrajo en cloruro de metileno (3x). Se obtuvo un aceite de color amarillo claro (3,0 g, 95%). Se añadió una solución de esta amina libre (3,0 g, 10,8 mmoles) y diisopropiletilamina (5,6 g, 43,3 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml) a una mezcla que contenía EDCI (2,08 g, 10,8 mmoles) HOBT (1,46 g, 10,8 mmoles), cantidad catalítica de DMAP y compuesto 3 (3,09 g, 10,8 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a 20ºC en N_{2}. La mezcla de reacción se lavó con agua (3x). El producto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}) para rendir el compuesto 6 (1,34 g, 23%): RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (m, 2H), 7,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,46 (c, J=8,0 6,4 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,89 (m, 4H), 4,57 (c, J=12,0, 6,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,09 (s ancho, 4H), 2,71 (m, 6H), 1,87 (m, 2H), 1,33 (d, J=6,1 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 545 (MH^{+}). Análisis Calculado para C_{31}H_{33}FN_{4}O_{4}: C, 68,37; H, 6,11; N, 10,29; Encontrado: C, 68,13; H, 6,10; N, 10,17.
Ejemplo 7 
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26 
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La sal fumarato de 1-(2-isopropoxifenil)-piperazina (112,5 g, 345 mmoles) se alcalinizó con NaOH al 20% (acuoso) (500 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar aproximadamente 70 g de aceite. Una mezcla del aceite y p-toluenosulfonato de (2S)-3-azido-2-hidroxipropilo (91 g, 335 mmoles, Kristina Juricova, Collect. Czech. Chem. Comm. 1995, 60, 237) se agitó a 100ºC en NMP en presencia de trietilamina (70 g, 690 mmoles) durante 30 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 x 500 ml), se volvió a lavar con NaCl (saturado) (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}) para rendir el compuesto 7 (70,6 g, 66%) (análisis de ee 98,8% mediante columna AD Chiralcel) en forma de un sólido de color blanquecino tras la recristalización en cloruro de metileno/hexano: [\alpha]_{D}^{25} -3,6º (c=1, CH_{3}OH); RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,91 (m, 4H), 4,59 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,67 (s ancho, 1H), 3,42 (dd, J=12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,23 (dd, J=12,6, 5,4 Hz, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,53 (m, 3H), 2,42 (dd, J=12,2, 3,8 Hz, 1H), 1,34 (d, J=6,0 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 320 (MH^{+}).
Ejemplo 8 
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27
Se añadió HCl al 10% (6 ml) a una mezcla del compuesto 7 (15 g, 47 mmoles) y Pd/C al 10% (4 g) en MeOH (100 ml) y la mezcla se hidrogenó en H_{2} (50 psi) en un aparato de sacudimiento Parr durante 21 horas a 20ºC. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y el producto filtrado se concentró. El residuo se alcalinizó con NaOH al 20% (acuoso) (75 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto 8 en forma de un aceite de color amarillento (14 g, \sim100%): [\alpha]_{D}^{25} +23,6º (c=1, CHCl_{3}); RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,91 (m, 4H), 4,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,83 (dd, J=12,7, 3,7 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,25-2,68 (m, 8H), 1,34 (d, J=6,1 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 294 (MH^{+}).
Ejemplo 9 
\vskip1.000000\baselineskip
28
El compuesto 8 (1 g, 3,41 mmoles) se disolvió en una mezcla de diisopropiletilamina (2,3 ml, 13,6 mmoles) y cloruro de metileno (10 ml). A la solución de color amarillento claro se añadió el compuesto 3 (970 mg, 3,4 mmoles) y HATU (1,296 g, 3,41 mmoles) y se agitó a 20ºC durante 18 horas, se concentró. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10% (acuoso) y la mezcla se extrajo con éter (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hexano después cloruro de metileno/Acetona) para dar un sólido oleoso. El producto se recristalizó adicionalmente en EtOAc/hexano para dar el compuesto 9 en forma de un sólido de color amarillo (830 mg, 43%): [\alpha]_{D}^{25} +8,3º (c=1, CHCl_{3}); RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,91 (m, 6H), 4,59 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,0 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 561 (MH^{+}).
