JPH04502012A - 進行性近視の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 進行性近視の治療用組成物 技術分野 本発明は医薬、更に詳しくは進行性近視の治療用組成物に関する。

従来技術 現在、進行性近視に対して適用される治療手段は、眼球の後枠を強化することに 向けられた様々な方法を包含する。従来の外科的方法と並んで、近視過程の方向 補正に向けられる強膜への無手術効果のための新規方法および手段についての探 索が現在の中心的課題であるこよが分かる。

進行性近視の治療のための１つの技術の現状の医薬ＣＳＵ。

Ａ、　１，１５６，６８０；Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｈｅｒａｌｄ、 　１９８５．　Ｍｏｓｃｏｗ。

Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、第１０１巻、第２号、３１−３６ 頁）は、発泡ゲル様組成物として現れ、ポリビニルピロリドン、アクリルアミド −ヒドラジドおよびアクリル酸エチルの乾燥混合物、並びに塩化第ニー鉄、クエ ン酸第二銅、ホウ酸、塩酸および蒸留水から成る溶解混合物、並びに活性剤、即 ぢ組成物の発泡を促進する３％過酸化水素を含んで成ることが知られている。前 記組成物は、トノン嚢下に注入されると強膜表面上に弾性発泡ゲルを形成し、こ れは新たに形成される結合組織によって徐々に置換され、強膜の強さ特性を増す 。しかしながら、実施された研究は、強膜表面上の結合被膜の形成およびそれの 強化過程が比較的遅い速度で起こり、これは前記組成物の明確に限定された組成 により説明され、その活性成分がコラーゲンの合成を刺激しそしてそれの構造的 安定性に備えることが証明されている。

発明の開示 本発明の目的は、出発の成分の量的および質的変更によって、結合被膜の形成を 促進しそして強膜の弾性−強度特性を増すことができるであろう組成物を提供す ることである。

前記目的は、本明細書において提案されるものが、進行性近視の治療用組成物で あって、ポリビニルピロリドン、アクリルアミド−ヒドラジドおよびアクリル酸 エチルの混合物、鉄化合物、クエン酸第二銅、ホウ酸および塩酸の水溶液、曲び に過酸化水素を含んで成り、銅（ＩＩ）のジクロロジー〔２−メチル−３−ヒド ロキシ−４，５−ジー（ヒドロキシメチル）ピリジン〕を更に含んで成り、次の 質量％の出発成分：ポリビニルピロリドン、アクリルアミド−ヒドラジドおよび アクリル酸エチルの混合物（１：１：１）　１８．８〜２９．５次の成分（■／ ｌ）を含有する水溶液　６９．５〜８０．１塩酸　９４０．０ ホウ酸　４．１２ 酸化鉄（ｎ）　１１５．０ クエン酸第二銅　１６．０ ３％水性過酸化水素　０．７９〜０．８９銅（ＩＩ）のジクロロジー〔２−メチ ル−３−ヒドロキシ−４，５−ジー （ヒドロキシメチル）ピリジン）　０．１１〜０．３１を有する組成物であると いう事実により達成される。

提案される組成物は、新しい結合組織の形成を促進し、これはコラーゲン生合成 過程の増強のためであり、更に強膜組織の弾性−強度の増加に貢献する。

発明の好ましい実施態様 ポリマーの混合物、上述の水溶液および銅化合物の混合に由来する提案される組 成物は、あらゆる外来封入体、異種成分または凝集物を含まない均質な液体ゲル として出現するであろう。これは肉眼により評価されるであろう。

活性剤（即ち過酸化水素の３％水溶液）が添加されれば、組成物は０．４６〜０ ．５７　ｇ　／ｃｎｌの密度（比重）を有する軟質弾性発泡ゲルになる。

提案される組成物の６９．５〜．８．０．１質量％の部分を占めるポリビニルピ ロリドン、アクリルアミド−ヒドラジドおよびアクリル酸エチルの混合物（等比 ）は、泡状組成物の主要な基本構造を提供する。上記に特定した量および割合は 、使用前に混合した後に生成する要求される発泡ゲル構造に備える。

酸化第二鉄、クエン酸第二銅、ホウ酸および塩酸の水溶液（それら成分は上記の 量および割合で含まれる）は、実際は触媒用の添加剤の混合物であり、ポリマー の乾燥混合物の希釈のために用いられ、そして上述の量および割合において適用 されるとそれらの重合および要求される発泡ゲル構造に貢献する。

