NO316444B1 - Illudinanaloger nyttige som antitumormidler - Google Patents

Illudinanaloger nyttige som antitumormidler Download PDF

Info

Publication number
NO316444B1
NO316444B1 NO19990164A NO990164A NO316444B1 NO 316444 B1 NO316444 B1 NO 316444B1 NO 19990164 A NO19990164 A NO 19990164A NO 990164 A NO990164 A NO 990164A NO 316444 B1 NO316444 B1 NO 316444B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
stated
compound
alkyl
connection
absent
Prior art date
Application number
NO19990164A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990164D0 (no
NO990164L (no
Inventor
Trevor C Mcmorris
Michael J Kelner
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of NO990164D0 publication Critical patent/NO990164D0/no
Publication of NO990164L publication Critical patent/NO990164L/no
Publication of NO316444B1 publication Critical patent/NO316444B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er nyttige antitumormidler, farmasøytiske enhetsbeholder forbindelsen og anvendelse av forbindelsen til fremstilling av et legemiddel til behandling av kreft
En listeføring av krefttyper i menneske hvorved kjemoterapi har hatt en dominerende rolle for økning av levetid, som gjør at man nærmer seg normal forventet levealder, omfatter Burkitfs lymphoma, akutt lymfosytisk leukemi og Hodgkm's sykdom, sammen med ca 10-15 andre tumortyper Det vises f eks til A Golden et al, Eur J Cancer, 17, 129 (1981) (tabell 1) Mens helbredelsesgraden
for disse krefttyper illustrerer nivået på vellykkede screening-systemer ved valg av anti-tumormidler som er effektive i menneske, representerer disse tumorer som er ansvarlig for dette bare en liten del av de forskjellige krefttyper, og især er det relativt få medisiner som er svært aktive mot kliniske, faste tumorer Slike medisiner omfatter cyklofosfamid, adnamycm, 5-FU, heksametylmeJamin og lignende Således er det for pasienter med mange maligntyper en stor risiko for tilbakefall og dødelighet
Etter tilbakefall kan noen pasienter igjen komme i remi sjon med deres opprinnelige behandlingsklar Imidlertid er høyere doser av det opprinnelige kjemoterapeutiske midlet eller anvendelsen av ytterligere midler ofte nødvendig, noe som indikerer utviklingen av minst delvis medisinresistens I den senere tid er det tegn som tyder på at medisinresistens kan utvikles samtidig for flere midler, omfattende de som pasientene ikke ble utsatt for Utviklingen av «mul tipl e-drug resistant» (mdr) tumorer kan være en funksjon av tumormasse og utgjør en hovedgrunn til behandhngssvikt For å overvinne denne medismresistensen kan høydose-kjemoterapi med eller uten stråling og allogen eller autolog
benmargtransplantasjon anvendes Høy-dose-kjemoterapien kan anvende den (de) opprinnelige medisinen(e) eller kan endres til å omfatte ytterligere midler Utviklingen av nye medisiner som er ikke-kryss resistente med mdr-fenotyper er nødvendig for å fremme det legende potensialet til aktuelle kurer og å lette legende intervensjoner i tidligere behandlede pasienter
Nylig ble in vitro anti-tumoraktiviteten til en ny klasse naturlige produkter kalt llludiner undersøkt av Kelner, M et al, Cancer Res , 47, 3186 (1987) Illudin M
ble renset og sendt for evaluenng til the National Cancer Institute Dmsion of Cancer Treatment (NCI DCT) m vivo medisin-screenmgsprogram Illudin M økte i betydelig grad levetiden for rotter med Dunnmg leukemi, men hadde en lav terapeutisk indeks i faste tumorsystemer Den ekstreme toksisiteten til llludiner har forhindret enhver applikasjon i tumorterapi hos mennesker Nylig har syntetiske analoger av llludinene blitt utviklet, som viser lovende anti-tumoraktivitet, omfattende US-patentnr 5 439 936 og 5 523 490
Det er imidlertid et kontinuerlig behov for kjemoterapeutiske midler som inhiberer tumorvekst, spesielt fast tumorvekst, og som har en adekvat terapeutisk indeks som er effektiv for in vivo-behandlmg
Hensikten er derfor å utvikle nye kjemoterapeutiske midler med ovennevnte egenskaper Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer llludinanaloger med den generelle formelen (I)
hvor
Ri er (CH2)„-X-Y,
hvor n er 0-4,
X er O eller S eller N, og
Y er -CH2OC(0)(C1-C4)alkyl, (Ci-Cg)alkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant karboksy, Ci-C6 alkoksykarbonyl, ammo, Cj-Ce alkanoyl, 2 OH, halo, et monosakkand, -CH2C(0)-0(CH2)2-0-C(0)CH2SH, -(CH2)2-0-(CH2)2W hvor W er halo, -(C,-C8)alkyl-0-(C,-C8)alkyl, fenyl, fenyl-C,-C4-alkyl, C(0)0 fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med 1 -2 OH, eller (Ci-C4)alkyl, eller Y er 0Si((d-C4)alkyl)3 eller SCH2CH(COOH) NH3<+>,
R3 er H eller (C]-C4)alkyl,
R4 er SCH2C02(CrC4)alkyI, -S-fenyl eventuelt substituert med (Cj-C4)alkyl, eller R4 erH,
R5 er OH eller fraværende,
R6 er (C|-C4)alkyl eller hydrogen,
R7 er OH eller -0(Si((C,-C4)alkyl)3,
Rg er (Ci-C4)alkyl,
bindingen representert ved — er tilstede eller fraværende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
Fortrinnsvis når X er fraværende er n 2-4
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel (I) hvor cyklopropylgruppen er erstattet med -(CH2)20H, og karbonyloksygenet er erstattet med en hydroksylgruppe, som gir forbindelser med formel (II)
hvor R]-R4 er definert som i formel (I), og bindingene representert ved — er enkeltvis tilstede eller fraværende Det er imidlertid foretrukket av Ri er (Ci-C4)alkyl-Z hvor Z er OH, eller -S-fenyl eventuelt substituert med OH, R3 er (Ci-C4) alkyl og R4 er -S-(CH2)„-COOH hvor n er 1-4, eller -S-fenyl hvor fenyl eventuelt er substituert med OH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav Oppfinnelsen tilveiebringer også dimenske forbindelser som omfatter forbindelser med formel (I), hvor de monomenske llludinanalogene er de samme eller de er forskjellige For eksempel kan 1 formel (I) Ri og R4 være en forbindelse med formel (I) hvor X og Y er fraværende Således tilveiebringer også oppfinnelsen dimenske forbindelser som omfatter forbindelser med formel (I) hvor strukturen på de monomenske forbindelsene er de samme eller de er forskjellige Typisk er dimerene av formelen (III)
hvor L er en bindegruppe L kan f eks være en alkyl eller esterbasert bindegruppe Eksempler på egnede bindegrupper omfatter -CH2-O-CH2-,
-(CH2)„- hvor n er 1-8, og -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-0-C(0)CH2-S-CH2- Andre bindegrupper vil være åpenbare for fagfolk på området Skjønt vist bundet via karbonatomene 1 5-posisjonen for hver analog, forstås det slik at analogene kan bindes via andre posisjoner, slik som enhver kombinasjon av 3-, 5- eller 7-
posisjonen til karbonatomene Der hvor bindingen er via en posisjon som er en annen en 5-posisjonen, vil substituenten Ri være tilstede, og som definert for formel (I) Der hvor binding er via 3-posisjonen, forstås det slik at cyklopropyl-andelen ikke vil være tilstede Der hvor binding er via 5-posisjonen for karbonatomet for hver analog, er L fortrinnsvis
-CH2-O-CH2- eller -CH2-S-CH2-C(0)-0-(CH2)2-0-C(0)CH2-S-CH2-
Disse forbindelsene er nyttige som anti-neoplastiske midler, dvs ti) å inhibere tumorcellevekst in vi tro eller m vivo, 1 pattedyrverter slik som mennesker eller husdyr, og er særlig effektive mot faste tumorer og mdr- tumorer Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en anvendelse til å fremstille et legemiddel for behandling av kreft, dvs for å inhibere tumorcellevekst in vitro, eller fortrinnsvis in vivo, ved administrasjon til et pattedyr, slik som en kreftpasient, av en mengde av legemiddelet som inneholder en forbindelse med formelen (I) som er effektiv til å inhibere veksten av nevnte kreftceller, dvs tumorceller Den foreliggende anvendelse kan være særlig nyttige for behandlingen av faste tumorer hvorved relativt få behandlinger er tilgjengelig Slike tumorer omfatter epidermoide og myeloide tumorer, akutt (AML) eller kronisk (CML), samt lunge-, ovanal-, bryst- og kolonkarcinom De foreliggende oppfinnelsene kan også anvendes mot endometnale tumorer, blærekreft, bukspyttkreft, lymfom, Hodgkin's sykdom, prostatakreft, sarkom og testikkelkreft, samt mot tumorer 1 sentralnervesystemet, slik som hjernetumorer, neuroblastomer og hematopoietisk cellekreft slik som B-celleleukemi/lymfom, myelom, T-celleleukemi/lymfom, og småcelleleukemi/lymfom Disse leukemi/lymfom kan enten være akutte (ALL) eller kroniske (CLL)
De foreliggende forbindelsene kan også rettes inn mot en spesiell tumor ved å feste forbindelsen til en reagens som er 1 stand til å binde til et tumor-assosiert antigen Antigenet kan være på en tumor eller 1 tumorcelleområdet Egnede reagenser omfatter polyklonale og monoklonale antistoffer Forbindelse-reagens-komplekset kan ytterligere omfatte en binder for festing av forbindelsen til reagensen Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger, slike som farmasøytiske enhets-dosenngsformer, som omfatter en effektiv anti-neoplastisk mengde av en eller flere av de foreliggende llludinanalogene 1 kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer
Som anvendt her, med hensyn til den foreliggende metoden, betyr uttrykket «inhibere» enten senkning av tumorcellevekst-hastigheten fra hastigheten som ville skje uten behandling, eller som forårsaker tumorcellemassen til å bh mindre 1 størrelse Inhibenng omfatter også det at det forårsakes en fullstendig regresjon av tumoren Således kan de foreliggende analogene enten være cytostatiske eller cytotoksiske til tumorcellene
Subjektet kan være ethvert pattedyr som har en følsom kreft, dvs en malignant cellepopulasjon eller tumor Analogene er effektive på mennesketumorer in vivo såvel som mennesketumorcellelinjer in vitro
Fig 1 viser skjematisk representative forbindelser ifølge oppfinnelsen
Fig 2A viser skjematisk syntesen av forbindelse 33
Fig 2B viser skjematisk syntesen av forbindelse 35
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer llludinanaloger med den generelle formelen (I)
Ri er (CH2)„-X-Y,
hvor n er 0-4,
X er O eller S eller N, og
Y er -CH2OC(0)(C]-C4)alkyl, (Ci-Cg)alkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant karboksy, C]-C6 alkoksykarbonyl, amino, Cj-Ce alkanoyl, 2 OH, halo, et monosakkand, -CH2C(0)-0(CH2)2-0-C(0)CH2SH,
-(CH2)2-0-(CH2)2W hvor W er halo, -(C,-C8)alkyl-0-(Ci-Cg)alkyl, fenyl, fenyl-Cr C4-alkyl, C(0)0 fenyl, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med 1-2 OH, eller (Ci-C4)alkyl, eller Y er OSi((C1-C4)alkyl)3 eller SCH2CH(COOH) NH3<+>
R3 er H eller (CrC4)alkyl,
R, er SCH2C02(Ci-C4)alkyl, -S-fenyl eventuelt substituert med (CrC4)alkyl, eller R4 erH,
Rj er OH eller fraværende,
R6 er (Ci-C4)alkyl eller hydrogen,
R7 er OH eller -0(Si((C,-C4)alkyl)3,
Ra er (C,-C4)alkyl,
