PL189726B1 - Związek, analog illudyny, jego zastosowanie i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania - Google Patents

Związek, analog illudyny, jego zastosowanie i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania

Info

Publication number
PL189726B1
PL189726B1 PL97331151A PL33115197A PL189726B1 PL 189726 B1 PL189726 B1 PL 189726B1 PL 97331151 A PL97331151 A PL 97331151A PL 33115197 A PL33115197 A PL 33115197A PL 189726 B1 PL189726 B1 PL 189726B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
absent
halogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
PL97331151A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331151A1 (en
Inventor
Trevor C. Mcmorris
Michael J. Kelner
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of PL331151A1 publication Critical patent/PL331151A1/xx
Publication of PL189726B1 publication Critical patent/PL189726B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Zwiazek, analog illudyny, o wzorze w którym R 1 oznacza (CH 2)n .(X )-(Y), gdzie n oznacza liczbe od 0 do 4; X oznacza 0 lub S lub N , i Y oznacza -CH2OC (O) (C1-C4) alkil, (C 1 -C8)alkil ewentualnie podstawiony 1-2 grupami OH lub 1-2 chlorowcami; monosachaiyd, -CH 2C(O)-O-(CH 2) 2-O-C(O)CH 2SH, -(CH 2) 2-O-(CH 2) 2W, w którym W oznacza chlorowiec; (C 1 -C8)alkilo-O-(C)-C 8)alkil, (C 6-C 1 0 )aryl, (C 6-C 10)arylo(C]-C4)alkil lub C(O)O(C 6-C 1 0 )aryl, w którym grupa arylowa j e s t ew en u a lnie podsta w io na 1-2 grupami OH, chlorowcem, (C1-C4)alkilem lub O(C 1 -C 4)alkilem; -CH 2CO 2-(C 1 -C 4)aikil, -CK 2CO 2H, Si((C1-C 4)alkil) 3, reszte aminokwasu; R 3 oznacza H lub (C1-C 4)alkil; R4 oznacza SCH 2CO 2(C 1-C 4)alkil, -S-(C 6-C 1 2)aryl ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupa OH lub (C1-C 4)alkilowa, lub H; R 5 oznacza H, OH lub jest nieobecny; oznacza (C 1 -C4)alkil lub jest nieobecny; R 7 oznacza OH lub -O Si((C1-C 4)alkil)3; lub R6 i R 7 tworza razem ugrupowanie etylenodioksy; R 8 oznacza (C 1-C4)alkil ewentualnie zawierajacy grupe OH lub chlorowiec; wiazanie oznaczone lin ia ............ jest obecne lub nieobecne; lub jeg o farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki będące analogami illudyny przydatne jako środki przeciwnowotworowe, ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia choroby nowotworowej i sporządzane z nich farmaceutyczne jednostkowe postacie dawkowania.
Do chorób nowotworowych u ludzi, wymienianych jako te, w których leczeniu chemioterapia odgrywa decydującą rolę wydłużając czas życia do normalnej długości należą, obok około 10-15 innych typów nowotworów, chłoniak Burkitta, ostra białaczka limfocytowa i choroba Hodgkina. Patrz, np. A. Golden i in., Eur. J. Cancer, 17, 129 (1981) (Tabela 1). Podczas
189 726 gdy stopień wyleczalności tego typu nowotworów ilustruje stan możliwości wykrycia metodą systemów skri^gowych efektywnych u ludzi czynników przbc-wnowotworowyeh to te odpowiadające na chemioterapię nowotwory stanowią małą część różnych typów nowotworów; warto odnotować, że istnieje jedynie kilka silnie działających leków na zwarte guzy klin-eznb. Do leków takich należą eyklofosfamid, adriamycyna, 5-FU, heksametylomelamina i tym podobne. Tak więc pacjenci z wieloma rodzajami guzów złośliwych nadal narażeni są na nawroty choroby i śmierć.
W przypadku niektórych pacjentów po wystąpieniu nawrotu można doprowadzić do remisji guza stosując ponownie wyjściowe leczenie. Niemniej jednak często niezbędne jest stosowanie wyższych dawek wyjściowego środka chemoterapeutycznego lub użycie dodatkowych czynników co wskazuje na nabywanie, przynajmniej częściowej, oporności na lek. Ostatnie badania dostarczają dowodów, że może mieć miejsce nabywanie oporności jednocześnie na kilka czynników w tym na takie, których pacjentowi nie podawano. Nabywanie oporności na wiele leków (multiple-drug resistant, mdr) może być funkcją masy guza i stanowić główną przyczynę niepowodzenia w leczeniu. Aby pokonać problem wiblolekowej oporności stosuje się chemoterapię o wysokich dawkach bez lub z naświetlaniem i alogeniczne oraz autologiczne przeszczepy szpiku kostnego. W chemoterapii o wysokich dawkach użyć można oryginaln-b zastosowany lek (leki) lub zmienić terapię dołączając inne środki. Opracowanie nowych leków pozbawionych krzyżowej oporności z fenotypami wielolekowej oporności niezbędne jest aby poprawić uleczalność przy aktualnie stosowanych metodach leczenia i aby ułatwić metodykę leczenia u już poddawanych terapii pacjentów.
Ostatnio, Kelner i in., Cancer Res., 47,3186(1987), badali aktywność przeciwnowotworową nowej klasy produktów naturalnych nazwanych illudynami. Tludynę M oczyszczono i przekazano do badań do National Cance Institute Division of Cancer Treatment (NCI DCT) celem przeprowadzenia programowych badań ekrin-ngowyeh in vivo. Illudyna M wyraźnie wydłużała czas życia szczurów z białaczką Dunninga lecz wykazywała niski indeks terapeutyczny w systemach guza zwartego. Ekstremalnie wysoka toksyczność illudyn uniemożliwia jakiekolwiek ich zastosowanie w terapii nowotworów. Ostatnio opracowano nowe syntetyczne analogi illudyn wykazujące obiecującą aktywność przeeiwnowotworową, w tym objęte patentami Stanów Zjednoczonych US 5.439.936 i 5.523.490. Istnieje jednak ciągła potrzeba opracowania czynników chemoterapeutycznych hamujących rozwój nowotworów, zwłaszcza guzów zwartych charakteryzujących się indeksem terapeutycznym efektywnym w leczeniu in vivo.
Wynalazek obejmuje związki będące analogami illudyny o wzorze (I)
w którym
R1 oznacza (C^n-WAY), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4;
xr________, K-L α IlU nt :
Λ V/ 1UU O 1UU IN, 1
Y oznacza -CH2OC(O) )Cl-C4)alk-l, (Cl-n8)alkil ewentualnie podstawiony 1-2 grupami OH lub 1-2 chlorowcami; monosacharyd, -CH2C(C)-C-(CH2)2-C-C)C)CH2SH, -(C^-O^C^W, w którym W oznacza chlorowiec; (C1-C8)alkilo-O-(C1-C8)alkil, )C6-Clo)aiyl, )C6-Clo)aiylo)Cl-C4)alkil lub C(O)O(C6-C1o)aryl, w którym grupa arylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 grupami CH, chlorowcem, (Cl-C4)alkilbm lub O)Cl-C4)alkilem; -CH2CO2)Cl-C4)alk-l, -CH2CO2H, Si((Cl-C4)alk-l)3, resztę aminokwasu;
189 726
R-3 oznacza H lub (Ci-C4)alkil;
R4 oznacza SCH2CO2(Ci-C4)alkil, -S-(Cg-Ci2)aryl ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupą OH lub (Ci-C4)alkilową, lub H;
R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
Rg oznacza (Ci-C4)alkil lub jest nieobecny;
R7 oznacza OO lub -OSi((Ci-C4)alkil)3; lub
Rg i R7 tworzą, razem ugrupowanie etylenodioksy;
Rs oznacza (Ci-C4)alkil ewentualnie zawierający grupę OH lub chlorowiec; wiązanie oznaczone linią.....jest tob neeobecnei tob jego aam^i^(^i^ut^^:ni^e dopuszczalną sól.
W przypadku, gdy n oznacza i, wiązanie oznaczone li^iią---jest obecnei wówczas R5 jest nieobecny i korzystnie R3 oznacza CH3, R4 oznacza H, Rg oznacza CH3, R7 oznacza OH i Rs oznacza CH3, przy czym gdy X oznacza O, wówczas Y może oznaczać CH2O C(O)CH3, (Ci-C4)alkil np. -CH2CH3, (Ci-Cs)alkil podstawiony 2 grupami OH np. -CH2CC(OC)Cc2O H, fruktozę, -(CH2)2Br, -C(CH3h-O-{Ci-C4)alkil np. -C(CH3)2-O-CO3 lub -C(O)-O-fenyl i gdy X oznacza S, wówczas Y może oznaczać fenyl podstawiony grupą OH lub CH3, benzyl, -CH2CO2CH3, -CH2CO2H, (Ci-Cs) alkil podstawiony 2 grupami OH np. -CH2CH(OH)CH2OH.
W przypadku, gdy n jest równe i, wiązanie oznaczone linią.....eest nieobccne,
X oznacza S; Y oznacza CH2CO2CH3; R3 oznacza CH3; R4 oznacza S, CO2CH3; Rg oznacza CH3 i R7 oznacza OH, wówczas R5 oznacza H lub OH.
Dalszymi analogami illudyny są związki o wzorze (I) w którym Ri oznacza (CH2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i
Y oznacoa CHOi NO2, NH2, COOH, -(C2-C4)alkenylo-CHO,-CH(O(Ci-C4)aikil)2, cyl klo(C3-Cg) alkil lub 5-członowy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S, lub nie-nadtlenkowego O, gdzie cykloalkil lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony i-2 grupami (Cl-C))alCąlowymi, COO, OO lub chlorowcem;
R3 oznacza (Ci-GOalkil lub O;
R4 oznacza ScO2COl(Cl-C4)alCil lub O;
R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
Rg oznacza (Ci-C4)alkil;
R7 oznacza OH;
Ri i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy;
Rs oznacza (Ci-CUalkil ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone linią.....jestobccnelubmeobccne;
przy czym jeżeli n jest równe 0, Y nie oznacza NO2; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Gdy wiązanie oznaczone linią eesi obecne to korzysnme Ri oznacza CH3, R4 oznacza H; Ri oznacza CH3; R7 oznacza OH a Rs oznacza CH3 i gdy n jest równe i, wówczas Y oznacza CHO lub cykloheksyl, zaś gdy n jest równe 2 to Y oznacza CHO.
189 726
Wynalazek obejmuje również analogi illudyny o wzorze (I)
w którym Ri oznacza (CH2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od k do y;
Y oznacza OH lub OAc; i
R2 jest ^«^0^; lub ewentualnie podstawiony (Ci.Cy)alkilem, grupą OH lub chlorowcem; R3 oznacza H lub (Ci-Cy)alkil;
R4 oznacza H lub CH2CO2(Nl-Cy)alkil;
R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
Rć oznacza (Ci-Cy)alkil;
R7 oznacza OH; lub
Rć i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodiokey; i wiązania oznaczone linią-----są indywidualnie obecne lub nieobecne;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
A także analogi illudyny o wzorze (I)
w którym Ri oznacza H;
R3 oznacza (Ni-Nylαlkil lub H;
R4 oznacza CH2CO2(Ci-C4)alkil lub H;
R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
Rć oznacza H;
R7 oznacza OH; lub
Rć i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodiokey; i wiązanie oznaczone linią.....jest obecne lub nieobecne; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie Ri, R3 i Ry oznaczają H, wiązanie oznaczone limą......jest obecne a R5 icst nibeObcny, Rć oznacza H i R7 oznacza OH lub R^ i R7 oznaczają ugrupowanie etylenodiokey.
Niniejszy wynalazek obejmuje również związki o wzorze (I), w którym grupa cyklepropylową zastąpiona jest przez -(CH:^)2OH c tlen karbonylowy zastąpiony jest grupą hydroksylową dając związek o wzorze (II)
(II)
189 726 w którym Ri oznacza (Ci-C4)alkil-Z, gdzie Z oznacza OH lub chlorowiec, lub -S-(C5-Ci2)aryl, w którym aryl jest ewentualnie podstawiony grupą OH, chlorowcem lub (Ci-C4)alkilem;
R3 oznacza (C1-C4) alkil; i
R4 oznacza -S-fCIHjn-COOH gdzie n oznacza liczbę od Ido 4; lub -S-(C5-C]2)aryl, w którym aryl jest ewentualnie podstawiony grupą OH, chlorowcem lub (Ci-C4)alkilem; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie R3 oznacza -CH3 a Ri i R4 oznaczają -S-fenyl.
Wynalazek obejmuje również związki dimeryczne o wzorze (III), powstałe z monomerycznych analogów illudyny o wzorze (I), które są takie same lub różne. Dimery te posiadają wzór (III)
(III) w którym L oznacza grupę łączącą kowalencyjnie związki A i B przez pozycję 5- lub 7-mą w jednym związku i 3- lub 7-mą pozycję innego związku; i w którym Ri i R'i oznaczają niezależnie -(CH2)n-Z gdzie n oznacza liczbę od i do 4, i Z oznacza chlorowiec lub grupę OH; lub są nieobecne.
Zwykle L oznacza -(CH2)m-O-(CH2)n-, przy czym min oznaczają niezależnie liczbę od i do 4. L może również oznaczać -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-OC(O)CH2-S-CH2-. A i B mogą też być połączone poprzez 5-pozycję i 3-pozycję lub poprzez 5-pozycję i 7-pozycję.
Do tej grupy zalicza się związek o wzorze (III):
w którym L oznacza -(CH2)m-O-(CH2)n-, przy czym m i n oznaczają niezależnie liczbę od ido 4, ldb -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-OC(O)CH2-S-CH2- i łączy kowalencyjnie związki A i B poprzez pozycje 5; a Rii R'i oznacząią niezależnie -(Cllą)n-Z, gdzie n oznacza liczbę od i do 4, i Z oznacza chlorowiec ldb gmpę OH; ldb są nieobecne.
189 726
Jednym z analogów illudyn jest związek o wzorze
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszym przykładem związków według wynalazku jest związek o wzorze
w którym R1 oznacza (CH2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i
Y oznacza CHO, NH2, COOH, -(Ci-C^alkenylo-CHO, -(C2-C()alkenylo-CHO, -CH(O(C1-C4)alkil)2, cyklo(C3-Cć)alkil lub 5-członowy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S, lub nie-nadtlenkowego O, gdzie cykloalkil lub heteroarHl jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami (CpCnjalkilowymi, CHO, OH lub chlorowcem;
R3 oznacza (CrCn)alkil lub H;
R4 oznacza SCC2CC2(Cl-C4)alkil lub H;
R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
Rć oznacza (C1-Cn)alkil;
R7 oznacza OH;
Rć i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy;
Rg oznacza (C1-Cn)alkil ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone limą.....eest obecne lub ηϊοοΗοοηο ; lub eego arrmaaceutyczme dopuszczalna sól.
Innym przykładem jest związek o wzorze
w którym R1 oznacza (CH2)n (Y) , gdzie n oznacza liczbę od 2 do 4; i
189 726
Y oznaczaCHO, NO2, NH2, COOH, (C?rC,-)e2-tan:olo^i^]H^O,(CC(OaCl(C(Nd^l^)2l cy^^-Νδ^Ι^Ι lub 5-człcncwy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S, lub c-e-cadtleCkcwegc H, gdzie cykloa-ki- lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami (Cl-C))Ok-lowym-, COH, HO lub chlorowcem;
R3 oznacza (aii-C))a-ki- lub O;
R) oznacza ScOlCH2(Cl-Ν4)alk-l lub O;
R5 oznacza O, HO lub jest nieobecny;
Rg oznacza (Νι-Ν))ο-Η1;
R7 oznacza HO;
Rg i R7 tworzą razem ugrupowanie etylencd-oksy;
Rg oznacza (Ci-C/alk— ewentualnie podstawiony grupą. HO lub chlorowcem; i wiązame oznaczone linią.....jest obecne lub nieobecne; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszym przykładem jest związek o wzorze
w którym Ri oznacza (COi)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i
Y oznaczo (:ΗΟ , NO2, NH2, CCOH,((C2-C4)elkenylo-CHO,(CC(O(Cl(C4)a1kil))l ky^^-ΟοΙ&Ι lub 5-człcncwy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S, lub c-e-nadtleckowegc H, gdzie cyk-calki- lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony I-2 grupami (Ci-C)) a-k-lcwym-, COH, HO lub chlorowcem;
R3 oznacza (Ci-C))a-kil lub O;
R4 oznacza SΝOlCCl(Νl-C))alk-l;
R5 oznacza O, HO lub jest nieobecny;
Rg oznacza (Ci-C))alkil;
R7 oznacza HO;
Rg i R7 tworzą razem ugrupowanie etylecodioksy;
Rg oznacza (Ci-C.balkil ewentualnie podstawiony grupą HO lub chlorowcem; i wiązame oznaczone linią-----jes( obecne lub meobecne; lub jego aamaaceutyczme dopuszczalna sól.
