KR20000067888A - 항종양제로 유용한 일루딘 동족체 - Google Patents

항종양제로 유용한 일루딘 동족체 Download PDF

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트레버 씨. 맥모리스
마이클 제이. 켈너
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린다 에스. 스티븐슨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 일루딘 동족체를 제공한다.
〈화학식 I〉
식 중, R1은 (CH2)n-X-Y 또는 H인데, 여기서 n은 0 내지 4이고; X는 O 또는 S 또는 N이거나 또는 존재하지 않고; Y는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬 또는 시클로(C3-C6)알킬이고; 모노사카리이드, 아미노산 잔기, 또는 n이 2 내지 4일 때는 H이고; R2는 존재하지 않거나; R1및 R2는 함께 5원 내지 7원 시클릭 고리를 이루고; R3은 (C1-C4)알킬 또는 H이고; R4는 H, SCH2CO2(C1-C4)알킬, O-(C5-C12)아릴 또는 -S-(C5-C12)아릴이고; R5는 H, OH이거나 또는 존재하지 않고; R6은 (C1-C4)알킬이거나 또는 존재하지 않고; R7은 OH 또는 OSi((C1-C4)알킬)3이거나; R6및 R7이 함께 에틸렌디옥시이고; R8은 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고; ----로 표시된 결합은 각각 존재하거나 또는 존재하지 않는다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 동족체로 이루어진 이합체를 제공한다.

Description

항종양제로 유용한 일루딘 동족체{Illudin Analogs Useful as Antitumor Agents}
화학 요법이 정상적인 수명의 기대치에 근접하게 수명을 연장시키는데 탁월한 역할을 해온 인간의 암 목록에는 약 10 내지 15 가지의 다른 종양 형태와 함께 버키트 (Burkitt) 림프종, 악성 림프구성 백혈병 및 호지킨 (Hodgkin)씨병이 포함된다. 예를 들어, 골든 (A. Golden) 등의 문헌 [Eur. J. Cancer, 17, 129 (1981) (표 1)] 참조. 이런 암의 치료율이 사람에게 효과적인 항종양제를 선택하는 선별 시스템의 성공 정도를 증명하고는 있지만, 이런 반응을 나타내는 종양은 여러 암 유형 중 일부분을 나타낼 뿐이고, 임상적 충실성 종양에 대해 활성이 높은 약물은 상대적으로 거의 없다. 이런 약물로는 시클로포스파미드, 아드리아마이신, 5-FU, 헥사메틸멜아민 등이 포함된다. 따라서, 많은 형태의 악성 종양을 지닌 환자들이 재발 및 사망할 수 있는 상당히 위험한 상태에 있다.
재발 후에, 몇몇 환자들은 그들의 처음 치료 체계를 이용하여 병이 완화되도록 재유도될 수 있다. 그러나, 적어도 부분적으로는 약에 대한 내성이 나타나기 때문에, 초기 화학 치료제를 더 많이 복용하거나 추가적인 약제를 사용하는 것이 자주 요구된다. 최근의 증거 자료들은 환자들이 접하지 않았던 약물들을 포함하여 몇몇 약제에 대해 동시에 약물 내성이 나타날 수 있다는 것을 나타내고 있다. 다중 약물 내성 (mdr) 종양의 발병은 종양 덩어리의 작용일 수 있고, 이것이 종양 치료 실패의 주요 요인이다. 이런 약물 내성을 극복하기 위해, 방사선 조사와 함께 또는 없이 다량-복용 화학 치료, 및 동종 또는 자가 골수 이식을 할 수 있다. 다량-복용 화학 치료법은 원래의 약품(들)을 사용하거나 추가의 약제를 포함하도록 변형될 수 있다. mdr 표현형과 무교차 저항성인 신규 약물의 개발이 현재 치료 체계의 치료 가능성을 증진하는 것과, 이전에 치료된 환자들에게 있어서는 치료 조정을 용이하게 하기 위해 필요하다.
최근, 켈너 (Kelner, M) 등은 일루딘 (illudins)이라고 불리는 신규한 종류의 천연 산물의 생체외 항종양 활성을 시험하였다 [Cancer Res., 47, 3186 (1987)]. 일루딘 M을 정제하였고, 평가를 위해 National Cancer Institute Division of Cancer Treatment (NCI DCT)에 생체내 약물 선별 프로그램을 제출하였다. 일루딘 M은 던닝 (Dunning) 백혈병에 걸린 쥐의 수명을 상당히 연장시켰지만, 충실성 종양계에서는 치료 지수가 낮았다. 일루딘은 극도의 독성으로 인해 사람의 종양 치료에는 전혀 사용되지 못했다. 최근, 가능성 있는 항종양 활성을 보여주는 일루딘의 합성 동족체가 개발되었다 (미국 특허 제5,439,936호 및 제5,523,490호).
그러나, 종양 성장, 특히 충실성 종양 성장을 억제하고, 생체내 치료에 효과적인 적당한 치료 지수를 갖는 화학 치료제에 대한 계속적인 요구가 존재한다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 하기 화학식 I의 일루딘 동족체 및 제약학상 허용가능한 그의 염을 제공한다.
식 중, R1은 (CH2)n-(X)-(Y) 또는 H인데, 여기서 n은 0 내지 4이고, X는 O 또는 S 또는 N이고, Y는 CH2OC(O)(C1-C4)알킬, 1 내지 2개의 OH 또는 1 내지 2개의 할로 (Cl, Br, I 또는 F)로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬; 사카라이드, 바람직하게는 모노사카라이드, 바람직하게는 프럭토스; CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH, (CH2)2-O-(CH2)2W (여기서, W는 할로임); (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬; (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬 또는 C(O)O(C6-C10)아릴 (여기서, 아릴 잔기는 1 내지 2개의 OH, 할로, (C1-C4)알킬 또는 O(C1-C4)알킬로 임의로 치환됨); CH2CO2(C1-C4)알킬, CH2CO2H, Si((C1-C4)알킬)3, 아미노산 잔기, 바람직하게는 알라닐이거나; H이되, 단 Y가 H라면, n은 2 내지 4이거나; 또는
X는 존재하지 않고, Y는 CHO, NO2, COOH, OAc, (C2-C4)알케닐-CHO, CH(O(C1-C4)알킬)2; N, S, 또는 과산화물이 아닌 O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 1 내지 2개의 (C1-C4)알킬, CHO, OH 또는 할로로 임의로 치환된 시클로(C3-C6)알킬 또는 (C5-C12)아릴이고;
R2는 존재하지 않거나; R1-C-C-R2는 함께, N, S 또는 과산화물이 아닌 O 중에서 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 (C1-C4)알킬, OH 또는 할로로 임의로 치환된 5 내지 7원 고리를 이루고;
R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 H, SCH2CO2(C1-C4)알킬, O-(C5-C12)아릴 또는 S-(C5-C12)아릴 (여기서, 아릴은 할로, OH 또는 (C1-C4)알킬로 치환됨)이고;
R5는 H, OH이거나 또는 존재하지 않고;
R6은 (C1-C4)알킬 또는 H이고;
R7은 OH 또는 Si((C1-C4)알킬)3이거나;
R6및 R7이 함께 에틸렌디옥시이고;
R8은 OH 또는 할로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
----로 표시되는 결합은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
바람직하게는, X가 없을 때, n은 2 내지 4이다.
또한, 본 발명은 시클로프로필기는 -(CH2)2OH로 치환되고, 카르보닐기의 산소는 히드록실기로 치환되어 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
식 중, R1내지 R4는 화학식 I의 화합물에서 정의된 것과 동일하고, ----로 표시된 결합은 각각 존재하거나 또는 존재하지 않는다. 그러나, R1은 (C1-C4)알킬-Z (여기서, Z는 OH 또는 할로임), 또는 -S-(C5-C12)아릴, 바람직하게는 -S-페닐이고, 이 아릴기는 1 내지 2개의 OH, 할로 또는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환되고; R2는 존재하지 않고; R3은 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 Me이고; R4는 -S-(CH2)n-COOH (여기서, n은 1 내지 4임)이거나 또는 R4는 -S-아릴, 바람직하게는 -S-페닐이고, 이 아릴기는 1 내지 2개의 OH, 할로 또는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 단량체인 일루딘 동족체가 동일하거나 상이한, 화학식 I의 화합물로 이루어지는 이합체 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 I에서 R1및 R4는 X 및 Y가 존재하지 않는 화학식 I의 화합물일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 단량체 화합물의 구조가 동일하거나 상이한, 화학식 I의 화합물로 이루어진 이합체 화합물을 제공한다. 하기 화학식 III의 화합물이 통상적인 이합체이다.
식 중, L은 연결기이다. L은 예를 들어, 알킬 또는 에스테르계 연결기일 수 있다. 적당한 연결기의 예로는 -CH2-O-CH2-, -(CH2)n- (여기서, n은 1 내지 8임), 및 -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-S-CH2-이 포함된다. 다른 연결기들도 당업계의 숙련자에게는 명백할 것이다. 각 동족체의 5-위치 탄소를 통해 연결되는 것을 나타내었지만, 이 동족체들이 3-, 5- 또는 7-위치 탄소 원자의 임의의 조합과 같은 다른 위치를 통하여 연결될 수 있음은 물론이다. 연결이 5-위치를 제외한 위치를 통하는 경우, 치환체 R1이 존재할 것이고, 화학식 I의 화합물에서 정의된 것과 동일하다. 연결이 3-위치를 통하는 경우, 시클로프로필 잔기가 존재하지 않을 것임은 자명하다. 연결이 각 동족체의 5-위치를 통하는 경우, L은 -CH2-O-CH2- 또는 -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-S-CH2-가 바람직하다.
이 화합물은 항신생물성 약제로, 즉 사람 또는 가축과 같은 포유류 숙주에서 생체외 또는 생체내에서의 종양 세포 성장을 억제하는 약제로 유용하고, 충실성 종양 및 다중 약물 내성 종양에 특히 효과적이다.