Ejemplo 10 
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29
Una mezcla del anhídrido 1,2,4-bencenotricarboxílico (2 g, 10,4 mmoles), y 3 aminopiridina (0,98 g, 10,4 mmoles) en ácido acético glacial (40 ml) se agitó a 130ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y el sólido de color blanco se separó por filtración y se lavó con agua. El producto se secó durante 24 horas a vacío para rendir el compuesto 10 en forma de un sólido de color blanco (2,55 g, 91%). MS (ES) m/z: 267 (MH^{+}).
Ejemplo 11 
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30 
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Una mezcla del compuesto 2 (0,2 g, 0,68 mmoles), EDCI (132 mg, 0,68 mmoles), HOBT (94 mg, 0,68 mmoles), DMAP (cat.), compuesto 10 (0,18 g, 0,68 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,46 ml, 2,72 mmoles) en cloruro de metileno (6 ml) y se agitó a 20ºC durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, cloruro de metileno/acetona = 10:1 a 1:1) para rendir el compuesto 11 en forma de un sólido (67 mg, 18%): MS (ES) m/z: 544 (MH^{+}).
Ejemplo 12 
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31 
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El compuesto 1 (0,8 g, 2,5 mmoles) se disolvió en THF anhidro (50 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió NaH al 60% (0,2 g, 5,0 mmoles). La solución se agitó durante 10 minutos y se añadió CH_{3}I (0,53 g, 3,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, se añadieron NaH (0,1 g, 2,5 mmoles) y CH_{3}I (0,15 ml) y esta mezcla se agitó durante otras 2 horas. La reacción se sofocó con NH_{4}Cl saturado, el disolvente se evaporó y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice) para rendir el compuesto 12 (0,69 g, 83%): MS (ES) m/z: 334 (MH^{+}).
Ejemplo 13 
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32 
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Se añadió HCl al 10% (0,3 ml) a una mezcla del compuesto 12 (0,64 g, 1,9 mmoles) y Pd/C al 10% (0,13 g) en MeOH (5 ml). Esta mezcla se hidrogenó en H_{2} (50 psi) en un aparato de sacudimiento Parr durante la noche, se filtró a través de Celite y el producto filtrado se concentró. El residuo se alcalinizó con NaOH al 20% y se extrajo con cloruro de metileno (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite de color amarillo con un rendimiento cuantitativo. MS (ES) m/z: 308 (MH^{+}).
Ejemplo 14 
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33 
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El compuesto 13 (0,15 g, 0,49 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (4 ml) y se añadieron 4 eq. De diisopropiletilamina (0,25 g, 1,95 mmoles). A esta solución se añadió una mezcla de HATU, (0,185 g, 0,49 mmoles) y compuesto 3 (0,14 g, 0,49 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche en N_{2} a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}, cloruro de metileno/Acetona = 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1). El producto se recristalizó en EtOAc/hexano para rendir un sólido de color amarillo claro (0,08 g, 29%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,36 (m, 2H), 8,18 (s ancho, 1H), 8,02 (d, J=7,69 Hz, 1H),7,47 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 6,87 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,22 (m, 10H), 1,35 (d, J=6,0 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 575 (MH^{+}).
Ejemplo 15 
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34 
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Una mezcla de (S)-(+)-epiclorhidrina (10 g, 108,1 mmoles, Aldrich, ee 97%) y bencilamina (11,57 g, 108,1 mmoles) en hexano (40 ml) se agitó a 20ºC durante 62 horas. Precipitó un sólido de color blanco. Se añadió más hexano (\sim350 ml), se agitó durante 20 minutos, y se sometió a sonicación para romper los grandes pedazos de sólido de color blanco. El sólido de color blanco se recogió por filtración y se lavó con hexano, se secó a vacío para dar 19,8 g (92%) de sólido de color blanco. El sólido de color blanco se recristalizó en EtOAc/hexano para dar 17,76 g (82%) de 15 en forma de un sólido cristalino de color blanco; RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31 (m, 5H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,53 (d, J=5,3 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,81 (dd, J=12,4, 4,1 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=12,2, 7,9 Hz, 1H); MS (ES) 200 (MH^{+}). Análisis Calculado para C_{10}H_{14}NOCl: C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01. Encontrado: C, 60,10; H, 7,02; N,
6,92.