Jeszcze dalszym przykładem jest związek o wzorze
w którym Ri oznacza (NOi)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i
Y oznaczaCHO, NO2, NH2, ίΌ22Η. ((C2-C4)alkenylo-CHO,(CC(O((C(C4)a1kil))l cv^(^-Νδ)!^ lub 5-członowy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów
189 726 wybranych spośród N, S, lub nie-nadtlenkowego O, gdzie cykloalkil lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony I-2 grupami (Ci_C4alkilowymi, CHO, OH lub chlorowcem;
R3 oznacza (Ci-Cy)alkil lub H;
Ry oznacza ScH2NO2(Cl(Cy)alkil lub H;
R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
Rć oznacza (Ci-Cy)alkil;
R7 oznacza OH;
Rć i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodiokey;
Rg oznacza (Ci-Cy)alkil ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone lilią-----jest nieobecne; lub jego famcuoutyczniie dopuszczalna sól·
Również dalszym przykładem jest związek o wzorze
w którym Ri oznacza (CH2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i
Y oznacoaCHO, NO2, NH2, COOH,(0^--C(Nle^(y2α(^-j:JyO,(OH(O^^l-C4NleC)2l c-klo(C3-C6) alkil lub 5-członowy heterocryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S, lub nib(nadtlbnkowego O, gdzie cykloalkil lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony I-2 grupami (Ci-Cy)a-kilowymi, CHO, OH lub chlorowcem;
R3 oznacza (Ci-Cy),—!- lub H;
Ry oznacza SCH2CO2(Cl(Ny)alkil lub H;
R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
R7 oznacza OH;
Rć i R7 tworzą razem ugrupowanie etylbnodiokey;
Rg oznacza (Ci-Cy)alkil ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone liniią.....eesb obecne —b nieobecne ; bib eef^o .farmaceutyczme dopuszczO-na sól.
Również przykładem jest związek o wzorze
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
189 726
Przykładem jest również związek o wzorze (I)
w którym Ri oznacza (CH2)n-(X)-(Y) ldb H, gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4, X oznacza O ldb S ldb N i Y oznacza resztę aminokwasu;
R3 oznacza H ldb (Ci-C4)alkil;
R4 oznacza H, SCH2CH2CO2(Ci-C4)alkil, -S-(C5-Ci2)aryl ldb S-(C5-Ci2)aryl, gdzie aryl jest ewentualnie podstawiony chlorowcem, grdpą OH ldb (Ci-C4)alkflową;
R5 oznacza H, OH ldb jest nieobecny;
R6 oznacza (Ci-C4)alk-l ldb H;
R7 oznacza OH ldb Si((Ci-C4)alk-i)3; ldb
R6 i R7 tworzą razem ugrupowrnie etylenodioksy;
Re oznacza (Ci-C4)alkH ewentdalnie podstawiony grupą OH ldb chlorowcem; wiązania oznaczone linią.....sąobecnelbbnirobecnellubjeoffrmnaceutyczni eoopdszczrlnα sól.
Wymienione powyżej związki znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia przez hamowanie wzrostd komórek nowotworowych d osobnika wymagającego trk-ej terapii, w szczególności do wytwarzania lekd do leczenia nowotworu zwartego przez podawanie lekd w postaci farmaceutycznej dawki jednostkowej zawierającej skdtecznie hamującą wzrost nowotworu ilość związkd wedłdg wynairzku w kombinacji z farmacedtycznie dopdszczalnym nośnikiem. Nośnik może zawierać płynne podłoże dostosowane do podawania dootrzewnowego ldb do podawania dożylnego. Może również być dostosowany do podawania doustnego na przykład w postaci tabletki ldb kapsułki.
Związki wedłdg wynalazku poddano szerokim badaniom.
Związki te okazały się przydatne sąjako środki przeciwnowotworowej hamujące wzrost komórek guza in vitro ldb in vivo u ssaków takich jak lddzie ldb zwierzęta domowe i są szczególnie skuteczne w odniesieniu do guzów zwartych i guzów nowotworów opornych na wiele leków, w szczególności do tych, dla których znanych jest jedynie niewiele metod leczenia. Do takich nowotworów należą nowotwory naskóme i szpiku, ostre (AMO) lub przewlekłe(CMO), jak również nowotwory płuc, jajników, piersi i okrężnicy. Związki te mogą być użyte również w przypadku nowotworów śluzówki macicy, raka pęcherza, trzustki, chłoniaka, choroby Hodgkinsa, raka prostaty, mięsaków i nowotworu jądra, a także w leczeniu nowotworów centralnego układu nerwowego takich jak nowotwory mózgu, nowotwory komórek krwiotwórczych i nerwiaka niedojrzałego takie jak birłaczkr/chłon-αk- B-komórek, szpiczrk-, birłaczka/chłon-rki T-komórek i białrczkr/chłoniaki komórek małych. Te białaczk-/chłonirki mogą mieć przebieg ostry (AOO) lub przewlekły (COO).
Prezentowane związki mogą być nakierowane również na konkretny nowotwór poprzez połączenie związkd z reagentem, który wiąże się z odpowiadającym danemu nowotworowi antygenem. Antygen może znajdować się na guzie lub w obszarze komórki nowotworu. Odpowiednimi reagentami są przeciwciała poliklonalne i monoklonalne. Kompleks związek-reagent może ponadto zawierać fragment łączący (linker) związek z reagentem.
Ze związków będących przedmiotem wynalazku można sporządzać również kompozycje farmaceutyczne o określonej dawce, zawierające efektywną, przeciwnowotworowo ilość jednego lub większej liczby prezentowanych analogów illudyny w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
189 726
Używany tutaj, w odniesieniu do prezentowanej metody, termin „hamować” oznacza albo zmniejszanie szybkości wzrostu komórki nowotworowej w porównaniu z szybkością wzrostu występującą bez podawania związku lub powodowanie zmniejszenia rozmiaru masy komórki nowotworowej. Hamowanie oznacza również całkowitą regresję guza. Tak więc, prezentowane analogi mogą być albo cytostatyczne albo cytotoksyczne w stosunku do komórek nowotworowych.
Leczonym osobnikiem może być każdy ssak z wrażliwym nowotworem tj. złośliwą populacją komórkową lub guzem. Analogi są skuteczne w stosunku do ludzkich nowotoworów zarówno in vivo jak i w badaniach na ludzkich nowotoworowych liniach komórkowych.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia schematycznie związki według wynalazku.
Figura 2A - schematycznie syntezę związku oznaczonego 33.
Figura 2B - schematycznie syntezę związku oznaczonego 35.
Poniżej zostanie przedstawiony szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są analogi illudyn o wzorze ogólnym (I):
(D w którym R1 oznacza (CH2)n-(X)-(Y) lub H; n wynosi 2-4 gdy X jest nieobecny; X oznacza O lub S lub N, i Y oznacza CC2OC(O)(Cl-C4)alkil, (C1-Cg)alkil ewentualnie podstawiony 1-2 grupami OH lub 1-2 chlorowcami; sacharyd, korzystnie monosacharyd, korzystnie fruktozę; CH2C(C)-O-(CH2)2-O-C(O)CC2SC, (CH2)2-O-(CH2)2W, w którym W oznacza chlorowiec; (C1-C8)alkilo-O-(C1-C8)alkil, korzystnie (C1-C4)alkilo-O-(C1-C4)alkil; (Cć-C10)aryl, (C6-C10)arylo(C1-Cn)alkil lub c(O)O(Cć-Clo))arHl, w którym grupa arylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 grupami Oh, chlorowcem, (C1-Cn)alkilem lub C(Cl-C4)alkilem; CH2C02(C1-C4)alkil, cH2CO2H, Si((C1-Cn)alkil)3, resztę aminokwasu, korzystnie alanylową; lub H z tym zastrzeżeniem, że gdy Y oznacza H, n wynosi 2-4; lub brak jest grupy X, i Y oznacza CHO, NO2, NC2, OH, COOH, OAc, (C2-C4)alkenHloCHO, CH(O(C; -Cn)alkil)2; cyklo(C3-Cć)alkil lub (C.s-C^aryl, korzystnie C5 aryl, ewentualnie zawierający 1-3 heteroatomy wybrane spośród N, S, lub nie-nadtlenkowego O, ewentualnie podstawiony 1-2 grupami (Cl-C4)alkilowHmi, CHO, OH lub chlorowcem;
R2 jest nieobecny; lub R1-C-C-R2 stanowią łącznie 5-7 członowy pierścień, przy czym wymieniony pierścień ewentualnie zawiera jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N, S, lub nie-nadtlenkowego O, i ewentualnie podstawiony podstawiony grupą (Ci -Cn)alkilową, OH lub chlorowcem;
R3 oznacza H lub (CrCn)alkil;
Rn oznacza H, SCH2CC2(Cl-C4)alkil, O-^-C^ithI lub S-^-C^aryl, gdzie aryl jest ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupą OH lub (C1-C4) alkilową;
R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
Rć oznacza (C1-C4)alkil lub H; i
R7 oznacza OH lub Si((C1-Cn)alkil)3; lub
Rć i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy;
Rg oznacza (CrCn)alkil ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem;
wiązania oznaczone liną.....są indywidualme obecne lubnizobccne.
W dalszym korzystnym rozwiązaniu X jest nieobecny, n oznacza liczbę od 2 do 4, i Y oznacza OH lub OAc.
189 726
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu, Ri oznacza (CH2)„-X-Y gdzie n oznacza 1,
X oznacza O lub S i Y oznacza (Cj-Cg)alkil ewentualnie podstawiony 1-2 grupami OH lub
1-2 chlorowcami, lub -C(CH3)2O(Ci-C4)alkilem; gdzie korzystnie R2 i R3 są nieobecne; R3,
R$ i Rg oznaczają CH3; R4 oznacza H; i R7 oznacza OH.
Zgodnie z innym korzystnym rozwiązaniem według wynalazku, Ró i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy, i Ri oznacza H; R2 i R3 są nieobecne; R3 i R4 oznaczają H, i Rg oznacza CH3.
W innym rozwiązaniu, Ri oznacza -CH2OH i R7 oznacza -OSi((Cj-C4)alkil)3.
Stosowany tutaj termin „alkil” obejmuje grupy alkilowe rozgałęzione lub o łańcuchu prostym.
Stosowane tutaj określenie „sacharydy” obejmuje monosacharydy zawierające do 8 atomów węgla, korzystnie do 6 atomów węgla, ale również inne cukry takie jak disacharydy. Termin ten obejmuje glukozę, fruktozę i rybozę jak również dezoksycukry takie jak deoksyriboza i tym podobne.
Reprezentatywnymi dla niniejszego wynalazku są związki przedstawione na fig. 1.
Związki według niniejszego wynalazku wywodzą się z illudyny S, 6-hydroksymetyloacylofulwenu (HMAF, t.j. związku o wzorze (I), w którym Ri oznacza CH2OH, R2 jest nieobecny, R3 oznacza CH3, R4 oznacza H, R5 jest nieobecny, oznacza CH3, R7 oznacza OH i Rg oznacza CH3 i fulwenu (t.j. związku o wzorze (I), w którym Ri oznacza H, R2 jest nieobecny, R3 oznacza CH3, R4 oznacza H, R5 jest nieobecny, R$ oznacza CH3, R7 oznacza OH i Rg oznacza CH3); synteza tych związków jest znana w tej dziedzinie (patrz np., WO 91/04754; WO 94/18151).
Następujące związki o wzorze (I), w których X oznacza S lub O wytwarza się, jeśli nie zaznaczono inaczej, dodając odpowiedni reagent do kwaśnego roztworu HMAF.
Gdy Y oznacza (Ci-Cg)alkil stosuje się eter alkilowy. Np., związek 16 (przedstawiony na fig. 1, w którym Y oznacza etyl) wytworzono stosując eter etylowy. Gdy Y oznacza (Ci-Cg)alkil podstawiony 1-2 grupami OH lub 1-2 chlorowcami dodawano odpowiedni alkohol lub tiol, gdy było to wymagane, podstawiony chlorowcem. Np., przy otrzymaniu związków 19, 20 i 22, w których X oznacza O i Y oznacza 2,3-dihydroksypropyl, 2-bromoetyl i 2-hydroksyetyl zastosowano odpowiednio glicerynę, 2-bromo-etanol i glikol etylenowy. Związki, w których Y oznacza CH2OC(O)(Ci-C4)alkil, wytwarza się poddając reakcji związki w których Ri oznacza (CH2)nOCH2OH ze związkiem (Ci-C4)alkilo-C(O)Cl w obecności zasady. Związek 53 wytworzono jako produkt uboczny w syntezie związku 20. Przy syntezie związku 32, w którym X oznacza S i Y oznacza 2,3-dihydroksypropyl jako reagent zastosowano tioglicerynę.
Przy wytwarzaniu związków o wzorze (I), gdzie Y oznacza monosachaiyd stosuje się odpowiedni sacharyd. Np., związek 18 otrzymuje się stosując fruktozę.
Gdy Y oznacza CH2C(O)-O(CH2)2-O-C(O)CH2SH, t.j., związek 51, jako reagent stosuje się kontrolowaną ilość dimerkaptooctanu glikolu.
Gdy Y oznacza (CH2)2-(O)-(CH2)2W i gdzie W oznacza chlorowiec stosuje się odpowiedni chlorowcowany alkohol. Np. związek 53 otrzymano dodając 2-bromoetanol.
Związki o wzorze (I), w których Y oznacza (Ci-Cg)alkiIo-O-(Ci-Cg)alkil, gdzie (Ci-Cg) alkil jest prostym łańcuchem alkilowym wytworzono stosując metodę analogiczną do zastosowanej przy otrzymywaniu związku 53. Gdy (Ci-Cg)alkil stanowi łańcuch rozgałęziony to żądany produkt otrzymuje się przez dodanie odpowiedniego alkenu do HMAF wobec katalitycznej ilości POCI3. Np., związek 21, w którym Y oznacza 2-metoksy-2-propyl, wytworzono przyłączając 2-metoksy-propen do HMAF.
/fei fe1 .4 . fe1 Λ’’’Aolb-il --yił ri o--z unfrwQr7Q cip otncu.
vruy 1 υζιΐιανζχΐ jA AUM jąc jako reagent merkaptan tioarylowy lub arylowy. Np., związek 23, w którym Y oznacza (CóITtjOH wytworzono przyłączając 4-hydroksytiofennol. Związek 55 otrzymano jako produkt uboczny w syntezie związku 23. Związek 24 wytworzono dodając merkaptan benzylowy do kwaśnego roztworu HMAF. Związek 26, w którym X oznacza S i Y oznacza 4-metylobenzen wytworzono dodając p-tiokresol do kwaśnego roztworu HMAF. Związek 48, w którym Y oznacza 4-metylobenzen i R4 oznacza tiokrezol otrzymano jako produkt uboczny gdy przy otrzymywaniu związku 26 zastosowano ograniczoną ilość p-tiokrezolu. Związki 49 i 50,
189 726 w których n=0, X oznacza S, Y oznacza 4-metylobbnznn i Ry oznacza odpowiednio H lub tiokrezol wytworzono dodając p(tiokrbool do kwaśnego roztworu acylofUlwbnu. Związki, w których Y oznacza C(H)O(Cć-Clo)aryl wytworzono dodając odpowiedni ch-oromrówczan arylu do zasadowego roztworu hMAf. Np., związek 27, w którym Y oznacza fbnylooctan wytworzono dodając chloromrówczan fenylu i pirydynę do roztworu HMAF.
Związki, w których Y oznacza CH2CO2(Ci-Cy)alkil i X oznacza S wytworzono dodając odpowiedni tiol do kwaśnego roztworu HMAF. Np., związek 25, w którym Y oznacza NO2CH2Me i Ry i R5 oznaczają H wytworzono dodając metylotioglikolan do kwaśnego roztworu HMAF w acetonie.
Związki 30 i 3i, w których Y oznacza CHiC^Mi, Ry oznacza CO2CO2Mb i R5 oznacza odpowiednio H i OH wytworzono dodając metylotioglikolan do obojętnego roztworu HMAF w acetonie i THF. Związek 45 tworzył się jako produkt uboczny.
