PL186010B1 - Nowe cyklopeptolidy, szczep grzyba i zastosowanienowych cyklopeptolidów - Google Patents
Nowe cyklopeptolidy, szczep grzyba i zastosowanienowych cyklopeptolidówInfo
- Publication number
- PL186010B1 PL186010B1 PL96326755A PL32675596A PL186010B1 PL 186010 B1 PL186010 B1 PL 186010B1 PL 96326755 A PL96326755 A PL 96326755A PL 32675596 A PL32675596 A PL 32675596A PL 186010 B1 PL186010 B1 PL 186010B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substituted
- amino
- leu
- methyl
- acid residue
- Prior art date
Links
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 23
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 21
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 claims description 21
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005473 octanoic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 5
- VDCLCAXYTCLVQY-CTVGSUQISA-N 2-[(3s,6s,9s,15s,18s,21s,24s,27s)-15,18-di(butan-2-yl)-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,10,16,19,22,28-hexamethyl-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-decaoxo-9,24,27-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-decazabicyclo[28.4.0]tetratriacontan-21-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2CCCCC2C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)CC)C(=O)N(C)[C@H](C(NCC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1)=O)C(C)CC)C(C)C)C1=CC=C(OC)C=C1 VDCLCAXYTCLVQY-CTVGSUQISA-N 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical group OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 2
- 101100095895 Drosophila melanogaster sle gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 claims 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 claims 1
- 108010055795 Integrin alpha1beta1 Proteins 0.000 claims 1
- LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 claims 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-carbazolamine Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- -1 γ-substituted butyric acid residue Chemical class 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ALUQMCBDQKDRAK-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1C=CC=C2SCNC21 ALUQMCBDQKDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCPBNVAQSUDRV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethane-1,1-diol Chemical compound OC(O)CCl QXCPBNVAQSUDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101001027553 Bos taurus Fibronectin Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 101710128836 Large T antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- SXJIZQPZESTWLD-UHFFFAOYSA-N N-[6-(propan-2-ylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamic acid methyl ester Chemical compound C1=C(SC(C)C)C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 SXJIZQPZESTWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 201000007988 cartilage cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- CLUOCCWZZAGLPM-UHFFFAOYSA-N diphenyl-sulfanyl-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=S)(S)C1=CC=CC=C1 CLUOCCWZZAGLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
Abstract
1. Zw iazek o wzorze Ip Ip w którym: A p oznacza reszte kwasu glikolowego ewentualnie podstawiona w pozycji a grupa metylowa; Bp oznacza podstawiona grupa a -amino- ? -metylow a reszte kwasu oktanowego; R 1p oznacza wodór lub grupe metylowa; Cp oznacza reszte tryptofanu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawiona N'-alkoksy (C 1 do C 4); X p oznacza podstawiona w pozycji a grupa am inowa reszte kwasu karboksylow ego (C 2 do C14) oraz Y p oznacza podstawiona grupa a-aminowa lub N-metylo- a-aminowa reszte kwasu karboksylowego (C2 do C 1 0 ). 6. Zastosowanie zwiazku o wzorze Ip Ip w którym: A p oznacza reszte kwasu glikolowego ewentualnie podstawiona w pozycji a grupa metylowa; B p oznacza podstawiona grupa a-amino- ? -metylow a reszte kwasu oktanowego; R 1 p oznacza wodór lub grupe metylowa; C p oznacza reszte tryptofa- nu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawiona N ’-alkoksy (C 1 do C 4 ); X p oznacza podstawiona w pozycji a grupa aminowa reszte kwasu karboksylowego (C2 do C14) oraz Y p oznacza podstawiona grupa a-aminowa lub N-metylo- a-ami- nowa reszte kwasu karboksylowego (C2 do C10) do produkcji leku do leczenia stanów lub chorób, które zwiazane s a z podwy- zszonym poziomem ekspresji czasteczek adhezyjnych. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze Ip
A -B -R Leu-Leu-C -X -Y p p lp p p p
Ip w którym:
Ap oznacza resztę kwasu glikolowego ewentualnie podstawioną w pozycji a grupą metylową;
Bp oznacza podstawioną grupą α-amino-y-metylową resztę kwasu oktanowego;
Rlp oznacza wodór lub grupę metylową;
Cp oznacza resztę tryptofanu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawioną N’-alkoksy (Cj do C4);
Xp oznacza podstawioną w pozycji a grupą aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C].}) oraz
Yp oznacza podstawioną grupą α-aminową lub N-metylo-a-aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do Cd).
W innej odmianie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze Ip'
A '-B -R Leu-Leu-C -X -Y — P P lp P P P
Ip' w którym:
Bp oznacza podstawioną grupą α-amino-y-metylową resztę kwasu oktanowego;
Rtp oznacza wodór lub grupę metylową;
Cp oznacza resztę tryptofanu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawioną N'-alkoksy (C do C4);
Xp oznacza podstawioną w pozycji a grupą aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C14) oraz
Yp oznacza podstawioną grupą α-aminową lub N-metylo-α-aminową resztę kwasu karboksylowego (C1 do C10), a Ap' oznacza resztę kwasu masłowego podstawionego α-hydroksy, która jest podstawiona w pozycji y grupą o wzorze VI
186 010
οις
VI w którym R2 oznacza niższą grupę alkilową C4-C4.
W kolejnej odmianie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze Ip
A -B -R, Leu-Leu-C -X -Y
P P lp P P P
Ip w którym:
Bp oznacza podstawioną grupą a-amino-y-metylową resztę kwasu oktanowego;
Rjp oznacza wodór lub grupę metylową;
Cp oznacza resztę tryptofanu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawioną N'-alkoksy (C, do C4);
Xp oznacza podstawioną w pozycji a grupą aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C44) oraz
Yp oznacza podstawioną grupą α-aminową lub N-metylo-a-aminową. resztę kwasu karboksylowego (C2 do Cd), a Ap oznacza resztę kwasu masłowego podstawionego a -hydroksy, która jest podstawiona w pozycji γ grupą o wzorze VII
VII w którym R oznacza wodór, alkil C-C4 lub fenyl, lub tworzy cykliczny pierścień węglowy z atomem w pozycji 5 pierścienia tiazolilowego.
Przedmiotem wynalazku jest również cyklopeptolid o wzorze VIII, IX lub X
VIII
o
IX
186 010
w postaci wolnej lub w postaci soli.
W kolejnej odmianie przedmiotem wynalazku jest szczep F/94-499709 grzyba zdeponowany za numerem DSM 10275.
Kolejna odmiana wynalazku dotyczy zastosowania związku według wynalazku do produkcji leku do leczenia stanów lub chorób, które związane są z podwyższonym poziomem ekspresji cząsteczek adhezyjnych.
W innej odmianie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze Ip według wynalazku do produkcji leku do leczenia stanów lub chorób, w których pośredniczy czynnik martwicy nowotworu, TNF
Związki o wzorze Ip, Ip', Ip, IV są niniejszym poniżej cytowane jako „związki według wynalazku”, który to termin również obejmuje wszystkie związki według wynalazku, które są w postaci soli lub estru, jak i w postaci wolnej.
Związki według wynalazku zawierają asymetryczne atomy, a zatem mogą występować w licznych postaciach epimerycznych. Wszystkie możliwe epimery, jak i ich mieszaniny diastereoizomeryczne są objęte niniejszym wynalazkiem. Korzystne są te epimery, które wykazują hamowanie aktywności ekspresji cząsteczek adhezji. Ogólnie np. w zastosowaniach farmaceutycznych, zgodnie z wynalazkiem, korzystne będą wykazujące hamowanie aktywności ekspresji cząsteczek adhezji, epimery w postaci czystej lub zasadniczo czystej (tj. wolne lub zasadniczo wolne od epimerów, które nie wykazują hamowania aktywności ekspresji cząsteczek adhezji), tj. zawierające co najmniej 90%, np. co najmniej 95% aktywnego epimeru (tj. zawierające mniej niż 10%o np. mniej niż 5% nieaktywnego epimeru). Najbardziej korzystne związki według wynalazku mają taką samą konformację stereochemiczną pierścienia cyklopeptolidowego, jak szczególnie korzystny związek o wzorze VIII.
Związek o wzorze VIII został wyizolowany z hodowli szczepu grzyba F/94-499709, z próbek, które zostały zdeponowane w DSM-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen zgodnie z klauzulą Traktatu Budapeszteńskiego z 18 września 1995 i oznaczone numerem depozytowym DSM 10275. Charakterystyka szczepu grzyba F/94-499709 jest ujawniona w przykładzie 1.
Próbki szczepu F/94-499709 mogą również być uzyskane z Sandoz Ltd. CH-4002 Bazylea, Szwajcaria,
Niniejszym jest zamieszczona uwaga, że dostęp do próbek DSM 10275 jest ograniczony zgodnie z warunkami postanowienia 28 (4) i (5) EPC.
Związek o wzorze VIII i związki pokrewne mogą być otrzymane w wyniku hodowli F/94-499709 (DSM 10275) lub jego mutanta, lub pochodnej lub podobnego grzyba w pożywce hodowlanej i uzyskanie z niego związków, na przykład jak przedstawiono w przykładzie 2.
Charakterystyka związku o wzorze VIII jest podana w przykładzie 3.
