KR100608473B1 - α 1ａ 수용체 길항제로서의 프탈이미도 아릴피페라진 및 이를 포함하는 양성 전립선 과형성 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

α 1ａ 수용체 길항제로서의 프탈이미도 아릴피페라진 및 이를 포함하는 양성 전립선 과형성 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릭 치환된 피페라진 계열, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조에 사용된 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 양성 전립선 과형성과 관련된 수용체인 α-1a 아드레날린성 수용체에 대한 결합을 선택적으로 억제시킨다. 그 자체로서, 본 발명의 화합물은 이러한 질환의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I
Figure 112004006622295-pct00055
프탈이미도 아릴피페라진, 헤테로사이클릭 치환된 피페라진, 양성 전립선 과형성 및 α 1A 수용체 길항제

Description

α 1ａ 수용체 길항제로서의 프탈이미도 아릴피페라진 및 이를 포함하는 양성 전립선 과형성 치료용 약제학적 조성물{Phtalimido arylpiperazines as α 1a receptor antagonists and a pharmaceutical composition for the treatment of benign prostatic hyperplasia}
본 발명은 프탈이미도 아릴피페라진 유도체 계열, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법 및 이의 제조에 사용된 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 양성 전립선 과형성과 관련된 수용체인 α1a 아드레날린성 수용체에 대한 결합을 선택적으로 억제시킨다. 그 자체로서, 본 발명의 화합물은 이러한 질환의 치료에 유용할 수 있다.
전립선이 비악성적으로 확대되는 양성 전립선 과형성(BPH)은 남성에 있어서 가장 통상적인 양성 종양이다. 65세 이상의 모든 남성중 약 50%는 어느 정도의 BPH를 가지며, 이들 남성중 3분의 1은 방광 배출로 폐색과 일치하는 임상 증상을 갖는다[참조: Hieble and Caine, 1986]. 미국에 있어서, 양성 및 악성 전립선 질환은 50세 이상의 남성에 있어서 다른 어떠한 기관의 질환보다도 더욱 외과수술의 원인이 되고 있다.
BPH에는 2가지 구성요소, 즉 정적 및 동적 구성요소가 있다. 정적 구성요소는 전립선의 확대에 기인하는데, 이는 요도의 압박 및 방광으로부터의 요 흐름의 폐색을 발생시킬 수 있다. 동적 구성요소는 방광 경부 및 전립선 자체의 평활근 긴장 증가(이는 배뇨를 간섭한다)에 기인하며, α 1 아드레날린성 수용체(α1-AR)에 의해 조절된다. BPH에 이용할 수 있는 의학 요법은 이들 구성요소를 상이하게 해소하며, 요법상 선택이 확장되고 있다.
외과적 치료 선택권은 BPH의 정적 구성요소를 해소하며, 전립선의 경요도 절제술(TURP), 전립선의 경요도 절개(TUIP), 개복 전립선적출술, 풍선 확장술, 고온치료법, 스텐트 및 레이저 절제를 포함한다. TURP는 BPH 환자에 바람직한 요법이며, 대략 320,000회의 TURP가 1990년에 미국내에서 수행되었고 추정 비용은 22억불이었다[참조: Weis et al., 1993]. 증후성 BPH를 갖는 대부분의 남성에 대한 치료가 효과적일지라도, 대략 20 내지 25%의 환자는 장기간 성과가 만족스럽지 못하다[참조: Lepor and Rigaud, 1990]. 합병증에는 역사정(환자중 70 내지 75%), 발기불능(5 내지 10%), 수술후 요로 감염(5 내지 10%), 및 어느 정도의 요실금(2 내지 4%)가 포함된다[참조: Mebust et al., 1989]. 추가로, 재수술 비율은 10년 이상 동안 평가한 남성에 있어서 대략 15 내지 20%이다[참조: Wennberg et al., 1987].
외과수술 방법과는 별도로, 이러한 상태의 정적 구성요소를 해소하는 일부 약물 요법이 있다. 피나스테라이드(Proscar-, Merck)는 증후성 BPH 치료용으로 지시되는 한가지 요법이다. 이 약물은 전립선에 있어서 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론으로 전환되는 원인이 될 수 있는 효소 5α-리덕타제의 경쟁적 억제제이다[참조: Gormley et al., 1992]. 디하이드로테스토스테론은 전립선 성장을 위한 주요 미토겐인 것 같으며, 5α-리덕타제를 억제시키는 제제는 전립선 크기를 감소시키고 전립선 요도를 통한 뇨의 흐름을 개선시킨다. 피나스테라이드는 강력한 5α-리덕타제 억제제이고 혈청과 조직에서 디하이드로테스토스테론 농도를 현저히 감소시키지만, 증후성 BPH의 치료에 있어서는 적당히 효과적일 뿐이다[참조: Oesterling, 1995]. 피나스테라이드의 효과는 6 내지 12개월간 지속되는 것으로 입증되고 있으며, 대부분의 남성에 있어서는 임상적 개선이 극미하다[참조: Barry, 1997].
BPH의 동적 구성요소는 전립선 자체내에서 평활근 긴장을 감소시킴으로써 작용하는 아드레날린성 수용체 차단제(α1-AR 차단제)의 사용으로 해소되었다. 다양한 α1-AR 차단제(테라조신, 프라조신 및 독사조신)가 BPH에 기인하는 증후성 방광 배출로 폐색의 치료를 위해 연구되어 왔으며, 테라조신(Hytrin-, Abbott)이 가장 광범위하게 연구되고 있다. α1-AR 차단제가 가장 내성이 있지만, 대략 10 내지 15%의 환자는 임상적으로 역효과를 나타낸다[참조: Lepor, 1995]. 이러한 부류의 모든 구성원의 바람직하지 않은 효과는 유사한데, 체위성 저혈압이 가장 일반적으로 경험하는 부작용이다[참조: Lepor et al., 1992]. 5α-리덕타제 억제제와 비교하여, α1-AR 차단제는 작용이 더욱 신속하게 개시된다[참조: Steers, 1995]. 그러나, 징후 스코어 및 피크 뇨 유속의 개선면에서 측정된 이들의 치료 효과는 완만하다[참조: Oesterling, 1995].
BPH의 치료에 있어서 α1-AR 길항제의 사용은 폐색성 징후의 완화를 유도하는 전립선 평활근의 긴장 감소 능력과 관련된다. 아드레날린성 수용체는 신체 전체에 걸쳐 혈압, 비측울혈, 전립선 기능 및 기타 과정의 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌다[참조: Harrison et al., 1991]. 그러나, 여기에는 다수의 클로닝된 α1-AR 수용체 아형인 α1a-AR, α1b-AR 및 α1d-AR이 있다[참조: Bruno et al., 1991; Forray et al., 1994; Hirasawa et al., 1993; Ramarao et al., 1992; Schwinn et al., 1995; Weinberg et al., 1994]. 다수의 실험은 작용성 방사리간드 결합 및 분자 생물학 기술에 의해 사람 전립선에 있어서 α1-AR을 특징지웠다[참조: Forray et al., 1994; Hatano et al., 1994; Marshall et al., 1992; Marshall et al., 1995; Yamada et al., 1994]. 이들 연구는 α1a-AR 아형이 사람 전립선 평활근에 있어서 대다수의 α1-AR을 포함하고, 상기 조직의 수축을 매개한다는 개념을 지지하는 증거를 제공한다. 이러한 발견은 아형-선택성 α1a-AR 길항제의 개발이, BPH 치료의 부작용이 감소된 치료학적으로 효과적인 제제를 생성할 수 있음을 시사한다.