Związki, w których Y oznacza NH2CO2O wytworzono hydrolizując odpowiedni ester. Np. związek 29 wytworzono jako produkt uboczny w syntezie opisanego powyżej związku 25. Sole z metalami a-ka-icznymi, mntC-ami ziem alkalicznych i amin grupy CO2H wchodzą w zakres wynalazku.
Gdy Y oznacza Si((Cl-Ny)alkil)3 odpowiedni czynnik sililujący dodaje się do roztworu HMAF i imidazolu. Np., związki 43 i 44, w których Ri oznacza grupę trietyloeiloksylową i R7 oznacza odpowiednio OH lub trietylosiloksyl, otrzymano dodając chlorek trietyCosililu do roztworu HMAF i imidazolu w DMF.
Gdy Y oznacza resztę amino-wasową, np. glicylową lub alanylową to zastosować można odpowiedni zawierający grupę tiolową analog aminokwasu, taki jak cysteina i jnj analogi. Np. związek 37, w którym Y oznacza resztę glicylową wytworzono dodając cysteinę do kwaśnego roztworu HMAF.
Związki o wzorze (I), w których nin występuje X wytwarza się w sposób następujący. Związki, w których n wynosi 2 i Y oznacza CHO tj. związek i0, otrzymano dodając akro-emę do kwaśnego roztworu fulwenu. Związek ii, w którym n równa się ii Y oznacza CHO wytworzono poprzez utlenianie HMAF odczynnikiem Dnss Martina.
Związki, w których Y oznacza CH(O(Cl-Ny)a-kil)2 otrzymano w wyniku redukcji związku i0 w odpowiednim rozpuszczalniku. Np. związek 39, w którym Y oznacza CH(OMn)2 otrzymano poddając związek I0 reakcji z borowodorkiem sodu w metanolu. Związek 40, w którym Y oznacza CH(OEt)2 wytworzono poddając związek I0 reakcji z borowodorkiem sodu w etanolu.
Związki, w których Y oznacza ((C2-Cy)alkbnylO(COH otrzymano dodając odpowiedni alkinyloaldnhyd do kwaśnego roztworu HMAF. Np., związek 4i, w którym Y oznacza -CH=CONH(H) otrzymano działając aldehydem propargilowym na kwaśny roztwór HMAF.
Związki, w których Y oznacza cyklo(C3-C6)a-kil wytworzono znanymi w dziedzinie metodami. Np. związek I3 wytworzono w syntezie związku i0.
Gdy Y oznacza (C5-Ci2)aryl lub heteroaryl do kwaśnego, zasadowego lub obojętnego roztworu HMAF dodaje się odpowiednio podstawiony reagent arylowy lub hnteroarylowy. Np. związek 36, w którym Y oznacza grupę imidazolową 'wytworzono poddając obojętny roztwór HMAF działaniu imidazolu w THF.
Związki, w których nie występuje X i n wynosi 2-4 otrzymuje się w sposób następujący. Związki, w których Y oznacza OH otrzymano poprzez redukcję odpowiedniego a-dehydu lub kwasu odpowiednim czynnikiem redukującym. Np., związek 9 otrzymano redukując związek aldehydowy I0 cyjanoborowodorkiem sodu i kwasem octowym. W obecności kwasu octowego otrzymuje się związek, w którym Y oznacza OAc. Np., związek 46 otrzymano jako prot fc» w τ 1 'mnO'·?!/!! 1 fA
U-UJM UUUVZU) ±V*xiakvji a w.
Związki, w których Ri-C-C-R2 stanowi pierścień 5-7 członowy otrzymać można metodami znanymi. Przykładowo, związek I4 wytworzono dodając illudynę S do kwaśnego roztworu paraformaldehydu.
Związki, w których Ri oznacza CO2HH i R7 oznacza ((Ci-Cgalkilo^SiO- otrzymano zadając HMAF i imidcool odpowiednim czynikinm sililującym. Np., związek 42 wytworzono dodając chlorek trintylosililowy do HMAF i ^idazolu.
189 726
Związek 38, w którym Y oznacza COOH wytworzono utleniając związek 10 odczynnikiem Jonesa.
Związki dimeryczne o wzorze (III) wytworzono znanymi w dziedzinie metodami. Np. związek 17 wytworzono dodając eter etylowy do kwaśnego roztworu HMAF i acetonu. Związek 47 otrzymano jako produkt uboczny po dodaniu akrylonitrylu do kwaśnego roztworu HMAF i acetonu. Związek 54 otrzymano jako produkt uboczny w syntezie HMAF. Związek 52 otrzymano podczas syntezy związku 51.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą przykładowo takie sole jak sole addycyjne amminokwasów i mono-, di- i trifosforany wolnych grup hydroksylowych. Do soli amin należą sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi w tym chlorowodorki, siarczany, fosforany, cytryniany, winiany, jabłczany, maleiniany, wodorowęglany i tym podobne. Sole metali alkalicznych, amin i sole amoniowe wytwarza się poddając grupy hydroksyarylowe reakcji z wodorotlenkami metali, amin lub amoniowymi.
Ze związków według niniejszego wynalazku sporządza się preparaty jako kompozycje farmaceutyczne i podaje je ssakom, jak i pacjentom z nowotworem, w rozmaitej formie przystosowanej do drogi podawania tj. doustnej lub pozajelitowej, dożylnej, dootrzewnowej, domięśniowej lub podskórnej.
Tak więc, związki według mniejszego wynalazku podaje się doustnie np. w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem obojętnym takim jak obojętny rozcieńczalnik lub przyswajalny jadalny nośnik. Może on być zamknięty w kapsułkach z twardej lub miękkiej żelatyny, sprasowany w tabletki, lub po prostu dodany do pożywienia pacjenta. Przy doustnym terapeutycznym podawaniu związek aktywny kombinuje się z jednym lub większą liczbą rozczynników i stosuje w formie tabletek do łykania, tabletek pod policzek, pigułek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, kapsułek z opłatka i tym podobnych. Kompozycje takie i preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% związku aktywnego. Skład procentowy kompozycji i preparatów może oczywiście być różny i korzystnie wynosi on od 2 do 60% wagowo danej formy o określonej dawce. Ilość związku aktywnego w takich użytecznych terapeutycznie kompozycjach jest taka aby uzyskać efektywny poziom dawki.
Tabletki, pigułki, kapsułki mogą zawierać również: substancje wiążące takie jak guma tragankowa, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna; rozczynniki takie jak: fosforan dwuwapniowy; czynniki dezintegrujące skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy i tym podobne; substancje poślizgowe jak stearynian magnezu; i czynniki słodzące jak sacharoza, laktoza lub sacharyna, lub czynniki smakowo-zapachowe jak cukierki miętowe, olejek z liści brzozy lub o smaku wiśniowym. Gdy formą o określonej dawce jest kapsułka to może ona zawierać, obok podobnych do wyżej wymienionych składników, płynny nośnik taki jak olej jadalny lub glikol polietylenowy. Różne inne materiały mogą być również obecne jako substancje powlekające lub materiały w inny sposób modyfikujące fizyczną postać stałej formy o określonej dawce. Przykładowo, tabletki, pigułki i kapsułki mogą być powleczone żelatyną woskiem, szelakiem lub cukrem i tym podobnymi substancjami. Syrop lub eliksir może zawierać związek aktywny, sacharozę jako czynnik słodzący, metylo i propylopa-rabeny jako środki konserwujące, barwniki i substancję o zapachu wiśniowym lub pomarańczowym. Oczywiście, każdy zastosowany w przygotowywaniu formy o określonej dawce składnik musi być farmaceutycznie dopuszczalny i nietoksyczny w zastosowanej ilości. Ponadto, związek aktywny można podawać w postaci o przedłużonym działaniu i za pomocą odpowiedniego urządzenia.
Związek aktywny podaje się również dożylnie i dootrzewnowo przez wlew lub zastrzyk. Sporządza się wodne roztwory związku aktywnego zmieszane ewentualnie z nietoksycznym _____ ______I-„-L —Λ r— — — w —μ λ «Λιιγτμ'αγτ rt 117 Γτΐ 1 P/M*17—
CzyrimKiein puwidz.vm.Liuwu vz.ymiyiii« ivivzaja ivwmvz> ▼▼ nie, ciekłych glikolach polietylenowych, triacetynie, w ich mieszaninach i olejach. W zwykłych waninkach przechowywania i używania preparaty takie zawierają środki konserwujące aby zapobiec wzrostowi mikroorganizmów.
Formy farmaceutyczne o określonych dawkach odpowiednie do iniekcji i wlewów obejmują jałowe wodne roztwory lub zawiesiny lub jałowe proszki zawierające składnik aktywny nadające się do przygotowania bezpośrednio przed użyciem jałowych roztworów lub zawiesin do iniekcji lub wlewu. We wszystkich przypadkach ostateczna forma o określonej
189 726 dawce musi być jałowa, płynna i trwała w warunkach produkcji i przechowywania. Ciekłym nośnikiem lub substancją, obojętną może być rozpuszczalnik lub płynne środowisko dyspersyjne zawierające np. wodę, etanol, poliol (np. glicerynę, glikol polipropylenowy, ciekłe glikole polietylenowe i tym podobne), oleje jadalne, nietoksyczne estry gliceryny i ich odpowiednie mieszaniny. Odpowiednią płynność można utrzymywać, np. wytwarzając liposomy, utrzymując wymagany rozmiar cząstek w przypadku dyspersji lub stosując środki powierzchniowo czynne. Zapobieganie działaniu mikroorganizmów osiąga się stosując rozmaite czynniki przeciwbakSeryjne i przeciwgraybicnne, przykładowo, parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, timerosal i tym podobne. W wielu przypadkach korzystnym jest dodawanie czynników izoSonizznych np. cukrów, buforów lub chlorku sodu. Przedłużoną absorpcję kompozycji do iniekcji osiąga się dodając do nich czynniki opóźniające absorpcję, np. monostearynian glinu i żelatynę. Jałowe roztwory do iniekcji przygotowuje się dołączając wymaganą ilość składnika aktywnego w odpowiednim rozpuszczalniku do różnych innych wyszczególnionych powyżej składników, a następnie przeprowadzając sterylne sączenie. W przypadku sporządzania jałowych proszków do przygotowywania jałowych roztworów do iniekcji preferowanymi metodami są suszenie próżniowe i liofilizacja, które prowadzą do otrzymania proszku ze składnikiem aktywnym i dodatkowymi pożądanymi składnikami obecnymi w poprzednio sterylnie przesączonych roztworach.
Korzystne dawki związków o wzorze (I) wyznacza się korelując ich aktywności in vitro i aktywności in vivo wyznaczone na modelach zwierzęcych tak jak to podano dla analogów illudyny w opisach patentowych US 5.439.Q36 i 5.523.490, z aktywnościami uzyskiwanymi u ssaków wyższych, u dzieci i ludzi dorosłych, tak jak to podano w opisach patentowych US 4.933.949.
Terapeutycznie efektywna ilość analogu illudyny zależy oczywiście od osobnika i rodzaju leczonego nowotworu. Niemniej jednak stwierdzono, że można podawać względnie duże dawki analogów z uwagi na zmniejszoną ich toksyczność w porównaniu do illudyny S i M. Terapeutyczna ilość w zakresie pomiędzy 30 do ii2.000 pg na kg masy ciała jest szczególnie efektywna przy podawaniu dożylnym podczas gdy dawka w zakresie pomiędzy 300 do II2.000 pg per kg masy ciała jest efektywna przy podawaniu dootrzewnowym. Specjalista tej dziedzinie oceni właściwą dawkę, która będzie się zmieniać w zależności od sposobu podawania.
Wynalazek opisano poniżej za pomocą następujących szczegółowych przykładów.
Przykłady
Przykład I - Synteza analogów illudyny
Dane ogólne. Temperatury topnienia podano niekorygowane. Widma *C i 13C NMR rejestrowano przy 300 i 75 MOz. Widma masowe o wysokiej rozdzielczości wykonano w laboatorium: UnivureiSy of Minnesota Mass Spectrometry Service Laboratory. We wszystkich metodach chromatograficznych stosowano żel krzemionkowy (Davisil 230-425 mesh, Fisher Scientific) i jako rezpuezzaatniki, o ile nie zaznaczono inaczej stosowano octan etylu i heksany. Andityczną zhrematografię cienkowarstwową (TLC) wykonano na płytkach z żelem krzemionkowym Whatman 4420 222. Rutynowo przebieg reakcji śledzono metodą TLC.
Syntezy illudyny S, hydroksymetyloacylofulwenb (OMAF) i fulwenu są nnane np. z WO 9i/04754; WO 94/18151.
Związek 11. Do mieszanego roztworu 103,5 mg OMAF (c.cz. 246s 0s406 mmola) w 15 ml CH2CI2 dodano 327 mg odczynnika Dess-Martina. Mieszaninę mieszano w temperaturee pokojowej przez 1 godzinę i podzielono pomiędzy eter etylowy i nasycony ronSwór NaCS^ i ΜωΗ/Ύϊ, π ·1\ PVcłrnVtv nronnic7ne nrzomvto solanka do zoboietnienia. Po wysuszeniu nad i ^ac c^y^3(i:i)· e—^s.ra^-^y org------p-------y---------ą *jc y
MgSO4, roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując g5,7 mg związku 11 (64,0/o). Związek ii ma postać żółtej gumy: ’H NMR (CDCI3) δ 0,83(m,1H), I,I9(m, IO), i,4i (s, 3C), i,45(m, IH^I^m, IH), 2,3i(s, 3O), 2,50(s, 3H), 3^, IH), Wty, IO), i0,25(s, IH); MS m/z 244 (Mj; UV Zmra 24i nm (ε I4000), 293 nm (ε I2000).
Związek 12. (6-Nitroacylofulwen). Acylofulwen (99 mg, 0,46 mmol) rozpuszczono w chlorku metylenu(20 nd) i da rootworu doCano tetraflnorołroran nigoniowy oipu mg n, i mmor) w atoosferee azoto. Powstajz riemnd0runetny osad; oiieszamnę merszano precz 4 godriny)
189 726 dodano dalszą porcję tetrafluorcbcranu Ctroniowego (53 mg) i mieszacie kontynuowano przez 2 godziny. Dodano wodę (5 ml) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaOCH3, wodą, następnie osuszono nad MgSH).
Po usunięciu rozpuszczalnika i chromatografii pozostałości w układzie heksan-octac etylu otrzymano mtrozwiązek I2 jako żółty osad (30 mg); ’H NMR 5 0,90 (ddd, IO), 1,23(ddd, 1O), i.50(ddd, 1O), 1,69(ddd, 1O), i,46 (s, 3O), 2,02(s, 3O), 2,34(s, 3O), 6,97(s, 1O). MS m/z 261 (M+ -CO3), 244 (M+-HO), 215 (M+-NH2).
Związek 14. Do roztworu 250 ml -m OiSH) i 200 ml acetonu dodano 40 g paraformaldehydu (c. cz. 30, 1,33 mola). Roztwór ogrzewano do uzyskacia roztworu klarownego i następnie pozostawiono do ozięBiecia do temperatury pokojowej. Do powyższego roztworu dodano i g illudyny S (c. cz. 264, 3,79 mmola). Mieszanicę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty orgaciczce przemyto nasyconym roztworem NaOΝC3 i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSH) roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 245 mg związku I4 (23,4%) i 226 mg OMAF (24,3%). Związek I4 ma postać białych kryształów: temperatura topniecia
I00,5-I02,5°C; IR (KBr) 3469, 2966, 2858, 1703, 1656, I596, 1172 cm4; Ή NMR (CDCI3) δ 0,48(m, 1O), 0,84(m, 1O), 0,99(m, 1O), 1,10(s, 3O), 1,17(m, 1O), 1,32(s, O), 1,67 (s, 3O), 3,61(s, 1O), 3,73(d, J= 11,7 Oz, 1O), 3,96(d, J = 11,7 Oz, 1O), 4,56(s, 1O), 4,75(d, = 5,4 Oz, 1O), 4,91 (d, J - 5,4Oz, 1O), 6,52(s, IO);
13( NMR(CDNi3) 5 199,7, 141,4, 136,5, 135,9,134,7, 90,0, 80,3 75,9, 70,8, 46,8, 32,3,
24,7, 22,5, 13,8, 8 ,9, 5,6; MS m/z 276 (M+), 217, 201, 173; ORMS dla CkK obi. 276, 1362, zcc1. 276, 1364; UV Anax 305 nm (s 3i48).