따라서, 본 발명은 암을 치료하는 치료 방법, 즉 상기 암 세포, 즉 종양 세포의 성장을 억제하는 유효량의 화학식 I의 화합물을 사람 암 환자와 같은 포유류에게 투여함으로써 생체외, 또는 바람직하게는 생체내 종양 세포 성장을 억제하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 상대적으로 치료가 거의 불가능한 충실성 종양의 치료에 특히 유용할 수 있다. 이런 종양으로는 폐, 난소, 유방 및 결장 암종 뿐만 아니라 유표피 및 골수양성 종양, 급성 (AML) 또는 만성 (CML)을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물을 뇌종양과 같은 중추 신경계의 종양, B-세포 백혈병/림프종, 골수종, T-세포 백혈병/림프종, 및 소세포 백혈병/림프종과 같은 신경아세포종 및 조혈 세포암 뿐만 아니라 자궁 내막 종양, 방광암, 췌장암, 림프종, 호지킨씨병, 전립선암, 육종 및 고환암 치료에 사용할 수 있다. 이런 백혈병/림프종은 급성 (ALL) 또는 만성 (CLL)일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 종양-결합 항원에 결합할 수 있는 시약에 이 화합물을 결합시킴으로써 특정 종양을 타켓팅 할 수 있다. 이 항원은 종양 또는 종양 세포 영역에 위치할 수 있다. 적당한 시약으로는 폴리클로날 및 모로클로날 항체가 포함된다. 상기 화합물-시약 복합체는 화합물을 시약에 결합시키는 연결기를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 제약학상 허용가능한 담체와 함께 항종양성 유효량의 본 발명 일루딘 동족체 1종 이상을 포함하는 제약학적 단위 제형과 같은 약제 조성물을 제공한다.
본 방법에 있어, 본 명세서에서 사용된 바의, "억제"라는 용어는 치료하지 않을 때 발병하는 속도로부터 종양 세포 성장 속도를 감소시키거나, 종양 세포 덩어리의 크기를 감소시키는 것을 의미한다. 또한, 억제라는 말은 종양을 완전히 없애는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 동족체는 종양 세포의 증식을 억제하거나 세포를 파괴시킬 수 있다.
대상은 감염성 암, 즉 악성 세포 집단 또는 종양을 갖고 있는 임의의 포유류일 수 있다. 상기 동족체는 생체외 사람 종양 세포주 뿐만 아니라 생체내 사람 종양에도 효과적이다.
도 1은 본 발명의 대표적인 화합물의 개략도이다.
도 2A는 화합물 33의 합성을 보여주는 개략도이다.
도 2B는 화합물 35의 합성을 보여주는 개략도이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 일루딘 동족체를 제공한다.
〈화학식 I〉
식 중, R1은 (CH2)n-(X)-(Y) 또는 H인데, 여기서 n은 0 내지 4, 바람직하게는 X가 존재하지 않을 때 n은 2 내지 4이고; X는 O 또는 S 또는 N이고; Y는 CH2OC(O)(C1-C4)알킬, 1 내지 2개의 OH 또는 1 내지 2 개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 사카라이드, 바람직하게는 모노사카라이드, 바람직하게는 프럭토스, CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH, (CH2)2-O-(CH2)2W (여기서, W는 할로임); (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬, 바람직하게는 (C1-C4)알킬-O-(C1-C4)알킬; (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬 또는 C(O)O(C6-C10)아릴 (여기서, 아릴 잔기는 1 내지 2개의 OH, 할로, (C1-C4)알킬 또는 O(C1-C4)알킬로 임의로 치환됨); CH2CO2(C1-C4)알킬, CH2CO2H, Si((C1-C4)알킬)3, 아미노산 잔기, 바람직하게는 알라닐이거나; H이되, 단 Y가 H라면, n은 2 내지 4이거나; 또는
X는 존재하지 않고, Y는 CHO, NO2, NH2, OH, COOH, OAc, (C2-C4)알케닐-CHO, CH(O(C1-C4)알킬)2; N, S, 또는 과산화물이 아닌 O 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 1 내지 2개의 (C1-C4)알킬, CHO, OH 또는 할로로 임의로 치환된 시클로(C3-C6)알킬 또는 (C5-C12)아릴, 바람직하게는 C5아릴이고;
R2는 존재하지 않거나; R1-C-C-R2는 함께, N, S 또는 과산화물이 아닌 O 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, (C1-C4)알킬, OH 또는 할로로 임의로 치환되는 5 내지 7원 시클릭 고리를 이루고, ;
R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 H, SCH2CO2(C1-C4)알킬, O-(C5-C12)아릴 또는 S-(C5-C12)아릴 (여기서, 아릴은 할로, OH 또는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환됨)이고;
R5는 H, OH이거나 또는 존재하지 않고;
R6은 (C1-C4)알킬 또는 H이고;
R7은 OH 또는 (Si((C1-C4)알킬)3이거나;
R6및 R7이 함께 에틸렌디옥시이고;
R8은 OH 또는 할로를 임의로 포함하는 (C1-C4)알킬이고;
----로 표시되는 결합은 각각 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
더 바람직한 실시형태로는, X가 존재하지 않고, n은 2 내지 4이고, Y는 OH 또는 OAc이다.
특히 바람직한 실시형태에서, R1은 (CH2)n-X-Y (여기서, n은 1이고, X는 O 또는 S이고, Y는 1 내지 2개의 OH 또는 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬, 또는 -C(CH3)2O(C1-C4)알킬임)이고; R2및 R5가 존재하지 않는 것이 바람직하고; R3, R6및 R8은 CH3이고; R4는 H이고; R7은 OH이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에 따라서, R6및 R7이 함께 에틸렌디옥시이고, R1은 H이고; R2및 R5는 존재하지 않고; R3및 R4는 H이고, R8은 CH3이다.
또 다른 실시형태에서, R1은 CH2OH이고, R7은 -OSi((C1-C4)알킬)3이다.
본 명세서에서 사용된 대로, "알킬"이란 용어는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 대로, "사카라이드"란 용어는 디사카라이드 뿐만 아니라 8개 이하의 탄소, 바람직하게는 6개 이하의 탄소를 포함하는 모노사카라이드를 포함한다. 이 말은 글루코스, 프럭토스 및 리보스, 및 데옥시리보스와 같은 데옥시 당 등을 포함한다.
도 1에서 제시된 화합물이 본 발명의 대표적인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 일루딘 S, 6-히드록시메틸 아실풀벤 (HMAF, 즉, R1은 CH2OH이고, R2는 존재하지 않고, R3은 CH3이고, R4는 H이고, R5는 존재하지 않고, R6은 CH3이고, R7은 OH이고, R8은 CH3인 화학식 I의 화합물) 및 풀벤 (즉, R1은 H이고, R2는 존재하지 않고, R3은 CH3이고, R4는 H이고, R5는 존재하지 않고, R6은 CH3이고, R7은 OH이고, R8은 CH3인 화학식 I의 화합물)으로부터 유도될 수 있고, 그의 합성법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 국제 특허 공개 제91/04754호; 동 제94/18151호 참조).
X가 S 또는 O인 하기의 화학식 I의 화합물은 달리 언급되지 않는다면, 적당한 시약을 HMAF의 산성 용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
Y가 (C1-C8)알킬인 경우, 알킬 에테르를 사용한다. 예를 들어, 에틸 에테르를 사용하여 화합물 16 (여기서, Y는 에틸임)을 제조하였다. Y가 1 내지 2개의 OH 또는 1 내지 2개의 할로겐으로 치환된 (C1-C8)알킬인 경우, 할로겐화가 필요하다면 적당한 알콜 또는 티올을 첨가하였다. 예를 들어, X는 O이고, Y는 2,3 디히드록시프로필, 2-브로모 에틸 및 2-히드록시에틸인 화합물 19, 20 및 22의 경우는 글리세롤, 2-브로모에탄올 및 에틸렌 글리콜을 각각 사용하였다. 염기의 존재하에서 R1이 (CH2)nOCH2OH인 화합물을 (C1-C4)알킬C(O)Cl과 함께 반응시킴으로써 Y가 CH2OC(O)(C1-C4)알킬인 화합물을 제조한다. 화합물 20의 합성시에 부산물로 화합물 53이 형성되었다. X는 S이고, Y는 2,3 디히드록시프로필인 화합물 32의 경우는 시약으로 티오글리세롤을 사용하였다.
Y가 모노사카라이드인 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 적당한 사카라이드를 사용하였다. 예를 들어, 프럭토스를 사용하여 화합물 18을 제조하였다.
Y가 CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH인 경우, 즉 화합물 51인 경우, 소정량의 글리콜 디메르캅토아세테이트를 시약으로 사용한다.
Y가 (CH2)2-(O)-(CH2)2W (여기서, W는 할로임)인 경우, 적당한 할로겐화 알콜을 사용한다. 예를 들어, 2-브로모에탄올을 첨가함으로써 화합물 53을 수득하였다.
Y가 (C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬 (여기서, (C1-C8)알킬은 직쇄 알킬임)인 화학식 I의 화합물을 화합물 53을 제조하는데 사용했던 것과 비슷한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. (C1-C8)알킬이 분재쇄인 경우, 촉매량의 POCl3과 함께 적당한 알켄을 HMAF에 첨가하여 원하는 생성물을 얻을 수 있다. 예를 들어, HMAF에 2-메톡시프로펜을 첨가함으로써 Y가 2-메톡시-2-프로필인 화합물 21을 제조하였다.
Y가 (C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬인 경우, 시약으로서 티오아릴 또는 아릴 메르캅탄을 사용하여 화합물들을 제조할 수 있다. 예를 들어, 4-히드록시티오페놀을 첨가함으로써 Y가 (C6H4)OH인 화합물 23을 제조하였다. 화합물 23의 합성시에 부산물로 화합물 55를 수득하였다. 벤질 메르캅탄을 HMAF의 산성 용액에 첨가함으로써 화합물 24를 제조하였다. HMAF의 산성 용액에 p-티오크레졸을 첨가함으로써, X는 S이고 Y는 4-메틸벤젠인 화합물 26을 제조하였다. 화합물 26을 제조하기 위해 한정된 p-티오크레졸을 사용할 때 Y가 4-메틸벤젠이고, R4가 티오크레졸인 화합물 48을 부산물로 수득하였다. p-티오크레졸을 아실풀벤의 산성 용액에 첨가함으로써 n=0이고, X는 S이고, Y는 4-메틸벤젠이고, R4는 H 또는 티오크레졸인 화합물 49 및 50을 각각 제조하였다. 적당한 아릴 클로로포르메이트를 HMAF의 염기 용액에 첨가함으로써 Y가 C(O)O(C6-C10)아릴인 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 페닐 클로로포르메이트 및 피리딘을 HMAF의 용액에 첨가함으로써 Y가 페닐아세테이트인 화합물 27을 제조하였다.
적당한 티올을 HMAF의 산성 용액에 첨가함으로써 Y가 CH2CO2(C1-C4)알킬이고 X가 S인 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 메틸티오글리콜레이트를 아세톤 중의 HMAF의 산성 용액에 첨가함으로써 Y가 CH2CO2Me이고 R4및 R5가 H인 화합물 25를 제조하였다.