발명의 요약
본 발명의 화합물은 α1a-AR 수용체에 선택적으로 결합하고, 상기 수용체의 활성을 길항시키며, 대동맥 조직보다는 전립선 조직에 선택성이다. 그 자체로서, 이들은 공지된 α1-AR 길항제와 관련된 부작용 없이 BHP의 실행가능한 치료를 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 입체이성체, 라세미체 혼합물 및 에난티오머를 포함한다:
Figure 112000017380913-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 하이드록실 또는 C1-5 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬(여기서, 알킬 치환체는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된다), 페닐, 치환된 페닐(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다), 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)이며;
R3은 점선이 부재하면 수소, 하이드록시 또는 C1-5 알콕시이고, 점선이 존재하면 산소이고;
R4는 수소, C1-5 알킬, 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)이며;
R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬(여기서, 알킬 치환체는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된다), C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, 디C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬카보닐, C1-5 알콕시카보닐, 니트릴 또는 니트로이고;
R6은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬(여기서, 알킬 치환체는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된다), C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, 디C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬카보닐, C1-5 알콕시카보닐 또는 니트로이며;
R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬(여기서, 알킬 치환체는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된다), C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, 디C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬카보닐, C1-5 알콕시카보닐 또는 니트로 이고;
A는 질소 또는 CH이며;
B는 질소 또는 CH이고;
E는 질소 또는 CH이며;
단, A, B 및 E 중의 하나만이 질소이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 포유동물에게 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, α1a 아드레날린성 수용체와 관련된 질환의 치료 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 포유동물에게 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 양성 전립선 과형성의 치료 방법을 포함한다.
화학식 I의 화합물과는 별도로, 본 발명은 화학식 II 및 화학식 III의 중간체 화합물을 포함한다. 이들 중간체는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하며, 다음과 같다:
Figure 112000017380913-pct00002
Figure 112000017380913-pct00003
위의 화학식 II에서,
R8은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 하이드록실 또는 C1-5 알킬이고;
R9는 C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬(여기서, 알킬 치환체는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된다), 페닐, 치환된 페닐(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다), 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)이며;
R10은 수소, C1-5 알콕시카보닐, 페닐 C1-5 알콕시카보닐 또는 알릴옥시카보닐이고;
R11은 수소, 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 니트로로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)이며;
위의 화학식 III에서,
R10은 C1-5 알콕시카보닐, 페닐 C1-5 알콕시카보닐 또는 알릴옥시카보닐이고;
R11은 페닐 R1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 니트로로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구 성원 중에서 선택된다)이며;
R12는 할로겐, 메실, 토실 또는 하이드록시이다.
추가로, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 이들 방법은 다음과 같다:
화학식 III의 화합물을 염기성 시약의 존재하에 화학식 IV의 피페라진 유도체와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법:
화학식 II
Figure 112000017380913-pct00004
화학식 III
Figure 112000017380913-pct00005
Figure 112000017380913-pct00006
위의 화학식 II 내지 IV에서,
R8은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 하이드록실 또는 C1-5 알킬이고;
R9는 C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬(여기서, 알킬 치환체는 독립적으로 하나 이 상의 할로겐 중에서 선택된다), 페닐, 치환된 페닐(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다), 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)이며;
R10은 C1-5 알콕시카보닐, 페닐 C1-5 알콕시카보닐 또는 알릴옥시카보닐이고;
R11은 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 니트로로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)이며;
R12는 할로겐, 메실, 토실 또는 하이드록시이다.
R10이 C1-5 알콕시카보닐, 페닐 C1-5 알콕시카보닐 또는 알릴옥시카보닐인 화학식 II의 화합물을 산성 시약과 반응시켜 R10이 수소인 화학식 II의 화합물을 수득하는 방법:
화학식 II
Figure 112000017380913-pct00007
위의 화학식 II에서,
R8은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 하이드록실 또는 C1-5 알킬이고;
R9는 C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬(여기서, 알킬 치환체는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된다), 페닐, 치환된 페닐(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다), 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)이며;
R11은 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 니트로로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)이다.
R11이 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 니트로로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)인 화학식 II의 화합물을 환원제와 반응시켜 R11이 수소인 화학식 II의 화합물을 수득하는 방법:
화학식 II
Figure 112000017380913-pct00008
위의 화학식 II에서,
R8은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 하이드록실 또는 C1-5 알킬이고;
R9는 C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬(여기서, 알킬 치환체는 독립적으로 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된다), 페닐, 치환된 페닐(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다), 페닐 C1-5 알킬 또는 치환된 페닐 C1-5 알킬(여기서, 페닐 치환체는 독립적으로 C1-5 알킬, 할로겐, C1-5 알콕시 및 트리할로 C1-5 알킬로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성원 중에서 선택된다)이며;
R10은 수소이다.
본 발명을 기술하는데 사용된 용어는 통상 사용되고 있으며, 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 다른 의미를 가질 수 있는 용어는 정의된다. "HBSS"는 행크의 평형된 염 용액을 의미한다. "독립적으로"는 하나 이상의 치환체가 존재하는 경우에 그 치환체가 상이할 수 있음을 의미한다. 용어 "알킬"은 직쇄, 사이클릭 및 측쇄의 알킬 그룹을 의미하며, "알콕시"는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 O-알킬을 의미한다. "DMAP"는 디메틸아미노피리딘을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며, "HOBT"는 하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트를 의미하고, "HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며, "EDCl"은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 의미한다. 부호 "Ph"는 페닐을 의미하고, "아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 모노 및 융합된 방향족 환을 의미한다. 부호 "CPDA"는 1,1-사이클로펜탄디아세트이미드-1-일을 의미하고, "IID"는 1H-이소인돌 1,3-(2H)디온-1-일을 의미한다. 부호 "ES"는 전기분무를 의미하고, 부호 "MS"는 질량 스펙트럼을 의미한다. 화학식 I의 화합물중 일부는 키랄 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 이들 화합물은 입체이성체, 라세미체 혼합물 또는 순수한 에난티오머로서 제조될 수 있다. 모든 입체이성체, 순수한 에난티오머 및 라세미체 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 일부 반응식이 본 발명의 하나 이상의 양태를 나타내는, 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다. 이들 경우에 있어서, 반응식의 선택은 합성 화학자의 능력 범위내에 있는 선택 사항이다.