Ejemplo 16 
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35 
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Se disolvieron Boc_{2}O (11 g, 50,1 mmoles) y trietilamina (10,12 g, 100 mmoles) en THF (25 ml) y se enfriaron a 0ºC. La amina 15 (10 g, 50,1 mmoles) se añadió en porciones y se agitó durante 20 horas mientras la temperatura se templaba hasta 20ºC durante la noche. El disolvente se concentró a vacío y se añadió agua. La mezcla se extrajo con éter (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo bruto se recristalizó en EtOAc/hexano para dar 9,9 g (66%) de 16 en forma de un sólido cristalino de color blanco; [\alpha]_{D}^{25} = -10,2º (c=1, CHCl_{3}); RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22-7,36 (m, 5H), 4,52 (m, 2H), 4,20 (s ancho, 0,5H), 3,96 (m, 1H), 3,36-3,97 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); MS (ES) 322 (M+Na); Análisis Calculado para C_{15}H_{22}NO_{3}Cl: C, 60,10; H, 7,40; N, 4,67. Encontrado: C, 60,26; H, 7,42; N,
4,63.
Ejemplo 17
36
Se disolvió KOH (11,23 g, 200,5 mmoles) en metanol (280 ml), y se añadió la sal fumarato de 1-(2-isopropoxifenil)piperazina (10,9 g, 33,4 mmoles) y se agitó a 20ºC durante 20 minutos, después se enfrió a 0ºC. La amina protegida con Boc (10 g, 33,4 mmoles) se añadió a la solución metanólica a 0ºC y se agitó durante 20 horas mientras la temperatura se templaba hasta 20ºC durante la noche. El disolvente se separó, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (columna corta, 8 cm de altura SiO_{2}, EtOAc/hexano como disolvente) para dar 10,22 g (63%) de 17 (ee \sim100%, Chiralpak OD 4,6 x 250 mm, 1 ml/minuto, 254 nm, fase móvil: 90/10/0,1 de hexano/IPA/dietilamina al 0,1%) en forma de un aceite de color amarillento: RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26-7,35 (m, 5H), 6,91 (m, 4H), 4,68 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,59 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,45 (m, 9H), 1,34 (d, J=6,1 Hz, 6H); MS (ES) 484 (MH^{+}).
Ejemplo 18
37
Una mezcla del compuesto 17 (233 mg, 0,48 mmoles) y TFA/cloruro de metileno al 25% (3 ml) se agitó a 20ºC durante 18 horas. El disolvente se concentró a vacío y el residuo se alcalinizó con NaOH (acuoso) al 20%, se extrajo con cloruro de metileno (3x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 174 mg (\sim95%) de 18 en forma de un aceite que se utilizó directamente sin purificación adicional; MS (ES): 384 (MH^{+}).
Ejemplo 19 Preparación alternativa del Comp. 8
38
A una mezcla de 18 (\sim154 mg, 0,4 mmoles) y Pd/C al 10% (154 mg) en EtOH (3 ml) se añadió formiato de amonio (151 mg, 2,4 mmoles) y se agitó a 55-60ºC durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con metanol. El producto filtrado se concentró. El producto se purificó mediante una columna corta (5 cm de altura de SiO_{2}) para dar 63 mg (54%) de 19 en forma de un aceite; [\alpha]_{D}^{25} = +23,6º (c=1, CHCl_{3}); RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,91 (m, 4H), 4,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,83 (dd, J=12,7, 3,7 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,25-2,68 (m, 8H), 1,34 (d, J=6,1 Hz, 6H); MS (ES) 294 (M+H^{+}).
Ejemplo 20 
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39 
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Una mezcla del anhídrido 1,2,4-bencenotricarboxílico (7 g, 36,4 mmoles), y N,N-dimetil-1,4-fenilendiamina (4,96 g, 36,4 mmoles) en ácido acético glacial (120 ml) se agitó a 130ºC durante 16 horas. La solución se enfrió a 20ºC y un sólido de color pardo claro precipitó. El sólido se recogió por medio de filtración y se lavó cuidadosamente con agua para separar la cantidad vestigial de ácido acético. El producto se secó a 40ºC durante 36 horas a vacío para rendir 8,0 g (71%) de 20 en forma de un sólido de color pardo claro: RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,82 (d, J=8,9 Hz, 2H), 2,96 (s, 6H); MS (ES) 309
(MH^{+}).