메틸티오글리콜레이트를 아세톤 및 THF 중의 HMAF의 중성 용액에 첨가함으로써 Y는 CH2CO2Me이고, R4는 CH2CO2Me이고, R5는 H 및 OH인 화합물 30 및 31을 각각 제조하였다. 부산물로 화합물 45가 형성되었다.
Y가 CH2CO2H인 화합물은 상응하는 에스테르를 가수분해하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 설명된 화합물 25의 합성시에 부산물로 화합물 29가 제조되었다. 또한, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 CO2H기의 아민염도 본 발명의 범위 안에 있다.
Y가 Si((C1-C4)알킬)3인 경우, 적당한 실란화 시약을 HMAF 및 이미다졸의 용액에 첨가한다. 예를 들어, R1은 트리에틸실록시이고, R7은 OH 또는 트리에틸실록시인 화합물 43 및 44 각각이 트리에틸실릴클로라이드를 DMF 중의 HMAF 및 이미다졸의 용액에 첨가할 때 모두 얻어졌다.
Y가 아미노산 잔기 (예를 들면, 글리실 또는 알라닐)인 경우, 시스테인 및 그의 동족체와 같은 적당한 티올 함유 아미노산 동족체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 시스테인을 HMAF의 산성 용액에 첨가함으로써 Y가 글리실인 화합물 37을 제조하였다.
X가 존재하지 않는 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다. 아크롤레인을 풀벤의 산성 용액에 첨가함으로써 n이 2이고, Y가 CHO인 화합물, 즉 화합물 10을 수득할 수 있다. 데스 마틴 (Dess Martin) 시약으로 HMAF를 산화하여 n이 1이고, Y가 CHO인 화합물 11을 제조하였다.
적당한 용매 중에서 화합물 10을 환원하여 Y가 CH(O(C1-C4)알킬)2인 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 메탄올 중의 나트륨 보로히드리드와 화합물 10을 반응시킴으로써 Y가 CH(OMe)2인 화합물 39를 수득하였다. 에탄올 중의 나트륨 보로히드리드와 화합물 10을 반응시킴으로써 Y가 CH(OEt)2인 화합물 40을 제조하였다.
적당한 알키닐 알데히드를 HMAF의 산성 용액에 첨가함으로써 Y가 -(C2-C4)알케닐-CHO인 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 프로파르길 알데히드로 HMAF의 산성 용액을 처리함으로써 Y가 -CH=CHCH(O)인 화합물 41을 수득하였다.
Y가 시클로(C3-C6)알킬인 화합물은 당업계의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 13은 화합물 10의 합성시에 제조되었다.
Y가 (C5-C12)아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 적당하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 시약을 산성, 염기성 또는 중성 HMAF에 첨가한다. 예를 들어, THF 중의 HMAF의 중성 용액을 이미다졸로 처리함으로써 Y가 이미다졸기인 화합물 36을 제조하였다.
X는 존재하지 않고, n은 2 내지 4인 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다. 적당한 환원제로 상응하는 알데히드 또는 산을 환원시켜서 Y가 OH인 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 알데히드 화합물 10을 나트륨 시아노보로히드리드 및 아세트산으로 환원시킴으로써 화합물 9를 수득하였다. 아세트산이 있다면, Y가 OAc인 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 46은 화합물 10의 환원 반응의 부산물로 얻어졌다.
R1-C-C-R2가 5 내지 7원 고리인 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 일루딘 S를 파라포름알데히드의 산성 용액에 첨가함으로써 화합물 14를 제조하였다.
적당한 실란화 시약으로 HMAF 및 이미다졸을 처리함으로써 R1은 CH2OH이고, R7은 ((C1-C8)알킬)3SiO-인 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 염화 트리에틸실릴을 HMAF 및 이미다졸에 첨가함으로써 화합물 42를 제조하였다.
화합물 10을 존스 (Jones) 시약으로 산화시킴으로써 Y가 COOH인 화합물 38을 제조하였다.
화학식 III의 이합체 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 에틸 에테르를 HMAF 및 아세톤의 산성 용액에 첨가함으로써 화합물 17을 제조하였다. 화합물 47은 아크릴로니트릴을 아세톤 및 HMAF의 산성 용액에 첨가할 때 부산물로 얻어졌다. 화합물 54는 HMAF의 합성시에 부산물로 얻어졌다. 화합물 52는 화합물 51의 합성 중에 얻어졌다.
제약학상 허용가능한 염으로는, 적절하다면, 아민 산부가염 및 히드록실기가 없는 모노-, 디- 및 트리포스페이트와 같은 염이 포함된다. 아민 염으로는 염산염, 황산염, 인산염, 시트레이트, 타르타레이트, 말레이트, 말레에이트, 중탄산염 등을 포함하는 무기산 및 유기산의 염을 포함한다. 알칼리 금속 아민 또는 암모늄염은 수산화 금속, 아민 또는 암모늄과 히드록시아릴기를 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 약제 조성물로 제형할 수 있고, 사람 암 환자와 같은 포유류 숙주에게, 선택한 투여 경로, 즉 경구 또는 비경구로, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 경로에 맞는 여러 형태로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 불활성 희석제 또는 흡수성 식용 담체와 같은 제약학상 허용가능한 부형제와 함께 경구로 투여될 수 있다. 이들을 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐로 싸거나, 정제로 압축하거나, 환자의 규정식의 음식에 직접 혼입할 수 있다. 경구 치료 투여에서는, 활성 화합물을 1종 이상의 부형제와 함께 조합할 수 있고, 섭취성 정제, 구강 정제, 알약, 캡슐, 엘릭시르 (elixirs), 현탁액제, 시럽, 웨이퍼 (wafer) 등의 형태로 사용할 수 있다. 이런 조성물 및 제제는 0.1 % 이상의 활성 화합물을 포함해야만 한다. 물론, 조성물 및 제제의 %는 변할 수 있고, 주어진 단위 제형의 2 내지 약 60 중량%가 편리하다. 이런 치료상 유용한 조성물 중에서 활성 화합물의 양은 효과적인 복용 수준이 얻어지는 양이다.
또한, 정제, 알약, 환약, 캡슐 등은 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산화 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 함유할 수 있고; 수크로스, 락토오스, 또는 사카린 등과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 노루발풀의 오일 또는 체리 향미와 같은 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 제형이 캡슐일 때, 이는 상기 형태의 물질 이외에 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다. 여러 가지 다른 물질들이 코팅제 또는 고상 단위 제형의 물리적 형태를 다르게 개질하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환약 또는 캡슐을 젤라틴, 왁스, 셸랙 또는 당 등으로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로 수크로스, 방부제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 특정 단위 제형을 제조하는데 사용된 특정 물질은 제약학상 허용가능해야 하고, 사용된 양은 실질적으로 독성이 없어야 한다. 또한, 활성 화합물을 서방성 제제 및 기구에 혼입할 수 있다.
또한, 활성 화합물을 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여할 수 있다. 활성 화합물의 용액을 물 중에서 제조할 수 있고, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합할 수 있다. 또한, 분산액제는 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그의 혼합물 중에서, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 보통의 조건하에서, 이런 제제는 미생물의 성장을 막는 방부제를 함유한다.
주입 또는 주사 용도에 적당한 제약학적 제형으로는 주입성 용액 또는 분산액의 멸균 주사가능한 즉석 제제용 활성 성분을 포함하는 무균 수용액제 또는 분산액제 또는 무균 분말제를 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건하에서, 무균성, 유동성 및 안정성이어야 한다. 액상 담체 또는 부형액은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 그의 적당한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산액 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포좀의 형성에 의해, 분산액의 경우는 요구되는 입도의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 미생물 작용을 억제할 수 있다. 많은 경우에, 예를 들어, 당, 완충제 또는 염화 나트륨과 같은 등장제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 조성물에 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 주사 가능한 조성물을 장기간 흡수시킬 수 있다. 상기 열거된 여러 가지 다른 성분과 함께 적당한 용매 중에 활성 성분의 필요한 양을 혼입시키고, 필요하다면 이후에 여과기 멸균에 의해 무균 주사용 용액을 제조한다. 무균 주사용 용액 제조를 위한 무균 분말의 경우, 진공 건조 및 동결 건조 기술이 바람직한 제조 방법이고, 이 방법으로 미리 멸균-여과된 용액 중에 존재하는 임의 추가의 원하는 성분과 함께 활성 성분 분말이 얻어진다.
도 1의 화합물의 유용한 투여량은 보치 (Borch) 등 (미국 특허 제4,938,949호)이 설명한 어린이 및 성인과 같은 고등 포유류에서의 활성에 대한, 미국 특허 제5,439,936호 및 제5,523,490호에서의 일루딘 동족체에 관해 설명된 쥐과 동물 또는 개 모델과 같은 동물 모델에서의 생체외 활성 및 생체내 활성을 서로 관련시켜서 측정할 수 있다.
동족체의 치료상 유효량은 대상 및 치료될 종양에 따라 반드시 변한다. 그러나, 일루딘 S 및 M에 비해 독성이 감소되었으므로 상대적으로 많은 투여량의 동족체를 투여할 수 있다는 것을 발견하였다. 복강내로 투여한다면, 체중 kg 당 300 내지 112,000 ㎍이 효과적인 반면, 정맥내 투여에서는 체중 kg 당 30 내지 112,000 ㎍의 치료량이 특히 효과적이다. 당업계의 숙련자들은 알 수 있듯이, 이 양은 투여 방법에 따라 변할 수 있다.
본 발명은 하기의 상세한 실시예를 참고하여 더 설명될 것이다.
＜실시예 1＞- 일루딘 동족체의 합성
일반 방법.
융점은 보정하지 않았다.1H 및13C NMR 스펙트럼을 300 및 75 MHz에서 측정하였다. 고해상도 질량 스펙트럼은 유니버시티 오브 미네소타 매스 스펙트로메트리 서비스 실험실에서 측정하였다. 모든 크로마토그래피는 실리카겔 (다비실 (Davisil) 230 내지 425 메쉬, 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific))을 사용하였고, 용매는 특별하게 언급한 경우를 제외하고는 에틸 아세테이트 및 헥산이었다. 분석용 TLC는 와트만 (Whatman) 4420 222 실리카겔 플레이트로 수행하였다. 반응은 TLC에 의해 일정하게 모니터링하였다.