bindingen representert ved — er tilstede eller fraværende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
I en ytterligere foretrukket utførelse er X fraværende, n er 2-4, og Y er OH eller OAc
I en særlig foretrukket utførelse, Ri er (CH2)n-X-Y, hvor n er 1, X er O eller S og Y er (Ci-Cg)alkyl eventuelt substituert med 1-4 OH eller 1-2 halo, eller -C(CH3)20-(C|-C4)alkyl, hvor fortrinnsvis R2 og Rj er fraværende, R3, Re og Rg er CH3, R4 er H, og R7 er OH
Ifølge en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er Re og R7 sammen etylendioksy, og Ri er H, R2 og R5 er fraværende, R3 og R4 er H, og Rg er CH3
I en annen utførelse er Ri CH2OH og R7 er -OSi((Ci-C4)alkyl)3
Som det anvendes her, omfatter uttrykket «alkyl» forgrenede eller rettkjedede alkylgrupper
Som det anvendes her omfatter uttrykket «sakkander» monosakkander som omfatter opptil 8 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 6 karbonatomer, samt disakkander Uttrykket omfatter glukose, frukt ose og nbose, og også deoksy-sukkere slik som deoksynbose og lignende
Forbindelsene vist 1 fig 1 er representative for den foreliggende oppfinnelsen Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan utledes fra illudin S, 6-hydroksymetylacylfulven (HMAF, dvs forbindelsen av formel (I) hvor Rj er CH2OH, R2 er fraværende, R3 er CH3, R4 er H, R5 er fraværende, R6 er CH3, R7 er OH og Rg er CH3) og fulven (dvs en forbindelse av formel (I) hvor Ri er H, R2 er fraværende, R3 er CH3, R4 er H, R5 er f raværende, Rg er CH3, R7 er OH og Rg er CH3), hvor syntesene er kjent på området Of f eks WO 91/04754, WO 94/18151)
De følgende forbindelsene av formel (I) hvor X er S eller O, kan fremstilles ved tilsetning av den passende reagensen til en sur løsning av HMAF, med mindre noe annet er angitt
Der hvor Y er (Ci-Cg)alkyl, anvendes en alkyleter For eksempel ble forbindelse 16 (hvor Y er etyl) fremstilt ved anvendelse av etyleter Der hvor Y er (Ci-Cg)alkyl substituert med 1-2 OH eller 1-2 halogen, ble den passende alkoholen eller ti ol en, halogenert om nødvendig, tilsatt For eksempel ble anvendt for forbindelser 19, 20 og 22 hvor X er O og Y er 2,3-dihydroksypropyl, 2-brometyl og 2-hydroksyetyl, henholdsvis glyserol, 2-brometanol og etylenglykol Forbindelser hvor Y er CH2OC(0)(Ci-C4)alkyl er fremstilt ved å reagere forbindelser hvor Rj er (CH2)nOCH2OH med
(Ci-C4)alkylC(0)Cl 1 nærværet av base Forbindelse 53 ble dannet som et biprodukt 1 syntesen av forbindelse 20 For forbindelse 32, hvor X er S og Y er 2,3-dihydroksypropyl, ble tioglyserol anvendt som reagensen
Det passende sakkandet er anvendt for å syntetisere forbindelser av formel (I) hvor Y er et monosakkand For eksempel ble forbindelse 18 laget ved anvendelse av fruktose
Der hvor Y er CH2C(O)-O(CH2)2-0-C(O)CH2SH, dvs forbindelse 51, er en kontrollert mengde av glykoldimerkaptoacetat anvendt som reagensen Der hvor Y er (CH2)2-(0)-(CH2)2W, hvor W er halo, er den passende halogenerte alkoholen anvendt For eksempel ble forbindelse 53 oppnådd ved tilsetning av 2-brometanol
Forbindelser med formel (I) hvor Y er (Ci-C8)alkyI-0-(Cj-Cg)alkyl, hvor (Cp Cg)alkyl er rettkjedet alkyl, kan fremstilles ved anvendelse av en metode som er analog med det anvendt for å fremstille forbindelse 53 Der hvor (Ci-Cg)alkyl er forgrenet, kan det ønskede produktet oppnås ved tilsetningen av et passende alken til HMAF sammen med en katalytisk mengde av POCI3 For eksempel ble forbindelse 21, hvor Y er 2-etoksy-2-prop-yl, fremstilt ved tilsetning av 2-metoksypropen til HMAF
Der hvor Y er (Ce-Ciojaryl eller (C6-Cio)aryl(Ci-C4)alkyl, kan forbindelser fremstilles ved anvendelse av en tioaryl eller arylmerkaptan som reagensen For eksempel ble forbindelse 23, hvor Y er (CeH4)OH fremstilt ved tilsetning av 4-hydroksytiofenol Forbindelse 55 ble oppnådd som et biprodukt 1 syntesen av forbindelse 23 Forbindelse 24 ble fremstilt ved tilsetning av benzylmerkaptan til en sur løsning av HMAF Forbindelse 26, hvor X er S og Y er 4-metylbenzen, ble fremstilt ved tilsetning av p-tiocresol til en sur løsning av HMAF Forbindelse 48, hvor Y er 4-metylbenzen og R4 er tiocresol, ble oppnådd som et biprodukt når begrenset p-tiocresol ble anvendt for å fremstille forbindelse 26 Forbindelser 49 og 50, hvor n=0, X er S, Y er 4-metylbenzen og R4 er H eller tiocresol, ble fremstilt ved tilsetning av p-tiocresol til en sur løsning av acylfulven Forbindelser hvor Y er C(0)0(C6-Cio)aryl kan fremstilles ved tilsetning av det passende aryl-klorformiatet til en basisk løsning av HMAF For eksempel ble forbindelse 27, hvor Y er fenylacetat, fremstilt ved tilsetning av fenylklorformiat og pyridm til en løsning av HMAF
Forbindelser hvor Y er CH2C02(CrC4)alkyl og X er S kan fremstilles ved tilsetning av det passende tiolet til en sur oppløsing av HMAF For eksempel ble forbindelse 25, hvor Y er CH2C02Me og R4 og Rs er H, fremstilt ved tilsetning av metyltioglykolat til en sur løsning av HMAF 1 aceton
Forbindelser 30 og 31 hvor Y er CH2C02Me, R4 er CH2C02Me og Rs er H og OH, ble fremstilt ved tilsetning av metyltioglykolat til en nøytral løsning av HMAF 1 aceton og THF Forbindelse 45 ble dannet som et biprodukt
Forbindelser hvor Y er CH2CO2H kan fremstilles via hydrolyse av de tilsvarende estrene For eksempel ble forbindelse 29 fremstilt som et biprodukt 1 syntesen av forbindelse 25 beskrevet ovenfor Akahmetall, jordalkalimetall og aminsalter av C02H-gruppen er også innenfor rammen av oppfinnelsen
Der hvor Y er Si((C|-C4)alkyl)3, er den passende silanerende reagensen tilsatt til en løsning av HMAF og lmidazol For eksempel ble forbindelser 43 og 44, hvor Ri er tnetylsiloksy og R7 er OH eller tnetylsiloksy, begge oppnådd når tnetylsilylklond ble tilsatt en løsning av HMAF og lmidazol i DMF
Der hvor Y er en aminosyrerest, for eksempel glykyl eller alanyl, kan den passende tiol-inneholdende ammosyreanalogen anvendes, slik som cystem og analoger derav For eksempel ble forbindelse 37, hvor Y er glykyl, fremstilt ved tilsetning av cystein til en sur løsning av HMAF
Forbindelser med formel (I) hvor X er fraværende, kan fremstilles som følger Forbindelser hvor n er 2 og Y er CHO, dvs forbindelse 10, kan oppnås ved tilsetning av acrolem til en sui løsning av fulven Forbindelse 11, hvor n er 1 og Y er CHO, ble fremstilt via oksidasjon av HMAF med Dess Martin reagens Forbindelser hvor Y er CH(0(Ci-C4)alkyl)2 kan oppnås ved reduksjon av forbindelse 10 1 passende løsningsmiddel For eksempel ble forbindelse 39, hvor Y er CH(OMe)2, oppnådd ved å reagere forbindelse 10 med natnumborhydrid 1 metanol Forbindelse 40, hvor Y er CH(OEt)2 ble fremstilt ved å reagere forbindelse 10 med natnumborhydrid 1 etanol
Forbindelser hvor Y er -(C2-C4)alkenyl-CHO kan oppnås ved tilsetning av det passende alkenylaldehydet til en sur løsning av HMAF For eksempel, forbindelse 41 hvor Y er -CH^CHCHCO), ble oppnådd ved å behandle en sur løsning av HMAF med propargylaldehyd
Forbindelser hvor Y er cyklo(C3-Ce)alkyl kan fremstilles ved metoder som er kjent på området For eksempel ble forbindelse 13 fremstilt 1 syntesen av forbindelse 10
Der hvor Y er (Cj-Ci2)aryl, eller heteroaryl, er den passende substituerte aryl eller heteroarylreagensen tilsatt Ul sur, basisk eller nøytral HMAF For eksempel ble forbindelse 36, hvor Y er en lmidazolgruppe, fremstilt ved behandling av en nøytral løsning av HMAF 1 THF med lmidazol
Forbindelser hvor X er fraværende og n er 2-4 kan fremstilles som følger Forbindelser hvor Y er OH kan oppnås via reduksjonen av det tilsvarende aldehydet eller syren med det passende reduksjonsmidlet For eksempel ble forbindelse 9 oppnådd via reduksjon av aldehydforbindelsen 10 med natrium-cyanoborhydnd og eddiksyre Nærværet av eddiksyre kan gi forbindelser hvor Y er OAc For eksempel ble forbindelse 46 oppnådd som et biprodukt i reduksjonsreaksjonen av forbindelse 10
Forbindelser hvor Ri-C-C-R2 omfatter en 5-7-leddet ring kan fremstilles ved metoder kjent på området Et eksempel som viser dette er forbindelse 14 som ble fremstilt ved tilsetning av illudin S til en sur løsning av paraformaldehyd Forbindelser hvor R] er CH2OH og R2 er ((Ci-Cg)alkyl)3SiO-, kan oppnås ved behandling av HMAF og lmidazol med en passende silanerende reagens For eksempel ble forbindelse 42 fremstilt ved tilsetning av tnetylsilylklond til HMAF og lmidazol
Forbindelse 38, hvor Y er COOH, ble fremstilt ved oksidasjon av forbindelse 10 med Jones reagens
Dimenske forbindelser av formel (III) kan fremstilles ved metoder som er kjent på området For eksempel ble forbindelse 17 fremstilt ved tilsetning av etyl eter til en sur løsning av HMAF og aceton Forbindelse 47 ble oppnådd som et biprodukt når akrylonitnl ble tilsatt en sur løsning av HMAF og aceton Forbindelse 54 ble oppnådd som et biprodukt 1 syntesen av HMAF Forbindelse 52 ble oppnådd 1 løpet av syntesen av forbindelse 51
Farmasøytiske akseptable salter omfatter, hvor nødvendig, salter slike som aminsyreaddisjonssalter og mono-, di- og tn-fosfater av fhe hydroksylgrupper Aminsalter omfatter salter av uorganiske og organiske syrer, omfattende hydroklonder, sulfater, fosfater, citrater, tartarater, malater, maleater, bikarbonater og lignende Alkahmetallamin eller ammoniumsalter kan dannes ved å reagere hydroksyarylgrupper med metallhydroksider, aminer eller ammonium Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan formuleres som farmasøytiske sammensetninger og administreres til en pattedyrvert, slik som en kreftpasient, 1 en rekke former tilpasset for den valgte ruten av administrasjon, dvs oralt eller parenteralt, ved intravenøse, intraperetoneale, intramuskulære eller subkutane ruter
Således kan de foreliggende forbindelsene administreres oralt, f eks 1 kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel shk som et inert fortynningsmiddel eller en assimilerbar spiselig bærer De kan være innkapslet 1 harde eller myke skallgelatmkapsler, kan kompnmeres til tabletter, eller kan innarbeides direkte med maten av pasientens diett For oral terapeutisk administrasjon kan den aktive forbindelsen kombineres med en eller flere eksipienter og anvendes 1 formen av tabletter som svelges, buccale tabletter, trokisker, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks (wafers), og lignende Slike sammensetninger og preparater bør inneholde minst 0,1% av aktiv forbindelse Prosenten av sammensetningene og preparatene kan selvfølgelig varieres og kan passende være mellom 2-60 vekt% av en gitt enhetsdosenngsform Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk nyttige sammensetninger er slik at det effektive dosenngsnivået vil oppnås