Ejemplo 21 
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40
(S)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3- dioxo-1H-isoindol-5-carboxamida
Comp. 21
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La piperazina 19 (0,4 g, 1,36 mmoles) se disolvió en una mezcla de diisopropiletilamina (0,7 g, 5,46 mmoles) y cloruro de metileno (10 ml). A la solución anterior se añadió el compuesto 20 (420 mg, 1,36 mmoles) y HATU (0,52 g, 1,36 mmoles) y se agitó a 20ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con K_{2}CO_{3} al 3% (acuoso) y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/Acetona = 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1) para dar 0,33 g (41%) del compuesto 21 en forma de un sólido de color pardo claro. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,27 (m, 2H), 8,00 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (m, 5H), 6,79 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,12 (s ancho, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 1,34 (d, J=6,1 Hz, 6H); MS (ES) 586 (MH^{+}); [\alpha]_{D}^{25} = 9,6º (c=0,2, CHCl_{3}).
Ejemplos biológicos
Se demostraron la actividad biológica y la selectividad de los compuestos de la invención mediante los siguientes análisis. El primer análisis sometía a ensayo la capacidad de los compuestos de Fórmula I para unirse a los receptores unidos a la membrana RA-\alpha1_{a}, RA-\alpha1_{b} y RA-\alpha1_{d}.
Ejemplo 22
Las secuencias del ADN de los tres subtipos de RA-\alpha1 humanos clonados han sido publicadas. Además, los ADNc clonados han sido expresados tanto transitoriamente en células COS como establemente en una variedad de líneas celulares de mamíferos (HeLa, LM(tk-), CHO, fibroblastos 1 de rata) y se ha demostrado que conservan la actividad de unión al radioligando y la capacidad de acoplarse a la hidrólisis de los fosfoinositidos. Los autores de la presente invención utilizaron la información de las secuencias de ADN publicadas para diseñar cebadores para su uso en la amplificación mediante RT-PCR de cada subtipo para obtener ADNc clonados. Se obtuvo ARN poli A+ humano de fuentes asequibles comercialmente y se incluyeron muestras de hipocampo y próstata, fuentes que han sido citadas en la literatura. Para el rastreo primario se utilizó un análisis de unión de radioligando que empleaba preparaciones de membrana de células que expresaban los ADNc de los receptores clonados individuales. Los ligandos radiomarcados con actividad de unión en los tres subtipos (no selectivos) son asequibles comercialmente
([125I]-HEAT, [3H]-prazosin). Cada subtipo de receptor \alpha1 fue clonado a partir de ARN poliA+ mediante el método normalizado de transcripción inversa-reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR). Se utilizaron las siguientes fuentes de ARN poliA+ para la clonación de los subtipos de receptores \alpha1: RA-\alpha1_{a}, hipocampo y próstata humanos, RA-\alpha1_{b}, hipocampo humano, RA-\alpha1_{d}, hipocampo humano. Los ADNc resultantes fueron clonados en el vector de expresión de mamíferos pcDNA3 (Invitrogen Corp., San Diego CA). Cada ADN fue secuenciado para la verificación y para detectar cualquier posible mutación introducida durante el procedimiento de amplificación. Cualquier desviación de la secuencia del consenso publicado para cada subtipo de receptor fue corregida mediante mutagénesis dirigida al
sitio.
Los tres subtipos de RA-\alpha1 (a, b, d) fueron transfectados en células COS utilizando un procedimiento con DEAE-dextrano normalizado con un choque con cloroquina. En este procedimiento, cada placa para el cultivo de tejidos (100 mm) fue inoculada con 3,5 x 10^{6} células y transfectada con 10 \mug de ADN. Aproximadamente 72 horas después de la transfección, las células fueron cosechadas y las membranas COS fueron preparadas. Las células COS transfectadas de 25 placas (100 mm) fueron raspadas y suspendidas en 15 ml de tampón TE (Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4). La suspensión fue desorganizada con un homogeneizador. Después fue centrifugada a 1.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante fue centrifugado a 34.500 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento fue resuspendido en 5 ml de tampón TNE (Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, NaCl 150 mM, pH 7,4). La preparación de membrana resultante fue separada en alícuotas y almacenada a -70ºC. La concentración de proteína fue determinada tras la solubilización de la membrana con Triton X-100.
La capacidad de cada compuesto para unirse a cada uno de los subtipos de RA-\alpha1 fue evaluada en un análisis de unión al receptor. [125I]-HEAT, un ligando de RA-\alpha1 no selectivo, fue utilizado como ligando radiomarcado. Cada pocillo de una placa de 96 pocillos recibió: 140 \mul de TNE, 25 ml de [125I]-HEAT diluido en TNE (50.000 cpm; concentración final 50 pM), 10 \mul de compuesto de ensayo diluido en DMSO (concentración final 1 pM-10 \muM), 25 ml de preparación de membrana de células COS expresando uno de los tres subtipos de AR-\alpha1 (0,05-0,2 mg de proteína de membrana). La placa fue incubada durante 1 hora a la temperatura ambiente y las mezclas de reacción fueron filtradas a través de una placa de filtro Packard GF/C Unifilter. La placa de filtro se secó durante 1 hora en un horno de vacío. Se añadió fluido de centelleo (25 ml) a cada pocillo, y la placa del filtro se sometió a recuento en un contador de centelleo Packard Topcount. Los datos fueron analizados utilizando el soporte lógico GraphPad
Prism.