일루딘 S, 히드록시메틸아실풀벤 (HMAF) 및 풀벤의 합성법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 국제 특허 공개 제91/04754호 및 동 제94/18151호 참조).
화합물 (11).
CH2Cl215 ㎖ 중의 HMAF (분자량 246, 0.406 mmol) 103.5의 ㎎ 교반 용액에 데스-마틴 시약 327 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 에테르 및 포화 NaHSO4및 NaHCO3용액 (1:1) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 중성이 될 때까지 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 화합물 (11) 65.7 ㎎ (64.0 %)를 수득하였다. 화합물 (11)은 황색검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); MS m/z 244 (M+); UV λmax241 nm (ε 14000), 293 nm (ε 12000).
화합물 (12) (6-니트로아실풀벤).
아실풀벤 (99 ㎎, 0.46 mmol)을 염화 메틸렌 (20 ㎖)에 용해시키고, 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (141 ㎎, 1.1 mmol)을 그 용액에 (질소 대기하에) 첨가하였다. 흑갈색 침전물이 형성되었고, 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 추가의 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (53 ㎎)을 첨가하고, 2시간 동안 교반을 지속하였다. 물 (5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 염화 메틸렌 (3×25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 추출물을 포화 NaHCO3용액 및 물로 세척한 뒤, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 황색 고체로서 니트로 화합물 (12) (30 ㎎)을 수득하였다.1H NMR δ 0.90 (ddd, 1H), 1.23 (ddd, 1H), 1.50 (ddd, 1H), 1.69 (ddd, 1H), 1.46 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.97 (s, 1H); MS m/z 261 (M+-CH3), 244 (M+-OH), 215 (M+-NO2).
화합물 (14).
1M H2SO4250 ㎖ 및 아세톤 200 ㎖의 용액에 파라포름알데히드 (분자량 30, 1.33 mol) 40 g을 첨가하였다. 이 용액을 투명하도록 가열한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 일루딘 S (분자량 264, 3.79 mmol) 1 g을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 화합물 (14) 245 ㎎ (23.4 %) 및 HMAF 226 ㎎ (24.3 %)를 수득하였다. 화합물 (14)는 백색 결정이었다; 융점 100.5-102.5 ℃; IR (KBr) 3469, 2966, 2858, 1703, 1656, 1596, 1172 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.48 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.17 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.75 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 199.7, 141.4, 136.5, 135.9, 134.7, 90.0, 80.3, 75.9, 70.8, 46.8, 32.3, 24.7, 22.5, 13.8, 8.9, 5.6; MS m/z 276 (M+), 217, 201, 173; C16H20O4에 대한 HRMS 계산치 276.1362, 실측치 276.1364; UV λmax305 nm (ε 3148).
화합물 (23).
아세톤 15 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.691 mmol) 170 ㎎의 용액에 4-히드록실 티오페놀 (분자량 126, 0.5 mmol) 63 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (23) 128 ㎎ (72.3 %)를 수득하였다. IR (KBr) 3360, 2974, 1646, 1592, 1588, 1495㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.75 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 3.96 (q, JAB=13.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3)δ 197.9, 159.6, 156.7, 142.4, 138.2, 136.0, 135.9, 132.9, 131.5, 125.8, 123.6, 116.1, 115.9, 76.2, 37.6, 34.2, 27.8, 16.3, 14.2, 12.5, 9.5; MS m/z 354 (M+), 298, 270, 229; C21H22O3S에 대한 HRMS의 계산치 354.1296, 실측치 354.1286; UV λmax(메탄올) 332 nm (ε 7844).
화합물 (24).
아세톤 15 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.475 mmol) 117 ㎎의 용액에 벤질 메르캅탄 (분자량 124, 0.371 mmol) 46 ㎎을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (24) 100 ㎎ (76.6 %)를 수득하였다. IR (KBr) 3451, 2980, 1659, 1598, 1496, 1097 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.64 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.29 (m, 5H);13C NMR (CDCl3) δ 197.2, 159.5, 141.8, 138.4, 137.8, 134.9, 130.1, 128.7, 128.3, 126.9, 126.0, 75.9, 37.5, 36.8, 28.6, 27.5, 15.7, 14.1, 12.8, 9.3; MS m/z 352 (M+), 294, 229; C22H24O2S에 대한 HRMS의 계산치 352.1497, 실측치 352.1488; UV λmax(메탄올) 332 nm (ε 8431).
화합물 (25) 및 (29).
아세톤 15 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.675 mmol) 166 ㎎의 용액에 메틸 티오글리콜레이트 (분자량 106, 0.481 mmol) 51 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 화합물 (25) 59 ㎎ (36.7 %) 및 화합물 (29) 94 ㎎ (61.1 %)를 수득하였다. 화합물 (25)는 황색 검이었다. IR (KBr) 3451, 2944, 1731, 1665, 1592, 1496, 1278 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.72 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.92 (q, JAB=12.3 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 197.5, 170.7, 159.6, 142.5, 138.3, 134.7, 129.1, 126.5, 76.1, 52.3, 37.6, 33.2, 29.6, 27.5, 16.1, 14.2, 12.9, 9.5; UV λmax(메탄올) 334 nm (ε 8093). 또한, 화합물 (29)도 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.73 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 7.11 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 197.8, 174.7, 159.8, 142.7, 138.2, 135.1, 129.4, 126.4, 76.1, 37.7, 33.2, 29.6, 27.6, 16.2, 14.3, 12.9, 9.5.
화합물 (26).
아세톤 20 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.508 mmol) 125 ㎎의 용액에 p-티오크레졸 (분자량 124, 0.476 mmol) 59 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (26) 127 ㎎ (75.8 %)를 수득하였다. IR (KBr) 3456, 2972, 1663, 1596, 1500, 1092 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.71 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 4.04 (q, JAB=12.9 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.07 (d, q=8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, q=7.8 Hz, 2H);13C NMR (CDCl3) δ 197.3, 159.2, 142.3, 138.4, 137.3, 135.0, 132.2, 131.3, 129.8, 129.5, 126.1, 76.0, 37.5, 33.1, 27.6, 21.0, 16.1, 14.1, 12.6, 9.4; MS m/z 352 (M+), 297, 250, 229; C22H24O2S에 대한 HRMS의 계산치 352.1497, 실측치 352.1499; UV λmax(메탄올) 333 nm (ε 6598).
화합물 (32).
아세톤 10 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.793 mmol) 195 ㎎의 용액에 티오글리세롤 (분자량 92, 0.763 mmol) 70.2 ㎎을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (32) 147 ㎎ (78.3 %)를 수득하였다. IR (KBr) 3385, 2908, 1658, 1586, 1495, 1284 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.72 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.65 (m, 3H), 3.81 (m, 5H), 4.03 (s, 1H), 7.10 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 197.6, 159.6, 141.8, 138.2, 135.1, 130.4, 126.2, 76.1, 70.7, 70.6, 65.2 37.6, 35.2, 35.1, 29.5, 29.4, 27.6, 16.3, 14.2, 13.1, 9.5; MS m/z 336 (M+), 261, 229, 201; C18H24O4S에 대한 HRMS의 계산치 336.1395, 실측치 336.1395; UV λmax(메탄올) 332 nm (ε 6893).
화합물 (16).
아세톤 3 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.089 mmol) 22 ㎎의 용액에 에틸 에테르 7.5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (16) 17 ㎎ (80.2 %)를 수득하였다. IR (KBr) 3457, 2968, 1659, 1592, 1502, 1284, 1097 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.72 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.53 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 4.42 (q, JAB=10.7, 2H), 7.10 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 197.4, 159.5, 142.2, 138.8, 134.3, 130.0, 126.4, 75.8, 65.0, 63.5, 37.2, 27.2, 15.6, 14.8, 13.8, 12.7, 9.0; MS m/z 274 (M+), 261, 228, 200, 185; C17H22O3에 대한 HRMS의 계산치 274.1569, 실측치 274.1568; UV λmax(메탄올) 330 nm (ε 7225).
화합물 (17).
아세톤 3 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.146 mmol) 36 ㎎의 용액에 에틸 에테르 0.5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 화합물 (17) 5 ㎎ (14.4 %), 화합물 (16) 11 ㎎ 및 HMAF 13 ㎎을 수득하였다. 화합물 (17)은 황색 검이었다. IR (KBr) 3433, 2920, 1659, 1592, 1502, 1350, 1163 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.67 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.10 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 197.9, 159.9, 143.3, 139.1, 134.6, 129.6, 126.8, 76.1, 63.2, 37.6, 27.5, 15.9, 14.2, 13.1, 9.4; MS m/z 475 (M+H), 391, 307, 229; C30H34O5(M+H)에 대한 HRMS의 계산치 475.2535, 실측치 475.2467; UV λmax(메탄올) 330 nm (ε 12905).
화합물 (18).
아세톤 66 ㎖ 및 1M H2SO4용액 40 ㎖ (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 6.098 mmol) 1.5 g의 용액에 프럭토오스 20 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, (용매로서 염화 메틸렌 및 메탄올을 사용하여) 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (18) 350 ㎎ (14.1 %, 혼합물)을 수득하였다 (HMAF 701 ㎎이 함께 회수됨). IR (KBr) 3397, 2932, 1659, 1574, 1369, 1085 ㎝-1; MS m/z 409 (M+H), 307, 229, 203; C21H28O8(M+H)에 대한 HRMS의 계산치 409.1863, 실측치 409.1869; UV λmax(메탄올) 332 nm (ε 4745).
화합물 (19).
아세톤 15 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.447 mmol) 110 ㎎의 용액에 글리세롤 5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피 (정상 용매계에 5 % 메탄올을 첨가함)시켜 황색 검으로서 화합물 (19) 79 ㎎ (55.2 %)를 수득하였다 (HMAF 40 ㎎이 함께 회수됨). IR (KBr) 3415, 2926, 1659, 1586, 1103 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.72 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 4.51 (q, JAB=12.9 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 198.0, 160.1, 143.2, 138.8, 134.6, 129.4, 126.9, 76.2, 70.9, 70.6, 64.4, 63.8, 37.6, 27.4, 16.1, 14.2, 13.1, 9.4; MS m/z 320 (M+), 277, 228, 185; C18H24O5에 대한 HRMS의 계산치 320.1623, 실측치 320.1616; UV λmax(메탄올) 331 nm (ε 7920).
화합물 (20) 및 (53).
아세톤 10 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.764 mmol) 188 ㎎의 용액에 2-브로모메탄올 5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (20) 179.2 ㎎ (66.4 %)를 수득하였다. IR (KBr) 3445, 2914, 1650, 1592, 1502, 1097 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.71 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.47 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 4.54 (q, JAB=12 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 198.1, 160.6, 143.2, 138.9, 134.4, 129.3, 127.0, 76.3, 69.4, 64.1, 37.7, 30.6, 27.6, 16.4, 14.3, 13.2, 9.5; MS m/z 352 (M-H), 326, 228, 285; C17H21BrO3에 대한 HRMS의 계산치 352.0674, 실측치 352.0671; UV λmax(메탄올) 332 nm (ε 7777). 화합물 (53)을 황색 검의 생성물로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.72 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.46 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.79 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 4.51 (q, JAB=12 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H).
화합물 (21).
2-메톡실 프로펜 6 ㎖ 중의 HMAF (분자량 246, 1.057 mmol) 260 ㎎ 용액에 POCl32 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (21) 133 ㎎ (39.6 %)를 수득하였다 (HMAF 87 ㎎이 함께 회수됨). IR (KBr) 3457, 2980, 1665, 1598, 1502 , 1091 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.72 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.25 (s, 6H), 3.95 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 7.11 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 197.7, 159.5, 142.2, 134.9, 134.8, 130.5 126.7, 100.3, 76.1, 54.4, 48.6, 37.4, 27.5, 24.4, 24.3, 15.9, 14.0, 13.0, 9.3; MS m/z 318 (M+), 260, 229, 185, 73; C19H26O4에 대한 HRMS의 계산치 318.1831, 실측치 318.1823; UV λmax(메탄올) 330 nm (ε 8728).
화합물 (22).
아세톤 9 ㎖ 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.037 mmol) 9.0 ㎎의 용액에 에틸렌 글리콜 4.5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (22) 11 ㎎ (100 %)를 수득하였다. IR (KBr) 3439, 2914, 1665, 1598, 1508, 1344, 1103 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) δ 0.71 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.57 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.50 (q, JAB=12 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 197.9, 160.0, 142.9, 138.9, 134.5, 129.6, 126.8, 76.1, 70.9, 64.2, 61.6, 37.5, 27.4, 16.0, 14.1, 13.1, 9.3; MS m/z 290 (M+), 250, 228, 185; C17H22O4에 대한 HRMS의 계산치 290.1518, 실측치 190.1515; UV λmax(메탄올) 331 nm (ε 9404).
화합물 (10) 및 (13).
아세톤 5 ㎖ 및 2M H2SO4용액 2.5 ㎖ 중의 풀루벤 (분자량 216, 4.63 mmol) 1 g의 용액에 아크롤레인 2.5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 화합물 (10) 378 ㎎ (30.0 %) 및 화합물 (13) 241 ㎎ (13.6 %)를 수득하였다. 화합물 (10)은 황색 검이었다. 0.68 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.65 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 9.83 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 200.4, 196.3, 157.3, 139.4, 138.3, 135.4 133.7, 125.3, 75.4, 43.5, 36.9, 27.0, 19.5, 15.4, 13.4, 12.4, 8.6; MS m/z 272 (M+), 244, 215, 201; C17H20O3에 대한 HRMS의 계산치 272.1413, 실측치 272.1416; UV λmax(메탄올) 332 nm (ε 8500). 또한, 화합물 (13)도 황색 검 (혼합물)이었다. C23H28O5에 대한 HRMS의 계산치 384.1937, 실측치 384.1947; UV λmax(메탄올) 329 nm (ε 6000).
화합물 (30), (31) 및 (45).
아세톤 40 ㎖ 및 THF (1:1) 중의 HMAF (분자량 246, 0.439 mmol) 108 ㎎의 용액에 메틸 티오글리콜레이트 1.5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축 및 크로마토그래피시켜 화합물 (30) 44 ㎎, 화합물 (31) 20 ㎎ 및 화합물 (45) 29 ㎎을 수득하였다. 화합물 (30)은 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.70 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.08 (m, 3H); MS m/z 438 (M+), 424, 333, 315; C21H26O6S2에 대한 HRMS의 계산치 438.1172, 실측치 438.1188; UV λmax(메탄올) 372 nm (ε 10760), 243 nm (ε 14364). 화합물 (31)은 연황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.46 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (s, 1H), 4.41 (q, 2H); MS m/z 456 (M+), 425, 351, 333; C21H28O7S2에 대한 HRMS의 계산치 456.1277, 실측치 456.1288; UV λmax(메탄올) 263 nm (ε 17264), 204 nm (ε 8648). 또한, 화합물 (45)도 황색 검이었다. MS m/z 352 (M+), 334, 263, 244, 229, 201; C18H24O5S에 대한 HRMS의 계산치 352.1345, 실측치 352.1333; UV λmax(메탄올) 328 nm (ε 2692), 238 nm (ε 11099).
화합물 (9).
THF 5 ㎖ 중의 화합물 (10) (분자량 272, 0.110 mmol) 30 ㎎의 용액에 HOAc 5 방울 및 약간의 나트륨 시아노보로히드리드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NH4Cl 및 염수로 각각 세척하여 중성으로 만들었다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (9) 21 ㎎ (69.5 %)를 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.67 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.70 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 7.14 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 197.0, 157.7, 139.6, 139.0, 136.6, 136.5 128.2, 75.9, 62.0, 37.3, 33.0, 27.5, 24.0, 15.9, 13.8, 12.8, 9.0; MS m/z 274 (M+), 246, 215, 187; C17H22O3에 대한 HRMS의 계산치 274.1569, 실측치 274.1557; UV λmax(메탄올) 330 nm (ε 6700).
화합물 (27).
염화 메틸렌 10 ㎖ 중의 HMAF (분자량 246, 0.663 mmol) 163 ㎎의 용액에 피리딘 0.18 ㎖ 및 페닐 클로로포르메이트 0.34 ㎖을 0 ℃ 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (27) 20 ㎎을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 5.06 (q, JAB=11.1 Hz, 2H), 6.93-7.47 (m, 6H).
화합물 (28).
염화 메틸렌 10 ㎖ 중의 HMAF (분자량 246, 0.447 mmol) 116 ㎎의 용액에 피리딘 0.10 ㎖ 및 벤질 클로라이드 0.25 ㎖를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (28) 152 ㎎ (92.1 %)를 수득하였다 (HMAF 13 ㎎이 함께 회수됨).1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.44 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 5.28 (q, JAB=13.2 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H).
화합물 (33).
화합물 (33)은 도 2A에 나타낸 반응식에 따라 제조하였다. 화합물 (A)는 설명에 따라 백색 고체로서 제조하였다. 융점 : 134 내지 136 ℃; IR (KBr) 2993, 2952, 1757, 1743, 1454 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 0.74 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 4.45 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) d 216.6, 211.4, 87.7, 87.4, 57.6, 41.3, 39.2, 38.3, 25.1, 14.1, 13.4, 11.9; MS m/z 206 (M+), 177, 149, 124; C12H14O3에 대한 HRMS의 계산치 206.0943, 실측치 206.0941.
화합물 (B).
화합물 (A) (2.83 g, 13.7 mmol) 및 2-프로판올 (500 ㎖)의 교반 용액에 K2CO3(8 g, 58.0 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 7일 동안 교반하고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 조생성물을 농축하고, 크로마토그래피시켜 화합물 (A) 1.88g 및 화합물 (B) 0.78 g (82.1 %)을 수득하였다. 화합물 (B)는 백색 고체였다. 융점 183 내지 185 ℃; IR (KBr) 3369, 2995, 1696, 1616, 1407, 1367, 1226 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 1.24 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 4.06 (d, J=2.7 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3) d 206.1, 204.8, 147.5, 128.0, 72.0, 42.2, 39.5, 32.1, 21.7, 19.4, 18.6, 11.7; MS m/z 206 (M+), 177, 150, 147; C12H14O3에 대한 HRMS의 계산치 206.0943, 실측치 206.0944.
화합물 (C).
p-톨루엔술폰산 (12 ㎎, 0.063 mmol)을 벤젠 (10 ㎖) 중의 화합물 (B) (107 ㎎, 0.519 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (3.04 g, 49 mmol)의 교반 용액에 25 ℃에서 첨가한 뒤, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 오일을 얻고, 이를 크로마토그래피시켜 무색 오일로서 화합물 (B) 5 ㎎ 및 화합물 (C) 118 ㎎ (95.3 %)을 수득하였다. IR (KBr) 3469, 2952, 2892, 1757, 1690, 1616, 1374, 1159, 1085 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 1.00 (m, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.88 (d, J=2.7 Hz, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.19 (t, J=3.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J=3.9 Hz, 1H), 4.00 (m, 4H);13C NMR (CDCl3) d 205.4, 148.3, 128.3, 108.9, 67.9, 65.6, 64.5, 41.9, 39.3, 26.8, 20.8, 12.8, 11.5, 6.22; MS m/z 250 (M+), 221, 193, 177; C14H18O4에 대한 HRMS의 계산치 250.1205, 실측치 250.1201.
화합물 (D).
화합물 (C) (8.0 ㎎, 0.032 mmol) 및 피리딘 (0.5 ㎖)의 교반 용액에 TESCl (0.1 ㎖, 0.25 mmol)을 N2하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 교반하고, 농축시켜 오일을 얻었다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 화합물 (D) (정량) 13 ㎎을 수득하였다. IR (KBr) 2959, 2885, 1710, 1610, 1454, 1414, 1381, 1219 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 0.62 (q, J=7.8 Hz, 6H), 0.94 (m, 11H), 1.28 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.87 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.75 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.01 (m, 4H);13C (CDCl3) d 205.6, 148.8, 128.8, 109.5, 69.1, 65.3, 64.7, 43.3, 39.5, 27.4, 21.5, 12.9, 11.6, 6.8, 6.5, 4.8; MS m/z 364 (M+), 336, 291, 219, 161; C20H32O4Si에 대한 HRMS의 계산치 364.2070 실측치 364.2070.
화합물 (E).
클로로벤젠 (0.5 ㎖) 중의 화합물 (D) (13 ㎎, 0.0357 mmol) 및 페닐셀렌산 무수물 (13 ㎎, 0.0361 mmol)의 용액을 N2하의 95 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 크로마토그래피시켜 무색 오일로서 화합물 (D) 4.9 ㎎ 및 화합물 (E) 7.0 ㎎을 수득하였다. IR (KBr) 2959, 2878, 1716, 1683, 1622, 1454, 1381, 1213 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 0.54 (q, J=6.3 Hz, 6H), 0.89 (m, 10H), 1.27 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 3.79 (s, 1H), 4.00 (m, 4H), 6.30 (dd, J=2.4, 6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.1, 6 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3) d 195.9, 154.7, 146.9, 137.7, 127.5, 109.5, 69.2, 65.5, 64.6, 47.4, 28.0, 12.8, 11.1, 7.1, 6.7, 5.0; MS m/z 362 (M+), 333, 289, 187, 159, 87; C20H30O4Si에 대한 HRMS의 계산치 362.1913, 실측치 362.1919.
화합물 (I).
MeOH (1 ㎖) 중의 화합물 (E) (20 ㎎, 0.055 mmol) 및 CeCl3·7H2O (35 ㎎, 0.094 mmol) 용액에 NaBH4(과량)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 15분 동안 교반한 뒤, 추가의 NaBH4를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 뒤, 혼합물을 Et2O 및 포화 NH4Cl 사이에 분배시켰다. 에테르 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 연황색 오일로서 조생성물 (F)를 수득하였다.
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 상기 조생성물 (F) 용액에 Et3N (20 ㎖, 0.143 mmol) 및 MsCl (20 ㎖, 0.258 mmol)을 각각 25 ℃에서 첨가하였다. 이를 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Et2O 및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축후에, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (H) 및 (I)를 수득하였다.
아세톤 (2 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 중의 상기 화합물 (H)의 용액에 약간의 p-TsOH를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 방치하고, Et2O 및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 이어서, 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피시킨 후에, 이를 상기 생성물 (I)와 혼합하여 황색 검으로서 화합물 (I) 10.5 ㎎을 수득하였다. IR (KBr) 3456, 2912, 2885, 1730, 1636, 1441, 1367 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 0.75 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.34 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.42 (m, 2H);13C NMR (CDCl3) d 152.0, 139.8, 134.6, 130.5, 125.3, 117.9, 111.9, 71.3, 67.0, 66.1, 31.5, 16.4, 9.5, 6.6; MS m/z 232 (M+), 215, 189, 160, 145; C14H16O3에 대한 HRMS의 계산치 232.1099, 실측치 232.1093.
화합물 (33).
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 화합물 (I) (7.3 ㎎, 31 mmol) 및 피리디늄 디크로메이트 (26 ㎎, 69 mmol)의 용액을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석한 뒤 여과하였다. 농축된 조생성물을 크로마토그래피시켜 황색 결정으로서 화합물 (33) 5.2 ㎎ (71.9 %)를 수득하였다. 융점 138 내지 140 ℃; IR (KBr) 2959, 2892, 1683, 1616, 1549, 1441, 1360 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 1.14 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 6.63 (dd, J=2.4, 4.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) d 187.6, 159.6, 140.3, 135.4, 131.0, 127.9, 124.8, 106.2, 66.0, 33.4, 16.9, 12.9; MS m/z 230 (M+), 202, 158; C14H14O3에 대한 HRMS의 계산치 230.0942, 실측치 230.0948; UV lmax(메탄올) 230 nm (e 6543), 330 (e 3484).
화합물 (35).
화합물 (35)는 도 2B에 나타낸 반응식에 따라 제조하였다.
화합물 (J).
피리딘 (3 ㎖) 중의 화합물 (B) (37 ㎎, 0.18 mmol) 용액에 TESCl (0.25 ㎖, 0.624 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하의 60 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 농축 및 크로마토그래프시킨 후에, 무색 오일로서 화합물 (J) 50 ㎎ (87 %)를 수득하였다. IR (KBr) 2952, 2872, 1703, 1622, 1461, 1414, 1226 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 0.58 (q, J=7.8 Hz, 6H), 0.97 (m, 10H), 1.25 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 3.09 (b, 1H), 4.01 (d, J=3 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3) d 206.0, 205.0, 147.0, 128.6, 72.6, 43.0, 39.6, 32.1, 21.4, 19.6, 18.0, 11.5, 6.5, 4.5; MS m/z 320 (M+), 291, 259; C18H28O3Si에 대한 HRMS의 계산치 320.1808, 실측치 320.1803.
화합물 (K).
클로로벤젠 (2.5 ㎖) 중의 화합물 (J) (278 ㎎, 0.869 mmol) 및 페닐셀렌산 무수물 (320 ㎎, 0.889 mmol) 용액을 N2하의 95 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 크로마토그래피시켜 무색 검으로서 화합물 (J) 58.7 ㎎ 및 화합물 (K) 131.2 ㎎ (60.2 %)를 수득하였다. IR (KBr) 2952, 2878, 1730, 1690, 1636, 1454, 1240 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 0.52 (d, J=7.8 Hz, 6H), 0.85 (t, J=7.8 Hz, 9H), 1.20 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 4.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=2.1, 6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.1, 6 Hz, 1H);13C NMR (CDCl3) d 205.9, 195.3, 153.2, 144.3, 139.4, 127.7, 72.1, 47.3, 32.4, 20.1, 19.7, 11.4, 6.4, 4.4; MS m/z 318 (M+), 289, 261; C18H26O3Si에 대한 HRMS의 계산치 318.1651, 실측치 318.1658.
화합물 (N).
MeOH (0.3 ㎖) 중의 화합물 (K) (9.5 ㎎, 0.0299 mmol), CeCl3·7H2O (58.5 ㎎, 0.157 mmol)의 용액에 NaBH4(과량)을 25 ℃에서 첨가하였다. 이를 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Et2O 및 포화 NH4Cl 사이에 분배시켰다. 에테르 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 연황색 오일로서 조생성물 (L)을 수득하였다.
CH2Cl2(0.2 ㎖) 중의 상기 화합물 (L)의 용액에 Et3N (5 ㎖, 0.036 mmol) 및 MsCl (5 ㎖, 0.965 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 뒤, Et2O 및 포화 NaHCO3사이로 분리시켰다. 이어서, 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축후에, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (N) 8.2 ㎎ (90.3 %)를 수득하였다. IR (KBr) 3557, 3449, 2946, 2878, 1716, 1643, 1461, 1112 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 0.66 (q, J=7.8 Hz, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.8 Hz, 9H), 1.26 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 2.55 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 4.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.35 (m, 2H), 6.46 (m, 1H);13C NMR (CDCl3) d 148.9, 140.0, 130.4, 117.8, 117.5, 77.0, 68.6, 61.9, 16.1, 11.6, 7.8, 6.8, 5.0; MS m/z 304 (M+), 287, 275; C18H28O2Si에 대한 HRMS의 계산치 304.1859, 실측치 304.1860.
화합물 (O).
CH2Cl2(0.2 ㎖) 중의 화합물 (N) (1.2 ㎎, 3.95 mmol) 및 데스-마틴 시약 (2.2 ㎎, 5.19 mmol)의 용액을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O 및 10 % Na2SO3로 분리시켰다. 이어서, 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축하에, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (O) 1.1 ㎎ (92.3 %)를 수득하였다. IR (KBr) 2952, 2872, 1690, 1610, 1549, 1354, 1132 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 0.71 (q, J=7.8 Hz, 6H), 0.85 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.8 Hz, 9H), 1.21 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) d 193.3, 161.2, 140.7, 131.8, 131.2, 128.3, 122.8, 32.9, 17.1, 12.5, 10.3, 6.9, 5.2; MS m/z 302 (M+), 273, 245; C18H26O2Si에 대한 HRMS의 계산치 302.1702, 실측치 302.1710; UV lmax227 nm (e 15612), 323 nm (e 10720).
화합물 (35).
아세톤 (0.8 ㎖) 및 H2O (0.4 ㎖) 중의 화합물 (O) (9.0 ㎎, 0.0298 mmol)의 용액에 약간의 p-TsOH를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 Et2O 및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 농축후에, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 정량의 화합물 (35)를 수득하였다. IR (KBr) 3449, 3013, 2925, 1663, 1609, 1441, 1367, 1260 ㎝-1;1H NMR (CDCl3) d 0.81 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 3.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.7, 5.1 Hz, 1H), 6.81 (t, 1H), 7.32 (s, 1H);13C NMR (CDCl3) d 194.2, 162.2, 140.9, 132.7, 131.4, 126.5, 124.1 74.6, 32.8, 17.0, 12.7, 10.3; MS m/z 188 (M+), 160, 145; C12H12O2에 대한 HRMS의 계산치 188.0837, 실측치 188.0840; UV lmax(메탄올) 227 nm (e 13626), 323 nm (e 7474).
화합물 (42), (43) 및 (44).
DMF 4 ㎖ 중의 HMAF (분자량 246, 1.38 mmol) 340 ㎎ 및 이미다졸 (분자량 68, 1.62 mmol) 110 ㎎의 용액에 트리에틸실릴 클로라이드 (d 0.898, 분자량 360, 1.75 mmol) 0.7 ㎖을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 에테르 및 포화 NaHCO3사이에 분배시켰다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과 및 농축후에, 크로마토그래피시켜 화합물 (42) 90.3 ㎎, 화합물 (43) 30 ㎎ 및 화합물 (44) 41.7 ㎎을 수득하였다. 화합물 (42)는 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.74 (m, 10H), 0.94 (t, J=7.8 Hz, 6H), 1.08 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 7.02 (s, 1H). 화합물 (43)은 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.62 (m, 10H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 6H), 1.06 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 4.63 (q, JAB=12.6 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H). 또한, 화합물 (44)도 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (m, 19H), 0.87 (t, J=7.8 Hz, 12H), 1.00 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.36 (m, 1H), 2.03 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.55 (q, 2H), 6.96 (s, 1H).
화합물 (38).
화합물 (10)을 존스 시약 (Jones Reagent)으로 산화시켜 황색 검으로서의 화합물 (38)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.69 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 7.13 (s, 1H).
화합물 (46).
화합물 (46)은 화합물 (10)을 화합물 (9)로 환원시킬 때 황색 검의 부산물로서 수득되었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.68 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 7.13 (s, 1H).
화합물 (39).
화합물 (39)는 화합물 (10)을 메탄올 중의 나트륨 보로히드리드로 처리하였을 때 소량 수득되었다. 화합물 (39)는 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.67 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.95 (s, 1H), 4.35 (t, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H).
화합물 (40).
화합물 (40)은 화합물 (10)을 에탄올 중의 나트륨 보로히드리드로 처리했을 때 소량 수득되었다. 화합물 (40)은 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.67 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 1.21 (m, 6H), 1.29 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.65 (q, 2H), 3.95 (s, 1H), 4.48 (t, J=5.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H).
화합물 (15).
화합물 (15)는 HMAF를 -78 ℃에서 아세트산 무수물 중의 BF3·Et2O로 처리했을 때 황색 검으로서 소량 수득되었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 7.18 (s, 1H).
화합물 (47).
화합물 (47)은 HMAF를 황산 및 아세톤 중의 아크로니트릴로 처리했을 때 부산물로서 수득되었다. 화합물 (47)은 황색 검이었다. MS m/z 432 (M+), 414, 399, 386, 371, 217; C28H32O4에 대한 HRMS의 계산치 432.2302, 실측치 432.2312.
화합물 (48).
화합물 (48)은 제한량의 티오 화합물을 사용하여 화합물 (26)을 제조할 때 부산물로서 형성되었다. 화합물 (48)은 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.64 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.87-7.27 (m, 8H); C28H28O2S2에 대한 HRMS의 계산치 460.1532, 실측치 160.1504.
화합물 (49) 및 (50).
아세톤 중의 아실풀벤 및 1M H2SO4용액 (1:1)의 용액에 p-티오크레졸을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 농축하고 크로마토그래피시켜 낮은 수율의 화합물 (49) 및 (50)을 수득하였다. 화합물 (49)는 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.69 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 6.90-7.30 (m, 5H). 또한, 화합물 (50)도 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.63 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 6.87-7.30 (m, 8H).
화합물 (41).
HMAF를 아세톤 및 1M H2SO4(1:1) 중의 프로파길 알데히드로 처리했을 때, 화합물 (41)을 황색 검으로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.72 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.96 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 9.68 (d, 1H).
화합물 (54).
화합물 (54)는 HMAF를 황색 검으로서 제조할 때 부산물로서 수득되었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.67 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.86-4.21 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 7.15 (s, 1H).
화합물 (55).
화합물 (55)는 화합물 (23)을 제조할 때 부산물로서 수득되었다. 화합물 (55)는 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 1.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.95 (t, 3H), 3.74 (t, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.40-7.15 (m, 8H).
화합물 (36).
HMAF를 THF 중의 이미다졸로 실온에서 처리하여 황색 검으로서 화합물 (36)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.65 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 5.08 (d, 2H), 6.78-7.47 (m, 4H).
화합물 (51) 및 (52).
아세톤 및 1M H2SO4(1:1) 중의 HMAF 용액에 제한된 글리콜 디메르캅토아세테이트를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 몇 시간 동안 교반하고, 상기와 같이 처리하여 황색 검으로서 화합물 (51)을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ 0.72 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.28 (t, J=7.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 1H), 3.92 (q, JAB=13.2, 2H), 4.36 (s, 4H), 7.08 (s, 1H). 또한, 화합물 (52)도 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.72 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.53 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 3.25 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.37 (m, 4H), 4.65 (s, 4H), 7.09 (s, 2H).
화합물 (37).
아세톤 및 1M H2SO4용액 (1:1) 중의 HMAF 용액에 동량의 시스테인을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다량의 EtOAc를 도입하고, 수성층을 MgSO4를 첨가함으로써 제거하였다. 황산을 중화시키기 위해 고형 NaHCO3를 첨가하였다. 이어서, 용액을 여과, 농축 및 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (37)을 수득하였다.1H NMR (CD3OD) δ 0.78 (m, 1H), 0.89 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.43 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.91-4.02 (m, 8H), 7.04 (s, 1H).
화합물 (56), (57) 및 (58).
아세톤 및 1M H2SO4(1:1) 중의 HMAF 용액에 동량의 p-히드록시 티오페놀을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 포화 NaHCO3및 염수로 각각 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축하고, 크로마토그래피시켜 황색 검으로서 화합물 (56), (57) 및 (58)을 수득하였다. 화합물 (56)은 황색 검이었다.1H NMR (CDCl3) 0.70 (m, 1H), 0.89 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.51 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H); 화합물 (57)은 황색 검이었다. 0.67 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H). 또한, 화합물 (58)도 황색 검이었다. δ 0.62 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H).
〈실시예 2〉- 생체외 연구
세포 독성 효과를 평가하기 위해, 다양한 농도의 일루딘을 MV522 (인간의 폐종양 세포 라인) 및 8392 (B-세포 백혈병/림프종) 세포 배양액에 48시간 동안 첨가한 뒤, 세포 성장율/생존률을 트리판 블루 제거에 따라 결정하였다. 48시간 연속 노출 연구에 대한 별법으로는, 세포를 96개 웰 플레이트 중의 액체 배양액에 플레이팅하고, 다양한 농도의 일루딘에 2시간 동안 노출시키고, [3H]-티미딘으로 1 또는 2시간 동안 펄스시키고, 유리 여과지 상에 수집하였다. 여과지를 섬광 유체를 함유하는 바이알에 첨가하고, 잔류 방사능을 베타 (섬광) 계수계로 결정하였다.
2시간 IC50(nm/l) 48시간 IC50(nm/l)
화합물 MV522 8392 MV522 8392
8 870±90 12200±740 630±80 15100±2200
9 500±33 47100±10950 850±180 15100±2200
10 8900±1500 29400±1600 165±55 14450±1650
13 5120±650 11900±1300 270±130 4200±400
11 4900±900 ＞100000 1200a 40400±6700
14 115±30 9650±1200 460±120 1100±250
21 2400±940 34300±9400 930±250 NT
22 660±180 31700±1400 680±180 NT
23 2920±1140 138200±13000 2750±510 NT
24 1780±200 12780±2140 1210±260 NT
25 1300±310 ＞25 μm/ℓ 1180±120 NT
32 595±185 ＞50 μm/ℓ 205±30 NT
33 ＞4000 29900±3300 4600±200 NT
aN = 2 (불안정성으로 기인함)
상기 표에서 나타낸 바와 같이, 일루딘 동족체 8 내지 33은 강력한 항암제이다.
〈실시예 3〉- 생체내 연구
몇몇 동족체를 생체내 연구용으로 선택하였다. 항암제 미토마이신 C를 제약학적 대조물로서 사용하였다. 약제 처방은 복강내 경로를 통해 연속 5일 동안 일일 기본량을 접종한 후 10일째 시작하였다. 처방 시작후 3주 동안 동물들을 모니터링하였다. 투여되는 모든 동족체에 대해서, 최대 허용 투여량 (MTD)에 도달하지 않았다.
18 내지 22 g의 체중을 갖는 BALB/c nu/nu 생후 4주된 암컷 마우스를 시몬센, 인크. (Simonsen, Inc.; 캘리포니아 길로이 소재)로부터 얻었으며, HEPA 여과지 후드를 사용하여 병원균이 없는 조건하에 캘리포니아 대학 (캘리포니아, 샌디애고 소재)의 기억상실증 마우스 군집중에 유지시켰다. 폴리에스테르 섬유 여과지 커버의 배출구가 장착된 플라스틱 케이지에서 임의의 5개 그룹으로 동물들에게 멸균 음식 및 물을 제공하였다. 청결하고, 멸균된 가운, 장갑, 마스크, 및 신발 및 후드 커버를 동물을 다루는 모든 개인에게 사용하게 하였다. 모든 연구는 NIH "Guide for Care and Use of Animals"의 지침에 따라 수행하였고, University Institute Animal Care and Use Committee (방법 3-006-2)에 의해 승인되었다.
이종이식 연구에 사용되는 MV522 폐종양 라인을 켈너 (Kelner) 등의 문헌 [Anticancer Res., 15: 867-872; 873-878 (1995)]에 기재된 바와 같이 유도하였고, 37 ℃의 습윤화 이산화탄소 인큐베이터에서 10 % 우태아 혈청 및 2 mM 글루타민이 보급된 항생제-무함유 RPMI 1640 (메디아테크 (Mediatech), 버지니아, 헤른돈 소재)에서 유지시켰다.
마우스를 초기 연구를 위해 각각 5마리의 처리군 및 동족체 효능을 확인하기 위해 16 내지 20 마리 군으로 무작위적으로 나누었다. 각각의 동물의 귀에 표시하고, 실험 동안 각각 이 표시에 따랐다. 마우스에게 접종 당 1,000 만개의 세포를 사용하여 견갑 관절에 모세포 라인 MV522의 피하 주사를 제공하였다. MV522 세포의 피하 주입 후 10일 째에, 피하 종양이 약 3×3 ㎜ 크기가 되었을 때, 동물에게 목적하는 약제 및 투여량을 제공하였다. 생명 연장에 있어서 약제의 효능을 사람의 생존률로부터 계산하였다.
MV522 세포가 메타스타제 (metastase)에 의해 마우스를 죽일지라도, 견갑 골절을 통한 1차 피하 종양 성장은 처리 1일 째에 시작하여, 이후에 1주일 간격으로 모니터링하였다. 종양 크기는 2 수직 직경으로 측정되었다. 종양 중량은 식 ω = (너비)2× 길이/2에 따라 계산하였다. 상대 중량 (RW)는 식 RW = Wt/wi (여기서, Wi는 약제 처리 시작에서 대상 동물의 종양 중량이고, Wt는 이후 시간에서의 종양 중량임)을 사용하여 처리의 초기에서 시험군 간의 종양 크기의 표준 변수로 계산하였다. 동물들을 부검하고, 메타스타제의 존재에 대해 기관들을 검시하였다.
동물군 간의 생존률 곡선을 카플란 및 메이어 (Kaplan 및 Meir)의 방법에 따라 비교하였다. 다수의 동물군 간의 종량의 상대 중량의 비교에 있어서, 터키-크라버 다중 비교 포스트 아노바 (ANOVA) 분석에 따른 원래의 아노바를 수행하였다 (켈너의 문헌 [Anticancer Res., 15: 867-872; 873-878 (1995)]. 0.05 미만의 확률가 (p)를 통계적으로 유의한 것으로 간주한다.