186 010
Związki według niniejszego wynalazku mogą być otrzymane poprzez przeprowadzenie w pochodne związków o wzorach XI lub XII (jak ujawniono niniejszym poniżej) lub VIII, obejmujące:
a) w celu otrzymania korzystnych związków o wzorze Ip
-A -B -R. Leu-Leu-C -X -Y -η p p lp p P p
- Ip” w którym podstawniki są jak zdefiniowane powyżej, przez poddanie reakcji związku o wzorze Ip”, w którym Ap oznacza resztę α-hydroksy-podstawionego kwasu masłowego γ-podstawionego przez -CS-NH2, ze związkiem α -halogenokarbonylowym o wzorze XIII
Hal-CH2-CO-R<5 XIII w którym R^ jest zdefiniowane powyżej i Hal oznacza halogen, lub z acetalem związku o wzorze XIII (Reakcja może być przeprowadzana zgodnie ze znanymi sposobami, np. poprzez reakcję roztworu związku o wzorze II w rozpuszczalniku, obojętnym w warunkach reakcji, np. w dimetyloformamidzie lub pirydynie, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w 60° do 100°C. Końcowe produkty mogą być izolowane i oczyszczane konwencjonalnymi sposobami) lub
b) w celu otrzymania korzystnych związków o wzorze Ip'
A '-B -R. Leu-Leu-C -X -Y -η
P P lp P P P
Ip' w którym podstawniki są jak zdefiniowano powyżej, przez poddanie reakcji związku o wzorze Ip', w którym Ap' oznacza resztę α-hydroksy-podstawionego kwasu masłowego, który jest γ-podstawiony przez -CHO, z alkoksykarbonylometylenotrifenylofosforanem i wyizolowanie związków o wzorze Ip', lub/i, jeśli żądane, wydzielanie związku o wzorze I.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być otrzymane również drogą syntezy chemicznej; na przykład wykorzystując tradycyjne techniki syntezy peptydów. Typowo ostatni etap otrzymywania związków jest etapem cyklizacji, w którym liniowy polipeptyd lub peptolid, zawierający reszty kwasów Ap, Bp, RjpLeu, Leu, Cp, Xp i Yp, połączone razem w odpowiednim porządku, jest poddany cyklizacji w reakcji tworzenia wiązania amidowego lub estrowego.
Związki według wynalazku wykazują aktywność farmakologiczną, są zatem użyteczne jako farmaceutyki. W szczególności związki według niniejszego wynalazku są inhibitorami stymulowanej ekspresji komórkowych, cząsteczek adhezji, zwłaszcza inhibitorami YCAM-1 względem ekspresji selektyny-E i ICAM-1. W szczególności związki według wynalazku są również inhibitorami uwalniania TNF, np. inhibitorami uwalniania TNFa.
Oznaczenia, które mogą być zastosowane celem wykrywania hamowania ekspresji ICAM-1, VCAM-1 i selektyny-E oraz hamowania uwalniania TNFa, przez związki według niniejszego wynalazku, zostały przedstawione poniżej.
Zatem, uwzględniając aktywność tych związków jako inhibitorów ekspresji komórkowych cząsteczek adhezji, związki są użyteczne w leczeniu oraz profilaktyce procesów chorobowych, w których bierze udział ekspresja komórkowych cząsteczek adhezji. Te procesy chorobowe obejmują wiele nabytych i wrodzonych chorób oraz zaburzeń, w których istotną rolę w procesach chorobotwórczych odgrywa aktywowanie leukocytów i modyfikacja potranslacyjna, podkreślając najbardziej, ostre i przewlekłe zapalenia (np. alergia, astma, zapalenie skóry, łuszczyca, uraz reperfuzyjny i wstrząs septyczny), stany autoimmunizacyjne (np.
186 010 cukrzyca, stwardnienie rozsiane i reumatoidalne zapalenie stawów) i neurodegeneracje, w których pośredniczy układ immunologiczny (np. schorzenia nabytego niedoboru odporności). Inne wskazania dla związków według niniejszego wynalazku obejmują przerzuty raka (np. czerniaka, raka kości i chrząstki), miażdżycę tętnic i odrzucenie aloprzeszczepu/heteroprzeszczepu, ponieważ wiadomo, że hamowanie naczyniowych cząsteczek adhezji może znacznie poprawić rokowania przebiegów choroby.
Również związki według niniejszego wynalazku wykazują, aktywność terapeutyczną w hiperproliferacyjnych chorobach skóry (np. łuszczyca), jak również w wielu postaciach złośliwych, w świetle ich aktywności hamującej w submikromolowych stężeniach, podczas testów 72-godzinnych w oznaczeniu opartym na keranocytach, jak również w oznaczeniach proliferacyjnych.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują aktywność hamowania produkcji HIV indukowanej przez TNIa/IL-ó w linii komórek monocytowych U1, co badano testem p 24 ELISA, a zatem są użyteczne w leczeniu chorób niedoboru odpornościowego i wywołanych wirusami, zwłaszcza w leczeniu AIDS.
Ponadto, w świetle swej aktywności jako inhibitorów uwalniania TNF związki, według niniejszego wynalazku, są użyteczne w profilaktyce lub leczeniu chorób lub stanów patologicznych, w których pośredniczy TNF, zwłaszcza TNFa, takich jak np. stany zapalne, choroby autoimmunizacyjne, ciężkie infekcje oraz odrzuty transplantowanych organów lub tkanek łącznie z odrzuceniem aloprzeszczepu i heteroprzeszczepu, np. w leczeniu biorców przy transplantacji serca, płuc, serca-płuc łącznie, wątroby, nerki, trzustki, skóry lub rogówki i do zapobiegania chorobom przeszczep-versus-gospodarz, takich jak choroby następujące po transplantacjach szpiku kostnego.
Związki według mniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu, zapobieganiu lub poprawie stanu zdrowia w chorobach autoimmunizacyjnych i stanach zapalnych, w szczególności w stanach zapalnych o etiologii obejmującej czynnik autoimmunizacji, takich jak zapalenie stawów (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów chronica progrediente i zniekształcające zapalenie stawów) i chorób reumatycznych. Konkretne choroby autoimmunizacyjne, wobec których związki według niniejszego wynalazku mogłyby być zastosowane, obejmują choroby autoimmunizacji hematologicznej (łącznie z np. niedokrwistością hemoliryczną, niedokrwistością aplastyczną, niedokrwistością czerwonokrwinkową i małopłytkowością idiopatyczną), układowy liszaj rumieniowaty, zapalenie wielochrząstkowe, twardziel, ziaminiak Wegenera, zapalenie skórno-mięśniowe, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby, osłabienie mięśni, łuszczycę, zespół Steven-Johnsona, psylozę idiopatyczną, chorobę autoimmunizacyjnego zapalenia jelit (obejmującą np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy i chorobę Crohna), wytrzeszcz w chorobie Basedowa, chorobę Gravesa, sarkoidozę, stwardnienie rozsiane, żółciową pierwotną marskość wątroby, cukrzycę młodzieńczą (cukrzyca typu I), zapalenie błony naczyniowej oka (przedniego odcinka i tylnego odcinka), wysychające zapalenie rogówki i spojówki, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, łuszczycę stawową i zapalenie kłębuszków nerkowych (z i bez zespołu nerczycowego, np. łącznie z idiopatycznym zespołem nerczycowym lub nefroparią z minimalnymi zmianami).
Związki według niniejszego wynalazku są również użyteczne w leczeniu, zapobieganiu lub poprawie stanu zdrowia w astmie, zapaleniu oskrzeli, pylicy płuc, samoistnej rozedmie płuc i innych czopujących i zapalnych chorobach dróg oddechowych.
Związki według niniejszego wynalazku są również użyteczne w leczeniu niepożądanych ostrych i nadostrych reakcji zapalnych, w których pośredniczy TNF, zwłaszcza TNFα, np. ostrych infekcji, na przykład wstrząsu septycznego (np. wstrząsu endotoksycznego i zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych), zapalenia opon, zapalenia płuc; i ciężkich oparzeń; i w leczeniu kacheksji lub zespołu towarzyszącego chorobliwemu uwalnianiu TNF, w wyniku infekcji, raka lub dysfunkcji organów, zwłaszcza pokrewnej AIDS kacheksji, np. towarzyszącej lub będącej wynikiem infekcji HIV.
186 010
Bardziej szczegółowo niniejszy wynalazek również obejmuje praktyczne realizacje takie jak:
A. Sposób hamowania produkcji rozpuszczalnego TNF, zwłaszcza TNFa, lub ograniczania stanu zapalnego pacjenta (tj. u ssaka, zwłaszcza u człowieka) wymagającego takiego leczenia, który to sposób obejmuje podanie skutecznej ilości związku, według niniejszego wynalazku, lub sposób leczenia któregokolwiek z wyżej wymienionych stanów, szczególnie sposób leczenia choroby zapalnej lub autoimmunizacyjnej, lub stanu, np. stwardnienia rozsianego lub reumatoidalnego zapalenia stawów, lub złagodzenia jednego lub więcej objawów któregokolwiek z wyżej wymienionych stanów.
B. Związek, według niniejszego wynalazku, stosowany jako farmaceutyk, np. w profilaktyce lub leczeniu chorób lub stanów patologicznych, w których pośredniczy TNF, np. jako środek immunosupresyjny lub przeciwzapalny, lub stosowany zapobiegawczo, w celu poprawienia stanu zdrowia lub leczenia którejkolwiek z chorób lub stanów opisanych powyżej, np. choroby lub stanu autoimmunizacyjnego lub zapalnego.
C. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek, według niniejszego wynalazku, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem np. stosowana w profilaktyce lub leczeniu chorób, lub stanów patologicznych, w których pośredniczy TNF, np. jako czynnik immunosupresyjny lub przeciwzapalny lub stosowana zapobiegawczo, do poprawienia stanu zdrowia lub leczenia którejkolwiek z chorób lub stanów opisanych powyżej, np. choroby lub stanu autoimmunizacyjnego lub zapalnego.
D. Zastosowanie związku, według niniejszego wynalazku, do wytwarzania leku do zastosowania w profilaktyce lub leczeniu chorób, lub stanów patologicznych, w których pośredniczy TNF, np. jako czynnik immunosupresyjny lub przeciwzapalny, lub zapobiegawczo, do poprawienia stanu zdrowia lub leczenia którejkolwiek z chorób lub stanów opisanych powyżej, np. choroby lub stanu autoimmunizacyjnego łub zapalnego.