Tablettene, pastillene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde det følgende Et bindemiddel slik som tragantgummi, akasi, maisstivelse eller gelatin, eksi pi enter slik som dikalsiumfosfat, et desintegrerende middel slik som maisstivelse, potetstivelse, algeninsyre og lignende, et smøremiddel slik som magnesiumstearat, og et søtningsmiddel slik som sukr ose, laktose, eller sakkann eller et smaksstoff slik som peppermynte, olje av vintergrønn, eller kirsebær-smakstoff kan tilsettes Når enhetsdosenngsformen er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til materialer av de ovennevnte typene, en flytende bærer, slik som en vegetabilsk olje eller en polyetylenglykol Forskjellige andre materialer kan være tilstede som belegg eller som på annen måte modifiserer den fysikalske formen av den faste enhetsdosenngsform For eksempel kan tabletter, piller eller kapsler belegges med gelatin, voks, skjellakk eller sukker og lignende En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelsen, sukrose som et søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmidler, et fargestoff og smaksstoff slik som kirsebær- eller appelsinaroma Selvfølgelig bør ethvert matenale anvendt ved fremstillingen av enhver enhetsdosenngsform være farmasøytisk akseptabelt og hovedsakelig ikke-toksisk i de anvendte mengdene I tillegg kan den aktive forbindelsen innarbeides i langvange-fngjønngspreparater og anordninger Den aktive forbindelsen kan også administreres intravenøst eller mtrapentonealt ved infusjon eller injeksjon Løsninger av den aktive forbindelsen kan fremstilles i vann, eventuelt blandet med et ikke-toksisk overflateaktivt stoff Dispersjoner kan også fremstilles i glyserol, flytende polyetylenglykoler, tnacetin, og blandinger derav, og i oljer Under vanlige betingelser for lagring og anvendelse, inneholder disse preparater et konserveringsmiddel for å forhindre veksten av mikroorganismer
De farmasøytiske doseringsformene egnet for injeksjons- eller infusjonsanvendelse kan omfatte sterile, vandige løsninger eller dispersjoner eller stenle pulvere som omfatter den aktive ingrediensen som er tilpasset for den ekstemporære fremstillingen av stenle injiserbare eller infusjonsbare løsninger eller dispersjoner I alle tilfeller må den endelige doseringsformen være stenl, flytende og stabil under betingelsene for fremstilling og lagring Væskebæreren eller løsningsmidlet kan være et løsningsmiddel eller flytende dispersjonsmedium som omfatter f eks vann, etanol, en polyol (f eks glycerol, propylenglykol, flytende polyetylenglykoler, og lignende), vegetabilske oljer, ikke-toksiske glycerylestere, og passende blandinger derav Den passende fluiditeten kan opprettholdes f eks ved dannelsen av liposomer, ved opprettholdelsen av den nødvendige partikkelstørrelsen i tilfelle av dispersjon eller ved anvendelsen av overflateaktive stoffer For å forhindre virkningen av mikroorganismer kan det anvendes forskjellige antibaktenelle og anti-soppmidler, eller f eks parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende I mange tilfeller vil det foretrekkes å inkludere isotoniske midler,
f eks sukre, buffere eller natnumklond Forlenget absorpsjon av de mjiserbare sammensetningene kan oppnås ved anvendelsen i sammensetningene av midler som forsinker absorpsjon, f eks aluminiummonostearat og gelatin Stenle, mjiserbare løsninger er fremstilt ved innarbeidelse av den aktive forbindelsen i den nødvendige mengden i det passende løsningsmidlet med forskjellige av de andre ingrediensene som er anført ovenfor, som påkrevet, etterfulgt av filterstenlisenng I tilfellet av stenle pulvere for fremstillingen av stenle, mjiserbare løsninger, er de foretrukne fremstilhngsmetodene vakuumtørkings- og frysetørkingsteknikkene, som gir et pulver av den aktive ingrediensen pluss enhver ytterligere ønsket ingrediens tilstede i de tidligere stenl-filtrerte løsningene
Nyttige doseringer av forbindelsene av fig (I) kan bestemmes ved korrelenng av deres in vitro-aktivitet, og in vivo-aktivitet i dyremodeller, slik som dyr av musefamilie- eller hundemodeller som lært for llludinanaloger slik som de i US-patentnr 5 439 936 og 5 523 490, til aktivitet i høyerestående pattedyr, slik som barn og vokse mennesker som omtalt f eks i US-patent nr 4 938 949 (Borch et al)
Den terapeutisk effektive mengden av analog vanerer nødvendigvis med subjektet og tumoren som skal behandles Det har imidlertid vist seg at relativt høye doser av analogene kan administreres på grunn av den senkede toksisiteten sammenlignet med illudin S og M En terapeutisk mengde mellom 30-112000 ug pr kg kroppsvekt er spesielt effektiv for intravenøs administrasjon, mens 300-312000 ug pr kg kroppsvekt er effektiv hvis administrert intraperetonealt Som en fagmann på området vil erkjenne, kan mengden vaneTes avhengig av admmistrasjonsmetoden Oppfinnelsen vil ytterligere beskrives med henvisning til de følgende detaljerte eksemplene
EKSEMPLER
EKSEMPEL I - Syntese av lHudinanaloger
Generelt Smeltepunkter er ukorrigert <]>H og <13>C NMR-spektra ble målt ved 300 og 75 MHz Høyoppløsmngs-massespektra ble bestemt ved the University of Minnesota Mass Spectrometry Service Laboratory All kromatografi anvendte sihkagel (Davisil 230-425 mesh, Fisher Scientific) og løsningsmiddel var etylacetat og heksan unntatt når det spesielt ble anført Analytisk TLC ble utført på Whatman 4420 222 sihkagelplater Reaksjoner ble overvåket rutinemessig ved TLC
Syntese av illudin S, hydroksymetylacylfulven (HMAF) og fulven er kjent på området Of f eks WO 91/04754, WO 94/18151)
Forbindelse 11 ((6'R)-3'-Formyl-6'-hydroksy-2%4\6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on)) Til en rørt løsning ble 103,5 mg HMAF (Mv 246, 0,406 mmol) i 15 ml CH2CI2 tilsatt 327 mg Dess-Martm-reagens Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 1 h og ble delt mellom etyleter og mettet NaHS04 og NaHC03-løsmng (1 1) De organiske ekstraktene ble vasket med salt-løsmng til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert for å gi 65,7 mg 11 (64,0%) 11 er en gul gummi <*>H NMR (CDCI3) 6 0,83 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,67 (m, IH), 2,31 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), MS m/z 244 (M<+>), UV XmaU 241 nm (£ 14000), 293 nm
(6 12000)
Forbindelse 12 ((6'R)-3<*>Nitro-6,-hydroksy-2', 4', 6'-trimeryl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on)) (6-mtroacylfulven) Acylfulven (99 mg, 0,46 mmol) ble oppløst 1 metylenklond (20 ml) og
nitroniumtetrafluorborat (141 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt løsningen (nitrogenatmosfære) Et mørkebrunt bunnfall ble dannet, blandingen ble rørt 1 4 h, mer nitroniumtetrafluorborat ble tilsatt (53 mg) og rønngen ble fortsatt 1 2 h Vann (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med metylenklond (3x25 ml) De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet NaHC03-løsmng, vann, deretter tørket over MgS04 Fjerning av løsningsmiddel og kromatografi av resten med heksan-etylacetat ga nitroforbindelsen 12 som et gult faststoff (30 mg), <l>H NMR 5 0,90 (ddd, 1H), 1,23 (ddd, IH), 1,50 (ddd, 1H), 1,69 (ddd, 1H), 1,46 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,97 (s, IH), MS m/z 261 (M<+> - CH3), 244 (M<+> -OH), 215
(M<+> -N02)
Forbindelse 14 ((<2*>-5)-<2>'a,<3>'a,<6>'a)-<2>\3'-Dihydro-3', 6<*->dihydroksy-2'-hydroksymetyl)-2', 4', 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on metylen acetat)) En løsning på 250 ml IM H2SO4 og 200 ml aceton ble tilsatt 40 g paraformaldehyd (Mv 30, 1,33 mol) Løsningen ble oppvarmet til den ble klar og ble deretter satt for kjøling til romtemperatur 1 g illudin S (Mv 264, 3,79 mmol) ble tilsatt til den ovennevnte løsningen Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 72h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHCC>3 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 245 mg 14 (23,4%) og 226 mg HMAF (24,3%) 14 er et hvitt krystall smp 100,5-102,5, IR (BCBr) 3469, 2966, 2858, 1703, 1656, 1596, 1172 cm'<1>, <]>H NMR (CDC13) 8 0,48 (m, IH), 0,84 (m, IH), 0,99 (m, IH), 1,10 (s, 3H), 1,17 (m, IH), 1,32 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,61 (s, IH), 3,73 (d, J=ll,7 Hz, IH), 3,96 (d, J=ll,7 Hz, IH), 4,56 (s, IH), 4,75 (d, J=5,4 Hz, IH), 4,91 (d, J=5,4 Hz, IH), 6,52 (s, IH), <13>C NMR (CDCI3) 5 199,7, 141,4, 136,5, 135,9, 134,7, 90,0, 80,3, 75,9, 70,8, 46,8, 32,3, 24,7, 22,5, 13,8, 8,9, 5,6, MS m/z 276 (M<+>), 217, 201, 173, HRMS for Ci6H20O4 beregnet 276 1362, funnet 276 1364, UV ?tmaks 305 nm (e 3148)
Forbindelse 23. ((6'R)-3'-(p-hydroksy-tiofenoksy)metyl-6<*> hydroksy-2', 4% 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7<*>[6H]-on))Løsnmgen av 170 mg HMAF (Mv 246, 0,691 mmol) 1 15 ml aceton og IM H2S04-løsmng (1 1) ble tilsatt 63 mg 4-hydroksyltiofenol (Mv 126, 0,5 mmol) Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 to timer og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHCC«3 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 128 mg 23 (72,3%) som gul gummi IR (KBr) 3360, 2974, 1646, 1592, 1588, 1495 cm"<1>, 'H NMR (CDC13) 5 0,075 (m, IH), 1,09 (m, IH), 1,38 (m, IH), 1,42 (s, 3H), 1,52 (m, IH), 1,70 (s, 3H), 2,14 (s, IH), 3,96 (q, Jab=13,2 Hz, 2H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,07 (s, IH), 7,20 (d, J=8,4 Hz, IH), <13>C NMR (CDCI3) 6 197,9, 159,6, 156,7, 142,4, 138,2, 136,0, 135,9, 132,9,131,5, 125,8, 123,6, 116,1, 115,9, 76,2, 37,6, 34,2, 27,8, 16,3, 14,2, 12,5, 9,5, MS m/z 354 (M<+>), 298, 270, 229, HRMS for C2,H2203S beregnet 354 1296, funnet
354 1286, UV (metanol) 332 nm (e 7844)
Forbindelse 24. ((6'R)-3'Benzyltiomeryl-6'-hydroksy-2% 4', 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on))Løsningen av 117 mg HMAF (Mv 246, 0,475 mmol) 1 15 ml aceton og IM H2S04-løsning (1 1) ble tilsatt 46 mg benzylmerkaptan (Mv 124, 0,371 mmol) Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHCC>3 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04 ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 100 mg 24 (76,6%) som gul gummi IR (KBr) 3451, 2980, 1659, 1598, 1496, 1097 cm'
', 'H NMR (CDCla) 5 0,64 (m, IH), 1,02 (m, IH), 1,29 (m, IH), 1,33 (s, 3H), 1,46 (m, IH), 1,91 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,06 (s, IH), 7,29 (m, 5H), <13>C NMR (CDCI3) S 197,2, 159,5, 141,8, 138,4, 137,8, 134,9, 130,1, 128,7, 128,3, 126,9, 126,0, 75,9, 37,5, 36,8, 28,6, 27,5, 15,7, 14,1, 12,8, 9,3, MS m/z (M<+>), 294, 229, HRMS for C22H2402S beregnet 352 1497, funnet 352 1488, UV kmA5 (metanol) 332 nm (e 8431)