화합물 투여량 (㎎/㎏) p 가 (종양 중량)
HMAF 6 ＜0.01
8 ＜0.01
10 ＜0.001
9 4 ＜0.001
8 ＜0.001
16 ＜0.001
10 3 ＜0.001
6 ＜0.001
11 1.2 ＜0.001
12 3.75 ＜0.001
7.5 ＜0.001
화합물 투여량 (㎎/㎏) p 가 (종양 중량)
16 4 〈0.001
8 〈0.01
16 〈0.01
18 18 〈0.001
20 〈0.001
24 〈0.001
32 〈0.001
19 4 〈0.05
8 〈0.001 (독성)
16 〈0.001 (독성)
21 4 ＜0.01
8 ＜0.001
16 ＜0.001
22 4 ＜0.001
8 ＜0.001
16 독성
23 4 ＜0.001
8 ＜0.001
16 ＜0.001
24 0.2 ＜0.001
25 4 ＜0.001
8 ＜0.001
16 ＜0.001
26 0.4 ＜0.001
29 4 ＜0.001
8 ＜0.001
16 ＜0.001
32 4 ＜0.05
8 ＞0.05
16 ＜0.001
20 ＜0.001
24 ＜0.001
33 4 ＜0.01
8 ＜0.01
16 ＜0.05
미토마이신 C 1.6 ＞0.05
2.0 독성
동족체 21은, 특히 MTD에 도달하지 않았다는 사실면에서 볼 때 HMAF 보다 유효함을 나타낸다. 또한, 동족체 16, 32 및 33도 유효하다. 미토마이신 C의 다량 투여는 종양 크기에 대해 효과를 가졌다. 그러나, 이러한 투여량은 31일 전에 모든 동물이 사실상 죽는 독성이었다. 미토마이신 C의 소량 투여는 거의 효과가 없었다.
본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시양태 및 기술을 참고하여 기재하였다. 그러나, 본 발명의 취지 및 영역 내에 있으면서 많은 변경물 및 변형물을 만들 수 있음은 자명하다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염.
    식 중, R1은 (CH2)n-(X)-(Y)인데,
    여기서, n은 0 내지 4이고,
    X는 O 또는 S 또는 N이고,
    Y는 -CH2OC(O)(C1-C4)알킬, 1 내지 2개의 OH 또는 1 내지 2 개의 할로로 임의로 치환된 (C1-C8)알킬; 모노사카라이드, -CH2C(O)-O-(CH2)2- O-C(O)CH2SH, -(CH2)2-O-(CH2)2W (여기서, W는 할로임); -(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬; (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C4)알킬 또는 C(O)O(C6-C10)아릴 (여기서, 아릴기는 1 내지 2개의 OH, 할로, (C1-C4)알킬 또는 O(C1-C4)알킬로 임의로 치환됨); -CH2CO2(C1-C4)알킬, -CH2CO2H, Si((C1-C4)알킬)3또는 아미노산 잔기이고,
    R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 SCH2CO2(C1-C4)알킬이거나, 또는 할로, OH 또는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 -S-(C6-C10)아릴 또는 H이고;
    R5는 H, OH이거나 또는 존재하지 않고;
    R6은 (C1-C4)알킬이거나 또는 존재하지 않고;
    R7은 OH 또는 -O(Si((C1-C4)알킬)3이거나;
    R6및 R7이 함께 에틸렌디옥시이고;
    R8은 OH 또는 할로를 임의로 포함하는 (C1-C4)알킬이고;
    ----로 표시되는 결합은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, n은 1이고, ----로 표시된 결합은 존재하고, R5는 존재하지 않는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3은 CH3이고, R4는 H이고, R6은 CH3이고, R7은 OH이고, R8은 CH3인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 O인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Y가 CH2OC(O)CH3인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Y가 (C1-C4)알킬인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Y가 -CH2CH3인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, Y가 2개의 OH로 치환된 (C1-C8)알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Y가 -CH2CH(OH)CH2OH인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, Y가 프럭토스인 화합물.
  11. 제4항에 있어서, Y가 -(CH2)2Br인 화합물.
  12. 제4항에 있어서, Y가 -(CH2)2OH인 화합물.
  13. 제4항에 있어서, Y가 -C(CH3)2-O-(C1-C4)알킬인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Y가 -C(CH3)2-O-CH3인 화합물.
  15. 제4항에 있어서, Y가 -C(O)-O-페닐인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, X가 S인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Y가 OH 또는 CH3으로 치환된 페닐인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, Y가 벤질인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, Y가 -CH2CO2CH3인 화합물.
  20. 제16항에 있어서, Y가 -CH2CO2H인 화합물.
  21. 제16항에 있어서, Y가 2개의 OH로 치환된 (C1-C8)알킬인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, Y가 -CH2CH(OH)CH2OH인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, n이 1이고, ----로 표시된 결합은 존재하지 않고, X는 S이고; Y는 CH2CO2CH3이고; R3은 CH3이고; R4는 S, CO2CH3이고; R6은 CH3이고, R7은 OH인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R5가 OH인 화합물.
  26. 하기 화학식의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염.
    식 중, R1은 (CH2)n(Y)인데,
    여기서, n은 0 내지 4이고;
    Y는 CHO, NO2, NH2, COOH, -(C2-C4)알케닐-CHO, -CH(O(C1-C4)알킬)2, 시클로(C3-C6)알킬, 또는 N, S 또는 과산화물이 아닌 O 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로아릴 (여기서, 시클로알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 2개의 (C1-C4)알킬, CHO, OH 또는 할로로 임의로 치환됨)이고;
    R3은 (C1-C4)알킬 또는 H이고;
    R4는 S, CH2CO2(C1-C4)알킬 또는 H이고;
    R5는 H, OH이거나 또는 존재하지 않고;
    R6은 (C1-C4)알킬이거나 또는 존재하지 않고;
    R7은 OH이거나;
    R6및 R7이 함께 에틸렌디옥시이고;
    R8은 OH 또는 할로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고,
    ----로 표시된 결합은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
  27. 제26항에 있어서, ----로 표시된 결합이 존재하는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R3은 CH3이고; R4는 H이고; R6은 CH3이고, R7은 OH이고, R8은 CH3인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, n이 1인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, Y가 CHO인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, Y가 시클로헥실인 화합물.
  32. 제28항에 있어서, n은 2이고, Y는 CHO인 화합물.
  33. 제28항에 있어서, n은 0이고, Y는 NO2인 화합물.
  34. 하기 화학식의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염.
    식 중, R1은 (CH2)n(Y)인데,
    여기서, n은 2 내지 4이고;
    Y는 OH 또는 OAc이고;
    R2는 존재하지 않거나;
    R1-C-C-R2는 함께, N, S 또는 과산화물이 아닌 O 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고 (C1-C4)알킬, OH 또는 할로로 임의로 치환된 5 내지 7원 시클릭 고리를 이루고;
    R3은 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 H 또는 CH2CO2(C1-C4)알킬이고;
    R5는 H, OH이거나 또는 존재하지 않고;
    R6은 (C1-C4)알킬이거나 또는 존재하지 않고;
    R7은 OH이거나;
    R6및 R7이 함께 에틸렌디옥시이고;
    ----로 표시된 결합은 각각 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
  35. 하기 화학식의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염.
    식 중, R1은 H이고;
    R3은 (C1-C4)알킬 또는 H이고;
    R4는 CH2CO2(C1-C4)알킬 또는 H이고;
    R5는 H, OH이거나 또는 존재하지 않고;
    R6은 H이거나 또는 존재하지 않고;
    R7은 OH이거나;
    R6및 R7이 함께 에틸렌디옥시이고;
    ----로 표시된 결합은 존재하거나 또는 존재하지 않는다.
  36. 제35항에 있어서, R1, R3및 R4는 H이고, ----로 표시된 결합은 존재하고; R5는 존재하지 않는 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R6은 H이고, R7은 OH인 화합물.
  38. 제36항에 있어서, R6및 R7이 에틸렌디옥시인 화합물.
  39. 하기 화학식의 화합물.
  40. 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염.
    〈화학식 II〉
    식 중, R1은 (C1-C4)알킬-Z (여기서, Z는 OH 또는 할로임), 또는 -S-(C5-C12)아릴 (여기서, 아릴은 OH, 할로 또는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환됨)이고;
    R3은 (C1-C4)알킬이고,
    R4는 -S-(CH2)n-COOH (여기서, n은 1 내지 4임)이거나; -S-(C5-C12)아릴 (여기서, 아릴은 OH, 할로 또는 (C1-C4)알킬로 임의로 치환됨)이다.
  41. 제40항에 있어서, R3이 -CH3인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, R1및 R4가 -S-페닐인 화합물.
  43. 하기 화학식 III의 화합물.
    〈화학식 III〉
    식 중, L은 한 화합물의 3-, 5- 또는 7-위치와 다른 화합물의 3- 또는 7-위치를 통하여 화합물 A 및 B를 공유 결합시키는 연결기이고,
    R1및 R'1은 독립적으로 -(CH2)n-Z (여기서, n은 1 내지 4이고, Z는 할로 또는 OH임)이거나; 존재하지 않는다.
  44. 제43항에 있어서, m 및 n이 독립적으로 1 내지 4인 -(CH2)m-O-(CH2)n인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-S-CH2-인 화합물.
  46. 제43항에 있어서, A 및 B가 5-위치 및 3-위치를 통하여 연결되는 화합물.
  47. 제43항에 있어서, A 및 B가 5-위치 및 7-위치를 통하여 연결되는 화합물.
  48. 하기 화학식 III의 화합물.
    〈화학식 III〉
    식 중, L은 5-위치를 통하여 화합물 A 및 B를 공유 결합시키는 -(CH2)m-O-(CH2)n- (m 및 n이 독립적으로 1 내지 4임) 또는 -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-S-CH2-이고,
    R1및 R'1은 독립적으로 -(CH2)n-Z (여기서, n은 1 내지 4이고, Z는 할로 또는 OH임)이거나; 존재하지 않는다.
  49. 제약학상 허용가능한 담체와 함께 종양 성장 억제 유효량의 제1, 26, 34, 35, 39, 40, 43 또는 48항의 화합물을 포함하는 제약학적 단위 제형.
  50. 제49항에 있어서, 담체가 액상 부형제인 제약학적 단위 제형.
  51. 제50항에 있어서, 담체가 비경구 투여에 적당한 것인 제약학적 단위 제형.
  52. 제51항에 있어서, 담체가 정맥내 투여에 적당한 것인 제약학적 단위 제형.
  53. 제49항에 있어서, 담체가 경구 투여에 적당한 것인 제약학적 단위 제형.
  54. 제53항에 있어서, 정제 또는 캡슐인 제약학적 단위 제형.
  55. 치료량의 제1, 26, 34, 35, 39, 40, 43 또는 48항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료법을 필요로하는 대상에 있어 종양 세포 성장을 억제하는 치료 방법.
  56. 제54항에 있어서, 대상이 사람 암 환자인 치료 방법.
  57. 제55항에 있어서, 환자가 충실성 종양으로 고통받을 때의 치료 방법.
KR1019997000333A 1996-07-18 1997-07-14 항종양제로 유용한 일루딘 동족체 KR100627746B1 (ko)

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