組成物の製剤への活性剤、即ち３％水性過酸化水素の添加は、多数の発泡中心を 確立し、生成する発泡ヒドロゲルの弾性稠度の形成に貢献し、そして成分の混合 中に進行する重合過程を開始させる。提案される組成物中に含まれる銅（ｎ）の ジクロロジー〔２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジー（ヒドロキシメチル ）ピリジン〕は、コラーゲン繊維中の架橋結合の形成に携わり、結合被膜の形成 を促進し、そして強膜組織の弾性−強度のパラメーターを増加させる。

提案される組成物は、試験動物および進行性近視を有する患者の両方において臨 床的条件下で実験的に試行した。該組成物のポリマー基剤と銅化合物の相溶性の 程度を研究した。

この目的のため、前記化合物の最適濃度を選択することを目指して一連の試験を 実施し、ポリマー組成物からの前記化合物の遊離の力学に関する研究を行った。

ポリマー混合物と銅化合物の相溶性に関する研究の結果は、銅化合物が０．１１ 〜０．３１質量％の量で含まれる時、発泡ゲルの発泡および構造形成の過程を妨 害することも遅らせることもないことを示した。

主要なポリマー基剤からの銅化合物の遊離の力学に関する研究の結果は、前記化 合物が８日以内に発泡材料からほとんど完全に遊離され、開始濃度の９６％が遊 離されることを証明した。

強膜表面上への発泡ゲル中の銅化合物の沈着は、強膜組織および結合被膜の形成 の過程へ・の前記化合物、の漸進的で且つ長期の効果を提供する。

提案される化合物を、結合被膜の形成を促進しそして強膜の弾性−強度特性を増 大させる能力について、仰びに眼球被膜への毒性および刺激性効果について試験 した。

銅化合物、ポリマーの混合物および上述の製剤の水溶液を混合することにより、 提案される組成物を「即座に」調製した。活性剤、即ち３％水性過酸化水素の添 加後、生じた混合物を試験ウサギの強膜の後外側表面上にトノン嚢下において注 入した。

チンチラ品種に属する試験ウサギの合計４２個の眼に提案される組成物を適用し 、一方対照として働く該動物の反対の眼のトノン嚢下には、強膜強化性注射用に 臨床診療において使用される既知の発泡ポリマー組成物を導入した。

１〜６ケ月の期間の後、試験動物を眼球摘出し、そして強膜組織を生物医学的特 性（即ち、極限強さ、弾性率、最大縦歪）について調べた。その一方で、結合被 膜の形成の過程に特徴的な指標としてコラーゲン生合成の強さを測定した。提案 される組成物の投与後２週間から６ケ月までの期間において１２個の眼（そのう ち６個は対照）の強膜および周辺組織の形態学的検査も実施した。

実施した生物学的研究の結果を下表に与える。

上表のデータから、強膜組織への提案される化合物の効果が、対照に比べてより 短期間内に弾性−強度特性を増大させることは明らかである。注射１力月後、強 膜組織の極限強さは対応する対照のデータよりも６．６％高く、最大縦歪は９％ 低いことが観察された。

実験開始から６力月後、提案される組成物の強膜強化効果は更に著しくなった。

即ち、極限強さは対照の数値を２２．２％上回り、そして最大縦歪は対照の眼の 強膜の対応する比率よりも１０．２％低かった。

提案される組成物の適用後の様々な期間内において、１２５μＣ１モルの比放射 能を有する１４Ｃ−プロリンを使って、コラーゲンの生合成レベルを観察した。

１．５力月の観察期間内でコラーゲン生合成の速度は乾燥組織１　ｍｇあたり２ ６７±１７パルス／分であり、一方対照試験片の対応する数値はそれよりも低い （乾燥組織１　ｍｇあたり２４５±１２パルス／分）ことが観察された。更に２ ．５〜３力月後、コラーゲンの生合成の強さは高く維持され、即ち対照の乾燥組 織１　ｍｇあたり２６０±２３パルス／分に対して乾燥組Ｈ８１ｍｇあたり２８ ７±２１パルス／分であった。コラーゲン合成の高レベルは、提案される組成物 の作用下では結合被膜の形成過程がより高速であることを示す。

注射後３力月の被膜の厚さは平均で１４６４であり、一方既知のポリマー組成物 （Ｓｌｌ、　Ａ、　１，１５６．６８０）の注射後の同期間における被膜の厚さ は１０９趨はどであった。

提案される組成物の注入に対する生体の局所反応の形態学的検査は、眼球被膜お よび他の眼構造並びに眼球後組織への毒性または刺激効果を示さなかった。

このように、実施された実験は、提案される組成物が結合被膜の形成を促進しそ して強膜の弾性−強度特性を増大させることができ、更に眼球被膜に対して毒性 または刺激効果を与えないことを証明した。

提案される組成物を１３〜２７オの３７人の患者において臨床的に試行した。提 案される組成物を後外側の強膜表面上にトノン嚢下において注射した。注射の前 後において合併症は全く観察されなかった。処置結果の追跡観察（１，５年まで ）を２０人の患者において行い、患者の近視の程度は５．０〜１２．０Ｄであっ た。サーモグラフィーは、期間の初期において１．７℃の温度上昇を指摘し、こ れは眼球被膜における充血の増加に関連し、そして強膜表面上の結合被膜の形成 の強力な性質を示した。これは、提案される組成物の注入後の１．５年間におけ る強膜の歪率の減少により確かめられ、そして既知の組成物の注入に応答した前 記指数の変化きは確実に区別される。

提案される組成物は、まず銅（ＩＩ）のジクロロジー〔２−メチル−３−ヒドロ キシ−４，５−ジー（ヒドロキシメチル）ピリジン〕を、酸化第二鉄、クエン酸 第二銅、ホウ酸および塩酸の水溶液と混合し、次いで生じた溶液をポリビニルピ ロリドン、アクリルアミド−ヒドラジドおよびアクリル酸エチルの混合物に添加 することにより即座に調製することができる。得られた液体ゲルの徹底的攪拌の 後、それに３％水性過酸化水素を添加し、こうして得られた混合物を患者のトノ ン嚢下に後外側の強膜表面上に注入する。

結果として、提案される組成物は復極の強膜表面を均一に覆い、そして２〜３分 後に凝固して弾性発泡ゲルを形成する。

こうして強膜表面上に強化ケージを確立し、強膜が伸張するのを防ぎそして更に 近視の進行から守ることをねらう。

その後（次の１２力月以内）、提案される組成物は、徐々に吸収されながら、コ ラーゲンの形成を続行させそして強膜表面上の結合組織の成長を刺激する。結果 として、強膜の強度が増大し、復極部分の強膜がより厚く且つ強くなる。

理解を促進するために、提案される組成物の例を例示の目的で下記に与える。

実施例１ 提案される組成物は次の成分を含んで成る（質量％）：ポリビニルピロリドン、 アクリルアミド−ヒドラジドおよびアクリル酸エチルの混合物（ｉｌｌ）　２９ ．５ 次の成分（■／ｊ２＞を含有する水溶液　６９．５塩酸　９４０．０ ホウ酸　４．１２ 酸化第二鉄　１１５．０ クエン酸第二銅　１６．０ ３％水性過酸化水素　０．８９ 銅（ＩＦ）のジクロロジー〔２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジー （ヒドロキシメチル）ピリジン］　０．１１バイアル中に無菌粉末形の４．２■ （０，１１質量％）の銅（ＩＩ）のジクロロジー〔２−メチル−３−ヒドロキシ −４，５−ジー（ヒドロキシメチル）ピリジン〕を入れ、これを塩酸（９４０ｍ ｇ／Ａ＞、ホウ酸（４，１２ｍｇ／　（１）　、酸化第二鉄（１１５，Ｏｒｎｇ ／　１　）およびクエン酸第二銅（１６，０■／ｌ）を含む水溶液２．６ｍ１（ ６９，５質量％）中に溶解させる。次にこうして得られた懸濁液に１１０１．９ ■（２９，５質量％）の量のポリビニルピロリドン、アクリルアミド−ヒドラジ ドおよびアクリル酸エチルの混合物（１：　１　：　１）を溶解させて均一な液 状ゲルを生成せしめ、これを徹底的に振盪し、そして活性剤、即ち０．０３４ｍ ｆ　（０，８９質量％）の量の３％水性過酸化水素を添加する。得られた混合物 を、常用技術を使ってトノン嚢下において後外側の強膜表面上に注入する。提案 された組成物から形成された発泡ヒドロゲルの分析は、それが０．４６ｇ／ｃｉ ｒの比重を有する弾性スポンジ状団塊として現れることを証明した。

実施例２ 提案される組成物は次の成分を含んで成る（質量％）　：ポリビニルピロリドン 、アクリルアミド−ヒドラジドおよびアクリル酸エチルの混合物（１：１：１） 　２４．５ 次の成分（ｍｇ／　１　）を含有する水溶液　７４．４塩酸　９４０．０ ホウ酸　４．１２ 酸化第二鉄　１１５．０ クエン酸第二銅　１６．０ ３％水性過酸化水素　０．８４ 銅（Ｉｌ）のジクロロジー〔２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジー （ヒドロキシメチル）ピリジン〕　０．２６バイアル中に無菌粉末形の８．１■ （０，２６質量％）の銅（ＩＩ）のジクロロジー〔２−メチル−３−ヒドロキシ −４，５−ジー（ヒドロキシメチル）ピリジン〕を入れ、これを塩酸（９４０■ ／４２）　、ホウ酸（４，１２■／ｌ）、酸化第二鉄（１１５■／ｉ）およびク エン酸第二銅（１６ｍｇ／　４１！　）を含む水溶液２．８　ｉｆ　（７４，４ 質量％）中に溶解させる。次にこうして得られた懸濁液に９０２、４■（２４， ５質量％）の量のポリビニルピロリドン、アクリルアミド−ヒドラジドおよびア クリル酸エチルの混合物（１：　１　：　ｌ）を溶解させる。得られた均一な液 状ゲルを激しく振盪し、そして活性剤、即ち０．０３２ｍｆ　（０，８４質量％ ）の量の３％水性過酸化水素を添加する。こうして得られた混合物０．１５ｍ１ を、トノン嚢下において後外側の強膜表面上に注入する。提案された組成物から 形成された発泡ヒドロゲルの分析は、それが０．５０　ｇ　／−の比重を有する 弾性スポンジ状団塊として現れることを証明した。

実施例３ 提案される組成物は次の成分を含んで成る（質量％）：ポリビニルピロリドン、 アクリルアミド−ヒドラジドおよびアクリル酸エチルの混合物（ｉｌｌ）　１８ ．８ 次の成分（■／ｌを含有する水溶液　８０．１塩酸　９４０．０ ホウ酸　４．１２ 酸化第二鉄　１１５．０ クエン酸第二銅　１６．０ ３％水性過酸化水素　０．７９ 銅（ｎ）のジクロロジー〔２−メチル −３−ヒドロキシ−４，５−ジー （ヒドロキシメチル）ピリジンク０．３１バイアル中に無菌粉末形の１１．９ｍ ｇ　（０，３１質量％）の銅（ＩＩ）のジクロロジー〔２−メチル−３−ヒドロ キシ−４，５−ジー（ヒドロキシメチル）ピリジン〕を入れ、これを塩酸（９４ ０ｍｇ／４２）、ホウ酸（４，１２ｍｇ／　ｉｔ　）　、酸化第二鉄（１１５， ０ｍｇ／　Ｒ）およびクエン酸第二銅（１６ｍｇ／　Ｉｔ　）を含む水溶液３． ０　ｍｊ２　（８０，１質量％）中に溶解させる。こうして得られた懸濁液に７ ０２．５■（１８，８質量％）の量のポリビニルピロリドン、アクリルアミド− ヒドラジドおよびアクリル酸エチルの混合物（１：　１　：１）を溶解させる。

得られた均一な液状ゲルを激しく振盪し、そして活性剤、即ち０．０３ｍ１．の 量（０，７９質量％）の３％水性過酸化水素を添加する。こうして得られた混合 物０．１５１ｎＩ！を、トノン嚢下にふいて後外側の強膜表面上に注入する。提 案された組成物から形成された発泡ヒドロゲルの分析は、それが０．５７ｇ／ｃ ｎｆの比重を有する弾性スポンジ状団塊として現れることを証明した。

産業上の利用可能性 進行性近視の治療用の提案される組成物は、小児および成人における進行性近視 に対する眼科診療において利用することができる。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 進行性近視の治療用組成物であって、ポリビニルピロリドン、アクリルアミド− ヒドラジドおよびアクリル酸エチルの混合物、鉄化合物、クエン酸第二銅、ホウ 酸および塩酸の水溶液、並びに過酸化水素を含んで成り、銅（ＩＩ）のジクロロ ジ−〔２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジ−（ヒドロキシメチル）ピリジ ン〕を更に含んで成ることを特徴とし、次の質量％の出発成分： ポリビニルピロリドン、アタリルアミドーヒドラジドおよびアクリル酸エチルの 混合物（１：１：１）１８．８〜２９．５次の成分（ｍｇ／ｌ）を含有する水溶 液６９．５〜８０．１塩酸　　　　　　　　　　９４０．０　ホウ酸　　　　　 　　　　４．１２ 酸化鉄（ＩＩ）　　　　　１１５．０　クエン酸第二銅　　　　　１６．０ ３％水性過酸化水素　　　０．７９〜０．８９銅（ＩＩ）のジクロロジ−〔２− メチル３−ヒドロキシ−４，５−ジ− （ヒドロキシメチル）ピリジン〕０．１１〜０．３１を有する組成物。