Forbindelser 25 ((6'R)-3'-(karbometoksymetyltio)mety]-6' hydroksy-2', 4% 6'-trimetyl-spirolsyklopropan-l^^SHlindenl-T^eHl-on))* 29 ((6'R)-3'-(Karboksymetyltio)metyl-6' hydroksy-2', 4% 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on)) Løsningen av 166 mg HMAF (Mv 246, 0,675 mmol) 1 15 ml aceton og IM H2S04-løsning (1 1) ble tilsatt 51 mg metyltioglykolat (Mv 106, 0,481 mmol) Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHCOs og saltløsning til de ble nøytrale Etter at de var blitt tørket med MgSC>4, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 59 mg 25 (36,7%) og 94 mg 29 (61,1%) 25 er en gul gummi IR (KBr) 3451, 2944, 1731, 1665, 1592, 1496, 1278 cm"<1>, <*>H NMR (CDCI3) 8 0,72 (m, IH), 1,07 (m, IH), 1,35 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 1,49 (m, IH), 2,12 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,92 (q, JAB=12,3 Hz, 2H), 7,09 (s, IH), <13>C NMR (CDC13) 5 197,5, 170,7, 159,6, 142,5, 134,7, 129,1, 1-26,5, 76,1, 52,3, 37,6, 33,2, 29,6, 27,5, 16,1, 14,2, 12,9, 9,5, UV A.maks (metanol) 334 nm (e 8093) 29 er også en gul gummi "H NMR (CDClj) 5 0,73 (m, IH), 1,09 (m, IH), 1,32 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 1,50 (m, IH), 2,12 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 7,11 (s, IH), ,<3>C NMR (CDC13) 5 197,8, 174,7, 159,8, 142,7, 138,2, 135,1, 129,4, 126,4, 76,1, 37,7, 33,2, 29,6, 27,6, 16,2, 14,3, 12,9, 9,5
Forbindelse 26 ((6'R)-3'-(p-Toluen-tio)metyl-6' hydroksy-2', 4', 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on))Løsmngen av 125 mg HMAF (Mv 246, 0,508 mmol) 1 20 ml aceton og IM H2S04-løsning (1 1) ble tilsatt 59 mg p-tiocresol (Mv 124, 0,476 mmol) Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHC03 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 127 mg 26 (75,8%) som gul gummi IR (KBr) 3456, 2972, 1663, 1596, 1500, 1092
cm"<1>, <l>H NMR (CDC13) 5 0,71 (m, IH), 1,07 (m, IH), 1,32 (m, IH), 1,38 (s, 3H), 1,50 (m, IH), 1,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,97 (s, IH), 4,04 (q, JAb=12,9 Hz, 2H), 7,05 (s, IH), 7,07 (d, q=8,l Hz, 2H), 7,23 (d, q=7,8 Hz, 2H),
I3CNMR (CDCI3) 5 197,3, 159,2, 142,3, 138,4, 137,3, 135,0, 132,2, 131,3, 129,8, 129,5, 126,1, 76,0, 37,5, 33,1, 27,6, 21,0, 16,1, 14,1, 12,6, 9,4, MS m/z 352 (M<+>), 297, 250, 229, HRMS for C22H24O2S beregnet 352 1497, funnet 352 1499, UV A.maks (metanol) 333 nm (s 6598)
Forbindelse 32. ((6'R)-3'-(2' \ 3"-Dihydroksypropantio)-meryl e^hydroksy-Z', 4% 6Mrimetyl-spiro[$yklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on)) Løsningen av 195 mg HMAF (Mv 246, 0,793 mmol) 1 10 ml aceton og IM H2SCvløsmng (1 1) ble tilsatt 70,2 mg tioglyserol (Mv 92, 0,763 mmol) Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 20 h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHC03 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 147 mg 32 (78,3%) som gul gummi IR (KBr) 3385, 2908, 1658, 1586, 1495, 1284 cm'<1>, <*>H NMR (CDC13) 8 0,72 (m, IH), 1,09 (m, IH), 1,26 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,49 (m, IH), 2,10 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,65 (m, 3H), 3,81 (m,5H), 4,03 (s, IH), 7,10 (s, 1H),<I3>C NMR (CDCI3) 5 197,6, 159,6, 141,8, 138.2, 135,1, 13,04, 126,2, 76,1, 70,7, 70,6, 65,2, 37,6, 35,2, 35,1, 29,5, 29,4, 27,6, 16,3, 14,2, 13,1, 9,5, MS m/z 336 (M<+>), 261, 229, 201, HRMS for Ci8H2404S beregnet 336 1395, funnet 336 1395, UV A.maks (metanol) 332 nm (e 6893)
Forbindelse 16 (^'R^-Etoksymetyl-e^bydroksy^', 4', 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H)-on)) Løsningen av 22 mg HMAF (Mv 246, 0,089 mmol) 1 3 ml aceton og IM H2S04-løsning (1 1) ble tilsatt 7,5 ml etyleter Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 24 h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHC03 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgSCv, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 17 mg 16 (80,2%) som gul gummi, IR (KBR) 3457, 2968, 1659, 1592, 1502, 1284, 1097 cm <]>H NMR (CDC13) 8 0,72 (m, IH), 1,08 (m, IH), 1,23 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,33 (m, IH), 1,38 (s, 3H), 1,48 (m, IH), 2,11 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,53 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,91 (s, IH), 4,42 (q, JAB=10,7, 2H), 7,10 (s, IH), <13>C NMR (CDCI3) 5 197,4, 159,5, 142,2, 138,8, 134.3, 130,0, 126,4, 75,8, 65,0, 63,5, 37,2, 27,2, 15,6, 14,8, 13,8, 12,7, 9,0, MS m/z 274 (M<+>), 261, 228, 200, 185, HRMS for C17H22O3 beregnet 274 1569, funnet 274 1568, UV Amaks (metanol) 330 nm (e 7225)
Forbindelse 17 ((Bis(6'R)-6-hydroksy-2\ 4', 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on-3'-metylen eter)) Løsningen av 36 mg HMAF (Mv 246, 0,146 mmol) 1 3 ml aceton og IM H2S04-løsning (1 1) ble tilsatt 0,5 ml etyleter Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 30 h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHCC>3 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentret og kromatografert til å gi 5 mg 17 (14,4%), 11 mg 16 og 13 mg HMAF 17 er en gul gummi IR (KBr) 3433, 2920, 1659, 1592, 1502, 1350, 1163 cm-<1>, <l>H NMR (CDC13) 5 0,67 (m, IH), 1,08 (m, IH), 1,31 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 1,48 (m, IH), 2,07 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,10 (s, IH), <l3>C NMR (CDC13) 5 197,9, 159,9, 143,3, 139,1, 134,6, 129,6, 126,8, 76,1, 63,2, 37,6, 27,5, 15,9, 14,2, 13,1, 9,4, MS m/z 475 (M+H), 391, 307, 229, HRMS for C30H34O5 (M+H) beregnet 475 2535, funnet 475 2467, UV Xmaks (metanol) 330 nm
(e 12905)
Forbindelse 18. ((6'R)-6'-hydroksy-2', 4', 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on-3,-metylen-l"-fruktose eter)) Løsningen av 1,5 g HMAF (Mv 246, 6,098 mmol) 1 66 ml aceton og 40 ml IM H2S04-løsning (1 1) ble tilsatt 20 g fruktose Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHC03 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert (bruk metylenklond og metanol som løsningsmidler) til å gi 350 mg 18 (14,1%, blanding) som gul gummi (med 701 mg HMAF resirkulert, IR (KBr) 3397, 2932, 1659, 1574, 1369, 1085 cm'
', MS m/z 409 (M+H), 307, 229, 203, HRMS for C2iH2808 (M + H) beregnet 409 1863, funnet 409 1869, UV kmaks (metanol) 332 nm (e 4745)
Forbindelse 19. ((6'R)-3'-(2,,3"-dihydroksy-l"-propoksy)-metyI-6' hydroksy-2', 4', 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5,[5H]inden]-7'[6H]-on)) Løsningen av 110 mg HMAF (Mv 246, 0,447 mmol) 1 15 ml aceton og IM H2S04-løsning (11) ble tilsatt 5 ml glyserol Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 22 h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHC03 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert (tilsett 5% metanol metanol til det normale løsningsmiddelsystemet) til å gi 79 mg 19 (55,2%) som gul gummi (med 40 mg HMAF resirkulert) IR (KBr) 3415, 2926, 1659, 1586, 1103 cm'<1>, 'H NMR (CDCI3) 5 0,72 (m, IH), 1,08 (m, IH), 1,26 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 1,50 (m, IH), 2,10 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,57 (s, IH), 3,58 (m, 4H), 3,86 (m, IH), 3,91 (s, IH), 4,51 (q, Jab=12,9 Hz, 2H), 7,10 (s, IH), l3C NMR (CDC13) 6 198,0, 160,1, 143,2, 138,8, 134,6, 129,4, 126,9, 76,2, 70,9, 70,6, 64,4, 63,8, 37,6, 27,4, 16,1, 14,2, 13,1, 9,4, MSm/z 320 (M<+>), 277, 228, 185, HRMS forC,8H2405 beregnet 320 1623, funnet 320 1616, UV X.maks (metanol) 331 nm (e 7920)
Forbindelser 20 ((6'R)-3'-(2"-bromo)etoksymetyl-6'-hydroksy-2'3 4', 6'-trimetyI-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6HJ-on)) & 53 f(6'R)-3'-(Brometoksy)etoksymetyl—6'-hydroksy-2', 4', 6'-trimeryl-spiro[syklopropan-
l,5<>>[5H]inden]-7'[6H]-on)) Løsningen av 188 mg HMAF (Mv 246, 0,764 mmol)
i 10 ml aceton og IM H2S04-løsning (1 1) ble tilsatt 5 ml 2-brometanol Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4,5 h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHC03 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og
kromatografert til å gi 179,2 mg 20 (66,4%) som gul gummi IR (KBr) 3445, 2914, 1650, 1592, 1502, 1097 cm'<1>, <]>H NMR (CDC13) S 0,71 (m, IH), 1,35 (m, IH), 1,38 (s, 3H), 1,48 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 3,47 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,77 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, IH), 4,54 (q, JAB= 12 Hz, 2H), 7,09 (s, IH), <13>C NMR (CDC13) 5 198,1, 160.6, 143,2, 138,9, 134,4, 129,3, 127,0, 76,3, 69,4, 64,1, 37,7, 30,6, 27,6, 16,4, 14,3, 13,2, 9,5, MS m/z 352 M - H), 326, 228, 285, HRMS for C,7H2iBr03 (M - H) beregnet 352 0674, funnet 352 9671, UV Xmaks (metanol) 332 nm (e 7777) 53 ble oppnådd som biprodukt som en gul gummi <]>H NMR (CDC13) 6 0,72 (m, IH), 1,05 (m, IH), 1,32 (m, IH), 137 (s, 3H), 1,50 (m, IH), 2,13 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,46 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,79 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,90 (s, IH), 4,51 (q, JAB=12Hz, 2H), 7,09 (s, IH)
Forbindelse 21. ((6,R)-3'-(2"-metoksy-2"-propoksy)metyl-6<*> hydroksy-2', 4', 6'-tnmetyl-spiro[sykIopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on)) Løsningen av 260 mg HMAF (Mv 246, 1,057 mmol) 1 6 ml 2-metoksylpropen ble tilsatt 2 dråper POCl3 Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 6 dager og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHC03 og saltløsning til å bli nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 133 mg 21 (39,6%) som gul gummi (med 87 m g HMAF resirkulert) IR (KBr) 3457, 2980, 1665, 1598, 1502, 1091 cm" <\> 'H NMR (CDC13) 5 0,72 (m, IH), 1,06 (m, IH), 1,25 (m, IH), 1,38 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 6H), 3,95 (s, IH), 4,43 (s, 2H), 7,11 (s, IH), I3C NMR (CDC13) 8 197,7/l59,5, 142,2, 134,9, 134,8, 130,5, 126.7, 100,3, 76,1, 54,4, 48,6, 37,4, 27,5, 24,4, 24,3, 15,9,14,0,13,0, 9,3, MS m/z 318 (M<+>), 260, 229, 185, 73, HRMS forC19H2604 beregnet 318 1831, funnet 318 1823, UV XmaU (metanol) 330 nm (e 8728)
Forbindelse 22. ((6'R)-3'-(2"-hydroksy)etoksymetyl-6' hydroksy-2', 4', 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]mden]-7'[6H]-on)) Løsningen av 9,0 mg HMAF (Mv 246, 0,037 mmol) 1 9 ml aceton og IM H2S04-løsnmg (1 1) ble tilsatt 4,5 ml etylenglykol Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 2 h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHC03 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 11 mg 22 (100%) som gul gummi IR (KBr) 3439, 2914, 1665, 1598, 1508, 1344, 1103 cm', <*>H NMR (CDCI3) 8 0,71 (m, IH), 1,06 (m, IH), 1,32 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,47 (m, IH), 2,11 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,55 (s, IH), 3,57 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,73 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,98 (s, IH), 4,50 (q, JAB=12 Hz, 2H), 7,09 (s, IH), <13>C NMR (CDC13) 8 197,9, 160,0, 142,9, 138,9, 134,5, 129,6, 126,8, 76,1, 70,9, 64,2, 61,6, 37,5, 27,4, 16,0, 14,1, 13,1, 9,3, MS m/z 290 (M<+>), 250, 228, 185 , HRMS for C17H22O4 beregnet 290 1518, funnet 190 1515, UV Xmaks (metanol) 331 nm (e 9404)