A, B 및 E가 탄소이고 R1이 수소이며 R2가 페닐이고 R3이 하이드록시이며 R4가 수소이고 R5가 3-트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물은 반응식 1을 사용하여 제조할 수 있다. 반응식은 목적하는 분자의 2개의 절반을 조립하고, 펩타이드 커플링 시약을 사용하여 함께 커플링시킨다. 하나의 절반은 1,2,4-벤젠트리카복실산 무수물(1a)를 산성 용매(예: 빙초산)중에서 약 130℃에서 약 16 내지 24시간 동안 치환된 아닐린 유도체(1b)로 처리하여 카복시 치환된 프탈이미도 유도체(1c)를 수득함으로써 제조한다. 다른 절반은 2단계로 제조된다. 첫째, 1-아지도-3-(p-톨루엔설포닐옥시)프로판-2-올(1d)을 약 100℃에서 적절하게 치환된 피페라진 유도체(1e)와 함께 약 2 내지 5일 동안 가열하여 아지드(1f)를 수득한다. 이 아지드를 16시간에 걸쳐 불활성 용매중의 Pd/C 및 H2(50psi)로 처리하여 유리 아민(1g)를 수득한다. 이 아민을 대략 실온에서 2 내지 6시간 동안 메틸렌 클로라이드중의 화합물(1c), HOBT, DMAP, EDCl 및 N,N'-디이소프로필에틸아민으로 처리하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 한편, 화합물(1c) 및 화합물(1g)는 HATU 및 DMAP와 같은 다른 펩타이드 커플링제를 사용하여 커플링시킬 수 있다. 이 반응식은 다수의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, A, B 또는 E가 질소인 화합물이 필요한 경우, 화합물(1b)를 아미노 피리딘 유도체(예: 2-아미노피리딘)으로 대체하고 반응식의 나머지 단계를 수행한다. R1 및 R2가 상이한 화합물을 제조하기 위해, 예시된 화합물(1e)를 공지된 치환된 피페라진으로 간단히 대체한다. 예시된 생성물이 라세미체 아지드(1d)로부터 제조될 수 있지만, 이 아지드의 순수한 에난티오머는 공지되어 있으며, 당해 반응식에서 사용될 수 있다.
R3이 카보닐인 화합물은 반응식 1의 생성물을 -78℃ 내지 실온에서 30분 내지 1시간에 걸쳐 스웬 시약(옥살릴 클로라이드와 DMSO에 의해 형성됨)과 같은 산화제로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure 112000017380913-pct00009
반응식 2는 A가 질소이고 R1이 플루오로이며 R2가 에틸이고 R3이 수소이며 R4가 수소이고 R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 1,2,4-벤젠트리카복실산 무수물(2a)을 아닐린 유도체(2b)로 처리하면, 프탈이미드(2c)가 수득된다. 적절하게 치환된 피페라진 유도체(2d)를 환류하에 16시간 동안 아세토니트릴중의 N-BOC 보호된 3-브로모프로필아민 및 탄산세슘으로 처리하여 치환된 피페라진 유도체(2f)를 수득한다. 이 유도체는 실온에서 2 내지 6시간에 걸쳐 TFA 및 메틸렌 클로라이드를 사용한 처리에 의해 유리 아민(2g)으로 전환된다. 유도체(2g 및 2c)를 대략 실온에서 2 내지 6시간 동안 메틸렌 클로라이드 중의 HOBT, DMAP, EDCl 및 N,N'-디이소프로필에틸아민을 사용하여 커플링시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 반응식 1에서 기술된 바와 같이, 반응식 2를 변형시켜 화학식 I의 모든 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112000017380913-pct00010
R4가 수소가 아닌 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 반응식 3을 사용할 수 있다. 중간체(2g)의 아미노 그룹을 벤즈알데하이드와 같은 알데하이드(3a)로 처리하여 이민(3b)를 수득할 수 있다. 이 중간체를 실온에서 NaBH4로 환원시켜 모노아민(3c)를 수득할 수 있다. 이 아민을 메틸렌 클로라이드 중의 HATU, DMAP 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 대략 실온에서 2 내지 6시간 동안 치환된 프탈이미드 유도체(2c)와 커플링시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상기 반응식에 기재된 바와 같이, 반응식 3을 변형시켜 다수의 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, R3이 하이드록시인 화합물을 제조하기 위해 화합물(2g)를 중간체(1g)로 대체하고 반응식 3의 나머지 단계를 수행한다:
Figure 112000017380913-pct00011
R3이 C1-5 알콕시인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 반응식 4를 사용할 수 있다. 아지도 유도체(1d)를 약 100℃에서 약 2 내지 5일 동안 화합물(4a)와 같은 적절하게 치환된 피페라진으로 처리하면, 중간체(4b)가 수득된다. 이 중간체를 0℃에서 약 1 내지 5시간 동안 불활성 용매(예: THF)중의 유기 강염기(예: 수소화나트륨) 2당량으로 처리한 다음 0℃에서 약 1 내지 5시간 동안 추가 당량의 염기 및 알킬화제(예: 에틸 요오다이드)로 처리하여 에테르(4c)를 수득한다. 이 에테르를 16시간에 걸쳐 불활성 용매중의 Pd/C 및 H2(약 50psi)으로 처리하여 유리 아민(4d)를 수득한다. 이 아민을 HATU 및 DMAP를 사용하여 화합물(4e)와 같은 프탈이미도 유도체와 커플링시켜 목적하는 본 발명의 화합물을 수득한다. 반응식 1 내지 3에 기재된 바와 같이, 반응식 4를 동일한 방식으로 변형시켜 화학식 I의 모든 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112004006622295-pct00057
R3이 하이드록시인 화학식 I의 화합물의 순수한 에난티오머를 제조하기 위해 반응식 5를 사용할 수 있다. (S)(+)에피클로로하이드린(97% ee)를 대략 실온에서 약 48 내지 72시간 동안 적합한 유기 용매(예: 헥산)중의 벤질아민으로 처리하여 하이드록시 화합물(5a)를 수득한다. 이 중간체를 약 0℃ 내지 대략 실온에서 10 내지 24시간에 걸쳐 불활성 용매(예: THF)중의 BOC 시약(예: 디-3급-부틸 디카보네이트) 및 유기 염기(예: 트리에틸아민)으로 처리하여 N-보호된 유도체(5b)를 수득한다. 이 중간체를 약 0℃ 내지 대략 실온에서 약 1 내지 약 3일에 걸쳐 알콜성 용매(예: 메탄올)중의 피페라진 유도체(5c), 염기성 시약, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬으로 처리하여 커플링된 유도체(5d)를 수득한다. 이 화합물을 대략 실온에서 18 내지 24시간에 걸쳐 산성 시약(예: TFA 또는 1-6N HCl)에 의한 처리로 탈보호시켜 유리 아민(5e)를 수득한다. 이 아민을 약 45 내지 60℃에서 20시간에 걸쳐 알콜성 용매(예: EtOH)중의 환원제(예: 팔라듐 촉매 및 암모늄 포르메이트, 액체 암모니아중의 나트륨 또는 팔라듐과 수소)를 사용하여 탈벤질화시켜 1급 아민(5f)를 수득한다. 이 아민을 펩타이드 커플링제(예: HATU)를 사용하여 산(5g)과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 반응식 1에 기재된 바와 같이, 반응식 5를 변형시켜 다수의 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112004006622295-pct00058
청구된 화합물은 α1a-AR의 길항제로서 유용할 수 있지만, 어떤 화합물은 다른 화합물보다 더욱 활성적이며, 바람직하거나 특히 바람직하다. 바람직한 화학식 I의 화합물에는 R1이 할로겐 또는 하이드록시이고, R2가 페닐 C1-5 알킬 또는 수소이며, R3이 C1-5 알콕시이고, R4가 C1-5 알킬이며, R5, R6 및 R7이 독립적으로 수소, 니트릴 및 아미노 중에서 선택되고, A가 질소 또는 CH이며, B가 CH이고, E가 CH인 화합물이 포함된다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에는 R1이 수소이고, R2가 C1-6 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, R3이 수소 또는 하이드록시이고, R4가 수소이며, R5, R6 및 R7이 독립적으로 할로겐, 수소, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시 및 디C1-5 알킬아미노 중에서 선택되고, A가 CH이며, B가 CH이고, E가 CH인 화합물이 포함된다.