Związek 23. Do roztworu 170 mg OMAF (c. cz. 246, 0,691 mmola) w I5 ml acetonu i IM roztworu OiSH) (1:1) dodano 63 mg 4-hydroksylfiofenolu (c. cz. 126, 0,5 mmola). Mieszocicę mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym NaCCC3 i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSH) roztwór zatężono i poddano chromatografu otrzymując 128 mg związku 23 (72,3%) w postaci żółtej gumy: ER (KBr) 3360, 974, I646, 1592, 1588, I495 cm ; ’O NMR (CDCI3) δ 0,75 (m, 1O), 1,09(m, 1O), i,38 (m, 1O), 1,42(s, 3O), 1,52(m, 1O), i,70(s, 3O), 2,14(s, 1O), 3,96 (q, Job = i3,2Oz, 2O), 6,77(d, J = 8,4Oz, 2O), 7,07 (s, 1O), 7,20(d, J = 8 ,4 Oz, IO);
13C NMR(NDNl3) 5 197,9, 159,6, 156,7, 142,4, 138,2, 136,0, 135,9, 132,9, 131,5, 125,8,
123,6, 116,1, 115,9, 76,2, 37,6, 34,2, 27,8,16,3,14,2, i2,5, 9,5; MS m/z 354 (M) 298,270, 229; ORMS dla C11O11H3S oblicz. 354,i296, zco-. 354,1286; uV Anax (metanol) 332 nm (ε 7844).
Związek 24. Do roztworu 117 mg OMAF (c. cz. 246, 0,475 mmola) w I5 ml acetonu i im roztworze OiSH) (1:1) dodano 46 mg merkaptanu Benzylowego (c. cz. I24, 0,371 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty orgaciczce przemyto nasyconym NaOCC3 i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSH) roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 100 mg związku 24 (76,6%) w postaci żółtej gumy: IR (KBr) 3451, 2980, 1659, 1598, i496, I097 cm4, ’O NMR (CDCI3) δ 0,64(m, 1O), 1,02(m, 1O), i,29(m, 1O), 1,33(s, 3O), i,46(m, 1O), 1,91^,30, i,98(s, 3O), 3,62(s, 2O), 3,71(s, 2O), 7,06(s, 1O), 7,29(m, 5O);
i3CNMR(CDCi3) 8 197,2, 159,5, 141,8, 138,4, 137,8 , i34,9, i30,i, 128,7, 128,3, 126,9, 126,0, 75,9, 37,5, 36,8, 28,6, 27,5, 15,7, 14,1, 12,8, 9,3; MS mJz 352 (M+), 294, 229; ORMS dla NiiOi)HiS oblicz. 352,i497, zco1. 352,1488; uV tancx (metanol) 332 nm (ε 8431).
Związek 25 i 29. Do roztworu 166 mg OMAF (c. cz. 246, 0,675 mmola) w 5 ml acetonu i -m roztworze OiSH) (1:1) dodano 51 mg tioglikolocu metylu (c. cz. 106, 0,481 mmola). Mieszocicę mieszono w temperaturze pokojowej przez noc i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty orgadczne przemyto nasyconym roztworem NoONH3 i solanką do zoBojętniecia. Po osuszeniu nad MgSH4 roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 59 mg związku 25 (36,7%) i 94 mg związku 29 (61,1%). Związek 25 ma postać żółtej gumy: IR (KBr) 3451, 2944, 1731, 1665, 1592, 1496, 1278 cm4; ’O NMR (CDCI3) δ 0,72(m, 1O),
189 726 i,07(m, iH), i,35 (m, 1H), i,37(s, 3H), 1,49(m, iH), 2,i2(s, 3H), 2,16(s, 3H), 3,23(s, 2H), 3,74(si 3H), 3,92(q, Jab = 12,3 Hz, 2H), 7,09 (s, iH);
nC NMR(CDCl3) δ 197,5, 170,7, 159,6, 142,5, i38,3, 134,7, 129,1, i26,5, 76,i, 52,3, 37.6, 33,2, 29,6, 27,5, i6,i, i4,2, i2,9, 9,5; UV Xmrx (metanol) 334 nm (ε 8093).
Związek 29 jest również żółtą gumą: 1- NMR (CDCi3) 8 0,73 (m, iH), i,09(m, iH), 1,32(m, iH), i,37(s, 3H), i,50(m, iH), 2,12(s 3H), 2,16(s, 3H), 3,25(s, 2H), 3,93(m, 2H), 7,1 i(s, iH);
bCNMR(CDC13) 5 i97,8,i74,7, 159,8,142,7,138,2, 135,1, 129,4, 126,4, 76,1, 37,7, 33,2,
29.6, 27,6,16,2, 14,3, 12,9,9,5.
Związek 26. Do roztworu 125 mg HMAF (c. cz. 246, 0,508 mmola) w 20 ml acetonu i lm roztworze H2SO4 (1:1) dodano 59 mg p-tiokrezolu (c. cz. 124, 0,476 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i przez 5 godzin w temperaturze pokojowej po czym podzielono ją pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem Na-HCO3 i solanką do zoBojętnienir. Po osuszeniu nad MgSO4 roztwór zatężono i poddano chromrtografii otrzymując 127 mg związku 26 (75,8%). W postaci żółtek gumy: IR (KBr) 3456, 2972, 1663, 1596, 1500, i092 cm4; !HNMR (CDCI3) δ 0,7i (m, iH), i,07(m, iH), i,32(m, 1H), i,38 (s, 3H), 1,50(m, iH), 1,82(s, 3H), 2,14(s, 3H), 2,31(s, 3H), 3,97(s, iH), 4,04(q, Jab = 12,9Hz, 2H), 7,05(s, iH), 7,07 (d,q = 8 ,1 Hz, 2H), 7,23 (d,q - 7,8 Hz, 2H);
i: NMR (CDCI3) 8 197,3, 159,2, 142,3, 138,4, 137,3, 135,0, 132,2, 131,3, 129,8, 129,5, 126,1, ^^0>i 37,5i 33ii 27,6i 210, 16,R 14,f 126 9,4i MS m/z 352 (M4)i ^9^^i 250\ 229i HRMS dla C22H24O2S oblicz. 352,1497, znal. 352,1499; UV kmrx (metanol) 333 nm (ε 6598).
Związek 32. Do roztworu 195 mg HMAF (c. cz. 246, 0,793 mmola) w 10 ml acetonu i lm roztworze H2SO4 (1:1) dodano 70,2 mg tioglicerolu (c. cz. 92, 0,763 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NrHCO3 i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSO4 roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 147 mg związku 32 (78,3%) w postaci żółtej gumy: IR (KBr) 3385, 2908, 1658, 1586, 1495, 1284 cm4; ‘H NMR (CDC13) 8 0,72 (m, 1H), 1,09(m, 1H), 1,26(m, 1H), 1,36(s, 3H), 1,49(m, 1H), 2,10(s, 3H), 2,16(s, 3H), 2,65(m, 3H), 3,81(m, 5H), 4,03(s, 1H), 7,10(s, 1H);
13C NMR (CDCI3) 8 197,6, 159,6, 141,8, 138,2, 135,1, 130,4, 126,2, 76,1, 70,7, 70,6, 65,2,
37.6, 35,2, 35,1, 29,5, 29,4, 27,6, 16,3, 14,2, 13,1, 9,5; MS m/z 336 (M+ 261, 229, 201; HRMS dla Ci8H24O4S oblicz. 336,1395, znal. 336,1395; Uv Xmax (metanol) 332 nm (ε 6893).
Związek 16. Do roztworu 22 mg HMAF (c. cz. 246, 0,089 mmola) w 3 ml acetonu i lm roztworze H2SO4 (1:1) dodano 7,5 ml eteru etylowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSO4 roztwór zatężono i poddano chrom atografii otrzymując 17 mg związku 16 (80,2%) w postad żółtej gnmy: IR (KBr) no57, 2968, g659, 1592, 1502, 128g,1097 cmi i FI NMR (CDC13) 8 0,72 (m, IH), 1,08(m, 45H), 1,68(t, J = 6,9Hz, 3H2, 1,33(m, 1H), -,38(s, 3H), 1,48(m, 1H), 2,1 ((s, 3H), 2,14(s, 3H), 3,53(q,J = 6,9Hz, 2H), 3,91(s, 1Η), 4,42(q, Jab = 10, 7,2Hi). 7,10(s, 1H);
13C NMR (CDCI3) 8 197,4, 159,5, 142,2, 138,8, 134,3, 130,0, 126,4, 75,8, 65,0, 63,5, 37,2, 27,2, 15,6, 14,8 , 13,8, 12,7, 9,0; M4 m/z 274 (113+,, 211, 228, 200,185; HRMS dla, Ci7H22O3 oblicz. 274,1569, znal. 274,1568; UV kmax (metanol) ‘30 nm (ε 7225).
Związek 17. Do roztworu 36 mg HMAF (c. cz. 246, 0,146 mmola) w 3 ml acetond i lm roztworze H2SO4 (1:1) dodano 0,5 mil eteni dietylowego. Mieszamimę mieszano w temperaturze pokojow2j przez 10 godzin i podzielono pomiędzy octan etylu i wocię. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, do zobojętniema. Po osuszeniu nad MgSO4 roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 5 mg związku 17 (14,4%), 11 mg związku o6 ‘ 13 mg HMAF; związek ma postać żóHel gumy: IR (KBrl 3433, 2920, ^559, ^92, 1502, 1130, g 163 cmi ‘H NMR (CDCi3) δ 0,ółt (m, 1H), 1,08 (m, 343, UKm, 1H), 1,37(:5,15-0), 1,48(m, 1— 2,07 (η,3Η), 2,11(s, H), 4,486 2H), 7,10(1,1H);
189 726 ,3C NMR (CDC13) δ 197,9, 159,9, 143,3, 139,1, 134,6, 129,6, 126,8, 76,1, 63,2, 37,6,
27.5, 15,9, 14,2, 13,1, 9,4; MS m/z 475 (M+H), 391, 307, 229; HRMS dla C30H34O5 (M+H) oblicz. 475,2535, znal. 475,2467; UV Xmax (metanol) 330 nm (ε 12905).
Związek 18, Do roztworu 1,5 g HMAF (c. cz. 246, 6,098 mmola) 66 ml acetonu i 40 ml lm roztworze H2SO4 (1:1) dodano 20 g fruktozy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCCb i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSO4 roztwór zatężono i poddano chromatografii (stosując jako rozpuszczalniki chlorek metylenu i metanol) otrzymując 350 mg związku 18 (14,1%) w postaci żółtej gumy (i 701 mg odzyskanego HMAF): IR (KBr) 3397, 2932, 1659, 1574, 1369, 1085 cm'1; MS m/z 409 (M+H), 307, 229, 203; HRMS dla C2iH28O8 (M+H) oblicz. 409,1863, znal. 409,1869; UV Xmax (metanol) 332 nm (ε 4745).
Związek 19. Do roztworu 110 mg HMAF (c. cz. 246, 0,447 mmola) w 15 ml acetonu i lm roztworze H2SO4 (1:1) dodano 5 ml gliceryny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCCb i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSO4 roztwór zatężono i poddano chromatografii (do zwykłego układu rozpuszczalników dodano 5% metanolu) otrzymując 79 mg związku 19 (55,2%) w postaci żółtej gumy (i 40 mg odzyskanego HMAF): IR (KBr) 3415, 2926, 1659, 1586, 1103 cm’1; *H NMR (CDCb) δ 0,72 (m, 1H), l,08(m, 1H), l,26(m, 1H), 1,37 (s, 3H), l,50(m, 1H), 2,10(s, 3H), 2,15(s, 3H), 2,57(s, 1H), 3,58(m, 4H), 3,86(m, 1H), 3,91(s, 1H), 4,51(q, Jab= 12,9Hz, 2H), 7,10(s, 1H);
13C NMR (CDCI3) δ 198,0, 160,1, 143,2, 138,8, 134,6, 129,4, 126,9, 76,2, 70,9, 70,6, 64,4, 63,8, 37,6, 27,4, 16,1,14,2, 13,1, 9,4; MS m/z 320 (M+), 277, 228, 185; HRMS dla C18H24O5 oblicz. 320,1623, znal. 320,1616; UV kmax (metanol) 331 nm (ε 7920).
Związek 20 i 53. Do roztworu 188 mg HMAF (c. cz. 246, 0,764 mmola) w 10 ml acetonu i lm roztworze H2SO4 (Ul) dodano 5 ml 2-bromoetanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem Na-HCCb i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSCb roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 179,2 mg związku 20 (66,4%) w postaci żółtej gumy: IR (KBr) 3445, 2914, 1650, 1592, 1502, 1097 cm'1; ’H NMR (CDCb) δ 0,71(m, 1H), l,07(m, 1H), l,35(m, 1H), 1,38 (s, 3H), l,48(m, 1H), 2,15(s,3H), 3,47(t,J=6,0Hz, 3H), 3,77(t,J=6,0Hz, 2H), 3,91(s, 1H), 4,54(q, Jab=12Hz, 2H), 7,09(s, 1H);
13C NMR (CDCI3) δ 198,1, 160,6, 143,2, 138,9, 134,4, 129,3, 127,0, 76,3, 69,4, 64,1,
37,7, 30,6, 27,6, 16,4, 14,3, 13,2, 9,5; MS m/z 352 (M-H), 326, 228, 285; HRMS dla Ci7H2iBrO3 (M-H) oblicz. 352,0674, znal. 352,0671; UV Xmax (metanol) 332 nm (ε 7777). Związek 53 otrzymano jako produkt uboczny w postaci żółtej gumy: ]H NMR (CDCb) δ 0,72 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), l,37(s, 3H), l,50(m, 1H), 2,13(s, 3H), 2,15(s, 3H), 3,46(t,J=6,3Hz, 2H), 3,65(m, 4H), 3,79(t,J=6,3Hz, 2H), 3,90(s, 1H), 4,51(q, JAB=12Hz, 2H), 7,09 (s, 1H).
Związek 21. Do roztworu 260 mg HMAF (c. cz. 246, 1,057 mmola) w 6 ml 2-metoksylopropenu dodano dwie krople POCI3. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 dni i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCCb i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSCb roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 133 mg związku 21 (39,6%) w postaci żółtej gumy (i 87 mg odzyskanego HMAF): IR (KBr) 3457, 2980, 1665, 1598, 1502, 1091 cm, FH NMR (CDCb) δ 0,72 (m, 1H), l,06(m, 1H), l,25(m, 1H), l,38(s,3H), l,41(s, 3H), l,42(s, 3H), l,49(m, iH), 2,15(s, 3H), 3,25(s, óH), 3,95(s, 1H), 4,43(s, 2H), 7,1 i(s, 1H);
13C NMR (CDCb) δ 197,7, 159,5, 142,2, 134,9, 134,8, 130,5, 126,7, 100,3, 76,1, 54,4,
48.6, 37,4, 27,5, 24,4, 24,3, 15,9, 14,0, 13,0, 9,3; MS m/z 318 (Mj, 260, 229,185, 73; HRMS dla C19H26O4 oblicz. 318,1831, znal. 318,1823; UV 7max (metanol) 330 nm (ε 8728).
Związek 22. Do roztworu 9,0 mg HMAF (c. cz. 246, 0,037 mmola) w 9 ml acetonu i lm roztworze H2SO4 (1:1) dodano 4,5 ml glikolu etylenowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty orga26
189 726 niczne przemyto nasyconym roztworem NcHC^ i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSOy roztwór zctężono i poddano chromatografii otrzymując ii mg związku 22 (i00%) w postaci żółtej gumy: IR (KBr) 3439, 2914, I665, 1598, 1508, 1344, 1103 cm'i, H NMR (CDCI3) 5 0,71(m, 1H), 1,06(m, 1H), 1,32(m, 1H), 1,36(s, 3H), 1,47(m, 1H), 2,1 1(s, 3H), 2,14(s, 3H), 2,55(s, 1H), 3,57(t,J= 4,5Hz, 2H), 3,73(t, J=4,5Hz, 2H), 3,98(s, 1H), 4,50 (q, Jab=12Hz, 2H), 7,09(s, 1H);
i3C NMR (CDCI3) δ 197,9, 160,0, 142,9, 138,9. 134,5, 129,6, 126,8, 76,1, 70,9, 64,2,
61,6, 37,5, 27,4, 16,0, 14,1, 13,1, 9,3; MS m/z 290 (M), 250, 228, 185; HRMS dla Cl7O22Hy oblicz. 290,1518, znal. 190,1515; UV Xmax (metanol) 331 nm (ε 9404).