Forbindelser 10 ((6'R)-3'-(3"-Oksopropyl)-6-hydroksy-2', 4% 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]mden]-7'[6H]-on)) & 13 (6'R)-3'-(2"-hydroksy-3", 5"-bisformyl)-sykloheskylmetyl-6-hydroksy-2',4',6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on)) Løsningen av 1 g fulven (Mv 216, 4,63 mmol) 1 5 ml aceton og 2,5 ml 2M H2S04-løsning ble tilsatt 2,5 ml akrolein Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 7 h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHC03 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 378 mg 10 (30,0%) og 241 mg 13 (13,6%) 10 er en gul gummi 0,68 (m, IH), 1,07 (m, IH), 1,32 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, IH), 2,01 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,65 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,93 (s, IH), 7,12 (s, IH), 9,83 (s, IH), <!3>C NMR (CDC13) 8 200,4, 196,3, 157,3, 139,4, 138,3, 135,4, 133,7, 125,3, 75,4, 43,5, 36,9, 27,0, 19,5, 15,4, 13,4, 12,4, 8,6, MS m/z 272 (M<+>), 244, 215, 201, HRMS for C17H20O3 beregnet 272 1413, funnet 272 1416, UV Xmaks (metanol) 332 nm (s 8500) 13 er også en gul gummi (blanding), HRMS for C23H28Os beregnet 384 1937, funnet 384 1947, UV ^inaks (metanol) 329 nm (e 6000)
Forbindelser 30 ((6'R)-r-(Karbometoksymetylho-3-(karbometoksymetyItio)metyl-6'- hydroksy-2', 4% 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on)), 31 ((6'R)-1'-(Karbometoksymetyltio-3'-(karbometoksymetyltio)metyI-6' hydroksy-2', 4% e^tnmetyl-spiroIsyklopropan-l^^SHlindenl^^eHl-on)) & 45 (1-karboksymetyltio-3-bydroksymetyl-5(2'hydroksy)etyl-2', 4', 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5<*>[5H]inden]-7'[6H]-on)) Løsningen av 108 mg HMAF (Mv 246, 0,439 mmol) 1 40 ml aceton og THF (1 1) ble tilsatt 1,5 ml metyltioglykolat Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 4 dager og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble tørket med MgSCu, konsentrert og kromatografert til å gi 44 mg 30, 20 mg 31 og 29 mg 45 30 er en gul gummi 'H NMR (CDC13) 8 0,70 (m, IH), 1,09 (m, IH), 1,33 (s, 3H), 1,35 (m, IH), 1,50 (m, IH), 2,14 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,08 (m, 3H), MS m/z 438 (M<+>), 424, 333, 315, HRMS for C2iH2606S2 beregnet 438 1172, funnet 438 1188, UV Xmaks (metanol) 372 nm (e 10760), 243 nm (e 14363) 31 er en lysegul gummi 'H NMR (CDC13) 6 0,46 (m, IH), 0,88 (m, IH), 1,04 (m, IH), 1,32 (s, 3H), 1,38 (m, IH), 1,87 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,44 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (s, IH), 4,41 (q, 2H) MS m/z 456 (M<+>), 425, 351, 333, HRMS for C2iH2g07S2 beregnet 456 1277, funnet 456 1288, UV A.maks (metanol) 263 nm (e 17264), 204 nm (s 8648) 45 er også en gul gummi MS m/z 352 (M+), 334, 263, 244, 229, 201, HRMS for C,8H2405S beregnet 352 1345, funnet 352 1333, UV X.maks (metanol) 328 nm (s 2692), 238 nm(£ 11099)
Forbindelse 9 ((6'R)-3'-(3"hydroksypropyl)-6'-hydroksy-2% 4', 6'-trimeryl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) Løsningen av 30 mg 10 (Mv 272, 0,110 mmol) 1 5 ml THF ble tilsatt 5 dråper HOAc og noe natnumcyanoborhydnd Blandingen ble rørt ved romtemperatur 1 1 h og ble delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NH4C1 og saltløsning til de ble nøytrale Etter å ha blitt tørket med MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 21 mg 9 (69,5%) som gul gummi 'H NMR (CDCI3) 5 0,67 (m, IH), 1,06 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, IH), 1,73 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,70 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,96 (s, IH), 7,14 (s, IH), <I3>C NMR (CDClj) 8 197,0, 157,7, 139,6, 139,0, 136,6, 136,5, 128,2, 75,9, 62,0, 37,3, 33,0, 27,5, 24,0, 15,9, 13,8, 12,8, 9,0, MS m/z 274 (M<+>), 246, 215, 187, HRMS for C17H22O3 beregnet 274 1569, funnet 274 1557, UV X.maks (metanol) 330 nm (e 6700)
Forbindelse 27 ((6'R)-3'-(Fenoksyacetylmetoksy)metyl-6' hydroksy-2% 4', 6'-tnmetyl-spiro[sykIopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on)) Løsningen av 163 mg HMAF (Mv 246, 0,663 mmol) 1 10 ml metylenklond ble tilsatt 0,18 ml pyridin og 0,34 ml fenylklorformiat ved 0°C under argon Blandingen ble rørt 1 3 h og delt mellom etylacetat og vann De organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning Etter å ha blitt tørket med MgSO*, ble løsningen konsentrert og kromatografert til å gi 20 mg 27 som gul gummi JH NMR (CDC13) 8 0,85 (m, IH), 1,18 (m, IH), 1,43 (m, IH), 1,52 (s, 3H), 1,61 (m, IH), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,04 (s, IH), 5,06 (q, Jab=1 1,1 Hz, 2H), 6,93-7,47 (m, 6H)
Forbindelse 28 Til løsningen av 116 mg HMAF (Mv 246, 0,447 mmol) 1 10 ml metylenklond ble tilsatt 0,10 ml pyndin og 0,25 ml benzylklond under argon Blandingen ble konsentrert og kromatografert til å gi 152 mg 28 (92,1%) som gul gummi (med 13 mg HMAF resirkulert) <]>H NMR (CDC13) 8 0,65 (m, IH), 1,02 (m, IH), 1,18 (m, IH), 1,32 (s, 3H), 1,44 (m, IH), 2,03 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,86 (s, IH), 5,28 (q, JAB=13,2 Hz, 2H), 7,06 (s, IH)
Forbindelse 33. (4'-MetyI-spiro-(l"-3")dioksolan-2"6'(6H)-spiro[syklopropan-l,S'[5H]inden]-7'[6H]-on) Forbindelse 33 ble laget ifølge det som skjematisk er vist i fig 2A Forbindelse A ble laget ifølge litteraturen som et hvitt faststoff smp 134-6 °C, IR (KBr) 2993, 2952, 1757, 1743, 1454 cm"<1>, 'H NMR (CDC13) d 0,74 (m, IH), 1,03 (m, IH), 1,13 (m, IH), 1,25 (s, 3H), 1,32 (m, IH), 2,08 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,54 (d, J=7,5 Hz, IH), 2,92 (m, IH), 4,45 (s,
IH), 13CNMR(CDC13) 5 216,6, 211,4, 87,7, 87,4, 57,6, 41,3, 39,2, 38,3,
25,1, 14,1, 13,4, 11,9, MS m/z 206 (M<+>), 177, 149, 124, HRMS for C12H14O3 beregnet 206 0943, funnet 206 0941
Forbindelse B. En rørt løsning av A (2,83 g, 13,7 mmol) og 2-propanol (500 ml)
ble tilsatt K2C03 (8 g, 58,0 mmol) ved 25°C Blandingen ble rørt 1 7 dager, og ble deretter delt mellom EtOAc og vann Det organiske ekstraktet ble vasket med mettet NH4CI og tørket over MgSC>4 Deretter ble råproduktet konsentrert og kromatografert til å gi 1,88 g av A og 0,78 g av B (82,1%) B er et hvitt faststoff smp 183-5°C, IR (KRr) 3369, 2995, 1696, 1616, 1407, 1367, 1226 cm'<1>, 'H NMR (CDCl3) d 1,24 (m, IH), 1,38 (m, IH), 1,68 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,00 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,21 (m, IH), 4,06 (d,J=2,7 Hz, IH), <I3>C NMR (CDCl3)d 206,1, 204,8, 147,5, 128,0, 72,0, 42,2, 39,5, 32,1, 21,7, 19,4,
18,6, 11,7, MS m/z 206 (M<+>), 177, 150, 147, HRMS for C12H1403 beregnet 206 0943, funnet 206 0944
Forbindelse C p-toluensulfonsyre (12 mg, 0,063 mmol) ble tilsatt en rørt løsning
av B (107 mg, 0,519 mmol) og etylenglykol (3,04 g, 49 mmol) 1 benzen (10 ml)
ved 25°C som deretter ble rørt 1 24 h Blandingen ble delt mellom EtOAc og mettet NaHC03 De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04 og konsentrert til en olje som ble kromatografert til å gi 5 mg av B og 118 mg av C (95,3%) som fargeløs olje IR (KBr) 3469, 2952, 2892, 1757, 1690, 1616, 1374, 1159, 1085 cm", ]H NMR (CDC13) d 1,00 (m, 3H), 1,36 (m, IH), 1,88 (d, J=2,7 Hz, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,19 (t, J=3,9 Hz, IH), 3,78 (t, J= 3,9 Hz, IH), 4,00 (m, 4H), <13>C NMR (CDC13) d 205,4, 148,3, 128,3, 108,9, 67,9, 65,6, 64,5, 41,9, 39,3, 26,8, 20,8, 12,8, 11,5, 6,22, MS m/z 250 (M<+>), 221,
193, 177, HRMS for C!4Hl804 beregnet 250 1205, funnet 250 1201
Forbindelse D En rørt løsning av C (8,0 mg, 0,032 mmol) og pyndin (0,5 ml) ble tilsatt TESC1 (0,1 ml, 0,25 mmol) under N2 Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C 1 30 min og deretter konsentrert til en olje Råproduktet ble renset ved kromatografi til å gi 13 mg av D (kvantitativt) som en fargeløs olje IR (KBr) 2959, 2885, 1710, 1610, 1454, 1414, 1381, 1219 cm'<1>, 'H NMR (CDC13) d 0,62 (q, J=*7,8 Hz, 6H), 0,94 (m, 11H), 1,28 (m, IH), 1,83 (m, IH), 1,87 (d, J=2,4 Hz, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,75 (d, J=3,3 Hz, IH), 4,01 (m, 4H), <13>C (CDC13) d 205,6, 148,8, 128,8, 109,5, 69,1, 65,3, 64,7, 43,3, 39,5, 27,4, 21,5, 12,9, 11,6, 6,8, 6,5, 4,8, MS m/z 364 (M<+>), 336, 291, 219, 161, HRMS for C20H32O4S1 beregnet 364 2070, funnet 364 2070
Forbindelse E En løsning av D (13 mg, 0,0357 mmol) og fenyl sel eninanhydrid (13 mg, 0,0361 mmol) 1 klorbenzen (0,5 ml) ble rørt ved 95°C 1 0,5 h under N2 Løsningen ble deretter konsentrert og kromatografert til å gi 4,9 mg av D og 7,0 mg av E (78,2%) som fargeløs olje IR (KBr) 2959, 2878, 1716, 1683, 1622, 1454, 1381, 1213 cm-', <*>H NMR (CDC13) d 0,54 (q, J-6,3 Hz, 6H), 0,89 (m, I0H), 1,27 (m, 2H), 1,57 (m, IH), 1,93 (m, 3H), 3,79 (s, IH), 4,00 (m, 4H), 6,30 (dd, J=2,4, 6Hz, IH), 7,28 (dd, J=2,l 6Hz, IH), <I3>C NMR (CDC13) d 195,9, 154,7, 146,9, 137,7, 127,5, 109,5, 69,2, 65,5, 64,6, 47,4, 28,0, 12,8, 11,1, 7,1, 6,7, 5,0, MS m/z 362 (M<+>), 333, 289, 187, 159, 87, HRMS for C20H30O4S1 beregnet
362 1913, funnet 362 1919
Forbindelse 1 Løsningen av E (20 mg, 0,055 mmol) og CeCl3 7H20 (35 mg, 0,094 mmol) 1 MeOH (1 ml) ble tilsatt NaBH4 (overskudd) Blandingen ble rørt 1 15 mm ved 25°C og deretter ble mer NaBH4 tilsatt Etter 15 min rønng ble blandingen delt mellom Et20 og mettet NH4CI Eterekstraktet ble tørket over MgS04 og konsentrert til å gi råprodukt F som lysegul olje
Til løsningen av det ovennevnte råproduktet F1 CH2CI2 (1 ml) ble det tilsatt Et3N (20 ml, 0,143 mmol) og MsCl (20 ml, 0,258 mmol) ved 25°C Den ble rørt 1 5 min Deretter ble blandingen delt mellom Et20 og mettet NaHC03 Eterekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over MgSC*4 Etter konsentrenng ble den kromatografert til å gi H og I som gul gummi
Løsningen av den ovennevnte forbindelsen H 1 aceton (2 ml) og vann (1 ml) ble tilsatt noe p-TsOH ved romtemperatur Blandingen ble satt til side 1 5 min og delt mellom Et20 og mettet NaHCC<3 Deretter ble eterekstraktet vasket med saltløsning og tørket med MgS04 Etter konsentrenng og kromatografenng ble den blandet med det ovennevnte produktet I for å gi 10,5 mg av I som gul gummi IR (KBr) 3456, 2912, 2885, 1730, 1636, 1441, 1367 cm'<1>, <*>H NMR (CDCI3) d 0,75 (m, IH), 1,10 (m, 2H), 1,24 (m, IH), 1,88 (s, 3H), 2,34 (d, J=6,9 Hz, IH), 3,95 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,68 (d, J=5,7 Hz, IH), 6,34 (m, IH), 6,42 (m, 2H), <13>C NMR (CDC13) d 152,0, 139,8, 134,6, 130,5,125,3, 117,9, 111,9, 71,3, 67,0, 66,1, 31,5, 16,4, 9,5, 6,6, MS m/z 232 (M*), 215, 189, 160, 145, HRMS for C,4H,603 beregnet 232 1099, funnet 232 1093