바람직한 화학식 II의 화합물에는 R8이 수소이고, R9가 C1-6 알킬이며, R10이 수소, C1-5 알콕시카보닐 또는 페닐 C1-5 알콕시카보닐이고, R11이 수소, 페닐 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시 치환된 페닐인 화합물이 포함된다.
특히 바람직한 화학식 II의 화합물에는 R8이 수소이고, R9가 이소프로필이며, R10이 수소, 3급-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고, R11이 수소 또는 벤질인 화합물이 포함된다.
바람직한 화학식 III의 화합물에는 R10이 C1-5 알콕시카보닐이고, R11이 페닐 C1-5 알킬 또는 C1-5 알콕시 치환된 페닐이며, R12가 수소 또는 할로겐인 화합물이 포함된다.
특히 바람직한 화학식 III의 화합물에는 R10이 3급-부톡시카보닐이고, R11이 벤질이며, R12가 염소인 화합물이 포함된다.
화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 염기성 시약은 수산화칼륨이다. 화학식 III의 화합물을 처리하기 위한 바람직한 산성 시약은 트리플루오로아세트산이다. 화학식 II의 화합물을 처리하기 위한 바람직한 환원제는 암모늄 포르메이트 및 Pd/C이다.
생물학적 활성에 의해 지시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물로 사용되어, α1a 아드레날린성 수용체의 활성 억제와 관련된 질환을 갖는 환자(사람 및 기타 영장류)를 치료할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이지만, 화합물은 정맥내 주입으로 투여될 수도 있다. 경구 용량은 1일 약 0.01 내지 약 100mg/kg의 범위이며, 최적 용량 범위는 약 0.1 내지 약 25mg/kg/일이다. 주입 용량은 수분 내지 수일간의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된, 약 0.001 내지 1mg/kg/분의 억제제 범위일 수 있다.
약제학적 조성물은 통상의 약제학적 부형제 및 화합 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 경구 용량형은 엘릭시르, 시럽, 캅셀 및 정제 등일 수 있다. 전형적인 고체 담체가 불활성 물질(예: 락토즈, 전분, 글루코즈, 메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 및 만니톨 등)인 경우, 전형적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤 및 물 등을 포함한다. 모든 부형제는 필요에 따라 용량형 제조 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 통상의 기술을 사용하여 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제 및 결합제 등과 혼합될 수 있다. 비경구 용량형은 물 또는 다른 멸균 담체를 사용하여 제조할 수 있다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 단리하여 유리 염기로서 사용되지만, 당해 화합물은 단리하여 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예에는 브롬화수소산, 요오드화수소산, 염산, 과염소산, 황산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드로에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산 및 사카린이 포함된다.
본 발명을 설명하기 위해 하기 실시예가 포함된다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 이들은 단지 본 발명의 실시 방법을 제시하는 것이다. 당업자는 본 발명을 실시하는 다른 방법을 발견할 수 있으며, 이는 당업자에게 명백하다. 그러나, 이들 방법은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
실시예 1
Figure 112000017380913-pct00014
1-(2-이소프로폭시페닐)-피페라진의 푸마레이트 염(3.91g, 12mmol)을 20% NaOH(수성)(100㎖)으로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 오일(2.74g)을 수득한다. 오일 및 1-아지도-3-(p-톨루엔설포닐옥시)프로판-2-올(3.25g, 12mmol, Antonin Holy, Collect. Czech. Chem. Comm. 1989, 54(2), 446)의 혼합물을 100℃에서 36시간 동안 교반한다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 화합물 1(2.92g, 76%)을 담갈색 고체로서 수득한다: MS(ES) m/z: 320(MH+);
C16H25N5O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.17; H, 7.89; N, 21.93.
실측치: C, 60.45; H, 7.83; N, 22.01.
실시예 2
Figure 112000017380913-pct00015
10% HCl(6㎖)을 MeOH(60㎖) 중의 화합물 1(2.43g, 7.6mmol)과 10% Pd/C(1.22g)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 H2(50psi)하에서 파르(Parr) 진탕기에서 16시간 동안 20℃에서 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 20% NaOH로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 화합물 2를 황색 오일(2.2g, 95%)로서 수득한다: MS(ES) m/z: 294(MH+).
실시예 3
Figure 112000017380913-pct00016
빙초산(200㎖) 중의 1,2,4-벤젠트리카복실산 무수물(10g, 52mmol)과 3-플루오로아닐린(5.77g, 52mmol)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반한다. 담갈색 용액을 20℃까지 냉각시켜 황색 고체 침전물을 수득한다. 황색 고체를 여과하여 수집하고 물로 완전하게 세척하여 아세트산 미량을 제거한다. 생성물을 60℃에서 36시간 동안 진공하에서 건조시켜 황색 고체(11.41g, 77%)를 수득한다: MS(ES) m/z: 284(MH+).
실시예 4
Figure 112000017380913-pct00017
메틸렌 클로라이드(6㎖) 중의 화합물 2(226mg, 0.77mmol), 화합물 3(220mg, 0.77mmol), EDCl(151mg, 0.78mmol), HOBT(105mg, 0.78mmol), DMAP(촉매량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.52㎖)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하고 EtOAc/헥산으로부터 추가로 재결정화시켜 화합물 4(101mg, 23%)를 황색 고체로서 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 8.30(d, J=7.8Hz, 1H), 8.04(d, J=7.8Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.91(m, 6H), 4.59(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.13(m, 4H), 2.87(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.34(d, J=6.0Hz, 6H); MS(ES) m/z: 561(MH+).
실시예 5
Figure 112000017380913-pct00018
3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드(5g, 22.8mmol)를 10% NaOH(50㎖)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드 중의 유리 염기에 (Boc)2O(5.23g, 23.9mmol)를 첨가하고 이러한 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드 층을 H2O, 묽은 시트르산(6%), NaHCO3 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 보호된 아민(4.84g, 89%)을 수득한다. 1-(2-이소프로폭시페닐)-피페라진의 푸마레이트 염(5.1g, 15mmol)을 20% NaOH(수성)(100㎖)으로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 황색 오일(3.15g)을 수득한다. CH3CN(50㎖) 중의 오일, 보호된 아민(3.42g, 14.3mmol) 및 Cs2CO3(4.66g, 14.3mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열한다. 고체를 여과하고 여액을 증발시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 화합물 5(4.4g, 81%)를 수득한다: MS(ES) m/z: 378(MH+).
실시예 6
Figure 112000017380913-pct00019
화합물 5(3.97g, 11.4mmol)을 25% TFA/메틸렌 클로라이드(50㎖)에 용해시킨다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고 고체 잔류물을 수득한다. 이러한 고체를 20% NaOH(수성)(100㎖)에 용해시키고 40분 동안 교반한다. 이어서, 유리 염기를 메틸렌 클로라이드 속으로 추출한다(3회). 담황색 오일을 수득한다(3.0g, 95%). 메틸렌 클로라이드(80㎖) 중의 상기 유리 아민(3.0g, 10.8mmol)과 디이소프로필에틸 아민(5.6g, 43.3mmol)의 용액을 EDCl(2.08g, 10.8mmol), HOBT(1.46g, 10.8mmol), DMAP 촉매량 및 화합물 3(3.09g, 10.8mmol)을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 반응물을 밤새 20℃에서 N2하에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다(3회). 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 화합물 6(1.34g, 23%)을 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34(m, 2H), 7.99(d, J=8.1Hz, 1H), 7.46(q, J=8.0, 6.4Hz, 1H), 7.18(m, 2H), 6.89(m, 4H), 4.57(q, J=12.0, 6.0Hz, 1H), 3.67(m, 2H), 3.09(brs, 4H), 2.71(m, 6H), 1.87(m, 2H), 1.33(d, J=6.1Hz, 6H); MS(ES) m/z: 545(MH+).
C31H33FN4O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 68.37; H, 6.11; N, 10.29.
실측치: C, 68.13; H, 6.10; N, 10.17.
실시예 7
Figure 112000017380913-pct00020
1-(2-이소프로폭시페닐)-피페라진의 푸마레이트 염(112.5g, 345mmol)을 20% NaOH(수성)(500㎖)으로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다(3회). 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 오일(약 70g)을 수득한다. 오일과 (2S)-3-아지도-2-하이드록시프로필 p-톨루엔설포네이트(91g, 335mmol, Kristina Juricova, Collect. Czech. Chem. Comm. 1995, 60, 237)의 혼합물을 100℃에서 NMP 중에서 트리에틸아민(70g, 690mmol)의 존재하에 30시간 동안 교반한다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고 에테르(3 x 500㎖)로 추출하고, NaCl(포화된)(100㎖)로 다시 한번 역세척하고 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하고, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 회백색 고체로서 화합물 7(70.6g, 66%)(키랄셀 AD 칼럼에 의한 98.8% ee 검정)을 수득한다: [α]D 25 -3.6°(c=1, CH3OH); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91(m, 4H), 4.59(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.67(brs, 1H), 3.42(dd, J=12.6, 3.8Hz, 1H), 3.23(dd, J=12.6, 5.4Hz, 1H), 3.12(m, 4H), 2.83(m, 2H), 2.53(m, 3H), 2.42(dd, J=12.2, 3.8Hz, 1H), 1.34(d, J=6.0Hz, 6H); MS(ES) m/z: 320(MH+).
실시예 8
Figure 112000017380913-pct00021
10% HCl(6㎖)을 MeOH(100㎖) 중의 화합물 7(15g, 47mmol)과 10% Pd/C(4g)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 H2(50psi)하에서 파르 진탕기에서 21시간 동안 20℃에서 수소화시킨다. 생성되는 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 20% NaOH(수성)(75㎖)으로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고(3회), 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 화합물 8을 황색 오일(14g, 약 100%)로서 수득한다: [α]D 25 +23.6°(c=1, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91(m, 4H), 4.59(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.12(m, 4H), 2.83(dd, J=12.7, 3.7Hz, 2H), 2.82(m, 1H), 2.25-2.68(m, 8H), 1.34(d, J=6.1Hz, 6H); MS(ES) m/z: 294(MH+).
실시예 9
Figure 112000017380913-pct00022
화합물 8(1g, 3.41mmol)을 디이소프로필에틸아민(2.3㎖, 13.6mmol)과 메틸렌 클로라이드(10㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 상기 담황색 용액에 화합물 3(970mg, 3.4mmol) 및 HATU(1.296g, 3.41mmol)를 첨가하고, 20℃에서 18시간 동안 교반하고 농축시킨다. 10% K2CO3(수성)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하고(3회), 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산에 이어서, 메틸렌 클로라이드/아세톤)로 정제하여 오일성 고체를 수득한다. 생성물을 추가로 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 화합물 9를 황색 고체(830mg, 43%)로서 수득한다: [α]D 25 +8.3°(c=1, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 8.30(d, J=7.8Hz, 1H), 8.04(d, J=7.8Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.91(m, 6H), 4.59(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.13(m, 4H), 2.87(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.34(d, J=6.0Hz, 6H); MS(ES) m/z: 561(MH+).
실시예 10
Figure 112000017380913-pct00023
빙초산(40㎖) 중의 1,2,4-벤젠트리카복실산 무수물(2g, 10.4mmol)과 3-아미노피리딘(0.98g, 10.4mmol)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 백색 고체를 여과시키고 물로 세척한다. 생성물을 24시간 동안 진공하에서 건조시켜 화합물 10(2.55g, 91%)을 백색 고체로서 수득한다: MS(ES) m/z: 267(MH+).
실시예 11
Figure 112000017380913-pct00024
메틸렌 클로라이드(6㎖) 중의 화합물 2(0.2g, 0.68mmol), EDCl(132mg, 0.68mmol), HOBT(94mg, 0.68mmol), DMAP(촉매량), 화합물 10(0.18g, 0.68mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.46㎖, 2.72mmol)의 혼합물을 밤새 20℃에서 교반한다. 혼합물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드/아세톤=10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 11(67mg, 18%)을 고체로서 수득한다: MS(ES) m/z: 544(MH+).
실시예 12
Figure 112000017380913-pct00025
화합물 1(0.8g, 2.5mmol)을 무수 THF(50㎖)에 용해시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 60% NaH(0.2g, 5.0mmol)를 첨가한다. 용액을 10분 동안 교반하고, CH3I(0.53g, 3.8mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, NaH(0.1g, 2.5mmol)과 CH3I(0.15㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 용매를 증발시키고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 세척하고(3회), 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 화합물 12(0.69g, 83%)를 수득한다: MS(ES) m/z: 334(MH+).
실시예 13
Figure 112000017380913-pct00026
10% HCl(0.3㎖)을 MeOH(5㎖) 중의 화합물 12(0.64g, 1.9mmol)과 10% Pd/C(0.13g)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 H2(50psi)하에서 파르 진탕기에서 밤새 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 20% NaOH로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고(3회), 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 정량적 수율로 황색 오일을 수득한다. MS(ES) m/z: 308(MH+).
실시예 14
Figure 112000017380913-pct00027
화합물 13(0.15g, 0.49mmol)을 메틸렌 클로라이드(4㎖)에 용해시키고, 디이소프로필에틸 아민(0.25g, 1.95mmol) 4당량을 첨가한다. 이러한 용액에 HATU(0.185g, 0.49mmol)와 화합물 3(0.14g, 0.49mmol)의 혼합물을 첨가하고 반응물을 N2하에서 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 증발시키고 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드/아세톤=10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1)로 정제한다. 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 담황색 고체 0.08g(29%)을 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36(m, 2H), 8.18(brs, 1H), 8.02(d, J=7.69Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.22(m, 3H), 7.00(m, 1H), 6.87(m, 3H), 4.57(m, 1H), 3.76(m, 3H), 3.50(s, 3H), 3.22(m, 10H), 1.35(d, J=6.0Hz, 6H); MS(ES) m/z: 575(MH+).
실시예 15
Figure 112000017380913-pct00028
헥산(40㎖) 중의 (S)-(+)-에피클로로하이드린(10g, 108.1mmol, 알드리히(Aldrich), 97% ee) 및 벤질아민(11.57g, 108.1mmol)의 혼합물을 20℃에서 62시간 동안 교반한다. 백색 고체가 침전된다. 추가의 헥산(약 350㎖)을 첨가하고, 20분 동안 교반하고, 초음파 처리하여 백색 고체의 큰 덩어리(chunk)를 파괴시킨다. 백색 고체를 여과하여 수집하고 헥산으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체를 19.8g(92%) 수득한다. 백색 고체를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 17.76g(82%)의 화합물 15를 백색 결정성 고체로서 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31(m, 5H), 3.88(m, 1H), 3.79(m, 2H), 3.53(d, J=5.3Hz, 2H), 2.89(m, 2H), 2.81(dd, J=12.4, 4.1Hz, 1H), 2.69(dd, J=12.2, 7.9Hz, 1H); MS(ES): 200(MH+).
C10H14NOCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.15; H, 7.07; N, 7.01.
실측치: C, 60.10; H, 7.02; N, 6.92.
실시예 16
Figure 112000017380913-pct00029
Boc2O(11g, 50.1mmol) 및 트리에틸아민(10.12g, 100mmol)을 THF(25㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 아민 15(10g, 50.1mmol)를 분량으로 첨가하고 온도를 밤새 20℃ 이하로 가온하면서 20시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 농축시키고 물을 첨가한다. 혼합물을 에테르로 추출하고(3회), 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 조 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 9.9g(66%)의 화합물 16을 백색 결정성 고체로서 수득한다. 여액을 농축시키고(3.1g 오일로서) 추가의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(짧은 칼럼, 8cm 높이의 SiO2, 용매로서 EtOAc/헥산)로 정제한다. 오일을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 또 다른 2.78g(18%)의 화합물 16을 백색 결정성 고체로서 수득한다; [α]D 25= -10.2°(c=1, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.36(m, 5H), 4.52(m, 2H), 4.30(brs, 0.5H), 3.96(m, 1H), 3.36-3.97(m, 4H), 1.47(s, 9H); MS(ES): 322(M+Na).
C15H22NO3Cl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.10; H, 7.40; N, 4.67.
실측치: C, 60.26; H, 7.42; N, 4.63.
실시예 17
Figure 112000017380913-pct00030
KOH(11.23g, 200.5mmol)를 메탄올(280㎖)에 용해시키고, 1-(2-이소프로폭시페닐)-피페라진의 푸마레이트 염(10.9g, 33.4mmol)을 첨가하고, 20℃에서 20분 동안 교반한 다음 0℃까지 냉각시킨다. Boc-보호된 아민 16(10g, 33.4mmol)을 0℃에서 메탄올 용액에 첨가하고, 온도를 밤새 20℃ 이하로 가온하면서 20시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하고(3회), 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(짧은 칼럼, 8cm 높이의 SiO2, 용매로서 EtOAc/헥산)로 정제하여 10.22g(63%)의 화합물 17(약 100% ee, 키랄팍(Chiralpak) OD 4.6x250mm. 1㎖/min, 254nm, 이동상: 90/10/0.1 헥산/IPA/0.1% 디에틸아민)을 황색 오일로서 수득한다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.35(m, 5H), 6.91(m, 4H), 4.68(d, J=15.6Hz, 1H), 4.59(m, 3H), 3.95(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.11(m, 4H), 2.75(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.38(m, 2H), 1.45(m, 9H), 1.34(d, J=6.1Hz, 6H); MS(ES): 484(MH+).
실시예 18
Figure 112000017380913-pct00031
화합물 17(233mg, 0.48mmol)과 25% TFA/메틸렌 클로라이드(3㎖)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 20% NaOH(수성)로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고(3회), 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 174mg(약 95%)의 화합물 18을 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용한다; MS(ES): 384(MH+).
실시예 19
화합물 8의 대체 제조
Figure 112000017380913-pct00032
EtOH(3㎖) 중의 화합물 18(약 154mg, 0.4mmol)과 10% Pd/C(154mg)의 혼합물에 암모늄 포르메이트(151mg, 2.4mmol)를 첨가하고, 55 내지 60℃에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척한다. 여액을 농축시킨다. 생성물을 짧은 칼럼(5cm 높이의 SiO2)에 의해 정제하여 63mg(54%)의 화합물 19를 오일로서 수득한다; [α]D 25 +23.6°(c=1, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91(m, 4H), 4.59(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.12(m, 4H), 2.83(dd, J=12.7, 3.7Hz, 2H), 2.82(m, 1H), 2.25-2.68(m, 8H), 1.34(d, J=6.1Hz, 6H); MS(ES): 294(MH+).
실시예 20
Figure 112000017380913-pct00033
빙초산(120㎖) 중의 1,2,4-벤젠트리카복실산 무수물(7g, 36.4mmol)과 N,N-디메틸-1,4-페닐렌디아민(4.96g, 36.4mmol)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반 한다. 반응 용액을 20℃까지 냉각시키고, 담갈색 고체가 침전된다. 고체를 여과하여 수집하고, 물로 완전하게 세척하여 미량의 아세트산을 제거한다. 생성물을 40℃에서 36시간 동안 진공하에서 건조시켜 담갈색 고체(8.0g, 71%)로서 화합물 20을 수득한다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40(d, J=8.5Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.05(d, J=7.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.9Hz, 2H), 6.82(d, J=8.9Hz, 2H), 2.96(s, 6H); MS(ES): 309(MH+).
실시예 21
Figure 112000017380913-pct00034
(S)-2-[4-(디메틸아미노)페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드
피페라진 19(0.4g, 1.36mmol)를 디이소프로필에틸 아민(0.7g, 5.46mmol)과 메틸렌 클로라이드(10㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 이러한 용액에 화합물 20(420mg, 1.36mmol) 및 HATU(0.52g, 1.36mmol)를 첨가하고 20℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 3% K2CO3(수성)로 세척하고 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/아세톤=10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1)로 정제하여 0.33g(41%)의 화합물 21을 담갈색 고체로서 수득한다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27(m, 2H), 8.00(d, J=7.7Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 6.90(m, 5H), 6.79(d, J=8.9Hz, 2H), 4.59(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.12(brs, 4H), 3.00(s, 6H), 2.85(m, 2H), 2.52(m, 4H), 1.34(d, J=6.1Hz, 6H); MS(ES): 586(MH+): [α]D 25 9.6°(c=0.2, CHCl3).
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 생물학적 활성 및 선택성을 다음 분석에 의해 입증한다. 첫번째 분석은 막 결합 수용체 α1a-AR, α1b-AR 및 α1d-AR에 결합하는 화학식 I의 화합물의 능력을 시험한다.
실시예 22
클로닝된 사람 α1-AR의 3가지 아형의 DNA 서열은 공개되어 있다. 게다가, 클로닝된 cDNA는 COS 세포에서 일시적으로 및 각종 포유동물의 세포주에서 안정적으로 발현되었고(HeLa, LM(tk-), CHO, 랫트-1 섬유아세포), 방사리간드 결합 활성 및 포스포이노시티드 가수분해에 대한 커플링 능력을 보유하는 것으로 나타났다. 본 발명자들은 공개된 DNA 서열 정보를 사용하여 각 아형의 RT-PCR 증폭에 사용하기 위한 프라이머를 설계하여 클로닝된 cDNA를 수득하였다. 사람 폴리 A+ RNA는 상업적 공급원으로부터 수득되고, 예를 들어 해마 및 전립선 샘플을 포함하며, 이러한 공급원은 문헌에서 인용되어 있다. 1차 스크린을 위해 개개의 클로닝된 수용체 cDNA를 발현하는 세포로부터의 막 제제를 사용하는 방사리간드 결합 분석이 사용된다. 3가지 아형(비-선택성) 모두에 대한 결합 활성을 갖는 방사표지 리간드는 시판된다([125I]-HEAT, [3H]-프라조신). 각각의 α1 수용체 아형은 폴리 A+ RNA로부터 역전사-폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)의 표준 방법에 의해 클로닝된다. 폴리 A+ RNA의 공급원으로서 다음과 같은 것이 α1 수용체 아형의 클로닝을 위해 사용된다: α1a-AR, 사람 해마 및 전립선, α1b-AR, 사람 해마, α1d-AR, 사람 해마. 생성되는 cDNA를 pcDNA3 포유동물의 발현 벡터내로 클로닝시킨다(Invitrogen Corp., San Diego CA). 각각의 DNA를 확인을 위해 서열분석하고, 증폭 공정 동안에 도입된 임의의 가능한 돌연변이를 검출한다. 각 수용체 아형에 대한 공개된 컨센서스 서열과의 임의의 오차를 부위-지시된 돌연변이 유발에 의해 보정한다.
3가지 α1-AR 아형(a, b, d)을 클로로퀸 쇼크와 함께 표준 DEAE-덱스트란 공정을 사용하여 COS 세포에 형질 감염시킨다. 이러한 공정에서, 각각의 조직 배양 접시(100mm)를 3.5 X 106개의 세포로 접종시키고, 10㎍의 DNA로 형질 감염시킨다. 약 72시간 형질 감염 후, 세포를 수거하고 COS 막을 제조한다. 25개의 플레이트(100mm)로부터의 형질 감염된 COS 세포를 긁어내고 15㎖의 TE 완충액(50mM 트리스-HCl, 5mM EDTA, pH 7.4)에 현탁시킨다. 현탁액을 균질화기로 파쇄한다. 이어서, 1000xg로 10분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상청액을 34,500xg로 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 펠렛을 5㎖ TNE 완충액(5mM 트리스-HCl, 5mM EDTA, 150mM NaCl, pH 7.4)에 재현탁시킨다. 생성되는 막 제제는 분별하고 -70℃에서 저장한다. 단백질 농도는 TritonX-100을 사용하여 막 가용화에 이어 측정한다.
α1-AR 아형의 각각에 결합하는 각 화합물의 능력은 수용체 결합 분석에 의해 평가된다. [125I]-HEAT, 비-선택성 α1-AR 리간드가 방사표지 리간드로서 사용된다. 96-웰 플레이트의 각각의 웰은 하기 화합물이 제공된다: TNE 140㎕, TNE에 희석된 [125I]-HEAT(50,000 cpm; 최종 농도 50pM) 25㎖, DMSO에 희석된 시험 화합물(최종 농도 1pM 내지 10μM) 10㎕, 3가지 α1-AR 아형 중의 하나를 발현하는 COS 세포막 제제(0.05 내지 0.2mg 막 단백질) 25㎖. 플레이트를 1시간 동안 실온에서 항온처리하고 반응 혼합물을 Packard GF/C Unifilter 필터 플레이트로 여과한다. 필터 플레이트를 1시간 동안 진공 오븐에서 건조시킨다. 신틸레이션 유체(25㎖)를 각각의 웰에 첨가하고, 필터 플레이트를 Packard Topcount 신틸레이션 계수기로 계수한다. 데이타는 GraphPad Prism software를 사용하여 분석한다.
표 A 내지 D는 모든 수용체 아형에서 본 발명의 선택된 화합물에 대한 나노몰 농도로 표시된 IC50 값을 수록한다.
Figure 112000017380913-pct00056
Figure 112004006622295-pct00059
Figure 112000017380913-pct00037
Figure 112000017380913-pct00038
실시예 23
전립선 조직 대 대동맥 조직에 대한 본 발명의 화합물의 선택성은 다음과 같이 입증된다. 랫트 전립선 조직 및 랫트 대동맥 조직의 수축성 반응은 길항제 화합물의 존재 및 부재하에 조사한다. 길항작용의 선택성의 지침으로서, 시험 화합물의 혈관 평활근 수축성(α1b-AR 및 α1d-AR)에 대한 효과를 전립선 평활근(α1a-AR)에 대한 효과와 비교한다. 전립선 조직 및 대동맥 환의 조각을 무게가 275g인 Long Evans 유도된 수컷 랫트로부터 수득하고, 경부 탈구에 의해 희생시킨다. 전립선 조직은 인산염 완충된 염수(pH 7.4)를 함유하는 10㎖ 욕에 1g 인장하에 32℃에서 위치시키고, 동량의 인장을 압력 변환기로 측정한다. 대동맥 조직을 인산염 완충된 염수(pH 7.4)를 함유하는 10㎖ 욕에 2g 인장하에 37℃에서 위치시킨다. 50%까지 노르에피네프린-유도된 수축성 반응을 감소시키는 시험 화합물의 능력(IC50)을 측정한다. 화합물 4는 대동맥 조직에서는 63.2μM의 IC50로, 전립선 조직에서는 0.64μM의 IC50으로 수축성 반응을 억제시켰다. 화합물 6은 대동맥 조직에서는 2.8μM의 IC50으로, 전립선 조직에서는 0.13μM의 IC50로 수축성 반응을 억제시켰다. 화합물 9는 대동맥 조직에서는 6.5μM의 IC50로, 전립선 조직에서는 0.23μM의 IC50로 수축성 반응을 억제시켰다. 화합물 45는 대동맥 조직에서는 3.3μM의 IC50로, 전립선 조직에서는 0.04μM의 IC50로 수축성 반응을 억제시켰다. 화합물 34는 대동맥 조직에서는 42.5μM의 IC50로, 전립선 조직에서는 0.75μM의 IC50로 수축성 반응을 억제시켰다. 화합물 21은 대동맥 조직에서는 22.4μM의 IC50로, 전립선 조직에서는 0.81μM의 IC50로 수축성 반응을 억제시켰다.
실시예 24
본 발명의 선택 화합물을 도그의 요도내 압력에 있어서 페닐에프린(PE) 유도된 증가를 길항시키는 이의 능력에 대해 시험한다. 이러한 화합물의 선택성은 도그의 평균 동맥 압력(MAP)에서 PE 유도된 증가에 대한 이의 효과와 비교함으로써 입증된다.
수컷 비글(beagle) 도그를 전립선 요도에서 요도내 압력(IUP)을 측정하기 위해 마취하고 카테테르를 삽입한다. 평균 동맥 압력(MAP)은 대퇴부 동맥에 위치한 카테테르를 사용하여 측정된다. 도그는 6개의 정맥내 거환 용량(1 내지 32mg/kg)의 페닐에프린(PE)을 초기에 투여하여 대조군 효능제 용량-반응 곡선을 작성한다. IUP 및 MAP를 IUP가 기선으로 다시 복귀할 때까지 각각의 용량에 이어 기록한다. 이어서, 도그에게 길항제 화합물의 1회 정맥내 거환 용량을 제공한 다음, 증가된 용량의 정맥내 PE 챌린지(challenge)를 대조군 효능제 용량-반응 곡선에서와 같이 제공한다. 각각의 PE 챌린지에 따른 IUP 및 MAP 측정치가 기록된다. 길항제 화합물은 반-로그 증가분에서 3 내지 300ug/kg 범위의 용량에 대해 시험한다. 길항제 용량간의 간격은 45분 이상이고, 3회의 실험을 각각의 시험 화합물에 대해 실시한다. 아래의 그래프는 화합물 21 및 46 각각에 대한 IUP 및 MAP에서의 평균 감소율을 예시한다.
Figure 112004006622295-pct00060
Figure 112004006622295-pct00061
실시예 25
본 발명의 선택 화합물의 지속기간은 의식이 있는 도그에서 시간 경과에 따라 반복된 PE 챌린지에 대한 IUP 및 MAP 반응을 측정함으로써 결정된다. 수컷 비글 도그는 압력 변환기를 함유하는 카테테르를 대퇴부 동맥을 통해 복부 대동맥 속으로 삽입함으로써 동맥 혈압의 연속 측정을 위해 준비한다. 원격 측정 송신기를 동물 옆구리의 피하에 위치시킨다. IUP를 전립선 요도에 위치한 카테테르로 모니터한다. 길항제 시험 화합물의 투여 이전에, PE 20μg/kg 정맥내 용량에 대한 IUP 및 MAP 반응은 기선(100% 최대) 반응을 구성하기 위해 측정하고 수회 반복한다. 길항제의 경구 거환 용량을 투여한 다음, PE 챌린지 20μg/kg 정맥내 용량을 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 12 및 24시간에서 투여한다. 각각의 PE 챌린지에 따른 IUP 및 MAP 반응을 기록한다. 화합물 33은 0.1, 0.3 및 1mg/kg의 용량에서 시험된다. PE 챌린지에 따른 각 시점에서의 IUP 및 MAP 반응은 최대 반응의 백분율로서 다음의 그래프에 제공된다.
Figure 112000017380913-pct00041
Figure 112004006622295-pct00042

지속시간 연구 화합물 21
참조문헌
Figure 112000017380913-pct00043
Figure 112000017380913-pct00044
Figure 112000017380913-pct00045
Figure 112000017380913-pct00046

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 S 또는 R 입체이성체, 라세미체 혼합물 또는 에난티오머:
    화학식 I
    Figure 112006029309328-pct00047
    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-5 알콕시, 하이드록실 또는 C1-5 알킬이고;
    R2는 C1-3 알킬이며;
    R3은 점선이 부재하면 수소, 하이드록시 또는 C1-5 알콕시이고, 점선이 존재하면 산소이고;
    R4는 수소이며;
    R5는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된 치환체로 독립적으로 치환된 C1-8 알킬; C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, 디C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬카보닐, C1-5 알콕시카보닐, 니트릴 또는 니트로이고;
    R6은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된 치환체로 독립적으로 치환된 C1-8 알킬; C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, 디C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬카보닐, C1-5 알콕시카보닐 또는 니트로이며;
    R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, 하나 이상의 할로겐 중에서 선택된 치환체로 독립적으로 치환된 C1-8 알킬; C1-5 알콕시, 아미노, C1-5 알킬아미노, 디C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬카보닐, C1-5 알콕시카보닐 또는 니트로이고;
    A는 질소 또는 CH이며;
    B는 질소 또는 CH이고;
    E는 질소 또는 CH이며;
    단, A, B 및 E 중의 하나만이 질소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 할로겐 또는 하이드록시이고, R2가 C1-3 알킬이며, R3이 하이드록시 또는 수소이고, R4가 수소이며, R5가 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시, 아미노, 디C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬카보닐 또는 니트릴이고, R6이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시, 아미노, 디C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬카보닐 또는 니트릴이며, R7이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시, 아미노, 디C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬카보닐 또는 니트릴이고, A, B 및 E가 CH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 C1-3 알킬이며, R3이 하이드록시 또는 수소이고, R4가 수소이며, R5가 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬카보닐 또는 디C1-5 알킬아미노이고, R6이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬카보닐 또는 디C1-5 알킬아미노이며, R7이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬카보닐 또는 디C1-5 알킬아미노이고, A, B 및 E가 CH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 C1-3 알킬이며, R3이 하이드록시이고, R4가 수소이며, R5가 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬카보닐 또는 디C1-5 알킬아미노이고, R6이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬카보닐 또는 디C1-5 알킬아미노이며, R7이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-8 알킬, C1-5 알콕시, C1-5 알킬카보닐 또는 디C1-5 알킬아미노이고, A, B 및 E가 CH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 이소프로필이며, R3이 하이드록시이고, R4가 수소이며, R5가 4-디메틸아미노이고, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 이소프로필이며, R3이 수소이고, R4가 수소이며, R5가 4-메틸이고, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 하이드록시이고, R5가 아미노, C1-5 알킬아미노 또는 디C1-5 알킬아미노인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 2-[4-(플루오로)페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[3-플루오로페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[4-메틸페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[3,4,5-트리메톡시페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[4-클로로페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[4-하이드록시페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[5-메톡시페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드 및
    2-[4-에틸페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 키랄 탄소의 입체화학이 "S"인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, R3에서 키랄 탄소의 입체화학이 "S"인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, (S)-2-[4-(디메틸아미노)페닐]-2,3-디하이드로-N-[2-하이드록시-3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 2-[4-(플루오로)페닐]-2,3-디하이드로-N-[3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[3-플루오로페닐]-2,3-디하이드로-N-[3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-2,3-디하이드로-N-[3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[4-메틸페닐]-2,3-디하이드로-N-[3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지 닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[3,4,5-트리메톡시페닐]-2,3-디하이드로-N-[3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[4-클로로페닐]-2,3-디하이드로-N-[3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[4-하이드록시페닐]-2,3-디하이드로-N-[3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드;
    2-[5-메톡시페닐]-2,3-디하이드로-N-[3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드 및
    2-[4-에틸페닐]-2,3-디하이드로-N-[3-[4-[2-(1-메틸에톡시)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-1,3-디옥소-1H-이소인돌-5-카복스아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는, 양성 전립선 과형성 치료용 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 0.1 내지 25.0mg/kg의 유효량으로 제공되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제15항에 있어서, 0.01 내지 1.0mg/kg의 유효량으로 제공되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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