Las Tablas A a D enumeran los valores de la CI_{50} expresados en concentración nanomolar para los compuestos seleccionados de la invención en todos los subtipos de receptores.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA A
41 
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42 
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
43
* indica estereoquímica "S"
** indica estereoquímica "R" 
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TABLA B 
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44 
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45
TABLA C 
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46 
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47 
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TABLA D 
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48 
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49 
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Ejemplo 23
La selectividad de los compuestos de la invención para los tejidos de próstata sobre los tejidos aórticos fue demostrada como sigue. Las respuestas contráctiles de tejido prostático de rata y de tejidos de aorta de rata fueron examinados en presencia y ausencia de compuestos antagonistas. Como indicación de la selectividad del antagonismo, se compararon los efectos del compuesto de ensayo sobre la contractilidad de la musculatura lisa vascular
(RA-\alpha1_{b} y RA-\alpha1_{d}) con los efectos sobre la musculatura lisa prostática (RA-\alpha1_{a}). Se obtuvieron tiras de tejido prostático y anillos aórticos de ratas macho Long Evans que pesaban 275 gramos y se sacrificaron mediante dislocación cervical. El tejido prostático fue situado bajo una tensión de 1 gramo en un baño de 10 ml conteniendo solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 a 32ºC, y se midió la tensión isométrica con transductores de fuerza. El tejido aórtico fue colocado bajo una tensión de 2 gramos en un baño de 10 ml conteniendo solución salina tamponada con fosfato pH 7,4 a 37ºC. Se determinó la capacidad del compuesto de ensayo para reducir la respuesta contráctil inducida por norepinefrina en un 50% (CI_{50}). El compuesto 4 inhibía la respuesta contráctil en tejido aórtico con una CI_{50} de 63,2 \muM y en tejido de próstata con una CI_{50} de 0,64 \muM. El compuesto 6 inhibía la respuesta contráctil en tejido aórtico con una CI_{50} de 2,8 \muM y en tejido de próstata con una CI_{50} de 0,13 \muM. El compuesto 9 inhibía la respuesta contráctil en tejido aórtico con una CI_{50} de 6,5 \muM y en tejido de próstata con una CI_{50} de 0,23 \muM. El compuesto 45 inhibía la respuesta contráctil en tejido aórtico con una CI_{50} de 3,3 \muM y en tejido de próstata con una CI_{50} de 0,04 \muM. El compuesto 34 inhibía la respuesta contráctil en tejido aórtico con una CI_{50} de 42,5 \muM y en tejido de próstata con una CI_{50} de 0,75 \muM. El compuesto 21 inhibía la respuesta contráctil en tejido aórtico con una CI_{50} de 22,4 \muM y en tejido de próstata con una CI_{50} de 0,81 \muM.
Ejemplo 24
Los compuestos seleccionados de la invención fueron sometidos a ensayo en cuanto a su capacidad para ejercer un efecto antagónico sobre los incrementos inducidos por fenilefrina (PE) en la presión intrauretral en perros. La selectividad de estos compuestos fue demostrada comparando su efecto sobre los incrementos de la presión media arterial (PMA) inducidos por PE en perros.
Se anestesiaron perros beagle macho y se cateterizaron para medir la presión intrauretral (PIU) en uretra prostática. Se midió la presión arterial media (PAM) utilizando un catéter colocado en la arteria femoral. Se administraron inicialmente a los perros seis dosis de bolo i.v. (1 \leq 32 mg/kg) de fenilefrina (PE) para establecer una curva dosis de agonista - respuesta de control. Se registraron la PIU y la PMA después de cada dosis hasta que la PIU volvía a la línea base. Después se administró a los perros una dosis de bolo i.v. del compuesto antagonista, seguido de sensibilizaciones con PE i.v. de dosis ascendentes, como en la curva dosis de agonista-respuesta de control. Se registraron las medidas de PIU y PMA después de cada sensibilización con PE. El compuesto antagonista fue sometido a ensayo a lo largo de un intervalo de dosificación de 3 a 300 \mug/kg en incrementos semi-log. El intervalo entre las dosis de antagonista era de al menos 45 minutos y se realizaron tres experimentos para cada compuesto de ensayo. Los gráficos de más abajo ilustran los porcentajes de reducción media en PIU y PMA para los compuestos 21 y 46, respectivamente.
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50 
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(Gráfico pasa a página siguiente)
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500 
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Ejemplo 25
La duración de los compuestos seleccionados de la invención fue determinada midiendo las respuestas de PIU y PMA a sensibilizaciones con PE repetidas en perros conscientes a lo largo del tiempo. Se dotó a los perros beagle macho del instrumental para la medida continua de la presión media arterial implantando un catéter que contenía un transductor de presión en la aorta abdominal vía la arteria femoral. Se situó el transmisor de telemetría subcutáneamente en el flanco del animal. Se controló la PIU con un catéter situado en la uretra prostática. Antes de la administración del compuesto de ensayo antagonista, se determinaron las respuestas PIU y PMA a una dosis i.v. de 20 \mug/kg de PE y se repitieron varias veces para establecer la respuesta de la línea base (máximo 100%). Se administró una dosis de bolo oral de antagonista, seguida de una sensibilización con 20 \mug/kg de PE i.v. a las 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 12, y 24 horas de la dosificación. Se registraron las respuestas PIU y PMA después de cada sensibilización con PE. Se sometió a ensayo el compuesto 33 a dosis de 0,1, 0,3, y 1 mg/kg. Las respuestas de PIU y PMA en cada momento puntual después de la sensibilización con PE se presentan en los siguientes gráficos como el porcentaje de la respuesta máxima.
51
510
Referencias
M. Barry & C. Roehborn, Management of Benign Prostatic Hyperplasia, 48 Annu. Rev. Med. 177-89 (1997).
Bruno JF, Whitaker J, Song J, and Berelowitz M. (1991) Molecular cloning and sequencing of a cDNA encoding a human \alpha1A adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 179: 1485-1490.
Forray C, Bard JA, Wetzel JM, Chiu G, Shapiro E, Tang R, Lepor H, Hartig PR, Weinshank RL, Branchek TA, and Gluchowski C (1994) The \alpha1-adrenergic receptor that mediates smooth muscle contraction in human prostate has the pharmacological properties of the cloned human \alpha1c subtype. Mol. Pharmacol. 45:703-708.
Gormley G, Stoner E, Bruskewitz RC y col. (1992) The effect of finasteride in men with benign prostatic
hyperplasia. N. Engl. J. Med. 327: 1185-1191.
Hatano A, Takahashi M, Komeyama T, Koizumi T, and Takeda M (1994) Pharmacological evidence of
distinct\alpha1-adrenoceptor subtypes mediating the contraction of human prostatic urethra and peripheral artery. Br. J. Pharmacol. 113:723-728.
Harrison JK, Pearson WR, and Lynch KR (1991) Molecular characterization of \alpha1- and \alpha2-adrenoceptors. Trends Pharmacol. Sci. 12: 62-67.
Hieble JP and Caine M (1986) Etiology of benign prostatic hyperplasia and approaches to pharmacological
management. Fed. Proc. 45: 2601-2603.
Hirasawa A, Horie K, Tanaka T, Takagaki K, Murai M, Yano J, and Tsujimoto G (1993) Cloning, functional expression and tissue distribution of human cDNA for the \alpha1c-adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 195: 902-909.
Lepor H and Rigaud G (1990) The efficacy of transuretral resection of the prostate in men with moderate
symptoms of prostatism. J. Urol. 143: 533-537.
Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A y col. (1992) A randomized, placebo controlled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin en the treatment of benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 148: 1467-1474.
Lepor H (1995) \alpha-Blockade for benign prostatic hyperplasia (BPH) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 750-753.
Marshall I, Burt RP, Andersson PO, Chapple CR, Greengrass PM, Johnson GI, and Wyllie MG (1992) Human \alpha1-adrenoceptor: functional characterization in prostate. Br. J. Pharmacol. 107 (Proc. Suppl. Dec.):327P.
Marshall I, Burt RP, and Chapple CR (1995) Noradrenaline contractions of human prostate mediated by \alpha1A-(\alpha1c)-adrenoceptor subtype. Br. J. Pharmacol. 115:781-786.
Mebust WK, Holtgrewe HL, Cockett ATK, and Peters PC (1989) Transurethral prostatectomy: immediate and postoperative complications. A cooperative study of 13 participating institutions evaluating 3.885 patients. J. Urol., 141: 243-247.
Oesterling JE (1995) Benign prostatic hyperplasia. Medical and minimally invasive treatment options. N. Engl. J. Med. 332: 99-109.
Ramarao CS, Kincade Denker JM, Perez DM, Gaivin RJ, Riek RP, and Graham RM (1992) Genomic
organization and expression of the human \alpha1B-adrenergic receptor. J. Biol. Chem. 267: 21936-21945.
Schwinn DA, Johnston GI, Page SO, Mosley MJ, Wilson KH, Worman NP, Campbell S, Fidock MD, Furness LM, Parry-Smith DJ, Peter B, and Bailey DS (1995) Cloning and pharmacological characterization of human
alfa-1 adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison with other species homologues. JPET 272: 134-142.
William D. Steers & Burkhart Zorn, Benign Prostatic Hyperplasia, in Disease-a-Month (M. Greenbeerger y col. Eds., 1995).
Weinberger DH, Trivedi P, Tan CP, Mitra S, Perkins-Barrow A, Borkowski D, Strader CD, and Bayne M (1994) Cloning, expression and characterization of human \alpha adrenergic receptors \alpha1A, \alpha1B, and \alpha1C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 201: 1296-1304.
Weis KA, Epstein RS, Huse DM, Deverka PA and Oster G (1993) The costs of prostatectomy for benign prostatic hyperplasia. Prostate 22: 325-334.
Wennberg JE, Roos N, Sola L, Schori A, and Jaffe R (1987) Use of claims data systems to evaluate health care outcomes: mortality and reoperation following prostatectomy. JAMA 257: 933-936.
Yamada S, Tanaka C, Kimura R, and Kawabe K (1994) Alpha 1-adrenoceptors in human prostate:
characterization and binding characteristics of alfa 1-antagonists. Life Sci. 54: 1845-1854.

Claims (11)

1. Un compuesto de Fórmula I
52
donde
R_{1}
es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, hidroxilo, o alquilo C_{1}-C_{5};
R_{2}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
fenilo,
\quad
fenilo sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5},
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5}, o
\quad
fenilalquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
R_{3}
es hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{5} si la línea discontinua está ausente o es oxígeno si la línea discontinua está presente;
R_{4}
es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{5}, fenilalquilo C_{1}-C_{5} o fenilaquilo C_{1}-C_{5} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del fenilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más miembros del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5}, y trihaloalquilo C_{1}-C_{5};
R_{5}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{5}, amino, alquil(C_{1}-C_{5})amino, dialquil(C_{1}-C_{5})amino, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo, nitrilo, o nitro;
R_{6}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido,
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{5}, amino, alquil(C_{1}-C_{5})amino, dialquil(C_{1}-C_{5})amino, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{5})carbonilo, o nitro;
R_{7}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido,
\quad
donde los sustituyentes del alquilo se
\quad
seleccionan independientemente entre uno o más halógenos,
\quad
alcoxi C_{1}-C_{5}, amino, alquil(C_{1}-C_{5})amino, dialquil(C_{1}-C_{5})amino, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{5})-carbonilo, o nitro;
A
es nitrógeno o CH;
B
es nitrógeno o CH;
E
es nitrógeno o CH;
con la condición de que no más de uno de A, B, o E sea nitrógeno;
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y los estereoisómeros, las mezclas racémicas, así como los enantiómeros del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1}
es hidrógeno, halógeno, o hidroxi,
R_{2}
es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{6} o hidrógeno,
R_{3}
es hidroxi o hidrógeno,
R_{4}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5},
R_{5}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, amino, dialquil(C_{1}-C_{5})amino, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, o nitrilo,
R_{6}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, amino, dialquil(C_{1}-C_{5})amino, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, o nitrilo,
R_{7}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, amino, dialquil(C_{1}-C_{5})amino, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, o nitrilo, y
A, B, y E son CH.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1}
es hidrógeno,
R_{2}
es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o fenilo sustituido,
R_{3}
es hidroxi o hidrógeno,
R_{4}
es hidrógeno,
R_{5}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, o dialquil(C_{1}-C_{5})amino,
R_{6}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, o dialquil(C_{1}-C_{5})amino,
R_{7}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, o dialquil(C_{1}-C_{5})amino, y
A, B, y E son CH.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1}
es hidrógeno,
R_{2}
es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo sustituido,
R_{3}
es hidroxi,
R_{4}
es hidrógeno,
R_{5}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, o dialquil(C_{1}-C_{5})amino,
R_{6}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, o dialquil(C_{1}-C_{5})amino,
R_{7}
es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{5}, alquil(C_{1}-C_{5})carbonilo, o dialquil(C_{1}-C_{5})amino, y
A, B, y E son CH.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es hidrógeno, R_{2} es isopropilo, R_{3} es hidroxi, R_{4} es hidrógeno, R_{5} es 4-dimetilamino, y R_{6} y R_{7} son hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es hidrógeno, R_{2} es isopropilo, R_{3} es hidrógeno, R_{4} es hidrógeno, R_{5} es 4-metilo, y R_{6} y R_{7} son hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{3} es hidroxi y R_{5} es amino, alquil(C_{1}-C_{5})amino o dialquil(C_{1}-C_{5})amino.
8. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por
2-[4-(fluoro)fenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-iso-
indol-5-carboxamida;
2-[3-fluorofenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-iso-
indol-5-carboxamida;
2-[4-(dimetilamino)fenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-
1H-isoindol-5-carboxamida;
2-[4-metilfenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoin-
dol-5-carboxamida;
2-[3,4,5-trimetoxifenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-
isoindol-5-carboxamida;
2-[4-clorofenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoin-
dol-5-carboxamida;
2-[4-hidroxifenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-carboxamida;
2-[5-metoxifenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-carboxamida;
2-[4-etilfenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-
5-carboxamida;
(S)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-carboxamida;
2-[4-(fluoro)fenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-car-
boxamida;
2-[3-fluorofenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)-fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-car-
boxamida;
2-[4-(dimetilamino)fenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoin-
dol-5-carboxamida;
2-[4-metilfenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)-fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-car-
boxamida;
2-[3,4,5-trimetoxifenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-
5-carboxamida;
2-[4-clorofenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)-fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-carboxamida;
2-[4-hidroxifenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)-fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-carboxamida;
2-[5-metoxifenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)-fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-carboxamida; y
2-[4-etilfenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)-fenil]-1-piperazinil]propil]-1,3-dioxo-1H-isoindol-5-carboxamida.
9. Una composición farmacéutica que contiene una dosis eficaz de un compuesto de Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde la dosis eficaz de un compuesto de Fórmula I es de 0,01 a 25,0 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 1,0 mg/kg.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna o de las enfermedades asociadas con el receptor adrenérgico \alpha1a.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20010164A1 (it) * 2001-01-30 2002-07-30 Recordati Chem Pharm Alfa 1 antagonisti selettivi a + d
CN103387531A (zh) * 2012-05-10 2013-11-13 广州医学院 酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法和在抗良性前列腺增生中的应用
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
CN106966940B (zh) * 2015-07-30 2019-03-19 新发药业有限公司 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1382742A (en) 1972-09-19 1975-02-05 Labaz Benzofuran derivatives and process for preparing the same
CH585693A5 (es) 1974-02-08 1977-03-15 Ciba Geigy Ag
HU177702B (en) 1977-10-24 1981-12-28 Noevenyvedelmi Kutato Intezet Plant growth regulator and process for preparing the active materials
PT82077B (fr) * 1985-02-26 1987-09-25 Sanofi Sa Procede pour l'obtention des derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
DE69818255T2 (de) * 1997-05-12 2004-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylsubstituierte piperazine die bei der behandlung von gutartiger prostatischer hyperlasie nützlich sind

Also Published As

Publication number Publication date
AU766411B2 (en) 2003-10-16
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KR100608473B1 (ko) 2006-08-09
CN1291185A (zh) 2001-04-11
ATE280156T1 (de) 2004-11-15
DE69921300T2 (de) 2006-03-09
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HUP0100704A3 (en) 2002-10-28
NO20004142D0 (no) 2000-08-18
AU2776599A (en) 1999-09-06
IL137953A0 (en) 2001-10-31
PT1056720E (pt) 2005-02-28
PL342357A1 (en) 2001-06-04
NO317104B1 (no) 2004-08-09
NZ506461A (en) 2003-08-29
TR200003224T2 (tr) 2001-03-21
JP2002503722A (ja) 2002-02-05

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