Forbindelse 33 (4'-MetYl-spiro-(l"-3")dioksoIan-2"6'(6H)-spiro[syklopropan-l,5'[5H]inden]-7'[6H]-on)) En løsning av 1 (7,3 mg, 31 mmol) og pyndiniumdikromat (26 mg, 69 mmol) 1 CH2CI2 (1 ml) ble rørt 1 1 h ved 25°C Blandingen ble fortynnet med Et20 og deretter filtrert Det konsentrerte råproduktet ble kromatografert til å gi 5,2 mg av 33 (71,9%) som gult krystall smp 138-140°C, IR (KBr) 2959, 2892, 1683, 1616, 1549, 1441, 1360 cm"1, <*>H NMR (CDC13) d 1,14 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 6,63 (dd, J=2,4, 4,8 Hz, IH), 6,76 (d, J=4,8 Hz, IH), 7,39 (s, IH), <n>C NMR (CDCl3)d 187,6, 159,6, 140,3, 135,4, 131,0, 127,9, 128,4, 106,2, 66,0, 33,4, 16,9, 12,9, MS m/z 230 (M<+>), 202, 158, HRMS for C14Hi403 beregnet 230 0942, funnet 230 0948, UV a,mak6 (metanol) 230 nm (e 6543), 330 (e 3484)
Forbindelse 35. (4'-Metyl-6'-hydroksy-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) Forbindelse 35 ble laget ifølge det som skjematisk er vist i fig 2B Forbindelse J En løsning av B (37 mg, 0,18 mmol) i pyridin (3 ml) ble tilsatt TESC1 (0,25 ml, 0,624 mmol) Blandingen ble rørt ved 60°C i 0,5 h under N2 Etter konsentrenng og kromatografi ga den 50 mg av J (87%) som fargeløs olje IR (KBr) 2952, 2872, 1703, 1622, 1461, 1414, 1226 cm'<1>, <*>H NMR (CDC13) d 0,58 (q, J=7,8 Hz, 6H), 0,97 (m, 10H), 1,25 (m, 2H), 1,58 (m, IH), 1,85 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,09 (b, IH), 4,01 (d, J=3 Hz, IH), <I3>C NMR (CDC13) d 206,0, 205,0, 147,0, 128,6, 72,6, 43,0, 39,6, 32,1, 21,4, 19,6, 18,0,11,5, 6,5, 4,5, MS m/z 320 (M<+>), 291, 259, HRMS for CigH2g03Si beregnet 320 1808, funnet 320 1803
Forbindelse K Løsningen av J (278 m g, 0,869 mmol) og fenylselenmanhydrid (320 mg, 0,889 mmol) i klorbenzen (2,5 ml) ble rørt ved 95°C i 0,5 h under N2 Blandingen ble deretter konsentrert og kromatografert til å gi 58,7 mg av J og 131,2 mg av K (60,2%) som fargeløs gummi IR (KBr) 2952, 2878, 1730, 1690, 1636, 1454, 1240 cm ', 'H NMR (CDC13) d 0,52 (q, J=7,8 Hz, 6H), 0,85 (t, J=7,8 Hz, 9H), 1,20 (m, IH), 1,36 (m, IH), 1,69 (m, IH), 1,82 (m, IH), 2,06 (s, 3H), 3,58 (s, IH), 4,26 (d, J=2,4 Hz, IH), 6,45 (dd, J=2,l, 6 Hz, IH), 7,33 (dd, J=2,l, 6Hz, 1H),<13>C NMR (CDCl3)d 205,9, 195,3, 153,2, 144,3,139,4, 127,7, 72,1, 47,3, 32,4, 20,1, 19,7, 11,4, 6,4, 4,4, MS m/z 318 (M<+>), 289, 261, HRMS for Ci8H2603Si beregnet 318 1651, funnet 318 1658
Forbindelse N En løsning av K (9,5 mg, 0,0299 mmol), CeCl3 7H20 (58,5 mg, 0,157 mmol) i MeOH (0,3 ml) ble tilsatt NaBH4 (overskudd) ved 25°C Den ble rørt i 30 min Deretter ble blandingen delt mellom Et20 og mettet NH4C1 Eterekstraktet ble tørket med MgS04 og konsentrert til å gi råprodukt L som lysegul olje
Løsningen av ovennevnte L i CH2C12 (0,2 ml) ble tilsatt Ét3N (5 ml, 0,036 mmol) og MsCl (5 ml, 0,965 mmol) ved 25°C Blandingen ble rørt i 5 min og deretter separert mellom Et20 og mettet NaHC03 Deretter ble eterekstraktet vasket med saltløsning og tørket med MgS04 Etter konsentrenng ble den kromatografert til å gi 8,2 mg av N (90,3%) som gul gummi IR (KBr) 3557, 3449, 2946, 2878, 1716, 1643, 1461, 1112 cm-1, 'H NMR (CDC13) d 0,66 (q, J=7,8 Hz, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,8 Hz, 9H), 1,26 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,55 (d, J=3,9 Hz, IH), 3,24 (s, IH), 4,94 (d, J=2,l Hz, IH), 6,35 (m, 2H), 6,46 (m, IH), <13>C NMR (CDC13) d 148,9, 140,0, 130,4, 117,8, 117,5, 77,0, 68,6, 61,9, 16,1, 11,6, 7,8, 6,8, 5,0, MS m/z 304 (M<+>), 287, 275, HRMS for C,8H2b02Si beregnet 304 1895, funnet 304 1860
Forbindelse O En løsning av N (1,2 mg, 3,95 mmol) og Dess-Martm-reagens (2,2 mg, 5,19 mmol) i CH2C12 (0,2 ml) ble rørt i 30 mm ved 25°C Blandingen ble separert mellom Et20 og 10% Na2S03 Deretter ble eterekstraktet vasket med saltløsning og tørket med MgSC>4 Etter konsentrenng ble den kromatografert til å gi 1,1 mg av O (92,3%) som gul gummi IR (KBr) 2952, 2872, 1690, 1610, 1549, 1354, 1132 cm-<1>, <!>H NMR (CDC13) d 0,71 (q, J=7,8 Hz, 6H), 0,85 (m, IH), 0,97 (t, J=7,8 Hz, 9H), 1,21 (m, 2H), 1,45 (m, IH), 2,08 (s, 3H), 4,50 (s, IH), 6,66 (dd, J=2,4, 4,8 Hz, IH), 6,72 (d, J=5,l Hz, IH), 7,25 (s, IH), <13>C NMR (CDC13) d 193.3, 161,2, 140,7, 131,8, 131,2, 128,3, 122,8, 32,9, 17,1, 12,5, 10,3, 6,9, 5,2, MS m/z 302 (M<+>), 273, 245, HRMS for ClgH2602Si beregnet 302 1702, funnet 302 1710, UV lmaks 227nm (e 15612), 323 nm (e 10720)
Forbindelse 35 (4'-MetyI-6'-hydroksy-spiro[syklopropan-l>5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) En løsning av O (9,0 mg, 0,0298 mmol) i aceton (0,8 ml) og H20 (0,4 ml) ble tilsatt noe p-TsOH Blandingen ble rørt i 30 mm Deretter ble den delt mellom Et20 og mettet NaHC03 Eterekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket med MgSCv Etter konsentrenng ble den kromatografert til å gi kvantitativt 35 som gul gummi IR (KBr) 3449, 3013, 2925, 1663, 1441, 1367,1260 cm \ XH NMR (CDC13) d 0,81 (m, IH), 1,25 (m, IH), 1,36 (m, IH), 1,44 (m, IH), 2,12 (s, 3H), 3,82 (d, J=2,4 Hz, IH), 4,55 (d, J=2,l Hz, IH), 6,70 (dd, J=2,7, 5,1 Hz, IH), 6,81 (t, IH), 7,32 (s, IH), <13>C NMR (CDC13) d 194,2, 162,2, 140,9, 132,7, 131.4, 126,5, 124,1, 74,6, 32,8, 17,0, 12,7, 10,3, MS m/z 188/M<+>), 160, 145, HRMS for C12H]202 beregnet 188 0837, funnet 188,0840, UV lmaks (metanol) 227 nm (e 13626), 323 nm (e 7474)
Forbindelser 42, ((6'R)-3'-hydroksyroetyl-6'-trietylsilyIoksy-2', 4', 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]indenJ-7'[6'H]-on)) 43 ((6<*>R)-3'-trietylsilyIoksymetyl-6'-hydroksy-2', 4% 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) & 44 ((6'R)-3'-trietylsilyIoksymeryl-6'-trietylsilyloksy-2', 4', 6'-trimetyI-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)). Løsningen av 340 mg HMAF (Mv 246, 1,38 mmol) og 110 mg lmidazol (Mv 68, 1,62 mmol) i 4 ml DMF ble tilsatt 0,7 ml tnetylsilylklond (d 0,898, Mv 360, 1,75 mmol) Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en og en halv time Blandingen ble delt mellom etyleter og mettet NaHCC"3 Eterekstraktet ble deretter vasket med saltløsning og tørket med MgSC>4 Etter filtrering og konsentrenng ble den kromatografert til å gi 90,3 mg 42, 30 mg 43 og 41,7 mg 44 42 er en gul gummi 'H NMR (CDC13) 5 0,74 (m, 10H), 0,94 (t, J=7,8 Hz, 6H), 1,08 (m, IH), 1,26 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 1,46 (m, IH), 2,11 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,02 (s, IH) 43 er en gul gummi <!>H NMR (CDC13) 8 0,62 (m, 10H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,06 (m, IH), 1,34 (m, IH), 1,38 (s, 3H), 1,47 (m, IH), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,92 (s, IH), 4,63 (q, JAb=12,6 Hz, 2H), 7,09 (s, IH), 44 er også en gul gummi <!>H NMR (CDClj) 5 0,65 (m, 19H), 0,87 (t, J=7,8 Hz, 12H), 1,00 (m, IH), 1,17 (m, IH), 1,30 (d, 3H), 1,36 (m, IH), 2,03 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 4,55 (q, 2H), 6,96 (s, IH)
Forbindelse 38. ((6'R)-3'(2"-karboksyetyl)-6'-bydroksy-2\ 4', 6'-tnmeryl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) Forbindelse 10 ble oksidert med Jones reagens for å gi 38 som gul gummi 'H NMR (CDC13) 5 0,69 (m, IH), 0,88 (m, IH), 1,05 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,47 (m, IH), 2,06 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 7,13 (s, IH)
Forbindelse 46. ((6,R)-3'-(3"-Acetoksypropyl)-6'-hydroksy-2', 4', 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) 46 ble oppnådd som et biprodukt som en gul gummi når 10 ble redusert til 9 <*>H NMR (CDC13) 8 0,68 (m, IH), 1,06 (m, IH), 1,25 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,47 (m, IH), 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,95 (s, IH), 4,10 (m, 2H), 7,13 (s,
IH)
Forbindelse 39 ((6'R)-3'-(3"-dimetoksy)propyl-6,-hydroksy-2', 4% 6'-trimeryI-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]mden]-7'[6'H]-on)) 39 ble oppnådd i liten mengde når forbindelse 10 ble behandlet med natnumborhydnd i metanol 39 er en gul gummi 'H NMR (CDC13) 8 0,67 (m, IH), 1,06 (m, IH), 1,32 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, IH), 1,78 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,95 (s, IH), 4,35 (t, J=2,4 Hz, IH), 7,14 (s,lH)
Forbindelse 40. ((6,R)-3,-(3"-dietoksy)propyl-6'-hydroksy-2', 4% 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) 40 ble oppnådd 1 liten mengde når forbindelse 10 ble behandlet med natnumborhydrid 1 etanol 40 er en gul gummi 'H NMR (CDC13) S 0,67 (m, IH), 1,04 (m, IH), 1,21 (m, 6H), 1,29 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, IH), 1,77 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,95 (s, IH), 4,48 (t, J=5,4 Hz, 2H), 7,13 (s, IH)
Forbindelse 15. Når HMAF ble behandlet med BF3 Et20 1 eddiksyreanhydnd ved - 78°C, ble 15 oppnådd 1 lavt utbytte som en gul gummi <]>H NMR (CDC13) 8 0,97
(m, IH), 1,16 (m, 2H), 1,46 (m, IH), 1,51 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,60 (s, IH), 4,65 (s, 2H), 7,18 (s, IH)
Forbindelse 47. ((6'R)-3'-(l", 7"-dikyhroksy-2", 4", 6"-tnmetyl-[lH]-idenyl-S")-etyl-6'hydroksy-2',4%6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) 47 ble oppnådd som biprodukt når HMAF ble behandlet med akrylonitnl i svovelsyre og aceton 47 er en gul gummi MS m/z 432 (M<+>), 414, 399, 386, 371, 217, HRMS for C28H32O4 beregnet 432 2302, funnet 432 2312
Forbindelse 48 ((6'R)-1 '-(p-toluenetiofenoksy)-[lH]-3'-{p-toluenc-thiofenoksy)metyl-6'-hydroksy-2,,4',6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) 48 ble dannet som et biprodukt når begrenset tio-forbindelse ble anvendt for å lage 26 48 er en gul gummi <!>H NMR (CDCI3) 5 0,64 (m, IH), 1,05 (m, IH), 1,26 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 1,48 (m, IH), 1,84 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,87-7,27 (m, 8H), HRMS for C28H2s02S2 beregnet 460 1532, funnet 160 1504
Forbindelse 49 ((6<*>R)-3'-p-toluenetiofenoksy-6<*->hydroksy-2,,4',6,-trimetyI-spirofsyUopropan-l^-ISHJindenj^^ffl-on)) & 50 ((6'R)-(l'-p-toIuentiofenoksy-3'-toluentiofenoksy—6'hydroksy-2,,4',6'-trimetyI-spirofsyklopropan-l^-tSHlindenJ^I^HJ-on)). En løsning av acylfulven 1 aceton og IM H2SCvløsning (1 1) ble tilsatt p-tiocresol ved romtemperatur Blandingen ble rørt over natten og delt mellom EtOAc og vann De organiske ekstraktene ble vasket med henholdsvis mettet NaHCC>3 og saltløsning Etter å ha blitt tørket med MgSC>4, ble den konsentrert og kromatografert til å gi 49 og 50 1 lavt utbytte 49 er en gul gummi <!>H NMR (CDC13) 8 0,69 (m, IH), 0,88 (m, IH), 1,06 (m, IH), 1,25 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,90 (s, IH), 6,90-7,30 (m, 5H) 50 er også en gul gummi <!>H NMR (CDC13) 8 0,63 (m, IH), 1,06 (m, IH), 1,25 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 1,45 (m, IH), 1,83 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,04 (s, IH), 6,87-7,30 (m, 8H)