Związek 10 i 13. Do roztworu 1 g fulwenu (c. cz. 216, 4,63 mmola) w 5 mC acetonu i 2,5 mC 2M roztworze H2SOy dodano 2,5 ml akrolniny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaOCO3 i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSOy roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 378 mg związku 10 (30,0%) i 241 mg związku 13 (13,6%). Związek 10 ma postać żółtej gumy: 0,68(m, 1H), 1,07(m, iH), 1,32(m, 1H), 1,36(s, 3H), 1,46(m, 1H), 2,01(s, 3H), 2,06(s, H), 2,65(t,J= 7,8Hz, 2H), 3,00(m, 2H), 3,93(s, 1H), 7,12(s, 1H), 9,83(s, 1H);
13C NMR (CDCI3) δ 200,4, 196,3, 157,3, 139,4, 138,3, 135,4, 133,7, 125,3, 75,4, 43,5,
36,9, 27,0, 19,5, 15,4, 13,4, 12,4, δ ,δ; MS m/z 272 (NT), 244, 215, 201; HRMS dla C17H20O3 oblicz. 272,1413, znal. 272,1416; UV Xmax (metanol) 332 nm (ε 8500). Związek 13 jest również żółtą gumą, (mieszanina): HRMS dla C233O2gH5 oblicz. 384,1937, znal. 384,1947; UV Xmax (metanol) 329 nm (ε 6000) .
Związek 30, 31 i 45. Do roztworu 108 mg HMAF (c. cz. 246, 0,439 mmola) w 40 mC acetonu i THF (1:1) dodano 1,5 ml tioglikolanu metylu. Mibezanlnę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NαOCO3 i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSOy roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 44 mg związku 30, 20 mg związku 32 i 29 mg związku 45. Związek 30 jest żółtą gumą: NMR (CDCI3) δ 0,70(m, IH), 1,09(m, H), 1,33(s,3H), 1,35(m, 1H), 1,50(m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,15(s, 3H), 3,23(s, 2H), 3,67(s, 3H), 3,74(s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,08(m, 3H); MS m/z 438 (M+), 424, 333, 315; HRMS dla
C21H26O6S2 oU-icz. 438,1172, znal. 438,1188; UV Xmax (metanol) 372 nm (ε 10760), 243 nm (ε 14364). Związek 31 jest jasno żółtą gumą: NMR (CDCI3) δ 0,46(m, 1H), 0,88 (m, 1H), 1,04(m, 1H), 1,32(s, 3H), 1,38(m, 1H), 1,87(s, 3H), 2,03(s, 3H), 3,13(m, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,7 (s 3H), 3,77(s, 3H), 4,02(s, 1H), 4,41(q, 2H); MS m/z 456 (M), 425, 351, 333; HRMS dla N2lH28O7S2 oblicz. 456,i277, znal. 456,1288; UV Xmax (metanol) 263 nm (s 17264), 204 nm (ε 8648). Związek 45 jest również żółtą gumą: MS m/z 352 (Mj, 334, 263, 244, 229, 201; HRMS dla Ci8H2yO5S oblicz. 352,1345, znaC. 352,1333; UV Xmax (metanol) 328 nm (ε 2692), 238 nm (ε 11099).
Związek 9. Do roztworu 30 mg związku 10 (c. cz. 272, 0,110 mmola) w 5 ml THF dodano 5 kropli HOAc i nieco cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NHyCl i solanką do zobojętnienia. Po osuszeniu nad MgSOy roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 21 mg związku 9 (69,5%) w postaci żółtej gumy: ’H NMR (CDCI3) δ 0,67(m,1H), 1,06 (m, 1H), 1,26(m, 1H), 1,36(s, 3H), 1,46(m, 1H), 1,73(m, 2H), 2,06(s, 3H), 2,07(s, 3H), 2,74(m, 2H), 3,70 (t,J=6,3Hz, 2H), 3,96(s, 1H), 7,14 (s 1H);
l3C NMR (CDCI3) δ 197,0, 157,7, 139,6, 139,0, 136,6, 136,5, 128,2, 75,9, 62,0, 37,3, 33,0, 27,5, 24,0, 15,9, 13,8, 12,8, 9,0; MS m/z 274 (M+, 246, 215, 187; HRMS dla CπH22H3 oblicz. 274,1569, znal. 274,1557; UV Zmox (metanol) 330 nm (ε 6700).
Związek 27. Do roztworu 163 mg HMAF (c. cz. 246, 0,663 mmola) w 10 ml chlorku metylenu dodano 0,18 ml pirydyny i 0,34 ml chloromrówczanu fenylu w 0°C pod argonem. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto solanką. Po osuszeniu nad MgSOy roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując 20 mg związku 27 w postaci żółtej gumy: *H NMR (CDCI3) δ 0,85(m,
189 726
1H), 118(m, 1H), 1,43(m, 1H), 1,52 (s,—), 16 1(m, 1H), 2,12^, 3H), 2,28(s, 3H), 4,04(s, 1H), 5,06 (q, Jab= H, H) bH)) b,93-7,47 bm, bH) .
Związek 28. Do roztworu 116 mg HMAF (c. cz. 246, 0,447 mmola) w 10 ml chlorku metylenu dodano 0,10 ml pirydyny i 0,25 ml chlorku benzylu pod argonem. Mieszaninę zatężono i poddano chromatografu otrzymując 152 mg związku 28 (92,1%) w postaci żółtej gumy (i 13 mg odzyskanego HMAF): Ή NMR (CDCh) 5 0,05(m, 1H), 1,02(m, 1H), 1,18(m, 1H), 1,32(s, 3H), ^m, 1H), 2,03& 3H), 2,16(s, 3H), 3,86& 1H), 5,28 (q, AboM^Hz, 2H), 7,06^, 1H).
Związek 33. Związek 33 otrzymano zgodnie ze schematem przedstawionym na fig. 2A. Związek A otrzymano według literatury w postaci białego osadu, temperatura topnibn-B 134-6°C; IR (KBr) 2993, 2952, 1757, 1743, 1454 cm4, ’H NMR (CDCh) δ 0,74(m, 1H), 1,03(m, 1H),
I, 13(m, 1H), 1,25(s, 3H), 1,32(μ, 1H), 2,08(m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,54 (d, A=7, 5Hz, 1H), 2,92(mMH), 4^, 1H);
l3C NMR (CDCh) δ 216,6, 211,4, 87,7, 87,4, 57,6, 41,3, 39,2, 38,3, 25,1,14,1, 13,4, 11,9; MS m/z 206 (M+, 177, 149,124; HRMS dla C uHuO oblicz. 206,0943, znal. 206,0941.
Związek B. Do mieszanego roztworu A (2,83 g, 13,7 mmola) i 2ipropanolu (500 ml) dodano K2CO3 (δ g, 58,0 mmola w temperaturze 25°C. Mieszaninę mieszano przez 7 dni, następnie podzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NH4CI i osuszono nad MgSO4. Następnie surowy produkt zatężono i poddano chromatografii otrzymując 1,88 g związku A i 0,78 g związku B (82,1%). Związek B ma postać białego osadu: temperatura topnienia 183-5°C; IR (KBr) 3369, 2995, 1696, 1616, 1407, 1367, 1225 cm4; 'HNMR (CDCh) δ 1,24(m, 1H), 1,38(m, 1H), 1,68(m,1H), 1,88(m, 1H), 2,00(s, 3H), 2,10(m, 2H), 2,46(m, 2H), 3,21(m, 1H), 4,06 (d, A=2,7Hz, 1H);
13C NMR (CDCh) δ 006,1 ,244,, , 4 47,5, 12,,0, 22,0, 22,2, 99,5, 2,,1 ,2177, 99,4, 1,,6,
II, 7; MS m/z 202 /Μ^,Ι77,151, 141; HHRS Sla C cHi4O3 oblicz. 206,6944.
Związek C. Kwas p-toluenoeulfonowy (12 mg, 0,003 mmola) dodano do mieszanego roztworu związku B (107 mg, 2,519 mmola) i glikolu etylenowego (^H g, 49 mmola) w benzenie (10 ml) w 25°C i całość następnie mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę podzielono pomiędzy EtOAc i nasycony roztwór NBHCO3. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSOE i zatężono do oleju, który poddano chromatografii otrzymując 5 mg związku B i 118 mg związku C (95,3%) w postaci bezbarwnego oleju: IR (KBr) 3469, 2952, 2892, 1757, 1090, 1610, 1374, 1159, 1085 cm4; ‘HNMR (CDCh) 5 1,00 (m, 3H), 1,36(m, 1H), 1,88(d,A=2,7Hz, 3H), ‘^/(m, 2H), 2,36(m, 2H), 3,19(t,A=3,9Hz, 1H), 3,78 (t, A=3,9Hz, 1H), 4,00 (m, 4H);
13C NMR (CDCh) 5 205,4, 148,3, 128,3, 108,9, 07,9, 65,6, 64,5, HA 39,3, 20,8, 20,8, 12,8 , 11,5, 6,22; MS m/z 250 (M+ 221, 193, 177; HRMS dla C14H18O4 oblicz. k52,1225, znal. 250,1221.
Związek D. Do mieszanego roztworu związku C (8 ,0 mg, 0,032 mmola) i pirydyny (0,5 ml) dodano TESCI (0,1 ml, 0,25 mmola) pod azotem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 00°C przez 30 min i następnie zatężono do oleju. Surowy produkt oczyszczono chromBtogΓaf-czn-b otrzymując 13 mg związku D (ilościowo) jako bezbarwny olej: IR (KBr) 2959, 2885, 1710, 1010, 1454, M14, 1381, 1219 cm4; *H NMR (CDCh) δ 0,62 (q, A=7,8Hz, 6H), 0,94(m, 11H), 1,28 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,87(d, A =2,4¾ 3H), 2,35(m, 2H), M^m, 2H), 3,78(d,A=3,3Hz, 1H), ^‘(m, 7U),; 1ACNMR (2DCh1δZ05H!, 148,8, 128,8, 109,5, 69,1, 65,3, 64,7, 43,3, 39,5, 27,4, 21,5,
12,9, 13,6, M,8, 6,C, 1,8) MSm/z 144 (M+2, 336‘ 09^5, 691, 15,L; HRMSdla C^H^O^oM ι;ΛΓ, omn ^»«1 ίαλ omn
JUT?X-V t V, «<U-r,X.V / V.
Związek E. Roztwór związku D (13 mg, 0,0357 mmola) i bezwodnik, fenyto^tenm^ wego (13 mg, 0,0361 mmola) w ehloro0bnzen-b (0.,5 ml) mie szano w tempenaturze 95°C prze o 0,5 godziny pod azotem. Roztwór następnie zatężono i poddBno chiOmiitografii otrzymując D o 7,0 mo zwiąbkB E (78,2%)joko liezbiii-wny 0%° IR(KB-- o959, m87ą, 471 6U68w- 5622, 1450, Zd85,1213 cm4, *H NMR (CDCfew δ 0.5-^7-0,3 Hz. 2,83(m, ‘/ΜΗ), 1,27(m, 2H), 3,57(m, 1), 1,93 (m, 3))), 3,79^, 1H), ^^m, 4H), 6,32(dd,A=S2) 6Hz, HU), 7,28^=23, 6 Hz, 1H);
189 726 13C NMR (CDClg) 5 195,9, 154,7, 146,9, 137,7, 127,5, 109,5, 69,2, 65,5, 64,6, 47,4, 28,0, 12,8 , 11,1, 7,1, 6,7, 5,0; MS m/z 362 (M+>, 333, 289, 187, 159, 87; HRMS dla C2oH3oO4Si oblicz. 362,1913, znal. 362,1919.
Związek I. Do roztworu związku E (20 mg, 0,055 mmola) i CeCl3·7H2O (35 mg, 0,094 mmola) w MeOH (1 ml) dodano NaBH4 (nadmiar). Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 25°C, a następnie dodano więcej NaBH4. Po 15 minut mieszania mieszaninę podzielono pomiędzy Et2O i nasycony roztwór NH4CI. Ekstrakt eterowy osuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując surowy produkt F jako jasno żółty olej.
Do roztworu powyższego surowego produktu F w CH2O2 (1 ml) dodano Et3N (20 ml, 0,143 mmola) i odpowiednio MsCl (20 ml, 0,258 mmola) w temperaturze 25°C. Całość mieszano przez 5 minut. Następnie mieszaninę podzielono pomiędzy Et20 i nasycony roztwór NaHCO3. Ekstrakt eterowy przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu produkt poddano chromatografii otrzymując związek H i I w postaci żółtej gumy.
Do roztworu powyższego związku H w acetonie (2 ml) i wody (1 ml) dodano nieco pTsOH w temperaturze pokojowej. Mieszaninę pozostawiono na 5 minut i podzielono pomiędzy Et2O i nasycony roztwór NaHCO3. Następnie ekstrakt eterowy przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu i chromatografii produkt mieszano z powyższym produktem I otrzymując 10,5 mg związku I w postaci żółtej gumy: IR (KBr) 3456, 2912, 2885, 1730,1636, 1441, 1367 cm'1; Ή NMR (CDCh) 5 0,75 (m, 1H), 1,10(m, 2H), 1,24(m, 1H), 1,88(s, 3H), 2,34(^J=6,9Hz, 1H), 3,95(m, 2H), 4,06(m, 2H), 4,68(d,J=5,7Hz, 1H), 6,34(m, 1H), 6,42(m, 2H);
nC NMR (CDCI3) δ 152,0, 139,8, 134,6, 130,5, 125,3, 117,9, 111,9, 71,3, 67,0, 66,1,
31.5, 16,4, 9,5, 6,6; MS m/z 232 (NT), 215, 189, 160, 145; HRMS dla C14H16O3 oblicz. 232,1099. znal. 232,1093.
Związek 33. Roztwór związku I (7,3 mg, 31 mmola) i dwuchromianu pirydyniowego (26 mg, 69 mmola) w CH2O2 (1 ml) mieszano przez 1godzinę w temperaturze 25°C. Mieszaninę rozcieńczono Et2O i następnie przesączono. Zatężony surowy produkt poddano chromatografii otrzymując 5,2 mg związku 33 (71,9%) jako żółty związek krystaliczny: temperatura topnienia 138-140°C; IR (KBr) 2959, 2892, 1683,1616, 1549, 1441, 1360 cn?; *HNMR (CDCI3) 6 1,14 (m, 2H), 1,35(m, 2H), 2,06(s, 3H), 4,02(m, 2H), 4,16(m, 2H), 6,63(dd,J=2,4, 4,8Hz, 1H), 6,76 (d,J=4,8Hz, 1H), 7,39(s, 1H);
13C NMR (CDCI3) 5 187,6, 159,6, 140,3, 135,4, 131,0, 127,9, 124,8, 106,2, 66,0, 33,4,
16,9, 12,9; MS m/z 230 (M+), 202,158; HRMS dla C14H44O3 oblicz. 230,0942, znal. 230,0948; UV Xmax (metanol) 230 nm(s 6543), 330(ε 3484).
Związek 35. Związek 35 otrzymano według schematu przedstawionego na fig. 2B.
Związek J. Do roztworu związku B (37 mg, 0,18 mmola) pirydynie (3 ml) dodano TESC1 (0,25 ml, 0,624 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 0,5 godziny pod azotem. Po zatężeniu i chromatografii otrzymano 50 mg związku J (87%) jako bezbarwny olej: IR (KBr) 2952, 2872, 1703, 1622, 1461, 1414, 1226 cm4; ’H NMR (CDO3) 5 0,58 (q,J=7,8 Hz, 6H), 0,97(m, 10H), 1,25(m, 2H), 1,58(m, 1H), 1,85(m, 2H), 1,98(s, 3H), 2,42(m, 2H), 3,09(szer„ 1H), 4,01(d, J=3Hz, 1H);
13C NMR (CDCI3) δ 206,0, 205,0, 147,0, 128,6, 72,6, 43,0, 39,6, 32,1, 21,4, 19,6, 18,0,
11.5, 6,5, 4,5; MS m/z 320 (M+), 291, 259, HRMS dla CnHgCbSi oblicz. 320,1808, znal.
320,1803. . .