Kompozycja może być zastosowana pozajelitowo, doustnie, w aerozolu, poprzez inhalację lub lokalnie i zwykle zawiera jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub zaróbkę i może zawierać dodatki takie jak stabilizatory, i tym podobne.
Dawki zastosowanych związków mogą zmieniać się zależnie od stanu i rodzaju danej choroby, między innymi od tego czy stosuje się je leczniczo czy profilaktycznie oraz od sposobu i drogi podania. Ogólnie jednakże, zadowalające wyniki otrzymano po podaniu doustnym dawek od około 0,05 do około 40 mg/kg/dzień, korzystnie od około 0,4 do około
7,5 mg/kg/dzień, korzystniej od około 0,4 do około 2 mg/kg/dzień, podanych jednorazowo lub w podzielonych dawkach, 2 do 4 razy dziennie. Alternatywnie w przypadku podania pozajelitowego, np. dożylnego i poprzez dożylny wlew kroplowy, mogą być zastosowane dawki od około 0,04 do około 5 mg/kg/dzień, korzystnie od około 0,05 do około 4 mg/kg/dzień i korzystniej od około 0,4 do około 4,0 mg/kg/dzień.
Właściwe dzienne dawki dla człowieka wynoszą zatem, od około 2,5 do około 500 mg doustnie, korzystnie od około 5 do około 250 mg doustnie, korzystniej od około 5 do około 400 mg doustnie; lub około 0,5 do około 250 mg dożylnie, korzystnie od około 2,5 do około 425 mg dożylnie i najkorzystniej od około 2,5 mg do około 50 mg dożylnie.
Związki mogą być podawane jakąkolwiek dogodną drogą, włącznie z jelitową, pozajelitową i miejscową lub przez inhalator. Właściwe, postacie do podawania dojelitowego, i stanowią roztwory do picia, tabletki lub kapsułki. Właściwe postacie do podawania miejscowego obejmują kremy, płyny i tym podobne, o stężeniach związku aktywnego w takich preparatach, w zakresie 0,04 -40%, korzystnie od 0,4% do 4% wagowego. Właściwe postacie dawki jednostkowej do podania doustnego mogą zawierać od 4 do 50 mg związku, zwykle od 4 do 40 mg.
Niniejszy wynalazek jest dalej ujawniony, jedynie celem zilustrowania, w następujących przykładach, które odnoszą się do załączonych wykresów, w których:
Figura 4 przedstawia widmo UV związku o wzorze VIII;
Figura 2 przedstawia widmo IR związku o wzorze VIII;
Figura 3 przedstawia widmo masowe FD związku o wzorze VIII;
186 010
Figura 4 przedstawia widmo masowe FD (po dodaniu LiI) związku o wzorze VIII,
Figura 5 przedstawia widmo protonowe NMR związku o wzorze VIII w CDO3.
Przykład 1: Charakterystyka szczepu F/94-499709 (DSM 10275).
Do scharakteryzowania szczepu F/94-499709 zastosowano następujące pożywki, dla których składniki podano jako ciężar/objętość w dejonizowanej wodzie, a sterylizację termiczną przeprowadzano przez 20 minut w 121°C.
MEA: 2% ekstrakt słodowy, 0,4% ekstrakt drożdżowy, 2% agar.
Szczep F/94-499709 wykazuje następującą charakterystykę, przy punktowej inokulacji w MEA, na szalkach Petriego i inkubacji w ciemności:
Optymalna temperatura wzrostu wynosi od 24 do 30°C. Po 14 dniach inkubacji kolonie osiągnęły średnicę 25 do 32 mm przy 24°C, 30 do 37 mm przy 27°C i 7 do 15 mm przy 33°C. Powyżej 37°C i poniżej 13°C szczep F/94-499709 nie wykazywał jakiegokolwiek wzrostu.
Kolonie wzrastające przy 27°C w ciemności są ogólnie koloru kremowego do jasnopłowożółtego, pozostając raczej płaskie do lekko wzniesionych, z niewielką i ograniczoną, białawą do jasnoszarej, grzybnią rozrodczą rozwiniętą w centrum. Promieniowe bruzdy mogą stać się widoczne i oglądane od spodu ciemniejsze, szare, koncentryczne strefy mogą stać się dominujące. W starzejących się hodowlach grzybnie rozrodcza i wewnętrzna, w centralnych częściach kolonii mogą stać się ciemnoszare, podczas gdy brzegi kolonii pozostają kremowe do jasnopłowożółtych.
Podczas badania mikroskopowego nie zaobserwowano postaci przetrwalnikowych, a zatem szczep F/94-499709 jest próbnie nazwany mycelium sterilum.
Przykład 2: Fermentacja szczepu F/94-499709.
Następujące pożywki i procedury są właściwe do zastosowania w sposobie wytwarzania związku o wzorze VIII poprzez fermentację szczepu F/94-499709. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie składniki pożywek są podane jako ciężar/objętość w dejonizowanej wodzie, a sterylizację termiczną przeprowadzano przez 20 minut w 121 °C.
PCM (wstępne i pośrednie pożywki hodowlane): 2% ekstrakt słodowy, 0,4% ekstrakt drożdżowy, 0,1% agar.
PRM (pożywka w której następuje produkcja): 2% rozpuszczalnej skrobi, 0,5% ekstraktu drożdżowego, 2% glukozy, 2% płynu z moczonej kukurydzy, 0,5% peptonu, 0,2% węglanu wapniowego.
Hodowla wstępna jest wytwarzana przez rozmrażanie dwóch ml zawiesiny zarodników F/94-499709 w ciekłym azocie, szczepienie w 500 ml kolbie Erlenmeyera zawierającej 200 ml PCM i inkubację w 24°C przez siedem dni w wytrząsarce obrotowej przy 200 obr./min.
Celem wytworzenia pierwotnej hodowli pośredniej, hodowlę prowadzono w czternastu 500 ml kolbach Erlenmeyera, każdej zawierającej po 200 ml PCM po inokulacji pięcioma ml hodowli wstępnej.
Wtórna hodowla pośrednia została wytworzona drogą zaszczepienia dwóch 50 litrowych fermentorów, każdy zawierający PCM z 1,4 litra pierwotnej hodowli pośredniej. Fermentację prowadzono przez sześć dni w następujących warunkach: 24°C, 1 litr powietrza/minuta/litr pożywki, płaszczyzny mieszalników obracające się z szybkością 150 obr./min. i pod ciśnieniem 0,5 bara (105 Pa). Celem wytworzenia związku o wzorze VIII i związków pokrewnych, 13 litrów wtórnej hodowli pośredniej szczepiono w każdym z trzech 500 litrowych fermentorów zawierających PRM. Fermentację prowadzono w następujących warunkach: 21°C, 1 litr powietrza/minutę/litr środowiska, powierzchnie mieszalników obracające się najpierw z szybkością 100 obr./min. i stopniowo przyspieszając do 150 obr./min. i pod ciśnieniem 0,5 bara (105 Pa). Po 96 godzinach zebrano 1500 litrów produktu fermentacji i połączono celem odzyskania pożądanego związku o wzorze VIII oraz związków pokrewnych.
Przykład 3: Izolowanie peptolidu o wzorze VIII ze szczepu F/94-99709.
Pożywka bulionowa z 1500 litrowej fermentacji łącznie z 1700 litrami octanu etylu została poddana homogenizacji w reaktorze Dispax i mieszana energicznie przez 3 godziny.
186 010
Fazę organiczną oddzielono przy pomocy rozdzielacza Westfalia. Ten etap ekstrakcji powtórzono, a fazy organiczne odparowano razem pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2745 g ekstraktu. Ekstrakt odtłuszczono poprzez trójstopniową ekstrakcję 40 litrami mieszaniny metanol/woda (9:1) i 40 litrami cykloheksanu. Frakcje metanolowe połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 960 g odtłuszczonego ekstraktu. Ekstrakt ten poddano chromatografii w kolumnie z 15 kg Sefadeks LH20 w roztworze metanolowym, uzyskując 135 g frakcji zawierających peptolid o wzorze VIII. 300 g żelu krzemionkowego impregnowano 135 g otrzymanej frakcji i zaimpregnowany żel krzemionkowy naniesiono na szczyt kolumny zawierającej 1,5 kg żelu krzemionkowego Merck, 0,04 do 0,0063 mm i poddano chromatografii stosując 1 litr mieszaniny eteru tert-butylowometylowego/ cykloheksanu 1:9,2:8,3:7,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2,9: 1, 3 litry MTBE i 3 litry MTBE/ metanolu 95:5. Zebrano frakcje 1-litrowe i analizowano je za pomocą HPLC i TLC. Frakcje 8 i 9 połączono, i odparowano do sucha. Krystalizacja z eteru dostarczyła 21,9 g czystego peptolidu o wzorze VII.Dalsze oczyszczanie ługu macierzystego i frakcji 10 do 13 metodą chromatografii w żelu krzemionkowym H Merck (750 g), w podobny sposób do ujawnionego powyżej, dostarczyły kolejną porcję krystalicznego cyklopeptolidu o wzorze VIII. Stwierdzono, że peptolid ma temperaturę topnienia (t.t.) 143-146°C, po oczyszczaniu w eterze i skręcalność optyczną [α ]D 20 = -233.9° (c=0,908, metanol). Peptolid o wzorze VIII wykazuje wartość IC50 wynoszącą około 2 nM w teście ELISA na komórkach VCAM-1.
Wzór sumaryczny: C5iH83N7O9 (938,3)
Widmo UV w metanolu: Xmax (E') = 290 (5,4), 279 (5,08), 220 (38,1), 197 (55,7), patrz fig. 1
Widmo IR (KBr) przedstawiono na fig. 2
Widmo MS FAB przedstawiono na fig. 3
Widmo MS FAB (z LiL) przedstawiono na fig. 4
Widmo protonowe NMR w CDC^ przedstawiono na fig. 5
MTBE = eter tert-butylowometylowy
VCAM - naczyniowa cząsteczka adhezji
Przykład 4: Synteza pochodnej N 1'-desmetoksylowej związku o wzorze VIII.
Roztwór 4,9 mg związku o wzorze VIII rozpuszczono w 3 ml metanolu i dodano 8 mg palladu na węglu (10%). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 2 godziny, przedmuchano argonem, przesączono i odparowano dostarczając tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki. Związek analizowano metodą chromatografii cienkowarstwowej i spektroskopii NMR uzyskując następujące wyniki.
TLC: żel krzemionkowy, toluen/metanol 9/1, Rf = 0,28.
1H NMR (3 konformery, 56:37:7, zaznaczone przez * ° ’, podane charakterystyczne sygnały): 8,72* (d, J=10Hz, NH); 8,08* (s, br, indol NH); 6,97*, 6,90° (2d, J=2Hz, indol H-2); 6,34° (d, J=9,5Hz, NH); 6,00* (d, J=6,5Hz, NH); 5,83' (d, NH); 5,32° (ddd, PrLeu alfa-H); 5,12°, 5,08* (2q, J=7Hz, kwas mlekowy Me); 4,50* (dd, MeLeu alfa-H); 4,10* (ddd, Leu alfa-H); 3,42 (q, J=7Hz, MeAla alfa-H); 3,43°, 3,19°, 3,12*, 2,93*, 2,53*, 2,35° (6s, NMe): 1,54*, 1,50° (2d, J=7Hz, MeAla alfa-H), 1,38°, 1,24* (2d, J=7Hz, kwas mlekowy alfa-H); 0,57*, -0,01* (2d, J=6,5Hz, Me),-0,19* (ddd, Leu beta-H).
Przykład 5: Synteza pochodnej N1'-metylowej związku o wzorze VIII.
Roztwór 5 mg produktu z przykładu 4 w 0,5 ml suchego DMF zmieszano z 100 ml jodometanu i dodano roztwór 3 mg bis(trimetylosililo)amidku sodu w 0,3 ml DMF. Po 1,5 godz. mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do 0,1 M wodnego roztworu HCl, ekstrahowano octanem etylu i podzielono pomiędzy octan etylu a nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodowym i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie w żelu krzemionkowym (gradient: toluen/metanol = 100/0,25 do 100/2,5) dostarczając tytułowy związek jako bezbarwną piankę. Związek analizowano drogą chromatografii cienkowarstwowej i spektroskopii NMR uzyskując następujące wyniki.
186 010
TLC: żel krzemionkowy, toluen/metanol 9/1, Rf=0,40.
Ή NMR (2 konformery, 60:40, zaznaczone przez * °, podano charakterystyczne sygnały): 8,72* (d, J=10Hz, NH); 6,79*, 6,74° (2s, indol H-2); 6,35° (d, J=9,5Hz, NH); 5,98* (d, J=6,5Hz, NH); 5,32° (ddd, PrLeu alfa-H); 5,12° , 5,08* (2q, J=7Hz, kwas mlekowy Me); 4,50* (dd, MeLeu alfa-H); 4,06* (ddd, Leu alfa-H); 3,73 (s, indol NMe); 3,44°, 3,19°, 3,15*, 2,93*, 2,53*, 2,35°, (6s, NMe); 1,55*, 1,51° (2d, J=7Hz, MeAla alfa-H), 1,39°, 1,24* (2d, J=7Hz, kwas mlekowy alfa-H); 0,57*, -0,09* (2d, J=6,5Hz, Me), -0,32* (ddd, Leu beta-H).
Przykład 6: Ester metylowy kwasu 5-[8,11-diizobutylo-14--l-metoksy-lH-indol-3-ilometylo)-7,13,19,20-tetrametylo-5,17-bis(2-metyloheksylo)-3,6,9,12,15,18,21 -heptaokso-1 -oksa-4,7, 10,13,16,19-heksaazacykloheneikoza-2-ylo]-pent-2-enowego
Roztwór 185 mg związku o wzorze XV (patrz niżej) i 1,26 g metoksykarbonylometylenotrifenylofosforanu w toluenie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie rozpuszczalnik odparowano w próżni, pozostałość poddano chromatografii w żelu LH-20, w kolumnie filtracyjnej w metanolu, frakcje zawierające produkt odparowano w próżni i dalej oczyszczano przez chromatografię w żelu krzemionkowym (eluent: gradient toluen/metanol = 99,5/0,5 do 96/4), dostarczając tytułowy produkt jako bezbarwną, stałą piankę. Produkt liofilizowano z benzenu.
U.I NMR (CDCdj, 3 konformery, 53:41:6, zaznaczone przez * ° ', podane charakterystyczne sygnały): 8,67* (d, J=10Hz, C9AA NH); 7,87* (d, J=10Hz, C9AA NH); 7,80° (d, J=10Hz, NH); 7,69° (d, J=10Hz, NH); 7,45-7,35 (4d, MeMeOTrp H-4', H-7'); 7,23*, 7,22° (2m, MeMeOTrp, H-6'); 7,4 (2m, MeMeOTrp H-5’); 7,06*, 7,00° (2s, MeMeOTrp H-2'); 6,88° (ddd, J=15Hz, J=7Hz, -CH=); 6,76* (ddd, J=15Hz, J=7Hz, -CH=); 6,24° (d, J=10Hz, Leu NH); 6,04* (d, J=6Hz, Leu NH); 5,82°, 5,78* (2d, J-15Hz, C2H-CO); 5,29° (ddd, MeA1a a-H); 5,07-4,98 (m, a-H); 4,92 (dd, MeMeOTrp a-H); 4,86* (ddd, C9 AA a-H) 4,78* (dd, Leu a-H); 4,71 (m, a-H); 4,48* (dd, MeLeu a-H); 4,17* (ddd, Leu a-H); 4,06*, 4,03’, 4,02° (3s, N-OMe); 3,75*, 3,74° (2s, COOMe); 3,43° (s, N-Me); 3,20* (s, MeAla NMe); 3,17° (s, N-Me); 2,92* (s, MeMeOTrp N-Me); 2,52* (s, MeLeu N-Me); 2,47° (s, N-Me); 1,51*, 1,48° (2d, J=7Hz, MeAla β-Me); 1,04 (d, J=6,5Hz, MeLeu Me); 0,98-0,84 (m); 0,63* (d, J=6,6Hz, Leu Me); 0,56', 0,39' (2d); 0,06* (d, J=6,6Hz, Leu Me); -0,11*(ddd,Leu (β-CH).
Analogicznie, jak ujawniono w przykładzie 6, otrzymano ester etylowy.
Materiał wyjściowy o wzorze XV
-A^-RjLeu-Leu-C-^-Y' - XV jest znany (WO 96/03430). W tym wzorze podstawniki mają następujące znaczenia:
B’ = X’ = — NH - CH - CH2 - CH - (CH2)3— CH3 CO CH3
186 010
Υ' =
Ν-CH-CO —
I I ch3 ch3
W następujących przykładach 7-11 te same symbole są stosowane z wyjątkiem, że:
C” =
CH,
CO —
CH-N— I
CH3
R3
Przykład 7: Związek o wzorze IX (tj. związek o wzorze I,
- A-B-RjLeu-Leu-C-Χ-Υ --_J I w którym A - A, R8 = tiazol-2-il, B = B', R1 = CH3, C = C, R3 = OCH3 ™ = podwójne, X = X', Y = Y')
Roztwór 400 mg związku o wzorze I, w którym A = A”, R8 = -CSNH2, B = B', R] = CH3, C = C, R3 = OCH3, -— = podwójne, X = X', Y = Y') i 0,5 ml hydratu chloroacetaldehydu w 8 ml suchego dimetyloformamidu mieszano z 0,5 g 4C sit molekularnych i ogrzewano do 60° przez 5 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przesączono i ekstrahowano 0,1 N HCl. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: gradient toluen/metanol = 99,5/0,5 do 98/2) dostarczając tytułowy związek jako stałą piankę.
Analogicznie jak ujawniono w przykładzie 7 zostały otrzymane następujące związki o wzorze I (A = A, B = B', Rt = CH3, C = C, R3 = OCH3, ™ = podwójne, X = X', Y = Y')
186 010
| Przykład | R, | |
| 8 | stała pianka | |
| 9 | ||
| 10 | ch3 | |
| 11 | N C(CH3)3 |
Materiał wyjściowy tj. związek o wzorze I, w którym A = A, R8 = CSNH2, B = B', R1=CH3, C = C', R4 = OCH3, -— = podwójne, X = X', Y = Y', otrzymano w następujący sposób:
Roztwór 1,1 g związku o wzorze XI (A jest podstawioną α-hydroksylem resztą kwasu masłowego, γ-podstawioną przez -CN, B = B', Rb = CH3, C = C, R4 = OCH3, — = podwójne, X=X', Y = Y') i 1,8 g kwasu difenylofosfnoditionowego w 25 ml izopropanolu ogrzewano do wrzenia przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano roztworem kwaśnego węglanu sodowego i solanką. Po odparowaniu warstwy organicznej surowy produkt oczyszczano chromatograficznie w żelu krzemionkowym (eluent: gradient toluen/metanol = 99,5/0,5 do 98/2) uzyskując wyjściowy związek jako bezbarwną piankę.
Związki z przykładów 4 do 11 wykazują aktywność podobną do związku o wzorze VIII, w pomiarze ELISA komórek VCAM-1.
Widma 'H-NMR^DCh)
Przykład
7. 3 konfonnefy 46:51 :4, 5aznaczona prcez * 0 z 8,7O3* (d,J= 10Hz, LerdPr NH); 7,89* (d, 10Hz, NH); 7,83° (d, J=9Hz,NH); 7,69,7,66 (2d, J=3,3Hz, tiazol H); 7,58 (d, 1=10¾ NH);7,53*, 7,47° (2dm, J=7Hz, MeTrpOMe H-4'); 7,38*, 7,37° (2dm,J=8Hz, MeTrpOMeH-7'); 7,22*. 7,20° (2tm, MeTrpOMe, H-6'); 7,17,7,16 (2d, J=3,3Hz, tiazoI-H); 7,09 (s, MeTrpOMe H-2'); 7,03*, 7,00° (2ddr MeTrpOMe H-51); 6,98° (s, MeTrpOMe H-21); 6,18° (d, 1=10¾ Leu NH); 6,03* (d, J=7Hz, Leu NH); 5,80' (d, J=10Hz, Leu NH); 5,30° (ddd, LeuPr a-H); 5,11* (dd, kwas hydroksymasłowy a-H); 5,05-4,98 (m, a-H); 4,94 (dd, MeTrpOMe a-H); 4,86° (ddd, LeuPr a-H); 4,73 (m, a-H); 4,49* (dd, MeLeu a-H); 4,23* (ddd, Leu a-H); 4,02,
186 010
4,00 (2s, N-OMe); 3,84° (m, a-H); 3,59-3,40 (m); 3,38 (q, J=7Hz, MeAla a-H); 3,33 (s, N-Me); 3,2-2,85 (m); 3,24 (s, N-Me); 3,07 (s, N-Me); 2,93* (s, MeTrpOMe N-Me); 2,53* (s, MeLeu N-Me); 2,49 (s, N-Me); 2,43-2,28 (m); 2,48 (m); 4,98 (m); 4,84 (m); 4,7-4,4 (m); 4,48, 4,46 (2d, J=7Hz, MeAla β-Me); 4,06* (d, J=6,5Hz, MeLeu Me); 4,00-0,84 (m); 0,64* (d, J=6,6Hz, Leu Me); 0,54' (d, J=6,6Hz, Leu Me); 0,35' (d, J=6,6Hz, Leu Me); 0,40* (d, J=6,6Hz, Leu Me); -0,42* (ddd, Leu β-CH).
8. 3 konformery 47:48:5, zaznaczone przez * 0 ': 8,64* (d,J=40Hz, LeuPr NH); 7,82 (2d, 40Hz, NH); 7,63° (d, J=40Hz,NH); 7,23,7,47,7,08,6,97 (4t, arom. H); 7,32,7,28 (2s, tiazol-H); 7,07 (s, MeTrpOMe H-2'); 6,84 (s, MeTrpOMe H-2'); 6,22°(d, J=40Hz, Leu NH); 6,07* (d, J=7Hz, Leu NH); 5,80’ (d, J=40Hz, Leu NH); 5,29° (ddd, LeuPr a-H); 5,20* (dd, MeTrpO-Me a-H); 5,42° (ddt, kwas hydroksymasłowy a-H); 5,03° (ddd, LeuPr a-H); 4,97* (ddd, LeuPr a-H); 4,85 (m, kwas hydroksymasłowy + LeuPr a-H); 4,74° (ddd, Leu a-H); 4,52* (dd, MeLeu a-H); 4,24* (ddd, Leu a-H); 4,02, 3,90 (2s, N-OMe); 3,34 (s, N-Me); 3,22 (s, N-Me); 3f02 (s, N-Me); 2,93 (s, N-Me); 2,53 (s, N-Me); 2,48 (s, N-Me); 4,43,4,42 (2d, J=7Hz, MeAla β-Me); 4,06* (d, J=6,5Hz, MeLeu Me); 0,62* (d, J=6,6Hz, Leu Me); 0,40* (d, J=6,6Hz, Leu Me); -0,04* (ddd, Leu β-CH).
9. 3 konformery 42:52:6, zaznaczone przez * ° ': 8,67* (d,J=40Hz, LeuPr NH); 7,83, 7,80 (2d, 40Hz, NH); 7,63° (dJ=40Hz, NH); 7,55, 7,42, 7,39, 7,36 (4d, MeTrpOMe arom.); 7,22, 7,48, 7,05, 6,97(4dd, MeTrpOMe H-5’, H-6'); 7,06° (s,MeTrpOMe H-2P); 6,88* (s.MeTrpOMe H-2'); 6,22° (d, J=40Hz, Leu NH); 6,02* (d, J-7Hz, Leu NH); 5,77' (d, J=40Hz, Leu NH); 5,30° (ddd, LeuPr a-H); 5,24 * (dd, MeTrpOMe a-H); 5,0 (m, a-H) 4,85 (m, a-H); 4,65 (ddd, Leu a-H); 4,49* (dd, MeLeu a-H); 4,43* (ddd, Leu a-H); 4,03, 3,98 (2s, N-OMe); 3,70 (m); 3,55 (m); 3,45 (q, J=7Hz, MeAla a-H); 3,37,3,20,3,44,2,93,2,52,2,43 (6s, N-Me); 2,73 (m, tetrahydrobenzotiazol); 4,50,4,48 (2d, J=7Hz, MeAla β-Me); 4,04* (d, J=6,5Hz, MeLeu Me);0,58* (d, J=6,6Hz, Leu Me); 0,50' (d, J=6,6Hz, Leu Me); 0,30' (d, J=6,6Hz, Leu Me); 0,03* (d, J=6,6Hz, Leu Me); -0,22* (ddd, Leu β-CH).
40. 3 konformery 44:54 :5, zaznaczone przez * ° ': 8,66* (d, J=40Hz, LeuPr NH); 7,83, 7.84 (2d, 40Hz, NH); 7,63° (d, J=40Hz, NH); 7,57*, 7,43°, 7,38*, 7,36° (4d, J=8Hz, indol-H) 7,24*, 7,48°,7,05, 6,97 (4t, indol-H); 7,06* (s, MeTrpOMe H-2'); 6,88° (s, MeTrpOMe H-2'), 6,70°, 6,69* (2q, J=40Hz, tiazol-H); 6,23° (d, J=40Hz, Leu NH); 6,05* (d, J=7Hz, Leu NH); 5,80' (d, J=40Hz, Leu NH); 5,29° (ddd, LeuPr a-H); 5,4 4° (dd, kwas hydroksymasłowy a-H); 5,04 (m); 4,97 (dd, a-H); 4,85 (m, 2x a-H); 4,69° (ddd, Leu a-H); 4,57’ (dd, a-H); 4,48* (dd, MeLeu a-H); 4,46* (ddd, Leu a-H); 4,03, 3,98 (2s, N-OMe); 3,43 (q, J=7Hz, MeAla a-H); 3,37, 3,20, 3,40, 2,92, 2,52, 2,46 (6s, N-Me); 2,40, 2,39 (2d, J=lHz, Me-tiazol); 4,48, 4,47 (2d, J=7Hz, MeAla β-Me); 4,05* (d, J=6,5Hz, MeLeu d-Me); 0,60* (d, J=6,6Hz, Leu d-Me); 0,52', 0,33' (2d, J=6,5Hz Leu d-Me); 0,05* (d, J=6,6Hz, Leu d-Me); -0,44* (ddd, Leu β-CH).
konformery 47:50:3, zaznaczone przez * ° ': 8,69* (d, J=40Hz, LeuPr NH); 7,79, 7,78 (2d, 40Hz, NH); 7,65° (d, J=40Hz, NH); 7,54*, 7,44°, 7,39*, 7,38° (4d, J=8Hz, indol-H); 7,23*, 7,20°, 7,07, 7,00 (4t, indol-H); 7,04* (s, MeTrpOMe H-2'); 6,85° (s, MeTrpOMe H-2'); 6,7° * (s, tiazol-H); 6,25° (d, J=40Hz, Leu NH); 6,04* (d, J=7Hz, Leu NH); 5,80' (d, J=40Hz, Leu NH); 5,30° (ddd, LeuPr a-H); 5,40° (dd, kwas hydroksymasłowy a-H); 5,02 (m); 4,97 (dd, a-H); 4,85 (m, 2x a-H); 4,72° (ddd, Leu a-H); 4,60' (dd, a-H); 4,50* (dd, MeLeu a-H); 4,47* (ddd, Leu a-H); 4,04, 4,00 (2s, N-OMe); 3,48 (q, J=7Hz, MeAla a-H); 3,44, 3,24, 3,47, 2,92, 2,53, 2,47 (6s, N-Me); 0,97, 0,96 (2s, t-Bu-tiazol); 4,50, 4,49 (2d, J=7Hz, MeAla 0-Me); 4,06* (d, J=6,5Hz, MeLeu d-Me); 0,62* (d, J=6,6Hz, Leu d-Me) 0,53', 0,35' (2d, J=6,5Hz Leu d-Me); 0,07* (d, J=6,6Hz, Leu d-Me); -0,08* (ddd,Leu β-CH).
konformery 44:30:26, zaznaczone przez * ° ': 8,85 (d, CSNH2); 8,60 (d, LeuPr NH); 8,47 (d, CSNH2); 8,03,8,00 (2d, NH); 7,88 (m, CSNH2); 7,6-7,4 (arom.); 6,28* (d, 40Hz, Leu NH); 6,07° (d, 7Hz, Leu NH); 5,87' (d, 9Hz, Leu NH); 5,26* (ddd, LeuPr a-H), 5,22 (dd, hydroksykwas a-H); 5,45-4,95,5,08* (dd, hydroksykwas a-H); 4,83° (ddd, LeuPr a-H); 4,50* (ddd, Leu a-H); 4,37* (dd, MeTrpOMe a-H); 4,25° (ddd, Leu a-H); 4,09, 4,05, 4,03* (3s,
186 010
Ome); 3,89 (m, a-H); 3,65*. 3,63', 3,52° (3q, 7Hz, MeAla a-H); 3,57 (m), 3,17, 3,16, 3,15, 3,22,3,20,3,05,2,92,2,55,2,53 (9s, N-Me); 1,8-1,1; 1,05 (d, 7Hz); 0,99-0,82, 0,60°, 0,55', 0,23', 0,17° (4d, 7Hz, Leu d-Me); -0,15°, -0,17' (ddd, Leu b-CH). PKF 285-916 (tiazol)
Aktywność biologiczna
Aktywność związków, według niniejszego wynalazku, badano oznaczając cytotoksyczność oraz hamowanie ekspresji ICAM-1, VCAM-1 i selektyny E, rozrost komórki, jak również hamowanie uwalniania TNF i odpowiednio oznaczając cytotoksyczność.
Oznaczenia przeprowadzono następująco:
Komórki HaCaT, spontanicznie przekształconej, linii komórek nierakotwórczego keratynocytu o wysoce zachowanej charakterystyce zróżnicowania fenotypu normalnego keratynocytu (Boukamp i wsp., 1988, J. Celi Biol. 106, 761-771) zostały użyte zarówno do oznaczenia rozrostu komórki jak i testu Elisa komórek ICAM-1.
A. Oznaczenie ELISA komórek ICAM-1
I. Keratynocytowy test komórkowy Elisa ICAM-1
Test komórkowy Elisa ICAM-1 stosowany do określania hamowania ekspresji ICAM-1 jest zasadniczo taki jak ujawniony przez Winski i Foster (1992, J. Invest. Dermatol., 99, 48-52). Komórki HaCaT wysiano w 96 studzienkowych szalkach mikrotitracyjnych (2 x 104 komórek/studzienkę w pożywce hodowlanej: DMEM z 5% FCS, 100 U/ml penicyliny, 100 mg/ml streptomycyny, 2 mM flutaminy, 1 mM pirogronianu Na), które wzrastały aż do zlewania się, a następnie inkubowano w świeżej pożywce testowej (takiej jak pożywka hodowlana, ale z 0,5% FCS zamiast 5%), z lub bez - stymulującą pożywką (pożywka testowa + 1000 U/ml IFN-y/3 ng/ml TNF-α zarówno w obecności, jak i nieobecności związku testowanego przez ok. 24 godz. Pożywkę następnie odmyto i warstwy komórek utrwalono 1% paraformaldehydem. Warstwy inkubowano z dostateczną ilością pierwotnych (monoklonalne przeciwciała mysie przeciw-ICAM-1) i wtórnych przeciwciał (przeciwciała kozie przeciw mysiej skonjugowanej peroksydazie). Kolejna reakcja peroksydazy wykorzystuje jako substrat 3-amino-9-etylokarbazol (AEC) i generuje nierozpuszczalny, barwny produkt, który jest łatwo mierzony przez standardowy czytnik szalek mikrotitracyjnych.
II. Pomiar cytotoksyczności
Po zakończeniu reakcji AEC wykrywającej ICAM-1, warstwy Ha-CaT są spłukiwane za pomocą PBS (200 ml), PBS jest usuwany z płytek, które są następnie układane na ręczniku papierowym celem usunięcia nadmiaru cieczy. Dolne powierzchnie szalek mikrotitracyjnych delikatnie wytarto wilgotną chusteczką papierową, a następnie ponownie suchą chusteczką i odczytano absorbancję przy 492 nm. Zanim warstwy mogły wyschnąć dodano do każdej studzienki 0,1 ml 0,1% roztworu fioletu krystalicznego w PBS (przepuszczonego najpierw przez filtr 0,2 mm). Szalki następnie inkubowano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, przemyto starannie 5 x PBS, nadmiar płynu usunięto jak opisano powyżej i absorbancję odczytano ponownie przy 492 nm, zanim warstwy mogły wyschnąć. Odjęcie gęstości optycznych przed i po wybarwianiu dostarcza wartości wynikającej z wybarwienia fioletem krystalicznym i jest zatem powiązane z ilością warstw komórkowych obecnych w studzienkach. Wartości te są stosowane do korygowania wartości AEC.
B. Oznaczenie testem komórkowym Elisa komórek śródbłonka VCAM-1, ICAM-1 i selektyny-E
Oznaczenie opiera się na 96-studzienkowej metodzie testu komórkowego Elisa wykorzystującego linię ludzkich mikronaczyniowych komórek śródbłonka HMEC-1 i ludzkich komórek żyły pępkowej (HUVEC). Komórki wstępnie traktowano przez cztery godziny związkiem testowanym, stymulowano przez kolejne 6-16 godzin TNFα, następnie utrwalano paraformaldehydem celem kolejnej oceny ekspresji VCAM-1, ICAM-1 lub selektyny-E za pomocą pośredniej techniki wybarwiania immunoperoksydazą. Efekty cytotoksyczne określano poprzez zliczanie względnej ilości komórek (barwienie jąder Giemsa) po ekspozycji na związek testowany, w porównaniu ze studzienkami kontrolnymi (tylko rozpuszczalnik
186 010 i pożywki). Związki uzyskiwały wynik pozytywny, jeśli wykazywały >50% hamowania VCAM-1, ICAM-1 lub selektyny E przy stratach komórek <25%.
Metodyka
I. Linia komórkowa: Oznaczenie VCAM-1 i ICAM-1 wykorzystuje unieśmiertelnioną (SV-40 wirusowy duży antygen T) linię komórkową ludzkich mikronaczyniowych komórek śródbłonka (HMEC-1; Ades i wsp., J. Invest. Dermatol. 99: 683-690, 1992). Komórki HMEC-1 konstytutywnie prowadzą ekspresję na niskim poziomie ICAM-1, która jest regulowana w górę przez czynniki pośredniczące stanów zapalnych. Jednakże, komórki te jedynie prowadzą ekspresję VCAM-1 po pobudzeniu przez cytokiny. Badano zależność od dawki i czasu trwania eksperymentów celem określenia optymalnych warunków wywoływania ekspresji VCAM-1 i ICAM-1.
II. Warunki wzrostu: Komórki HMEC-1 hodowano w kolbach T-75 (Nunc) w warunkach standardowych (37°C, 5% CO2) w 1,5 x 106 komórek/ml pożywki hodowlanej (CM = podstawowa pożywka dla komórek śródbłonka [EBM]; Clonetics), uzupełniona 10% FCS, 10 ng/ml ludzkiej EGF (Boehringer), 1 mg/ml hydrokortyzonu (Sigma # 0888), 2,2 g/l NaHCO3, 15 mM Hepes, 0,11 g/l pirogronianu sodowego, 4 mM glutaminy, 100 U/ml penicyliny i 100 mg/ml streptomycyny). Po łagodnej trypsynizacji (0,25% trypsyny + 0,1% EDTA przez 8 min.) i ponownym zawieszeniu, komórki wysiano ponownie, co 2-3 dni w proporcji podziału 1:3.
III. Komórkowy test Elisa VCAM-1 i ICAM-1
96-studzienkowe płaskodenne szalki mikrotitracyjne wstępnie powleczono wołową fibronektyną (FN; Sigma # F1141), a następnie wysiano komórki stosując 2 x 104 komórek/studzienkę w 200 ml EBM pożywce wzrostowej i inkubowano przez noc. Następnego dnia pożywkę hodowlaną (CM) najpierw zastąpiono pożywką do oznaczeń EBM 200 ml/studzienkę (CM uzupełnioną 5% FCS zamiast 10%) i kolejno zastępowano 180 ml pożywki zawierającej zarówno (1) właściwe stężenia związku testowanego, (2) odpowiednie stężenia pożywki ekstrahowanej rozpuszczalnikiem/metanolem, lub (3) tylko pożywkę EBM do oznaczeń i inkubowano przez 4 godziny w 37°C. Każde 96-studzienkowe oznaczenie przeprowadzono w dwóch próbach. Komórki następnie pobudzano poprzez dodanie 20 ml stężonego roztworu cytokiny (2000 U/ml TNFa) i inkubowano przez 16 godz. w 37°C.
Warstwę komórek następnie przemyto 1% paraformaldehydem w pożywce EBM, utrwalano 2% paraformaldehydem przez 15 min. w temperaturze pokojowej i spłukano kilkakrotnie PBS. PBS usunięto z nad komórek i warstwę komórek inkubowano przez 30 min., w PBS zawierającym 10% zwykłej surowicy kozła (NGS). Roztwór NGS zastąpiono przez roztwór 100 ml/studzienkę przeciwciał monoklonalnych przeciw-VCAM-1 lub ICAM-1 i inkubowano przez noc w 4°C. Roztwór mAb następnie usunięto i komórki spłukano kilkakrotnie PBS, a następnie inkubowano z PBS zawierającym 10% NGS przez 30-60 min. w temperaturze pokojowej. Roztwór NSG usunięto i dodano 100 ml roztworu przeciwciał kozła F(Ab')2 i przeciw-mysim IgG skonjugowanym z peroksydazą chrzanową (Tago; rozcieńczenie 1:500 w PBS zawierającym 5% NGS) i szalki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Wtórne przeciwciała następnie usunięto i komórki spłukano PBS, który następnie zastąpiono 150 ml/studzienkę świeżo otrzymanego i przesączonego roztworu AEC (3-amino-9-etylokarbazol; Sigma) i płytki inkubowano przez 45-60 minut w temperaturze pokojowej. Substrat peroksydazy usunięto i komórki spłukano PBS. Odczytano wartości absorbancji AEC na czytniku szalek mikrotitracyjnych przy 550 nm i skorygowano względem „ślepych prób” lub wartości odniesienia przy 690 nm.
IV. Oznaczenie selektyny E: Oznaczenie selektyny E przeprowadzono stosując świeżo wyizolowane HUVEC, zasadniczo jak opisano dla oznaczeń VCAM-1 i ICAM-1 z wyjątkiem krótszej stymulacji TNF(x (6-8 godzin).
186 010
V. Pomiar cytotoksyczności (śmierć komórek w oparciu o wybarwienie jąder);
Komórki śródbłonka odbarwiono poprzez zastąpienie PBS 95% etanolem na 20 min.
(dwie 10 min. zmiany) dokonując oceny mikroskopowej. Komórki opłukano wodą destylowaną i warstwę pokryto 33% roztworem Giemsa w wodzie destylowanej na 5 min. w temperaturze pokojowej. Studzienki następnie przemyto wodą destylowaną i suszono na powietrzu, przez co najmniej 15 min. Dokonano oceny mikroskopowej celem sprawdzenia, że tylko jądra uległy wybarwieniu, zasadniczo bez wybarwienia cytoplazmy. Odczytano wartości absorbancji Giemsa na czytniku szalek mikrotitracyjnych przy 550 nm i skorygowano względem wartości „ślepych prób” (szeregi bez komórek) przy 690 nm.
VI. Ocena danych: Wartości AEC dla konstytutywnych ekspresji VCAM-1 lub selektyny E (niestymulowane studzienki porównawcze) są zasadniczo równe tym dla izotypowo dopasowanych prób porównawczych mAb i stanowią wybarwienie podstawowe. W każdej 96-studzienkowej szalce średnia wartość konstytutywna jest odejmowana od średniej wartości AEC dla każdej grupy stymulowanej cytokiną (EBM i rozpuszczalnik porównawczy jak i substancja testowana), dając w wyniku liczbę, która oznacz ICAM-1 i indukowaną komórkową ekspresję cząsteczek adhezji VCAM-1 i selektyny E (CAM) (cytowaną jako AEC-CAM). Każda wartość AEC-CAM jest następnie dzielona przez odpowiadającą wartość średniej Giemsa, dając w wyniku liczbę przybliżającą względne poziomy ekspresji CAM dla danej gęstości komórek, w oparciu o liczbę jąder (cytowane jako proporcja AEC: Giemsa).
AEC (stymulowana) - AEC (niestymulowana) = AEC-CAM
AEC-CAM/Giemsa = proporcja AEC:Giemsa
A zatem „właściwe” wartości CAM IC50 są określane poprzez porównanie wartości AECGiemsa dla substancji testowanej, z tymi dla stymulowanej próby porównawczej (EBM, rozpuszczalnik). Wartości te są następnie analizowane względem wartości IC50 samej Giemsa. Ścisłe kryteria określćyją czy hamowanie CAM względem wykresu cytoksyczności (Giemsa) wskazuje „rzeczywistą” trafną odpowiedź, za którą winno się podążać.
C. Oznaczenie proliferacji komórek HaCaT
Komórki HaCaT hodowano w DMEM (Gibco # 074-02100) uzupełnioną 2,2 g/l NaHCO3, 0,11 g/l pirogronianu sodowego, 15 mM Hepes, 5%> surowicy płodu cielęcego (FCS), penicyliną (100 U/ml), streptomycyną (100 mg/ml) i glutaminą (celem zwiększenia końcowego stężenia do 4 mM). Celem oznaczenia proliferacji, komórki oddzielono przez trypsynizację, zawieszono w świeżej pożywce i posiano w 96-studzienkowych szalkach mikrotitracyjnych przy końcowej gęstości 4000 komórek/0,2 ml/studzienkę. Po 24 godzinach (dzień 0) pożywkę zastąpiono świeżą pożywką, zawierającą stopniowane stężenia związku testowanego. Po 3 dniach inkubacji w 37°C/5% CO2 stopień proliferacji komórkowej, w porównaniu z próbami kontrolnymi z rozpuszczalnikiem, zmierzono drogą oznaczenia kolorymetrycznego, które mierzy względną masę komórek z użyciem barwnika sulforodaminy B (Skehnan et al., 1990, J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112). „Wyjściowa liczba komórek” jest określana poprzez pomiar względnej masy komórek dnia 0. Wyniki są wyrażone jako % Hamowania = 100 - % absorbancji kontrolnej (gdzie próba kontrolna z rozpuszczalnikiem = 100%) i oznaczają przeciętną ± odchylenie standardowe trzech pomiarów. Krzywa zależna od dawki jest wykreślona semilogarytmicznie i stężenie wymagane dla połówkowego maksymalnego hamowania (IC50) jest określane przez ekstrapolację liniową. Maksymalne hamowanie bez straty komórek jest oznaczone przez „wyjściową liczbę komórek” i zwykle znajduje się pomiędzy 90-98%.
D. Hamowanie uwalniania TNF
I. Komórki jednoj ądrową otrzyenano z knoi obwodowej zdrowych ochotników, stosując rozdział gęstościowh ficoll-hhpaque według sposobu Hansella i wsp. (J. Imm. Methods (1991) 145:105) i stosowano w stężeniach 105 komórek/studoSeobę w RPMI 1640 plus 10% FCS. KdmdhbS inkubowano z serią rozcieńczonych roztworów związków testowanych przez 30 minut w 37°C przed dodaniem IFNy (100 U/ml) i LPS (5 mg/ml), a następnie dalej inbubowaod przez trzy godziny.
186 010
Inkubację zakończono przez odwirowanie przy 1400 obr./min. przez 10 min. TNFa w cieczy nad osadem zmierzono z użyciem komercyjnego testu ELISA (Innotest hTNFa, dostępny z Innogenetics N.V.T Zwijnaarde, Belgia). Związki testowano w stężeniach od 0 do 10 mM. Wyszczególnione związki o wzorze Ip, Ip', Ip', VII, DC i X hamują uwalnianie TNF w tym oznaczeniu z IC50 od około 5 do około nM.
H. Cytotoksyczność
Cytotoksyczność określano na komórkach THP1 (5 x 104/studzienkę), które inkubowano w obecności IFNy (100 U/ml) i LPS (5 mg/ml), w obecności i w nieobecności związku testowanego, przez 24 godziny w 37°C. Procent żyjących i martwych komórek oznaczano drogą odczytu kolorymetrycznego (MTT), który mierzy mitochondrialny enzym dehydrogenazy w żyjących komórkach, jak opisano w Mosman, J. Imm. Methods (1983) 65: 55. Korzystne związki według niniejszego wynalazku typowo wykazywały porównywalnie niską cytotoksyczność w pomiarach według tego oznaczenia, np. IC50 od około 100 do około 1000 nM.
186 010
186 010
Epsilon' (I/g cm)
n·
FIG. 1
186 010
Liczba falowa cm
186 010 <r>
P5·
3-4
X
V» cw
—·-1 'p
S Ξ
FIG. 3
186 010
-i ν3·
CD .
g-i iS-5
Ϊ
S«.
<’R
5?-5 *, δ-5
FIG. 4
R 3 5?
186 010
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze Ip Ap-Bp-RlpLeU-LeU-Cp-Xp-Yp —Ip w którym:Ap oznacza resztę kwasu glikolowego ewentualnie podstawioną w pozycji a grupą metylową;Bp oznacza podstawioną grupą α-amino-y-metylową resztę kwasu oktanowego;RiP oznacza wodór lub grupę metylową;Cp oznacza resztę tryptofanu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawioną N'-alkoksy (Cj do C4);Xp oznacza podstawioną w pozycji α grupą aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C14) orazYp oznacza podstawioną grupą, α-aminową lub N-metylo-a-aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do Cw).
- 2. Związek o wzorze Ip' w którym:-A '-B -R. Leu-Leu-C -X -Yp p lp pppIp' w którym:Bp oznacza podstawioną grupą α-amino-y-metylową resztę kwasu oktanowego;R]p oznacza wodór lub grupę metylową;Cp oznacza resztę tryptofanu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawioną N'-alkoksy (C1 do C4);Xp oznacza podstawioną w pozycji a grupą aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C14) orazYp oznacza podstawioną grupą α-aminową lub N-metylo-α-aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do Cd), a Ap' oznacza resztę kwasu masłowego podstawionego α-hydroksy, która jest podstawiona w pozycji γ grupą o wzorze VI w którym R2 oznacza niższą grupę alkilową C1-C4.
- 3. Związek o wzorze Ip i— A -B -R, Leu-Leu-C -X -Y —1P P lp PPP w którym:IpVI186 010Bp oznacza podstawioną grupą α-amino-y-metylową resztę kwasu oktanowego;Rjp oznacza wodór lub grupę metylową;Cp oznacza resztę tryptofanu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawioną N'-alkoksy (C do C4);Xp oznacza podstawioną w pozycji a grupą aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C14) orazYp oznacza podstawioną grupą α-aminową lub N-metylo-a-aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do Cd), a Ap” oznacza resztę kwasu masłowego podstawionego a-hydroksy, która jest podstawiona w pozycji y grupą o wzorze VII1, w którym R(, oznacza wodór, alkil C4-C4 lub fenyl lub tworzy cykliczny pierścień węglowy z atomem w pozycji 5 pierścienia tiazolilowego.
- 4. Cyklopeptolid o wzorze VIII, IX lub X w postaci wolnej lub w postaci soli.VIIIIX186 010
- 5. Szczep F/94-499709 grzyba zdeponowany za numerem DSM 10275.
- 6. Zastosowanie związku o wzorze IpA -B -R. Leu-Leu-C -X -Y p p lp P P PIp w którym:Ap oznacza resztę kwasu glikolowego ewentualnie podstawioną w pozycji a grupą metylową; Bp oznacza podstawioną grupą α-amino-y-metylową resztę kwasu oktanowego; R^j oznacza wodór lub grupę metylową; Cp oznacza resztę tryptofanu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawioną N’-alkoksy (Ci do C4); Xp oznacza podstawioną w pozycji a grupą aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C14) oraz Yp oznacza podstawioną grupą α-aminową lub N-metylo-α-aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C10) do produkcji leku do leczenia stanów lub chorób, które związane są z podwyższonym poziomem ekspresji cząsteczek adhezyjnych.
- 7. Zastosowanie związku o wzorze IpA -B -R, Leu-Leu-C -X -Y p p lp p p pIp w którym:Ap oznacza resztę kwasu glikolowego ewentualnie podstawioną w pozycji α grupą metylową; Bp oznacza podstawioną grupą α-amino-γ-metylową resztę kwasu oktanowego; R,p oznacza wodór lub grupę metylową; Cp oznacza resztę tryptofanu lub N-metylo-tryptofanu, ewentualnie podstawioną N’-alkoksy (Cj do C4); Xp oznacza podstawioną w pozycji a grupą aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C^) oraz Yp oznacza podstawioną grupą α-aminową lub N-metylo-α-aminową resztę kwasu karboksylowego (C2 do C1()) do produkcji leku do leczenia stanów lub chorób, w których pośredniczy czynnik martwicy nowotworu, TNF.* * *Niniejszy wynalazek dotyczy nowych cyklopeptolidów, ich zastosowania terapeutycznego jako inhibitorów ekspresji cząsteczek adhezji oraz szczepu grzyba.186 010Komórkowe cząsteczki adhezji takie, jak ICAM-1, VCAM-1 i selektyna-E ulegają ekspresji na powierzchni komórek śródbłonkowych i keranocytach dla ICAM-1, w odpowiedzi na prozapalne mediatory obejmujące TNFa, IFNy, IL1 i LPS. Odpowiednie przeciw-łigandy, np. LFA-1, VLA-1 i SLEX ulegają ekspresji na powierzchni krążących komórek krwi. Migracja leukocytów przez śródbłonek w trakcie procesów zapalnych, jak również zewnątrz-naczyniowe oddziaływania komórka-komórka, są regulowane poprzez oddziaływania pomiędzy cząsteczkami adhezji i ich przeciw-ligandami. W konsekwencji inhibitory ekspresji cząsteczek adhezji stwarzają potencjalną możliwość leczenia wielu stanów chorobowych,Cyklopeptolidy są cząsteczkami pierścieniowymi złożonymi z reszt aminokwasowych, połączonych wiązaniami peptydowymi i co najmniej jednej, podstawionej grupą hydroksylową, reszty kwasu karboksylowego, która jest związana wiązaniem estrowym, poprzez swój podstawnik hydroksylowy z sąsiadującą resztą kwasu.Nasze równolegle rozpatrywane zgłoszenie patentowe, opublikowane jako międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 96/03430, ujawnia nowe cykloheptapeptolidy, które są inhibitorami ekspresji ICAM-1, VCAM-1 i selektyny-E. Aktualnie otrzymaliśmy dalsze nowe cykloheptapeptolidy, z tej samej ogólnej klasy związków, o szczególnie pożądanych właściwościach.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9523744.2A GB9523744D0 (en) | 1995-11-21 | 1995-11-21 | Organic compounds |
| GBGB9604406.0A GB9604406D0 (en) | 1996-03-01 | 1996-03-01 | Organic compounds |
| GBGB9613990.2A GB9613990D0 (en) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Organic compounds |
| PCT/EP1996/005123 WO1997019104A1 (en) | 1995-11-21 | 1996-11-20 | Cyclopeptolides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326755A1 PL326755A1 (en) | 1998-10-26 |
| PL186010B1 true PL186010B1 (pl) | 2003-09-30 |
Family
ID=27267982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326755A PL186010B1 (pl) | 1995-11-21 | 1996-11-20 | Nowe cyklopeptolidy, szczep grzyba i zastosowanienowych cyklopeptolidów |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011136A (pl) |
| EP (1) | EP0866801B1 (pl) |
| JP (1) | JP3463691B2 (pl) |
| KR (1) | KR19990071533A (pl) |
| CN (1) | CN1125079C (pl) |
| AR (1) | AR012286A1 (pl) |
| AT (1) | ATE240972T1 (pl) |
| AU (1) | AU712900B2 (pl) |
| BR (1) | BR9611619B1 (pl) |
| CA (1) | CA2237157C (pl) |
| CO (1) | CO4770985A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ154998A3 (pl) |
| DE (1) | DE69628323T2 (pl) |
| ES (1) | ES2200079T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9903810A3 (pl) |
| IL (1) | IL124310A0 (pl) |
| MX (1) | MX9804048A (pl) |
| MY (1) | MY115877A (pl) |
| NO (1) | NO982280L (pl) |
| NZ (1) | NZ322909A (pl) |
| PE (1) | PE22998A1 (pl) |
| PL (1) | PL186010B1 (pl) |
| RU (1) | RU2171260C2 (pl) |
| SK (1) | SK65698A3 (pl) |
| TR (1) | TR199800897T2 (pl) |
| TW (1) | TW450978B (pl) |
| WO (1) | WO1997019104A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002034283A2 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Novartis Ag | Vegh inhibitors and their use |
| WO2005110059A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-11-24 | Chiron Corporation | Treatment of severe community-acquired pneumonia by admistration of tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
| US11339193B2 (en) | 2018-03-29 | 2022-05-24 | Kezar Life Sciences | CDP protein secretion inhibitors |
| CN118319952B (zh) * | 2024-04-09 | 2024-09-20 | 青岛西凯生物技术有限公司 | 一种修复子宫内膜损伤的干细胞制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3832059A1 (de) * | 1988-09-21 | 1990-03-29 | Howaldtswerke Deutsche Werft | Tauchtiefengesteuerte ausblasventil-einrichtung |
| DE3832362A1 (de) * | 1988-09-23 | 1990-03-29 | Sandoz Ag | Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT396108B (de) * | 1991-08-21 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten |
| JPH07109299A (ja) * | 1993-10-13 | 1995-04-25 | Shionogi & Co Ltd | 抗ｈｉｖ物質ペスタヒビン及びその誘導体 |
| KR100378974B1 (ko) * | 1994-07-27 | 2003-10-08 | 노바티스 아게 | 유기화합물 |
| US20040219569A1 (en) * | 1999-07-06 | 2004-11-04 | Fruma Yehiely | Gene identification method |
-
1996
- 1996-11-11 US US09/068,915 patent/US6011136A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 AR ARP960105235A patent/AR012286A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-19 MY MYPI96004794A patent/MY115877A/en unknown
- 1996-11-19 PE PE1996000830A patent/PE22998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-20 AU AU76946/96A patent/AU712900B2/en not_active Ceased
- 1996-11-20 DE DE69628323T patent/DE69628323T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 JP JP51765297A patent/JP3463691B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 ES ES96939867T patent/ES2200079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 HU HU9903810A patent/HUP9903810A3/hu unknown
- 1996-11-20 SK SK656-98A patent/SK65698A3/sk unknown
- 1996-11-20 TR TR1998/00897T patent/TR199800897T2/xx unknown
- 1996-11-20 AT AT96939867T patent/ATE240972T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 EP EP96939867A patent/EP0866801B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 RU RU98111936/04A patent/RU2171260C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 CZ CZ981549A patent/CZ154998A3/cs unknown
- 1996-11-20 WO PCT/EP1996/005123 patent/WO1997019104A1/en not_active Ceased
- 1996-11-20 CA CA002237157A patent/CA2237157C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 NZ NZ322909A patent/NZ322909A/xx unknown
- 1996-11-20 PL PL96326755A patent/PL186010B1/pl unknown
- 1996-11-20 BR BRPI9611619-6A patent/BR9611619B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 CN CN96198477A patent/CN1125079C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 TW TW085114246A patent/TW450978B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 KR KR1019980703806A patent/KR19990071533A/ko not_active Ceased
- 1996-11-20 CO CO96061149A patent/CO4770985A1/es unknown
- 1996-11-20 IL IL12431096A patent/IL124310A0/xx unknown
-
1998
- 1998-05-19 NO NO982280A patent/NO982280L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-05-21 MX MX9804048A patent/MX9804048A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT65910A (en) | Process for preparing oxygen containing macrocyclic organic compounds | |
| JP3425763B2 (ja) | 有機化合物 | |
| JP3921227B2 (ja) | ウイルス治療薬 | |
| PL186010B1 (pl) | Nowe cyklopeptolidy, szczep grzyba i zastosowanienowych cyklopeptolidów | |
| US6476062B2 (en) | Chemokine receptor antagonists | |
| JP3718226B2 (ja) | 環状デプシペプチド | |
| US5338758A (en) | Bicyclic diterpene PAF antagonist compounds | |
| CN119390686B (zh) | 吡咯烷-2,4-二酮类化合物及其制备方法和在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用 | |
| WO2009141786A2 (en) | Anti-inflammatory compounds | |
| JPH09110689A (ja) | 静脈細胞接着分子−１の産生阻害剤及びナピラジオマイシンｓｃ | |
| HK1014011B (en) | Cyclopeptolides | |
| JPH1121297A (ja) | 新規環状ペプチドｐｆ１１７１ａ物質，ｐｆ１１７１ｂ物質，ｐｆ１１７１ｃ物質，ｐｆ１１７１ｄ物質またはｐｆ１１７１ｅ物質およびその製造法 | |
| JPH08301862A (ja) | Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ種の抗生物質シリアノンおよびその化学誘導体並びにその製造法および使用 | |
| JPH11255756A (ja) | ４−（置換アミノカルボニル）オキサゾール誘導体及び抗癌剤 |