Forbindelse 41. ((6'R)-3'-(3"-propenal)-6'-hydroksy-2', 4', 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) Når HMAF ble behandlet med propargylaldehyd 1 aceton og IM H2SO4 (1 1), ble 41 oppnådd som en gul gummi <!>H NMR (CDCI3) 8 0,72 (m, IH), 1,14 (m, IH), 1,31 (m, IH), 1,38 (s, 3H), 1,42 (m, IH), 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,96 (s, IH), 6,55 (s, IH), 7,16 (s, IH), 7,17 (s, IH), 9,68 (d, IH)
Forbindelse 54 (l'-{(6'R)-3,-hydroksymetyl-6'-hydroksy-2', 4', 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on))>-3,"-{(6"'R)-6,"hydroksy-2'",4",,6"'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on}-methan)) 54 ble oppnådd som biprodukt når HMAF ble fremstilt som en gul gummi 'H NMR (CDCI3) 8 0,67 (m, 2H), 1,01 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,86-4,21 (m, 4H), 4,60 (s, 2H),7,15(s, IH)
Forbindelse 55. l-p-Hydroksytiofenoksy-3-å-hydroksytiofenoksymetyl-5(2'hydroksy)etyl-2%4',6'-trimetyl-[lH]mden]-7-ol)) 55 ble oppnådd som biprodukt når 23 ble dannet 55 er en gul gummi 'H NMR (CDC13) 8 1,70 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,95 (t, 3H), 3,74 (t, 3H), 4,22 (s, IH), 4,91 (s, 2H), 6,40-7,15 (m, 8H)
Forbindelse 36 ((6'R)-3'-(r<*>imidazolyI)metyl-6'-hydroksy-2', 4', 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) HMAF ble behandlet med lmidazol 1 THF ved romtemperatur for å gi 36 som en gul gummi 'H NMR (CD3OD) 8 0,65 (m, IH), 1,06 (m, IH), 1,23 (m, IH), 1,34 (s, 3H), 1,49 (m, IH), 1,74 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 5,08 (d, 2H), 6,78-7,47 (m, 4H)
Forbindelser 51 (Ethylenglyiol-(6'R)-6'-hydroksy-2,) 4% 6<*->trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on-3' metylen tioglykolsyre-tioglykolsyre bis ester)) & 52(Etylenglykol-(6'R)-6'-hydroksy-2% 4% 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on-3'-metylen tioglykolsyre bis ester)) En løsning av HMAF 1 aceton og IM H2SO4 (1 1) ble tilsatt begrenset glykoldimerkaptoacetat ved romtemperatur Blandingen ble rørt 1 flere timer og opparbeidet som vanlig for å gi 51 som en gul gummi 'H NMR (CDCI3) 8 0,72 (m, IH), 1,09 (m, IH), 1,35 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,50 (m, IH), 2,12 s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,28 (t, J=7,8 Hz, 4H), 3,87 (s, IH), 3,92 (q, Jab=13,2, 2H), 4,36 (s, 4H), 7,08 (s, IH), 52 er også en gul gummi <*>H NMR (CDC13) 8 0,72 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,53 (m, 2H), 2,14 s, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,25 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 4,37 (m, 4H), 4,65 (s, 4H), 7,09 (s, 2H)
Forbindelse 37. (^'RJ-S^Cysteinyltiometyl-e^hydroksy^', 4', 6'-tnmetyl-spiro[sykIopropan-l,5'-[5H]inden]-7'[6'H]-on)) En løsning av HMAF 1 aceton og IM H2S04-opppløsmng (1 1) ble tilsatt ekvivalent cystein Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten Stor mengde av EtOAc ble innført og det vandige sjiktet ble fjernet ved tilsetting av MgS04 Fast NaHC03 ble også tilsatt for å nøytralisere svovelsyren Løsningen ble deretter filtrert, konsentrert og kromatografert for å gi 37 som en gul gummi <l>H NMR (CD3OD) 8 0,78 (m, IH), 0,89 (m, IH), 1,06 (m, IH), 1,31 (s, 3H), 1,43 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,91-4,02 (m, 8H), 7,04 (s, IH)
Forbindelser 56 ((6'R)-3'-(p-Hydroksytiofenoksy-6'-hydroksy-2', 4% 6'-tnmetyl-spiro[syklopropan-l,5'-[5H]mden]-7'[6,H]-on)), 57 ((6'R)-l'-(p-Hydroksytiofenoksy-6'-hydroksy-2', 4% 6'-trimetyl-spiro[syklopropan-l,5'-
[5H]inden]-7'[6'H]-on))& 58 ((6'R)-1 '-3'(Di-p4iydroksytiofenoksy)-6'-hydroksy-2', 4% 6Mrimetyl-spiro[sykIopropan-l,5M5H]inden]-7'[6'H]-on)) En løsning av HMAF i aceton og IM H2S04 (1 1) ble tilsatt ekvivalent p-hydroksytiofenol Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten Blandingen ble ekstrahert med EtOAc Deretter ble de organiske ekstraktene vasket med henholdsvis NaHC03 og saltløsning Etter å ha blitt tørket over MgS04, ble løsningen konsentrert og kromatografert for å gi 56, 57 & 58 56 er en gul gummi
'H NMR (CDC13) 5 0,70 (m, IH), 0,89 (m, IH), 1,05 (m, IH), 1,36 (s, 3H), 1,51 (m, IH), 2,16 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,92 (s, IH), 6,74 (d, J=8,4 Hz, IH), 6,94 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,25 (s, IH), 57 er en gul gummi 0,67 (m, IH), 1,07 (m, IH), 1,24 (m, IH), 1,37 (s, 3H), 1,51 (m, IH), 1,67 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 4,08 (s, IH), 6,45 (s, IH), 6,78 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,33 (d, J=8,4 Hz, IH), 58 er en gul gummi S 0,62 (m, IH), 1,04 (m, IH), 1,24 (m, IH), 1,34 (s, 3H), 1,47 (m, IH), 1,79 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,07 (s, IH), 6,72 (d, H=8,4 Hz, IH), 6,77 (d, J=8,4 Hz, IH), 6,88 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,26 (d, J=8,4 Hz, IH)
EKSEMPEL II - In vitro-studier
For å vurdere de cytotoksiske effektene ble forskjellige konsentrasjoner av llludiner tilsatt kulturer av MV522 (menneske lunge-karcmom cellelinje) og 8392 (B-celleleukemi/lymfom) cellen 48 timer, deretter ble cellevekst/levedyktighet bestemt ved trypan-blå-eksklusjon Som et alternativ til 48 timers kontinuerlig eksponenngsstudier ble celler platet i væskekultur i 96 brønnplater, eksponert for forskjellige konsentrasjoner av llludiner i 2 timer, pulsert med [<3>H]-tymidin i en til to timer og høstet på glassfiltre Filterpapirene ble tilsatt ampuller inneholdende scintillasjonsvæske og gjenværende radioaktivitet bestemt i en beta(scintillasjon)teller
Som vist ovenfor er llludinanalogene 8-33 potente anti-tumormidler EKSEMPEL III - In vivo-studier
Flere analoger ble valgt for in vivo-studier Anti-kreftmidlet mitomycin C ble anvendt som en farmasøytisk kontroll Medismterapi ble startet 10 dager etter inokulering på en daglig basis via IP-rute for 5 påfølgende dager Dyrene ble overvåket i 3 uker etter start av terapi Med hensyn til alle administrerte analoger, ble den maksimale tolererte dosen (MTD) ikke oppnådd
BALB/c nu/nu 4-uker gamle hunnmus som veide 18-22 g ble oppnådd fra
Simonsen, Inc (Gilroy, CA, USA) og holdt i den atymiske musekolonien på the University of California (San Diego, CA, USA) under patogenfne betingelser ved anvendelse av HEPA-filterhetter Dyr ble gitt sterilisert mat og vann ad hbitum i grupper på 5 i plastbur utstyrt med polyesterfiber-filterdekke Rene, steriliserte drakter, hansker, ansiktsmasker, og sko og hettedekke ble brukt av alt personell som håndterte dyrene Alle studiene ble utført i henhold til retningslinjer for NIH «Guide for Care and Use of Animals» og godkjent av the Unversity Institutional Animal Care and Use Committee (Protocol 3-006-2)
MV522-lunge-karcinom-linjen som ble anvendt for xenogratf-studier ble utledet som beskrevet av Kelner et al (Anticancer Res , 15,867-872, 873-878 (1995)) og opprettholdt i antibiotisk-fh RPMI 1640 (Mediatech, Herndon, VA, USA) supplementert med 10% fetal okseserum og 2 mM glutamin i 37°C humidifisert karbondioksidinkubator
Mus ble vilkårlig plassert i behandlingsgrupper hver på fem dyr for startstudier og grupper på 16-20 dyr for bekreftelse av analogeffektivitet Hvert dyr ble øremerket og fulgt enkeltvis gjennom eksperimentene Mus mottok s c -injeksjoner av den parentale cellelinjen MV522 ved anvendelse av 10 millioner celler/inokulering over skulderen Ti dager etter s c -implantasjon av MV522-cellene, når s c tumorer var ca 3x3 mm i størrelse, fikk dyrene den ønskede medisinen og doseringen Effekten av medismen på levetid ble beregnet fra median overlevelse
Skjønt MV522-celler dreper mus ved metastaser, ble primær s c -tumorvekst over skulderen overvåket ved å starte på den første behandlingsdagen og ved ukentlige intervaller etter dette Tumorstørrelser ble målt i to vinkelrette diametre Vekt til tumorer ble estimert i henhold til formelen w = (bredde)<2> x lengde/2) Relative vekster (RW) ble beregnet til standardisert variabilitet i tumorstørrelse blant testgrupper ved behandlingsstart ved anvendelse av formelen R W = Wt/Wi, hvor Wi er tumorvekt for et bestemt dyr ved begynnelsen av medisinbehandlingen og Wt er tumorvekt ved en påfølgende tid Dyr ble obdusert, og organer ble undersøkt for påvisning av metastaser
Sammenligning av overievelseskurver mellom grupper av dyr var ifølge metoden
av Kaplan og Meir For sammenligning av relative tumorvekter mellom flere grupper av dyr, ble det utført ordinær ANOVA etterfulgt av «Tukey-Kramer multiple Companson post ANOVA analyses» (Kelner et al) (Anticancer Res , 15 867-872, 873-878 (1995)) Sannsynhghetsverdier (p) mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikante
Analog 21 synes å være mer virkningsfull enn HMAF, særlig i lys av det faktum at MTD ikke ble oppnådd Analoger 16, 32 og 33 var også effektive Den høye dosen av mitomycin C hadde en effekt på tumorstørrelse Denne dose var imidlertid toksisk, da alle dyrene til slutt bukket under før dag 31 Den lave dosen av mytomycm C hadde liten effekt

Claims (52)

1 Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor Pm er (CH2)n-X-Y, hvor n er 0-4, X er O eller S eller N, og Y er -CH2OC(0)(Ci-C4)alkyl, (Ci-Cg)alkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant karboksy, Ci- Ce alkoksykarbonyl, amino, C1-C6 alkanoyl,
2 OH, halo, et monosakkand, -CH2C(0)-O(CH2)2-O-C(O)CH2SH, -(CH2)2-0-(CH2)2W hvor W er halo, -(CrC8)alkyl-0-(C,-Cg)alkyl, fenyl, fenyl-Cj-C4-alkyl, C(0)0 fenyl, hvor fenyl gruppen eventuelt er substituert med 1 -2 OH, eller (CrC4)alkyl, eller Y er 0Si((Ci-C4)alkyl)3 eller SCH2CH(COOH) NH3<+>, R3 er H eller (Ci-C4)alkyl, R4 er SCH2C02(C]-C4)alkyl, -S-fenyl eventuelt substituert med (Ci-C4)alkyl, eller Ka er H, Rs er OH eller fraværende, R6 er (C]-C4)alkyl eller hydrogen, R7 er OH eller -0(Si((C,-C4)alkyl)3, R8 er (Ci-C4)alkyl, bindingen representert ved — er tilstede eller fraværende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
2 Forbindelse som angitt 1 krav 1, karakterisert ved atnerl, bindingen representert ved — er tilstede, og R5 er fraværende
3 Forbindelse som angitt 1 krav 2, karakterisert ved atR3er CH3, R4 er H, R6 er CH3, R7 er OH og R8 er CH3
4 Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at X er 0
5 Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved atYerCH2OC(0)CH3
6 Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved atYer (Ci-C4)alky!