Związek K. Roztwór związku J (278 mg, 0,869 mmola) i bezwodnika fenyloseleninowego (320 mg, 0,889 mmola) w chlorobenzenie (2,5 ml) mieszano w temperaturze 95°C przez 0,5 godziny pod azotem. Roztwór następnie zatężono i poddano chromatografii otrzymując 58,7 mg związku J i 131,2 mg związku K (60,2%) jako bezbarwną gumę: IR (KBr) 2952, 2878, 1730, 1690, 1636, 1454, 1240 cm'1; NMr (CDCb) δ 0,52 (q, J=7,8Hz, 6H), 0,85 (t,J=7,8Hz, 9H), 1,20(m, 1H), 1,36(m, 1H), 1,69(m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,06(s, 3H), 3,58(s. 1H), 4,26(d,J=2,4Hz, 1H), 6,45 (dd,J=2,1, 6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2,1, 6Hz, 1H);
„C NMR (CDC13) δ 205,9, 195,3, 153,2, 144,3, 139,4, 127,7, 72,1, 47,3, 32,4, 20,1,
19,7, 13,4, 6,-4, 4,4; MS m/z 0518 (M5), ,285, 26R HRMS dla CigHsCbSi obli3z. 318,1651, znah 3 Ha 668.
189 726
Związgk N. Do roztworu związku K (9,5 mg, 0,0299 mmola), CuC13 · 7Η20 (58,5 mg, 0,157 mmola) w MeOH (0,3 ml) dodano NaBH4 (nadmiar) w temperaturze 25°C. Całość mieszano przez 30 minut. Następnie mieszaninę podzielono pomiędzy Et20 i nasycony roztwór CO)C1. Ekstrakt eterowy osuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując surowy produkt L jako jasno żółty olej.
Do roztworu powyższego związku L w CH2Cl2 (0,2 ml) dodano Et3N (5 ml, 0,036 mmola) i MsCl (5 ml, 0,965 mmola) w temperaturze 25°C. Mieszaninę mieszano przez 5 minut i następnie podzielono pomiędzy Et2O i nasycony roztwór NaHCO3. Następnie ekstrakt eterowy przemyto solanką, i osuszono nad MgSO4. Po naSężenib produkt poddano chromatografii otrzymując 8 ,2 mg związku N (90,3%) w postaci żółtej gumy: IR (KBr) 3557, 3449, 2946, 2878, rzig, 1643, 1461, 1112 cm'i; Ci NMR (CDCl3i δ 0,66 (q,J=7,8Hz, 62) , 0,87(mi
2O), 0,98((,J-7,8 Hz, 9H), 1,26(m, 2H), 1,86^, 3H), a,55(d,J=3,9Hz, 1O), 3,24(s, 1H), 4,944d,J=a,4Oz, 1O), 6,35(m, 2H), 6,46(m, 1O);
i3CNMR (CDCh) δ ^48,9, 140,0, 130,4, 117,8, 117,5, 77,0, 68,6, 61,9, 16,1, Ii,,, 7,8 , 6,8 , 5,0; MS idz 304 ((M) 287, 275; HRMS dla CuH^iOSi obllcz. 304,1859, znak
304,1860.
Związgk O. Roztwór związku N (1,2 mg, 3,95 mmola) i odczynnika Dees-MarSina (2,2 mg, 5,19 mmola) w CHlCll (0,2 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze 25°C. Mieszaninę podzielono pomiędzy Et2O i 10% roztwór CalSO3. Następnie ekstrakt eterowy przemyto solanką. i eebezone nad MgSO4. Po zatężuniu produkt poddano chromatografii otrzymując 1,1 mg związku O 492,0%) w postaci żółtej gumy; IR (KBr) 2952, 2872, 1690, 16i0, 1549, 1354, 1132 cm'i; Ή NMR (CDCh) δ 0,71(q,J=7,8 Hz, 6H), 0,85(m, 1O), 0,97(t,J-7,8Hz, 9O), 1,21(m, 2O), 1,45(m, 1H), 2,08(s, 3O), 4,50(s, 1O), 6,66(dd,J=2,4, 4,8 Hz, IH), 6,72(d,J-5,1Cz, 1H), 7,25(s, 1H);
“CNMR (CDCls) 8 193,3, 161,2, 140,7, 131,8, 131,2, Ι^Λ 122,8, 32,9, 17,1, 12,5, 10,3, 6,9, 5,2; MS m/z 302 (M+), 273, 245; HRMS dla C «Η^ΐ oblicz. 302.1702, znal. 302,1710; UV Ioax 227nm (ε 15612), 323nm (ε 10720).
Związgk 35. Do roztworu związku O (9,0 mg, 0,0298 mmola) w acetonie (0,8 ml) i O2O (0,4 ml) dodano nieco p-TsOH. Mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie całość podzielono pomiędzy Et2O i nasycony roztwór NaHO 3. Ekstrakt eterowy przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Po zatężeniu całość poddano chromatografii otrzymując ilościowo związek 35 w postaci żółtej gumy: IR (KBr) 3449, 3013, 2925,1663,1609,1441,1367,1260 cm4; *H NMR (CDCI3) δ 0,81 (m, 1H), 1,25(m, 1O), i^o 1H), 1,44(m, 1H), 2,12(s, 3O), 3,82(d,J- 2,4Hz, 1H), 4,55(d,J=2,1Oz, 1H), 6,70(dd,J=2,7, ^IOz 1H), 6,81(t, 1O), 7,32 (s, 1O);
13C NMR (CDCI3) 8 194,2, 162,2, 140,9, 132,7, 131,4, 126,5, 124,1, 74,6, 32,8, 17,0,
12,7, 10,3 i MS oVz 188 (M), 160,145i 2RMSS dla Cl2Hl^O2 obiżcz. znak
188,0840; UV 7max (metanol) 227 nm^ 13626), 323nmty 7474).
Związgk 40, 43 i 44. Do roztworu 340 mg HMAF (c. cz. 246, 1,38 mmola) i 110 mg miid^Olij (g. cz. 43, 1,62 mmola) i 4 ml DMF dodano 0,7 ml chlorku trietytositi1oouoo (0 0,a98, c. cz. 360, 1,75 mmol). Mieszaninę mieszano w temperoturze ojkojowej praeZpórtOręj godziny. Mieszaninę podzielono pomiędzy eter etytowy i nasycony roztwór NaHCO3. Eksjakt eterowy ^sępnie przemyto ee;an]-ą. i osuszono nad MgS O4. Po przesączeniu i ^tężeiiu produkt p^yćmo chromatografn otrzsmując 90,3 mg awii^ku 42, 30 mg związku 43 i 41,7 mg związt po 44. Związek 42 jf żółą gmą 9H NMR (CDCl) 8 3,74(0, 10H), 0,94(t,J=7,(Hz, 6H), 108(0 1Η),1,Ζ6(ο, 1H), 1,37(s 3O), l,46(m, (H), 2,31(s, 3O), 2,17(s, 3H), 4,62(8,2O), 7,02 (s, lCd ZH)3zek 43 jist żóftągumą: H nMr (CDcI1) δ 0,62 (m, 10H), 0,94(S,J-7,5Hz, 7O), 1,06(m, 1O), 1,34(m, 1H), 1,38(s, 3H), 1,47(m, 1O), 2,12 (s, 3H), 2,18^, 3H), Wd 1O), 4,63(q, JaB- 12,6Hz, 2H), 7,09 (s, 1H). Związek 44 jest również żółtą gumą: O NMR (CnCh) 8 0,15 (m, 1922), 0,87 (t, .1-7,82 Tz, 12η-, 100(κ, 12Τ), 1,17(0 1H), IW, M 1,36(m, 1H), ^(d, 322), 2,09(s, 322), 4,55(^ 2Η), 6,96(s, (H).
Związgk 38. Związek 10 utleniano . za pomocą odzzyrniZa Jonesa otrZsmuj3C zwiąrek 38 w postaz( żółtej gumy: 'O NMR (CDCI3) 8 o,69(m, 1H), 0,88(m, uH), 1,05(m, 1H), 336 (s 3O), l,47(m, 1H), 2,06(e, 3H), 2,07(^ CH), 2,52(m, 2H), 3 ,03(m, ^22), Wfe 1H).
189 726
Związek 46. Związek 46 otrzymano jako produkt uboczny w postaci żółtej gumy podczas redukcji związku 10 do związku 9: ‘H NMR (CDCI3) δ 0,68(m, 1H), 1,06(m, 1H), 125(m, 1H), 1,36(s, 3H), 1,47(m, 1H), 2,04(s, 3H), 2,05(s, 3H), 2,06(s, 3H), 2,27(m, 2H), 2,72(m, 2H), 3,95(s, 1H), 4,10(m, 2H), 7,13(s, 1H).
Związek 39. Związek 39 otrzymano w małej ilości działając na związek 10 borowodorkiem sodu w metanolu. Związek 39 ma postać żółtej gumy: łH NMR (CDCI3) δ 0,67(m, 1H), 1,06 (m, lH),l,32(m, 1H), l,36(s, 3H), l,46(m, 1H), l,78(m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,06(s, 3H), 2,70(m, 2H), 3,33(s, 3H), 3,34(s, 3H), 3,95(s, 1H), 4,35(t,J=2,4Hz, 1H), 7,14 (s, 1H).
Związek 40. Związek 40 otrzymano w małej ilości działając na związek 10 borowodorkiem sodu w etanolu. Związek 40 ma postać żółtej gumy: ]H NMR (CDCI3) δ 0,67 (m, 1H), 1,04(m, 1H), 1,21(m, 6 H), 1,29(m, 1H), 1,36(s, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,77(m, 2H), 2,05(s, 3H), 2,06(s, 3H), 2,71(m, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,48 (t,J=5,4 Hz, 2H), 7,13(s, 1H).
Związek 15. Związek 15 otrzymano z niską wydajnością w postaci żółtej gumy traktując HMAF odczynnikiem BF3.Et2O w bezwodniku octowym w -78°C: ‘H NMR (CDCI3) δ 0,97 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,46(m, 1H), 1,51(s, 3H), 2,10(s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,19(s, 3H), 4,60(s, 1H), 4,65(s, 2H), 7,18(s, 1H).
Związek 47. Związek 47 otrzymano jako produkt uboczny gdy HMAF potraktowano acetonitrylem w kwasie siarkowym i acetonie. Związek 47 jest żółtą gumą: MS m/z 432 (M+), 414, 399, 386,371, 217; HRMS dla C28H32O4 oblicz. 432,2302, znal. 432,2312.
Związek 48. Związek 48 powstaje jako produkt uboczny gdy podczas otrzymywania związku 26 stosuje się ograniczoną ilość tio związku. Związek 48 ma postać żółtej gumy: ‘HNMR (CDCI3) δ 0,64(m, 1H), 1,05(m, 1H), 1,26(m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,48(m, 1H), 1,84(s, 3H), 2,16(s, 3H), 2,28(s, 3H), 2,32(s, 3H), 4,04(s, 2H), 6,87-7,27(m, 8H); HRMS dla C28H28O2S2 oblicz. 460,1532, znal. 160,1504.
Związek 49 i 50. Do roztworu acylofulwenu w acetonie i 1m roztworze H2SO4 (1:1) dodano p-tiokrezol w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez noc i podzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Po osuszeniu nad MgSOn całość zatężono i poddano chromatografii otrzymując związki 49 i 50 z niskimi wydajnościami. Związek 49 jest żółtą gumą: JH NMR (CDCI3) δ 0,69(m, 1H), 0,88(m, 1H), 1,06(m, 1H), 1,25(m, 1H), 1,37(s, 3H), 2,16(s, 3H), 2,22(s, 3H), 2,28(s, 3H), 3,90(s, 1H), 6,90-7,30(m, 5H). Związek 50 jest również żółtą gumą: Ή NMR (CDCI3) δ 0,63(m, 1H), 1,06(m, 1H), 1,25(m, 1H), 1,37(s, 3H), 1,45(m, 1H), 1,83(s, 3H), 2,16(s, 3H), 2,28(s, 3H), 2,32(s, 3H), 4,04(s, 1H), 6,87-7,30(m, 8H).
Związek 41. Gdy HMAF potraktowano aldehydem propargilowym w acetonie i IM roztworze H2SO4 (1:1) otrzymano związek 41 jako żółtą gumę: Ή NMR (CDCI3) δ jest żółtą gumą: 0,72 (m, 1H), 1,14(m, 1H), 1,31(m, 1H), 1,38(s, 3H), 1,42 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,13(s, 3H), 3,96(s, 1H), 6,55(s, 1H), 7,16(s, 1H), 7,17(s, 1H), 9,68(d, 1H).
Związek 54. Związek 54 otrzymano jako produkt uboczny przy otrzymywaniu HMAF, jako żółtą gumę: 1C NMR (CDCI3) δ 0,67(m, 2H), 1,01(m, 2H), 1,22(m, 2H), 1,34(s, 3H), 1,48(m, 2H), 1,71(s, 3H), 1,79(s, 3H), 2,04(s, 3H), 2,18(s, 3H), 3,86-4,21 (m, 4H), 4,60(s, 2H), 7,15(s, 1H).
Związek 55. Związek 55 otrzymano jako produkt uboczny przy otrzymywaniu związku 23, jako żółtą gumę: *H NMR (CDCI3) δ 1,70(s, 3H), 2,29(s, 3H), 2,37(s, 3H), 2,95(t, 3H), 3,74(t, 3H), 4,22(s, 1H), 4,91(s, 2H), 6,40-7,15(m, 8H).
Związek 36. Gdy HMAF potraktowano imidazolem w THF w temperaturze pokojowej otrzymano związek 36 jako żółtą gumę: 1H NMR (CD3CD) δ 0,65(m, 1H), 1,06(m, 1H), 123(m, 1H), 1,34(s, 3H), 1,49(m, 1H), 1,74(s, 3H), 2,05(s, 3H), 5,08(d, 2H), 6,78-7,47(m, 4H).
Związek 51 i 52. Do roztworu HMAF w acetonie i lm roztworze H2SO4 (1:1) dodano ograniczoną ilość dimeru kaptoctanu glikolu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez szereg godzin i przerabiano jak zwykle otrzymując związek 51 jako żółtą gumę: ‘HNMR (CDCI3) δ 0,72(m, 1H), 1,09(m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,36(s, 3H), 1,50(m, 1H), 2,12(s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,28(t, J=7,8Hz, 4H), 3,87(s, 1H), 3,92 (q, Jab=13,2, 2H), 4,36 (s,4H),
189 726
7,08(s, IH). Związek 52 jest również żółtą gumą: 'H NMR (CDCh) δ 0,72(m,2H), 1,10(m, 2H), 1,37(s, 6H), 1,53(m, 2H), 2,14(s, 6H), 2,19(s, 6H), 3,25(m, 4H), 3,87 (s, 2H), 4,37 (m, 4H), 4,65(s, 4H), 7,09(s, 2H).
Związek 37. Do roztworu HMAF w acetonie i im roztworze H2SOy (1:1) dodano równoważnik cysteiny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano dużą ilość EtOAc i usunięto warstwę wody przez dodanie MgSO4. Następnie dodano również stały NaHCO3 w cnlu zobojętnienia kwasu siarkowego. Roztwór następnie przesączono, zatężono i poddano chromatografii otrzymując związek 37 jako żółtą gumę: *H NMR (CDCh) δ 0,78(m, 1H), 0,89(m, O),1,06 (m, 1H), 1,31(s, 3H), 1,43(m, 1H), 2,15(s, 3H), 2,21(s, 3H), 2,91-4,02 (m, 8H), 7,04(s, 1H).
Związki 56, 57 i 58. Do roztworu HMAF w acetonie i im roztworze H2SOy (1:1) dodano równoważnik p-hydroksytiofijnolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Następnie ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaHNO3 i solanką. Po osuszeniu nad MgSOy, roztwór zatężono i poddano chromatografii otrzymując związki 56, 57 i 58. Związek 56 jest żółtą gumą: ’H NMR (CDCI3) δ 0,70(m, 1H), 0,89(m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,36(s, 3H), 1,51(m, 1H), 2,16(s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,92(s, 1H), 6,74(d,J=8,4Hz, 1H), 6,94(d,J=8 ,4Hz, 1H), 7,25 (s, 1H); Związek 57 jest żółtą gumą: 0,67(m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,24(m, O), 1,37(s, 3H), 1,51(m, 1H), 1,67(s, 3H), 1,95(s, 3H), 4,08(s, 1H), 6,45(s, 1H), 6,78(d.J=8 ,4Hz, 1H), 7, 33(d,J=8,4Hz, 1H); Związek 58 jest również żółtą gumą: δ 0,62(m, 1H), 1,04(m, 1H), 1,24(m, 1H), 1,34(s, 3H), 1,47(m, 1H), 179(s, H), 2,15(s, 3H), 4,07(s, 1H), 6,72(d,J=8 ,4Hz, 1H), 6,77(d,J=8 ,4Hz, 1H), 6,88(d,J=8 ,4Hz, 1H), 7,26(d,J=8 ,4Hz, 1H).
Przykład II - Badania in vitro
Aby ocenić efekt cytostatyczny do hodowli komórkowych MV522 (linia komórkowa ludzkiego raka płuc) i 8392 (B-komórki Oiałaczki/chłoniakal dodawano różne stężenia illudyn przez 48 godzin, następnie określano zdolność wzrostu komórek (żywotność) przez wypieranie błękitu trypanowego. A-ternotywnie do 48-godzinnych ciągłych Oodań działania związków, komórki hodowano na płynnej pożywce na płytkach 96-studzinnkowych; tam poddawane one były działaniu różnych illudyn przez 2 godziny' pulsacyjnie z ['©-tymidyną. przez jedną do dwóch godzin i wyjmowane no filtr szklany. Filtry papierowe wprowadzono do naczynek zawierających płyn scyntylacyjny i w liczniku scyntylacyjnym (Onto) oznaczono pozostałą radioaktywność.
2 godziny IC50 (nm/1) 48 godzin IC50 (nimi)
Związek MV522 8392 MV522 8392
8 870 ± 90 12200 ±740 630 ± 80 15100 ±2200
9 500 ±33 47100 ± 10950 850± I80 15100 ±2200
10 8900± 1500 29400 ± 1600 165 ± 55 14450± 1650
13 5120 ±650 11900± 1300 270 ±130 4200 ± 400
11 4900 ± 900 >100000 1200° 40400 ± 6700
14 115 ±30 9650± 1200 460 ± 120 1100 ±250
21 2400 ± 940 34300 ± 9400 930 ± 250 NT
22 660±180 31700±1400 680± 180 NT
2Λ2Λ 1 1 1 40 120220 1 13000 2700 J- <10 Χ1Τ
Z.3 Z.7ZAJ ι inv υοχνυ υυυυ Ł. Z 1 W 11 X
24 1780 ± 200 12780±2140 1210 ±260 NT
25 1300 ±310 >25 gm/l 1180 ± 120 NT
32 595 ± 185 >50 gm/l 205 ± 30 NT
33 >4000 29900 ±3300 4600 ±200 NT
a N=2 z uwagi na nietrwałość
189 726
Jak pokazano powyżej, analogi illudyny 8 -33 są silnymi czynnikami przeciwnowotworowymi.
Przykład III - Badania in vivo
Do badań in vivo wybrano szereg analogów. Jako kontrolny odnośnik farmaceutyczny użyto czynnik przeciwnowotworowy mitomycynę C. Terapię lekiem rozpoczęto w 10 dni po inokulacji przez codzienne podawanie IP (dootrzewnowo) przez 5 kolejnych dni. Zwierzęta obserwowano przez 3 tygodnie od rozpoczęcia terapii. We wszystkich podanych analogach nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki (MTD).
Samice myszy rasy BAOB/c nz/nu 4-tygodniowe o wadze 18-22 g otrzymano z Simonsen, Inc.(Gilroy, CA) i trzymano w odpowiedniej zwierzętami (the athymic mouse colony) na Uniwersytecie Kalifornijskim (University of Califorma, San Diego, CA) w warunkach Bez zarazków w pomieszczeniu z filtrem HEPA. Zwierzętom dostarczano jałową żywność i wodę bez ograniczeń w grapach po 5 mysz w plastikowych klatkach wentylowanych poprzez pokrycia z filtrem z włókna poliestrowego. Cały personel obsługujący hodowlę zwierząt stosował czysty, jałowy ubiór, rękawice, maski na twarz; stosowano też ochraniacze na obuwie. Wszelkie badania przeprowadzono zgodnie ze wskazówkami NIW „Guide for Care and Use of Ammals” zatwierdzonymi przez komitet: University Institutional Animal Care and Use Committee (Protocol 3-006-2).
MV522 linię komórkową ludzkiego raka płuc zastosowaną w Badaniach heteroszczepiennych uzyskano tak jak opisano przez Kelnera i in. (Anticancer Res., 15: e67-82a; 873-878 (1995)) i trzymano w pozbawionym antybiotyków środowisku RPMI 1640. (Mediatech, Herndon, VA) wzbogaconym o 10% bydlęcą surowicę płodową i 2 mmol glutaminę w temperaturze 37°C w inkubatorze nawilżanym dwutlenkiem węgla.
Myszy podzielono losowo na grzpy do Badań wstępnych po 5 zwierząt i na grzpy po 1620 zwierząt do potw-edzeniα efektywności działania analogu. Każde zwierzę oznakowano (na uszach) i badano indywidualnie w ciągu całego eksperymentu. Myszom podano podskórnie (s.c.) nad ramieniem iniekcje z macierzystej limi komórkowej MV522 stosując ‘0 milionów komórek/inokzlację. W 10 dni po s.c. implantacji komórek MV522, gdy s.c. guzy miały w przybliżeniu rozmiar 3x3 mm zwierzętom podawano określony badany lek w określonej dawce. W oparciu o średni czas przetrwania wyliczano wpływ lekz na czas życia zwierzęcia.
Aczkolwiek komórki MV522 zabijają myszy wskutek przerzutów wyjściowy wzrost s.c. guza nad ramieniem monitorowano od pierwszego dnia podawania leku i później w cotygodniowych przedziałach. Rozmiar guza mierzono na dwóch prostopadłych średnicach. Wagę guza oszacowywano zgodnie ze wzorem w = (szerokość^ x dłzgość/2). Względne wagi (RW) obliczano aby standaryzować rozmaitość rozmiarów guza w testowanej grapie na początku badania stosując wzór RW = Wt/Wj, gdzie W, oznacza wagę guza dla danego zwierzęcia na początku podawania leku i Wt określa wagę guza po określonym czasie. Zwierzęta poddawano sekcji i badano organy na obecność przerzutów.
Porównania krzywych przetrwania pomiędzy grupami zwierząt dokonywano metodą Kapłana i Meira. Dla porównania względnych ciężarów gzza pomiędzy różnymi grupami zwierząt przeprowadzano zwykłą analizę ANOVA, a następnie post ANOVA analizę (TukeyKramer post ANOVA multiple Comparison analysis) (Kelner i in. (Anticancer Res.,15: 867872; 873-878 (1995)). Wartości prawdopodobieństwa (p) mniejsze od 0,05 uznawano jako statystycznie znaczące.
Związek Dawka (mg/kg) Wartość p (waga guza)
3
i Z. J
HMAF 6 <0,01
8 <0,01
10 <0,001
9 4 <0,001
189 726
c.d. tabeli
1 2 3
8 <0,001
16 <0,001
10 3 <0,001
6 <0,001
11 1,2 <0,001
12 3,75 <0,001
7,5 <0,001
16 4 <0,001
8 <0,01
16 <0,01
18 18 <0,001
20 <0,001
24 <0,001
32 <0,001
19 4 <0,05
8 <0,001 (toksyczny)
16 <0,001 (toksyczny)
21 4 <0,01
8 <0,001
16 <0,001
22 4 <0,001
8 <0,001
16 toksyczny
23 4 <0,001
8 <0,001
16 <0,001
24 0,2 <0,001
25 4 <0,001
8 <0,001
16 <0,00 i
26 0,4 <0,001
29 4 <0,001
8 <0,001
16 <0,001
189 726
c.d. tabeli
1 2 3
32 4 <0,05
8 >0,05
16 <0,001
20 <0,001
24 <0,001
33 4 <0,01
8 <0,01
16 <0,05
Mitomycyna C 1,6 >0,05
2,0 toksyczny
Analog 21 wydaje się być bardziej efektywny niż HMAF, szczególnie z uwagi na fakt, że nie osiągnięto wartości maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). Analogi 16, 32 i 33 są również efektywne.
Wysokie dawki mitomycyny C miały również wpływ na rozmiar guza. Niemniej jednak, dawka była toksyczna gdyż wszystkie zwierzęta ostatecznie umierały przed 31 dniem. Niskie dawki mitomycyny C wywierały niewielki 'wpływ.
189 726
Fig. 1
189 726
189 726
189 726
Fig. 2A
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (59)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związzk, ημΙο^ i iludyyy, o wzzrzz w którym Ri oznacza (CH2)n-(X)-(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4;
    X oznacza 0 idb S idb N, i
    Y oznacza -CH2OC (O) (C i^C)) Ckil,) CrC^Ck-l ewentualnie podstawóony i-ojyupami OH idb 1-2 chlorowcami; monosacharyd, -CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH, -(CH2)2-O-(CH2)2W, w którym W oznacza chlorowiec; (Ci-Ce)αikilo-O-(Ci-Ce)αik-l, (Ce-C^aryl, (C6-Clo)aryio(Cl-C4)aik-i ldb C^O^-CDaryl, w którym grupa arylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 grdpami OH, chlorowcem, (Ci-C^alkilem ldb O(Ci-C4)aik-iem; -CH2CO2-(Ci-C4)alkil, -CH2CO2H, Si((Ci-C4)alkil)3, resztę aminokwrsd;
    R3 oznacza H ldb (Ci-C4)alkil;
    R4 oznacza SCH2C02(Cl-Cr)alkil--S-(C6-Clr)yryinwedtunlnieoodrta-oioyyc01ornwcem, grapą OH ldb (Ci^^lknową, ldb H;
    R5 oznacza H, OH ldb jest nieobecny;
    R6 oznacza (Ci^^lkU ldb jest nieobecny;
    R7 oznacza OH ldb -OSi((Ci-C4)alk-l)3; ldb
    R i R7 tworzą razem dgjupowanie etylenodioksy;
    Re oznacza (Ci-C4)alkil ewentualnie zawierający grupę OH ldb chlorowiec; wiązanie oznaczone linią.....jesi lub i lub jego farmaceutyczme dopdszczalna sól.
  2. 2. Związek wedłdg zastrz. i, w którym n oznacza i, wiązame oznaczone linią — jest obecne, zaś R5 jest nieobecny.
  3. 3. Związek wedłdg zastrz. 2, w którym R3 oznacza CH3, R4 oznacza H, R oznacza CH3, R7 oznacza OH i R8 oznacza CH3.
  4. 4. Związek wedłdg zastrz. 3, w którym X oznacza O.
  5. 5. Związek wedłdg zastrz. 4, w którym Y oznacza -CH2O C(O)CH3.
  6. 6. Związek wedłdg zastrz. 4, w którym Y oznacza (Ci-C4)alkil.
  7. 7. Związek wedłdg zastrz. 6, w którym Y oznacza -CH2CH3.
  8. 8 . Związek wedłdg zastrz. 4, w którym Y oznacza (Ci-Ce)alkil podstawiony 2 grapami OH.
  9. 9. Związek wedłdg zastrz. 8 , wktórym Y oznacza CH2CH(OH)CH2OH.
    io. Związek wedłdg zastrz. 4, w którym Y oznacza fruktozę, i i. Związek wedłdg zastrz. 4, w którym Y oznacza -(CH2)2Br.
  10. 12. Związek wedłdg zastrz. 4, w którym Y oznacza ^(Ο^^-Θ-^ι^^Ι&Ι.
  11. 13. Związek wedłdg zastrz. i2, w którym Y oznacza -C(CH3)2-O-CH3.
  12. 14. Związek wedłdg zastrz. 4, w którym Y oznacza -C(O)-O-fenyl.
  13. 15. Związek wedłdg zastrz. 3, w którym X oznacza S.
  14. 16. Związek wedłdg zastrz. i5, w którym Y oznacza fenyl podstawiony grdpą OH ldb CH3.
    189 726
  15. 17. Związek według zastrz. 15, w którym Y oznacza benzyl.
  16. 18. Związek według zastrz. 15, w którym Y oznacza -CH2CO2CH3.
  17. 19. Związek według zastrz. 15, w którym Y oznacza -CH2CO2H.
  18. 20. Związek według zastrz. 15, w którym Y oznacza (Cj-C8)alkil podstawiony 2 grupami OH.
  19. 21. Związek według zastrz. 20, w którym Y oznacza -CH2CH(OH)CH2OH.
  20. 22. Związek według zastrz. 1, w którym n równe jest 1, wiązanie oznaczone linią.....
    jest nieobecne, X oznacza S; Y oznacza CH2CO2CH3; R3 oznacza CH3; R4 oznacza S, CO2CH3; Ró oznacza CH3 i R7 oznacza OH.
  21. 23. Związek według zastrz. 22, w którym R5 oznacza H.
  22. 24. Związek według zastrz. 23, w którym R5 oznacza OH.
  23. 25. Związek o wzorze w którym R1 oznacza (CH2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i
    Y oznaczo CHO, NH2, NH2, COOH,-(C2-C4-alken4lo-CHO, C3H(O-Cj<4)Ckil)2,ckkło(C3-Có)alkil lub 5-członowy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S lub nie-nadtlenkowego O, gdzie cykloalkil lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami (Cl-C4)alkilowym-, CHO, OH lub chlorowcem;
    R3 oznacza (Ct-C^alkl lub H;
    R4 oznacza SCH2CC2)Clin4)alk-l lub H;
    R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
    Rs oznacza (CliC4)alk-l;
    R7 oznacza OH;
    Ró i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy;
    Rg oznacza (C1-C4)alkił ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone linią.....jestobcnnelbb nieobenne;
    przy czym jeżeli n jest równe 0, Y nie oznacza NOy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  24. 26. Związek według zastrz. 25, w którym wiązanie oznaczone linią — jest obecne.
  25. 27. Związek według zastrz. 26, w którym R3 oznacza CH3, R4 oznacza H; Ró oznacza CH3; R7 oznacza OH i Rg oznacza CH3.
  26. 28. Związek według zastrz. 27, w którym n równe jest 1.
  27. 29. Związek według zastrz. 28, w którym Y oznacza CHO.
  28. 30. Związek według zastrz. 29, w którym Y oznacza cykloheksyl.
  29. 31. Związek według zastrz. 27, w którym n równe jest 2 i Y oznacza CHO.
  30. 32. Związek o wzorze
    189 726 w którym Ri oznacza (CH2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 2 do 4;
    Y oonnazaOH lub OAc; i
    R2 jest nieobecny; lbb ewentualnie podstawiony (Ci-C4)alkilem, grupą. OH lub chlorowcem;
    R3 oznacza H lub (Ci-C4)alkil;
    R4 oznacza H lub CH2CO2 (Ci-CUalkil;
    R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
    Rg oznacza (Ci-C4)alkil;
    R7 oznacza OH; lub
    Rg i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy; i wiązania oznaczone linią.....są nudywidualnie obecne lub nieobecne;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  31. 33. Związek o wzorze
    O w którym Ri oznacza H;
    R3 oznacza (Ci-C4)alkil lub H;
    R4 oznacza CH2CO2 (Ci-C4)alkil lub H;
    R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
    Rg oznacza H;
    R7 oznacza OH; lub
    Rg i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy; i wiązanie oznaczone linią.....jest obecne lub nieobecne;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  32. 34. Związek według zastrz. 33, w którym Ri, R3 i R4 oznaczają H, wiązanie oznaczone limą.....jest obecnei i R5 jest nieobecny.
  33. 35. Związek według zastrz. 33, w którym Rg oznacza H i R7 oznacza OH.
  34. 36. Związek według zastrz. 35, w którym Rg i R7 oznaczają ugrupowanie etylenodioksy.
  35. 37. Związek o wzorze (II)
    HO (Π) w którym Ri oznacza (Ci-C4)alkil-Z, gdzie Z oznacza OH lub chlorowiec, lub -S-(C5-Ci2)aryl, w którym aryl jest ewentualnie podstawiony grupą OH, chlorowcem lub (Ci-C4)alkilem;
    R3 oznacza (Ci-C4)alkil; i
    R4 oznacza -S-(CH2)n-COOH gdzie n oznacza liczbę od i do 4; lub -S-(C5-Ci2)aryl, w którym aryl jest ewentualnie podstawiony grupą OH, chlorowcem lub (Ci-C4)alkilem; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    189 726
  36. 38. Związek według zastrzeżenia 37, w którym R3 oznacza -CH3.
  37. 39. Związek według zastrz. 37, w którym R1 i R4 oznaczają -S-fenyl.
  38. 40. Związek o wzorze (III) (III) w którym L oznacza grupę łączącą kowalencyjnie związki A i B przez pozycję 5- lub 7-mą w jednym związku i 3- lub 7-mą pozycję innego związku; i
    Ri i R'i niezależnie -(CH2)n-Z gdzie n oznacza liczbę od 1 do 4, i Z oznacza chlorowiec lub grupę OH; lub są nieobecne.
  39. 41. Związek według zastrz. 40, w którym L oznacza -(CH2)m-O-(CH2)n-, przy czym m i n oznaczają niezależnie liczbę od 1 do 4.
  40. 42. Związek według zastrz. 40, w którym L oznacza -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-OC(O)CH2-S-CH2-.
  41. 43. Związek według zastrz. 40, w którym A i B połączone są poprzez 5-pozycję i 3-pozycję.
  42. 44. Związek według zastrz. 42, w którym A i B połączone są poprzez 5-pozycję i 7-pozycję.
  43. 45. Związek o wzorze (III):
    ___T _______ ZZ^TT \ Z\ /ΠΤΤ \ _______ w KLUiym piĄy v^m mi n od 1 do 4, lub -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2>2-0 C(O)CH2-S-CH2- i łączy kowalencyjnie związki A i B poprzez pozycje 5; i
    Ri i R'i oznaczaaą niezależnie -(CH2)n-Z gdzie n oznacza liczbę od 1 do 4, i Z oznacza chlorowiec lub grupę OH; lub są nieobecne.
    189 726
  44. 46. Związek o wzorze lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  45. 47. Związek o wzorze w którym R1 oznacza (CH2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i
    Y oznaczo CHO, CH2, COOH, -(C2-C4)alkecylo-CniO, -(H2-C4)Ckecylo-CHO, -CH(O(Ci-C4)alkil)2, cyklo(C3(C6)alkil lub 5-członowy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybornych spośród N, S, lub nie-nadtlenkowcgo O, gdzie cykloalkil lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami (Ci-Cy)alkilowymi, CHO, OH lub chlorowcem;
    R3 oznacza (Ci-Cy)alkil lub H;
    Ry oznacza SC^COid-C^alkil lub H;
    R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
    R6 oznacza (Ci-C4)alkil;
    R7 oznacza OH;
    R6 i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy;
    Rg oznacza (Ci-Cy)alkil ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone limą.....jest obcnnelubnieobcnne;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  46. 48. Związ-eko wzorze w którym R oznacza (CH2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 2 do 4; i
    189 726
    Y oznacza CHO, NO2, NH2, COOH,-(C2-C4)alkenylo-CHO,-CH(O(Ci-C4)a1kil)2, cyklo(C3-Cć)alkiI lub 5-członowy heterooryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S, lub nie-nadtlenkowego H, gdzie cykloalkil lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami (Ci-C))alkilowymi, COC, HO lub chlorowcem;
    R3 oznacza (Ci-C))alkil lub O;
    R) oznacza SCOiCHi(Ci-C))alkil lub O;
    R5 oznacza O, HO lub jest nieobecny;
    Rs oznacza (C1-C4) alkil;
    R7 oznacza HO;
    Rs i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy;
    R-8 oznacza (Ci-C))alkil ewentualnie podstawiony grupą HO lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone linią----jest obecne lr^b nieobecne;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  47. 49. Związek o wzorze w którym Ri oznacza (COi)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i
    Y oznaczo CHO, NOh NH2, COOHiOCcC-(alkeaylo-CHO, -ΟΗί©-^^^]^, ckklo^-Oalkil lub 5-członowy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S, lub nie-nadtlenkowego H, gdzie cyklo^kU lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami (Cl-C))alk-lowym-, COH, HO lub chlorowcem;
    Ra oznacza (Ci-C))alkil lub O;
    R) oznacza ScOlCHl(Cl-C4)alk-l;
    R5 oznacza O, HO lub jest nieobecny;
    R oznacza (Ci-C/alkil;
    R7 oznacza HO;
    R i R7 tworzą razem ugrupowanie etylencdicksy;
    Rg oznacza (Ci-C4)alkil ewentualnie podstawiony grupą
    HO lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone linią.....jest obecne lub ni^o^l^^c^ne;;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  48. 50. Związek o wzorze w którym Ri oznacza (CO2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i δ
    189 726
    Y oznaczo CHO, NO2, NH2, COOH, -(O--C(((lk(nylo-nHO, C^l^COi^^rC^Ojalk^^^s, cyklo(C3-C6)alkil lub 5-członowy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S, lub nie-nadtlenkowbgo O, gdzie cykloalkil lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony 1-2 grupami (Ci-C4)alkilowymi, CHO, OH lub chlorowcem;
    R3 oznacza (Ci-G^jalkil lub H;
    Ry oznacza ScO2CO2(Cl(C4)alkil lub H;
    R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
    Rć oznacza (Ci-Cy) alkil;
    R7 oznacza OH;
    Rć i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenediekey;
    Rg oznacza (Ci-Cy)alkil ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone linirą.....jest nieobecne; lub jego ^αιI^m^acj^u^y^^^nie dc^p^u^^czaln^a sóll.
  49. 51. Związek o wzorze w którym Ri oznacza (CH2)n(Y), gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4; i
    Y oznacza CHO ; NO2, NH,, TOOM, ((C--C((alk(nylo-CHO,(OH(0(CI-C4(alkN cm klo(C3eN)alkil lub 5-członowy heteroaryl zawierający jeden lub większą ilość heteroatomów wybranych spośród N, S, lub nie(ncdtlbnkowbgo O, gdzie cyk-oalkil lub heteroaryl jest ewentualnie podstawiony I-2 grupami (Cl-Ny)alkilowymi, CHO, OH lub chlorowcem;
    R3 oznacza (Cl(Cy)a-kil lub H;
    Ry oznacza ScH2CO2(Cl(C4)a-kil lub H;
    R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
    R7 oznacza OH;
    Rć i R7 tworzą razem ugrupowanie etylbnodiokey;
    Rg oznacza (Nl-C4)alkil ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem; i wiązanie oznaczone linią.....jest obecne lub nie2o^l3^t^nc;;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    189 726
  50. 53. Związek o wzorze w którym R1 oznacza (CH2)n-(X)-(Y) lub H, gdzie n oznacza liczbę od 0 do 4, X oznacza 0 lub S lub N i Y oznacza resztę aminokwasu;
    R3 oznacza H lub (C1-C4) alkil;
    R4 oznacza H, SCH2CH2CO2(C1-C4)alkil, -S-(C5-C12)aryl lub S-(C5-C12)aryl gdzie aryl jest ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupą OH lub (C1-C4)alkilową;
    R5 oznacza H, OH lub jest nieobecny;
    Rć oznacza (C1-C4) alkil lub H;
    R7 oznacza OH lub Si((C1-C4)alkil)3; lub
    Rć i R7 tworzą razem ugrupowanie etylenodioksy;
    R« oznacza (C1-C4)alkil ewentualnie podstawiony grupą OH lub chlorowcem;
    wiązania oznaczone liniią.....są obecne hb niioabecne;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  51. 54. Zastosowanie terapeutycznej ilości związku z zastrz. 1, 25, 32, 33, 37, 40, 45 albo 46 do wytwarzania leku do leczenia polegającego na hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych u osobnika wymagającego takiej terapii.
  52. 55. Zastosowanie według zastrz. 54, do wytwarzania leku do leczenia choroby nowotworowej u człowieka.
  53. 56. Zastosowanie według zastrz. 55, do wytwarzania leku do leczenia nowotworu zwartego u człowieka.
  54. 57. Farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania znamienna tym, że zawiera skutecznie hamującą wzrost nowotworu ilość związku z zastrz. 1, 25, 32, 33, 37, 40 albo 46 w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
  55. 58. Postać dawkowania według zastrz. 57, znamienna tym, że jako nośnik zawiera płynne podłoże.
  56. 59. Postać dawkowania według zastrz. 58, znamienna tym, że zawiera nośnik dostosowany do podawania dootrzewnowego.
  57. 60. Postać dawkowania według zastrz. 58, znamienna tym, że zawiera nośnik dostosowany do podawania dożylnego.
  58. 61. Postać dawkowania według zastrz. 57, znamienna tym, że zawiera nośnik dostosowany do podawania doustnego.
  59. 62. Postać dawkowania według zastrz. 61, znamienna tym, że jest tabletką lub kapsułką.
PL97331151A 1996-07-18 1997-07-14 Związek, analog illudyny, jego zastosowanie i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania PL189726B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/683,687 US5932553A (en) 1996-07-18 1996-07-18 Illudin analogs useful as antitumor agents
PCT/US1997/012143 WO1998003458A1 (en) 1996-07-18 1997-07-14 Illudin analogs useful as antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331151A1 PL331151A1 (en) 1999-06-21
PL189726B1 true PL189726B1 (pl) 2005-09-30

Family

ID=24745052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97331151A PL189726B1 (pl) 1996-07-18 1997-07-14 Związek, analog illudyny, jego zastosowanie i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania

Country Status (24)

Country Link
US (7) US5932553A (pl)
EP (2) EP0915819B1 (pl)
JP (1) JP4372843B2 (pl)
KR (1) KR100627746B1 (pl)
CN (1) CN100349845C (pl)
AP (2) AP1251A (pl)
AT (2) ATE267791T1 (pl)
AU (1) AU738991B2 (pl)
BR (1) BR9710486A (pl)
CA (1) CA2260926C (pl)
CZ (1) CZ297803B6 (pl)
DE (2) DE69729302T2 (pl)
DK (1) DK0915819T3 (pl)
ES (2) ES2222517T3 (pl)
HK (2) HK1019873A1 (pl)
HU (1) HU226890B1 (pl)
IL (1) IL128058A (pl)
NO (1) NO316444B1 (pl)
NZ (1) NZ333857A (pl)
OA (1) OA10957A (pl)
PL (1) PL189726B1 (pl)
PT (1) PT915819E (pl)
WO (1) WO1998003458A1 (pl)
ZA (1) ZA976242B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
AU742881B2 (en) * 1997-05-22 2002-01-17 Fuji Photo Film Co., Ltd. Bisaryl compounds and cancer remedies containing the same
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7141603B2 (en) * 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US7015247B2 (en) * 2000-10-12 2006-03-21 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
US7718385B2 (en) * 2003-10-17 2010-05-18 The Johns Hopkins University Bioactivation of alkylating agents for cancer treatment
US20050274274A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Gore Makarand P Methods and compositions for dying a substrate
EP1909783B1 (en) * 2005-08-03 2011-10-12 The Regents of the University of California Illudin analogs useful as anticancer agents
DE102005052501A1 (de) * 2005-11-03 2007-05-16 Univ Ernst Moritz Arndt Neue Leitstrukturen für zytostatische Verbindungen auf Basis von Spiroverbindungen
US8895667B2 (en) 2009-07-17 2014-11-25 Tyco Electronics Corporation Methods of making reversible crosslinked polymers and related methods
US10285955B2 (en) 2014-04-10 2019-05-14 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugate
US11135182B2 (en) 2014-04-10 2021-10-05 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
EP3129357B1 (en) 2014-04-10 2023-08-23 AF Chemicals LLC Affinity medicant conjugates
CA3111772A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Lantern Pharma Inc. Illudin analogs, uses thereof, and methods for synthesizing the same
US11160807B1 (en) 2018-12-11 2021-11-02 Af Chemicals, Llc Methods, compositions and devices for treating cancer with illudofulvenes
US11591295B2 (en) 2019-11-25 2023-02-28 Af Chemicals Llc Affinity illudofulvene conjugates
EP4035684A1 (en) 2019-11-25 2022-08-03 AF Chemical LLC Affinity illudofulvene conjugates
CN112972443A (zh) * 2021-03-29 2021-06-18 杭州添帆生物科技有限公司 一种抗癌药物及其应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4612302A (en) 1983-11-14 1986-09-16 Brigham And Women's Hospital Clinical use of somatostatin analogues
EP0147607B1 (de) * 1983-12-22 1988-05-04 BBC Brown Boveri AG Zinkoxid-Varistor
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
JPS62234040A (ja) * 1986-04-02 1987-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ１０４３物質
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
JPH04502012A (ja) 1989-09-27 1992-04-09 モスコフスキ　ナウチノ―イススレドバテルスキ　インスティテュト　グラツィニフ　ボレツネイ　イメニ　ゲルムゴルツァ 進行性近視の治療用組成物
US5439936A (en) 1989-10-03 1995-08-08 The Regents Of The University Of California Method of treating certain tumors using illudin analogs
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
EP0565519B1 (en) * 1989-10-03 1996-08-28 The Regents Of The University Of California Illudin analogs as anti-tumor agents
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
IL109443A0 (en) * 1993-04-27 1994-07-31 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
US5708163A (en) 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US6303120B1 (en) 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
EP0781271B1 (en) 1994-09-12 2000-06-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
JPH1194239A (ja) * 1997-09-26 1999-04-09 Nippon Furnace Kogyo Kaisha Ltd 交互切換蓄熱再生バーナシステム及びその燃焼制御方法
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
EP1909783B1 (en) 2005-08-03 2011-10-12 The Regents of the University of California Illudin analogs useful as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL128058A (en) 2007-06-03
AP1251A (en) 2004-02-27
AP2001002315A0 (en) 2001-12-31
NO316444B1 (no) 2004-01-26
ES2222517T3 (es) 2005-02-01
CA2260926A1 (en) 1998-01-29
DE69738145D1 (de) 2007-10-25
EP0915819A1 (en) 1999-05-19
CN100349845C (zh) 2007-11-21
HU226890B1 (en) 2010-01-28
US6380403B1 (en) 2002-04-30
HK1068210A1 (en) 2005-04-22
EP0915819B1 (en) 2004-05-26
CZ297803B6 (cs) 2007-04-04
AP9901465A0 (en) 1999-03-31
EP1454893A1 (en) 2004-09-08
AU3600497A (en) 1998-02-10
ATE372976T1 (de) 2007-09-15
ES2293122T3 (es) 2008-03-16
DK0915819T3 (da) 2004-09-27
EP1454893B1 (en) 2007-09-12
NO990164D0 (no) 1999-01-14
US7713939B2 (en) 2010-05-11
US20060194744A1 (en) 2006-08-31
US20040167100A1 (en) 2004-08-26
IL128058A0 (en) 1999-11-30
DE69729302T2 (de) 2005-04-21
ATE267791T1 (de) 2004-06-15
US20080306013A1 (en) 2008-12-11
US7329759B2 (en) 2008-02-12
US6639105B2 (en) 2003-10-28
CZ12999A3 (cs) 1999-07-14
AP1250A (en) 2004-02-27
HUP9904290A3 (en) 2001-02-28
HUP9904290A2 (hu) 2000-09-28
DE69729302D1 (de) 2004-07-01
ZA976242B (en) 1998-03-18
AU738991B2 (en) 2001-10-04
NO990164L (no) 1999-03-17
US6069283A (en) 2000-05-30
BR9710486A (pt) 2000-01-11
KR20000067888A (ko) 2000-11-25
US5932553A (en) 1999-08-03
US20020161206A1 (en) 2002-10-31
KR100627746B1 (ko) 2006-09-27
US6987193B2 (en) 2006-01-17
PL331151A1 (en) 1999-06-21
NZ333857A (en) 2000-09-29
CA2260926C (en) 2007-11-20
JP2000515524A (ja) 2000-11-21
JP4372843B2 (ja) 2009-11-25
WO1998003458A1 (en) 1998-01-29
PT915819E (pt) 2004-10-29
CN1230166A (zh) 1999-09-29
OA10957A (en) 2001-10-30
DE69738145T2 (de) 2008-06-19
HK1019873A1 (en) 2000-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189726B1 (pl) Związek, analog illudyny, jego zastosowanie i farmaceutyczna jednostkowa postać dawkowania
Shair Total synthesis of (+-)-dynemicin A
KR20160101162A (ko) 코르티스타틴 유사체 및 그의 합성 및 용도
JP3908270B2 (ja) アシルフルベン類似体およびその医薬組成物
JPWO2012036287A1 (ja) 新規コルチスタチンａ類似体およびその用途
WO2008052352A1 (en) Substituted quinone indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors and syntheses and uses therefor
EP3455208B1 (en) Small molecule n-(alpha-peroxy) indole compounds and methods of use
KR20100014974A (ko) 아미드 화합물 및 이의 항종양제로서의 용도
CA2324495A1 (fr) Nouveaux derives de 9-(3,5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro¢3&#39;,4&#39;:6,7!-naphto¢2,3-d!¢1,3!dioxol-6(5ah)-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiquesqui les contiennent
US5183942A (en) Ten-membered ring enediynediols and enediynediones having DNA cleaving properties
US5502214A (en) 1,2-benzoquinones and methods for making and using same
JP2005520800A (ja) 抗腫瘍活性を有するベンゾシクロデカン誘導体
US5952376A (en) Trienyl compounds
WO2018132905A1 (en) Compounds for treatment of glioblastoma
JPH06500334A (ja) ゴルホマイシン誘導体：新規な融合環シクロデカジイン誘導体
WO2003013504A1 (en) Diacyglycerol mimetics and methods of using the same as protein kinase c alpha activators and apoptosis inducers

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100714