7 Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved atYer -CH2CH3
8 Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at Y er en (Ci-Cg)alkyl substituert med 2 OH
9 Forbindelse som angitt i krav 8, karakterisert ved at Y er-CH2CH(0H)CH20H
10 Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved atYerfruktose
11 Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved atYer-(CH2)2Br
12 Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved atYer-C(CH3)2-0-(CrC4)alkyl
13 Forbindelse som angitt i krav 12, karakterisert ved atYer -C(CH3)2-0-CH3
14 Forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved atYer -C(0)-0-fenyl
15 Forbindelse som angitt i krav 3, karakterisert ved at X er S
16 Forbindelse som angitt i krav 15, karakterisert ved atYer fenyl substituert med OH eller CH3
17 Forbindelse som angitt i krav 15, karakterisert ved atYer benzyl
18 Forbindelse som angitt i krav 15, karakterisert ved atYer -CH2C02CH3
19 Forbindelse som angitt i krav 15, karakterisert ved atYer -CH2C02H
20 Forbindelse som angitt i krav 15, karakterisert ved atYer (Ci-Cg)alkyl substituert med 2 OH
21 Forbindelse som angitt i krav 20, karakterisert ved at Y er-CH2CH(OH)CH2OH
22 Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved atnerl, bindingen representert ved — er fraværende, X er S, Y er CH2C02CH3, R3 er CH3, R* er SCH2C02CH3, R6 er CH3 og R7 er OH
23 Forbindelse som angitt i krav 22, karakterisert ved atR5er OH
24 Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor R, er (CHa)n(Y), hvor n er 0-4, og Y er CHO, N02, COOH, -(C2-C4)alkenyl-CHO, -CH(0(Ci-C4)alkyl)2, cyklo(C3-C6)alkyl eller lmidazolyl eller indenyl hvor cykloalkyl eller indenyl eventuelt er substituert med en eller flere (d-C4)alkyl, CHO, eller OH, R3 er (Ci-C4)alkyl, R» erH, R5 er fraværende, R6 er (C!-C4)alkyl, R7 er OH, Rg er (Cj-C4)alkyl, og bindingen representert ved — er tilstede eller fraværende, med det forbehold at når n=o, da er Y ikke N02, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
25 Forbindelse som angitt i krav 24, karakterisert ved at bindingen representert ved — er tilstede
26 Forbindelse som angitt i krav 25, karakterisert ved at R3 er CH3, er H, R6 er CH3) R7 er OH og Rs er CH3
27 Forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved atnerl
28 Forbindelse som angitt i krav 27, karakterisert ved atYer CHO
29 Forbindelse som angitt i krav 28, karakterisert ved atYercykloheksyl
30 Forbindelse som angitt i krav 26, karakterisert ved at n er 2 og Y er CHO
31 Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor R, er(CH2)„(Y), hvor n er 2-4, Y er OH eller OAc, og R2 er fraværende, eller Ri-C-C-R2 sammen danner en dioksolannng, R3 er (Ci-C4)alkyl, R4 er H, Rs er fraværende, R6 er (C,-C4)alkyl, R7 er OH, og bindingene representert ved — er enkeltvis tilstede eller fraværende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
32 Forbindelse, karakterisert ved formelen *8 R] hvor R,er H, R3 er H, R4 er H eller S-fenyl hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med OH, R5 er fraværende, R*erH, R7 er OH, eller R6 og R7 sammen er etylendioksy, og bindingen representert ved — er tilstede eller fraværende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
33 Forbindelse som angitt 1 krav 32, karakterisert ved at Ri, R3 og R4 er H, bindingen representert ved — er tilstede, og R5 er fraværende
34 Forbindelse som angitt 1 krav 25, karakterisert ved at Re er H og R7 er OH
35 Forbindelse som angitt 1 krav 33, karakterisert ved at Re og R7 er etylendioksy
36 Forbindelse, karakterisert ved formelen (II) hvor Ri er (Cj-C4)alkyl-Z hvor Z er OH, eller Z er -S-fenyl, hvor fenyl eventuelt er substituert med OH, R3 er (CrC4)alkyl, og R4 er -S-(CH2)n-COOH hvor n er 1-4, eller-S-fenyl hvor fenyl eventuelt er substituert med OH, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
37 Forbindelse som angitt 1 krav 36, karakterisert ved at R3 er-CH3
38 Forbindelse som angitt 1 krav 36, karakterisert ved at Ri og R4 er -S-fenyl
39 Forbindelse, karakterisert ved formelen (III) hvor L er en binder som kovalent fester forbindelser A og B via 5- eller 7-posisjonen av en forbindelse og 3- eller 7-posisjonen av den andre forbindelsen, og er valgt blant -(CH2)m-0-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig er 1-4, og -CH2-S-CH2-C(0)-0-(CH2)2-0-C(0)CH2-S-CH2-, Ri og R'i er uavhengige -(CH2)n-Z hvor n er 1-4, og Z er halo eller OH, eller fraværende
40 Forbindelse som angitt 1 krav 39, karakterisert ved at A og B er bundet via 5-posisjonen og 3-posisjonen
41 Forbindelse som angitt 1 krav 39, karakterisert ved at A og B er bundet via 5-posisjonen og 7-posisjonen
42 Forbindelse, karakterisert ved formel (III) hvor L er -(CH2)m-0-(CH2)„-, hvor m og n uavhengig er 1 -4, eller -CH2-S-CH2C(0)-0-(CH2)2-0-C(0)CH2-S-CH2-, som kovalent fester forbindelser A og B via 5-posisjonene, og Ri og R' i uavhengig er -(CH2)„-Z hvor n er 1 -4, og Z er halo eller OH, eller fraværende
43 Farmasøytisk enhets-dosenngsform, karakterisert ved at den omfatter en effektiv tumorvekst-inhiberende mengde av forbindelsen som angitt i krav 1, 24, 31, 32, 36, 39, 42, 53 eller 54 i kombinasjon med en farmasøytisk-akseptabel bærer
44 Farmasøytisk enhets-dosenngsform som angitt i krav 43, karakterisert ved at bæreren er et flytende løsningsmiddel
45 Farmasøytisk enhets-dosenngsform som angitt i krav 44, karakterisert ved at bæreren er tilpasset for parenteral administrasjon
46 Farmasøytisk enhets-dosenngsform som angitt krav 45, karakterisert ved at bæreren er tilpasset for intravenøs administrasjon
47 Farmasøytisk enhets-dosenngsform som angitt i krav 43, karakterisert ved at bæreren er tilpasset for oral administrasjon
48 Farmasøytisk enhets-dosenngsform som angitt i krav 47, karakterisert ved at den er en tablett eller en kapsel
49 Anvendelse av en forbindelse som angitt i et av kravene 1, 24, 31, 32, 36, 39, 42, 51, 52 til å fremstille et legemiddel til behandling av kreft
50 Anvendelse som angitt i krav 49 hvori kreften er en fast tumor
51 Forbindelse, karakterisert ved formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
52 Forbindelse, karakterisert ved formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
NO19990164A 1996-07-18 1999-01-14 Illudinanaloger nyttige som antitumormidler NO316444B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/683,687 US5932553A (en) 1996-07-18 1996-07-18 Illudin analogs useful as antitumor agents
PCT/US1997/012143 WO1998003458A1 (en) 1996-07-18 1997-07-14 Illudin analogs useful as antitumor agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990164D0 NO990164D0 (no) 1999-01-14
NO990164L NO990164L (no) 1999-03-17
NO316444B1 true NO316444B1 (no) 2004-01-26

Family

ID=24745052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990164A NO316444B1 (no) 1996-07-18 1999-01-14 Illudinanaloger nyttige som antitumormidler

Country Status (24)

Country Link
US (7) US5932553A (no)
EP (2) EP0915819B1 (no)
JP (1) JP4372843B2 (no)
KR (1) KR100627746B1 (no)
CN (1) CN100349845C (no)
AP (2) AP1251A (no)
AT (2) ATE267791T1 (no)
AU (1) AU738991B2 (no)
BR (1) BR9710486A (no)
CA (1) CA2260926C (no)
CZ (1) CZ297803B6 (no)
DE (2) DE69729302T2 (no)
DK (1) DK0915819T3 (no)
ES (2) ES2222517T3 (no)
HK (2) HK1019873A1 (no)
HU (1) HU226890B1 (no)
IL (1) IL128058A (no)
NO (1) NO316444B1 (no)
NZ (1) NZ333857A (no)
OA (1) OA10957A (no)
PL (1) PL189726B1 (no)
PT (1) PT915819E (no)
WO (1) WO1998003458A1 (no)
ZA (1) ZA976242B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
AU742881B2 (en) * 1997-05-22 2002-01-17 Fuji Photo Film Co., Ltd. Bisaryl compounds and cancer remedies containing the same
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7141603B2 (en) * 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US7015247B2 (en) * 2000-10-12 2006-03-21 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
US7718385B2 (en) * 2003-10-17 2010-05-18 The Johns Hopkins University Bioactivation of alkylating agents for cancer treatment
US20050274274A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Gore Makarand P Methods and compositions for dying a substrate
EP1909783B1 (en) * 2005-08-03 2011-10-12 The Regents of the University of California Illudin analogs useful as anticancer agents
DE102005052501A1 (de) * 2005-11-03 2007-05-16 Univ Ernst Moritz Arndt Neue Leitstrukturen für zytostatische Verbindungen auf Basis von Spiroverbindungen
US8895667B2 (en) 2009-07-17 2014-11-25 Tyco Electronics Corporation Methods of making reversible crosslinked polymers and related methods
US10285955B2 (en) 2014-04-10 2019-05-14 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugate
US11135182B2 (en) 2014-04-10 2021-10-05 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
EP3129357B1 (en) 2014-04-10 2023-08-23 AF Chemicals LLC Affinity medicant conjugates
CA3111772A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Lantern Pharma Inc. Illudin analogs, uses thereof, and methods for synthesizing the same
US11160807B1 (en) 2018-12-11 2021-11-02 Af Chemicals, Llc Methods, compositions and devices for treating cancer with illudofulvenes
US11591295B2 (en) 2019-11-25 2023-02-28 Af Chemicals Llc Affinity illudofulvene conjugates
EP4035684A1 (en) 2019-11-25 2022-08-03 AF Chemical LLC Affinity illudofulvene conjugates
CN112972443A (zh) * 2021-03-29 2021-06-18 杭州添帆生物科技有限公司 一种抗癌药物及其应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4612302A (en) 1983-11-14 1986-09-16 Brigham And Women's Hospital Clinical use of somatostatin analogues
EP0147607B1 (de) * 1983-12-22 1988-05-04 BBC Brown Boveri AG Zinkoxid-Varistor
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
JPS62234040A (ja) * 1986-04-02 1987-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ１０４３物質
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
JPH04502012A (ja) 1989-09-27 1992-04-09 モスコフスキ　ナウチノ―イススレドバテルスキ　インスティテュト　グラツィニフ　ボレツネイ　イメニ　ゲルムゴルツァ 進行性近視の治療用組成物
US5439936A (en) 1989-10-03 1995-08-08 The Regents Of The University Of California Method of treating certain tumors using illudin analogs
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
EP0565519B1 (en) * 1989-10-03 1996-08-28 The Regents Of The University Of California Illudin analogs as anti-tumor agents
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
IL109443A0 (en) * 1993-04-27 1994-07-31 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
US5708163A (en) 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US6303120B1 (en) 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
EP0781271B1 (en) 1994-09-12 2000-06-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
JPH1194239A (ja) * 1997-09-26 1999-04-09 Nippon Furnace Kogyo Kaisha Ltd 交互切換蓄熱再生バーナシステム及びその燃焼制御方法
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
EP1909783B1 (en) 2005-08-03 2011-10-12 The Regents of the University of California Illudin analogs useful as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL128058A (en) 2007-06-03
AP1251A (en) 2004-02-27
AP2001002315A0 (en) 2001-12-31
ES2222517T3 (es) 2005-02-01
CA2260926A1 (en) 1998-01-29
DE69738145D1 (de) 2007-10-25
EP0915819A1 (en) 1999-05-19
CN100349845C (zh) 2007-11-21
HU226890B1 (en) 2010-01-28
US6380403B1 (en) 2002-04-30
HK1068210A1 (en) 2005-04-22
EP0915819B1 (en) 2004-05-26
CZ297803B6 (cs) 2007-04-04
AP9901465A0 (en) 1999-03-31
EP1454893A1 (en) 2004-09-08
AU3600497A (en) 1998-02-10
ATE372976T1 (de) 2007-09-15
ES2293122T3 (es) 2008-03-16
DK0915819T3 (da) 2004-09-27
EP1454893B1 (en) 2007-09-12
NO990164D0 (no) 1999-01-14
US7713939B2 (en) 2010-05-11
US20060194744A1 (en) 2006-08-31
US20040167100A1 (en) 2004-08-26
IL128058A0 (en) 1999-11-30
DE69729302T2 (de) 2005-04-21
ATE267791T1 (de) 2004-06-15
US20080306013A1 (en) 2008-12-11
US7329759B2 (en) 2008-02-12
US6639105B2 (en) 2003-10-28
CZ12999A3 (cs) 1999-07-14
AP1250A (en) 2004-02-27
HUP9904290A3 (en) 2001-02-28
HUP9904290A2 (hu) 2000-09-28
DE69729302D1 (de) 2004-07-01
ZA976242B (en) 1998-03-18
AU738991B2 (en) 2001-10-04
NO990164L (no) 1999-03-17
PL189726B1 (pl) 2005-09-30
US6069283A (en) 2000-05-30
BR9710486A (pt) 2000-01-11
KR20000067888A (ko) 2000-11-25
US5932553A (en) 1999-08-03
US20020161206A1 (en) 2002-10-31
KR100627746B1 (ko) 2006-09-27
US6987193B2 (en) 2006-01-17
PL331151A1 (en) 1999-06-21
NZ333857A (en) 2000-09-29
CA2260926C (en) 2007-11-20
JP2000515524A (ja) 2000-11-21
JP4372843B2 (ja) 2009-11-25
WO1998003458A1 (en) 1998-01-29
PT915819E (pt) 2004-10-29
CN1230166A (zh) 1999-09-29
OA10957A (en) 2001-10-30
DE69738145T2 (de) 2008-06-19
HK1019873A1 (en) 2000-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316444B1 (no) Illudinanaloger nyttige som antitumormidler
KR910000854B1 (ko) 살균성 화합물의 제조방법
US8497299B2 (en) Compositions including quinonoid derivatives of cannabinoids for therapeutic use
JP3908270B2 (ja) アシルフルベン類似体およびその医薬組成物
JP2006504753A (ja) 抗癌剤および抗感染症薬としてのジヒドロアルテミシニンおよびジヒドロアルテミシテンの二量体
EP1753419B1 (en) Anticancer and antiprotozoal dihydroartemisinin and dihydroartemisitene dimers with desirable chemical functionalities
WO2008052352A1 (en) Substituted quinone indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors and syntheses and uses therefor
Unno et al. Synthesis and biological evaluation of novel cyclic enediyne compounds related to dynemicin A as antitumor agents
WO1999024030A1 (en) Novel trienyl compounds
CS273347B2 (en) Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees