PL181453B1 - Farmaceutyczna kompozycja aerozolowa i sposób wytwarzania kompozycji aerozolowej PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Farmaceutyczna kompozycja aerozolowa i sposób wytwarzania kompozycji aerozolowej PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181453B1
PL181453B1 PL95319342A PL31934295A PL181453B1 PL 181453 B1 PL181453 B1 PL 181453B1 PL 95319342 A PL95319342 A PL 95319342A PL 31934295 A PL31934295 A PL 31934295A PL 181453 B1 PL181453 B1 PL 181453B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition according
drug
hydrogen
group
integer
Prior art date
Application number
PL95319342A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319342A1 (en
Inventor
Li Li-Bovet
Keith A Johnson
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Inc filed Critical Glaxo Wellcome Inc
Publication of PL319342A1 publication Critical patent/PL319342A1/xx
Publication of PL181453B1 publication Critical patent/PL181453B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Abstract

1 Farm aceutyczna k om pozycja aerozolow a, z n a m ien n a ty m , z e zaw iera lek w postaci czastek, flu orow eglow y lub zaw ierajacy w odór chloroflu orow eglo- w y propelent oraz srodek p ow ierzch n iow o czynny o w zorze ogólnym (Ia) lub (Ib) R 1 oznacza RF(CH 2 )a-(C H = C H )b-(C H 2)c-(C H =C H )d-(C H 2)e-A -, R F-(C H 2)fO C H 2C H (C H 2O H )C H 2-A -, RF ( C H 2)g-OC H 2C H (C H 2O H )-A - , g d zie -A - ozn acza -O -, -C (O )O-, -R 6 (R 7)N +-, (gd zie kazdy z R6 i R 7 oznacza C 1-C4 alkil lub hydroksyetyl), -(C H 2)1-, gd zie t=0 lub 1 albo -C (O )N (R 9) (C H 2)q-B , g d zie q ozn acza liczb e calk ow ita od 0 do 12, B oznacza -O - lub -C( O )-, a R 9 oznacza atom wodoru lu b R 6, i sum a a + c+e w yn osi od 0 d o 17, su m a b+d w yn osi od 0 do 1 2 , a k azd y sposród f oraz g w yn osi od 1 do 1 2 ; R F-(C H 2-C H 2- O) h-; RF (C H (C H 3)C H 2O) h-, RF-(-C H 2-C H 2-S )h-, g d zie h w yn osi od 1 d o 1 2 , a R F oznacza grupe zaw ierajaca fluor o jed nym z nastepujacych w zorów (a) F (C F 2) 1 , gd zie i w yn osi od 1 do 18; (b) (CF3 )2 CF(CF2 )j, g d zie j w y n o si od 0 do 8 (c) RF 1(C F 2C F(C F3))k-, g d zie k w yn osi od 1 do 4, a RF1 ozn acza grupe C F 3-, C2F3 lub CF3) 2CF-, ( d ) RF2(R F3)C F O (C F 2CF2) 1, g d zie 1 w ynosi od 1 do 6 , a kazdy z R F2 i RF3 ozn acza nie-zalez n e CF3-, C 2F5-, n -C 3F7- lub C F3C F2 C F(C F3)-, albo RF2 i RF3 oznaczaja razem -( C F 2)4- lub -(C F 2)5-, albo (e) jed n a ze struktur od (a) do (d), w której jed en lub w iecej atom ów fluoru zastapionych jest jednym lub w ielom a atom am i w odoru lub brom u i/lub co naj- m niej dw om a ato-m am i chloru w takiej proporcji, ze co najmniej 50% atom ów p olaczon ych z e szkiele-tem w eglow ym w RF stan ow ia atom y fluoru, a Rf zawiera co najmniej 4 atom y fluo-ru, r rów ne je st 0 lub 1 , R 2 oznacza R 1 , atom wodoru lub grupe OR g d zie R ozn acza nasycony lub nienasycon y C 1-C20 alkil lub C3-C 20 acyl oraz w przypadku gd y r rów n e jest 1, to R 1 i R 2 m o g a zam ien ic sie sw o im i p ozycja- m i; a kazdy z X i Y ozn acza n iezalezn ie grupe hydroksylow a -O C H 2C H (O H )C H 2 OH, PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja aerozolowa i sposób wytwarzania kompozycji aerozolowej. Kompozycja według wynalazku służy do podawania leków przez wdychanie.
Zastosowanie aerozolu do podawania leków jest znane od szeregu dziesięcioleci. Takie aerozole zazwyczaj zawierają lek, jeden lub więcej chlorofluorowęglowych propelentów oraz środek powierzchniowo czynny lub rozpuszczalnik taki jak etanol. Do najczęściej stosowanych propelentów aerozoli dla leków należały propelent 11 (CC13F) i/lub propelent 114 (CF2C1CF2C1) z propelentem 12 (CC12F2). Jednakże obecnie uważa się, że propelenty takie powodują degradację ozonu w stratosferze i z tego względu istnieje zapotrzebowanie na dostarczenie kompozycji aerozolowych dla leków, w których stosuje się tak zwane „przyjazne dla ozonu” propelenty.
Klasę propelentów, które, jak się uważa, wykazują minimalne działanie polegające na wyczerpywaniu ozonu w porównaniu ze. zwykłymi związkami chlorofluorowęglowymi należą związki fluorowęglowe oraz związki chlorofluorowęglowe zawierające wodór; szereg medycznych kompozycji aerozolowych przy zastosowaniu takich układów propelentów ujawniono np. w EP 0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 i WO91/14422. Wszystkie te
181 453 zgłoszenia dotyczą wytwarzania sprężonych aerozoli do podawania leków i pozostawiają nie rozwiązane problemy ze stosowaniem nowej klasy propelentów, zwłaszcza problemy stabilności związane z wytworzoną kompozycją farmaceutyczną, we wszystkich zgłoszeniach proponuje się dodawanie jednego lub więcej środków pomocniczych takich jak alkohole, alkany, eter dimetylowy, środki powierzchniowo czynne (w tym fluorowane i niefluorowane środki powierzchniowo czynne, kwasy karboksylowe, polietoksylany itp.), a nawet zwykłe propelenty chlorofluorowęglowe w niewielkich ilościach, tak aby zminimalizować potencjalne zagrożenie dla ozonu.
Wiadomo, że fluorowane środki powierzchniowo czynne można stosować w celu stabilizowania mikronizowanych zawiesin leków w propelentach wodorofluorowęgl owych takich jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a); patrz np. patent US5126123, WO91/11173, WO91/14422 i WO92/00062. Nieoczekiwanie stwierdzono, że konkretną grupę fluorowanych środków powierzchniowo czynnych można zastosować do wytwarzania nowych kompozycji aerozolowych, przy czym może to być korzystne z punktu widzenia zmniejszenia osadzania się leku, wzrostu trwałości itp.
W związku z tym w jednym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja aerozolowa, która zawiera lek w postaci cząstek, fluorowęglowy lub zawierający wodór chlorofluorowęglowy propelent, oraz środek powierzchniowo czynny o wzorze ogólnym
1
R--CH RCH „ i 2I 2 o
II η (R2-CH)r O iub CH-O-^-X '112 Y CH2-°-f-xr-ch
Y (la)(Ib)
R1 oznacza:
RF(CH2)a-(CH=CH)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CH2)e-A-;
Rf-(CH2)/)CH2CH(CH2OH)CH2-A-;
RF-(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
gdzie - A- oznacza -0-, -C(0)0-, -R6(R7)N+-, (gdzie każdy z R6 i R7 oznacza CrC4 alkil lub hydroksyetyl), -(CH2)t-, gdzie t=0 lub 1 albo -C(O)N(R9) (CH2)q-B, gdzie q oznacza liczbę całkowitąod O do 12, B oznacza -O- lub -C(0)- a R9 oznacza atom wodoru lub R6, a suma a + c + e wynosi od O do 17, zwłaszcza od O do 11, suma b+d wynosi od O do 12, a każdy spośród f oraz g wynosi od 1 do 12;
RF-(CH2-CH2-O)h-;
RF-(CH(CH3)CH2O)h-;
RF-(-CH2-CH2-S)h-, gdzie h wynosi od 1 do 12; a
Rf oznacza grupę zawierającą fluor o jednym z następujących wzorów:
(a) F(CF2)j, gdzie i wynosi od 1 do 19, zwłaszcza od 2 do 12;
(b) (CF3)2CF(CF3)j, gdzie j wynosi od O do 8 (c) RFl(CF2CF(CF3))k-, gdzie k wynosi od 1 do 4, a RF1 oznacza grupę CF3-, C2F5 lub (CF3)2CF-, (d) Rf2(Rf3)CFO(CF2CF2)|, gdzie 1 wynosi od 1 do 6, a każdy z RF2 i RF3 oznacza niezależnie CF3-, C2F5-, n-C3F7- lub CF3CF2CF(CF3)-, albo RF2 i RF3 oznaczają razem
-(CF2)4- lub -(CF2)5-, albo (e) jedną ze struktur od (a) do (d), w której jeden lub więcej atomów fluoru zastąpionych jest jednym lub więcej atomami wodoru lub bromu i/lub co najmniej dwoma atomami
181 453 chloru w takiej proporcji, że co najmniej 50% atomów połączonych ze szkieletem wę glowym w RF stanowią atomy fluoru, a Rf zawiera co najmniej 4 atomy fluoru;
r równe jest 0 lub 1;
R2 oznacza R1, atom wodoru lub grupę OR gdzie R oznacza nasycony lub nienasycony Cl-C20 alkil lub C3-C20 acyl oraz w przypadku gdy r równe jest 1, to R1 i R2 mogą zamienić się swoimi pozycjami, a każdy z X i Y oznacza niezależnie grupę hydroksylową
-OCH2CH(OH)CH2OH;
-O(CH2CH2O)tR3, gdzie t oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę C]-C4 alkilową;
-NR4R5 lub N+R4R5R8, gdzie każdy z R4, R5 i R8 oznacza niezależnie atom wodoru; grupę CrC4 alkilową, grupę-CH2CH2O(CH2CH2O) SR3, w której s oznacza liczbę całkowita od 1 do 5, albo też R4 i R5 tworzą razem grupę -(CH2)q, w której q oznacza liczbę całkowita od 2 do 5, bądź też z R4 i R5 wraz z atomem azotu tworzą grupę morfolinową;
-O(CH2)pZ, w której Z oznacza grupę kwasu 2-aminooctowego, -NR4R5 lub N+R4R5R8, w której R8 ma to samo znaczenie co R4 i R5, natomiast p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, z tym że X i Y nie oznaczają równocześnie grup hydroksylowych lub zjonizowanych form pochodzących od grupy hydroksylowej.
Związki o wzorach (la) i (Ib) opisane są w EP-0478686, kto w EP-0478686, który wprowadza się jako źródło literaturowe, a odpowiednie związki o wzorach (la) i (Ib) oraz sposoby ich wytwarzania można łatwo ustalić na podstawie tego źródła. Jednakże stwierdzono, że konkretna grupa związków o wzorze (la) jest szczególnie przydatna do stosowania w kompozycjach według wynalazku.
W związku z tym w kolejnym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja aerozolowa, która zawiera lek w postaci cząstek, fluorowęglowy lub zawierający wodór chlorofluorowęglowy propelent, oraz środek powierzchniowo czynny o wzorze ogólnym (I)
O
CnF2n+1(CH2)ra-C-OCH
O (I)
CnF2n+1(CH2)m-C-O-CH , 0 (-) |tn2
CH2-O-P-O-CH2CH2N-R o 13 R w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 18, zwłaszcza od 2 do 12; m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 17, zwłaszcza od 0 do 11; a każdy z R1, R2 i R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę CM alkilową. Do szczególnie korzystnych związków o wzorze (I) należą fluorowane fosfatydylocholiny, w których każdy z R1, R2 i R3 oznacza metyl, n oznacza liczbę całkowita od 4 do 8, zwłaszcza 4 lub 6, natomiast m oznacza liczbę całkowitą od 4 do 10, zwłaszcza 4, 6 lub 10.
Pewne związki o wzorze (I) mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych. Należy zdawać sobie sprawę, że związki o wzorze (I) obejmują wszystkie izomery optyczne związków o wzorze (I) oraz ich mieszaniny, w tym ich mieszaniny recemiczne.
W przeciwieństwie do istniejącego stanu wiedzy środki powierzchniowo czynne stosowane do wytwarzania kompozcyji według wynalazku stanowią skuteczne stabilizatory przy niskich stężeniach w stosunku do leku. I tak środek powierzchniowo czynny stosuje się dogodnie w ilości
181 453 w zakresie od 0,005 do 20% wagowych, zwłaszcza od 0,05 do 20% wagowych, w szczególności od 0,05 do 15% wagowych, przede wszystkim od około 0,1 do około 10% wagowych, a korzystnie od 0,5 do około 10% wagowych w stosunku do leku.
Wielkość cząstek (mikronizowanego) leku powinna być taka, aby umożliwić wdychanie zasadniczo całego leku do płuc po podaniu kompozycji aerozolowej i w związku z tym powinna wynosić poniżej 100 pm, dogodnie poniżej 20 pm, a korzystnie 1-10 pm, np. 1-5 pm.
Ostateczna kompozycja aerozolowa dogodnie zawiera 0,005-10% wagowych, korzystnie 0,005-5% wagowych, a zwłaszcza 0,01 -1,0% wagowych leku w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
Do leków, które można podawać w kompozycjach aerozolowych według wynalazku należy dowolny lek przydatny w terapii inhalacji i który może być zasadniczo całkowicie nierozpuszczalny w wybranym propelencie. W związku z tym odpowiednie leki wybrać można np. spośród środków przeciwbólowych takich jak kodeina, dihydromorfina, ergotamina, fentanyl lub morfina; preparaty przeciw anginie, np. diltiazem; środki przeciwalergiczne, np. kromoglikan, ketotifen lub nedokromil; środki przeciwinfekcyjne, np. cefalosporyny, penicyliny, streptomycyna, sulfonamidy, tetracykliny i pentamidyna; środki przeciwhistaminowe, np. metapirylen; środki przeciwzapalne, np. beklometazon, fluinisolid, budesonid, tipredan, triamcinolon, acetonid lub flutikazon; środki przeciwkaszlowe, np. noskapina; środki rozszerzające oskrzela, np. efedryna, adrenalina, fenoterol, formoterol, izoprenalina, metaproterenol, fenylofiyna, fenylopropanoloamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetaryna, tulobuterol, orciprenalina lub (-)-4-amino-3,5-dichloro-a- [[[6-[2-(2-pirydynylo) etoksy] heksylo]amino]metylo]benzenometanol; diuretyki, np. amiloryd; środki przeciwcholinergiczne; np. ipratropium, atropina lub oksytropium; hormony, np. kortyzon, hydrokortyzon lub prednisolon; ksantyny, np. aminofilina, teofilinian choliny, teofilinian lizyny lub teofilina; oraz terapeutyczne białka i peptydy, np. insulina lub glukagon. Dla specjalisty zrozumiałe jest, że gdy jest to odpowiednie, leki można stosować w postaci soli (np. soli z metalami alkalicznymi lub aminami albo soli addycyjnych z kwasami) lub estrów (np. estrów niższo-alkilowych) lub solwatów (np. hydratów), tak aby zoptymalizować aktywność i/lub stabilność leku i/lub zminimalizować rozpuszczalność leku w propelencie.
Do szczególnie korzystnych leków do podawania przy wykorzystaniu kompozycji aerozolowych według wynalazku należą środki przeciwalergiczne, środki rozszerzające oskrzela i przeciwzapalne steroidy stosowane w leczeniu zaburzeń oddechowych takich jak astma, na drodze terapii inhalacyjnej, takie jak np. kromoglikan (np. w postaci soli sodowej), salbutamol (np. w postaci wolnej zasady lub siarczanu), salmeterol (np. w postaci soli ksynafonianowej), terbutalina (np. w postaci siarczanu), reproterol (np. w postaci chlorowodorku), ester beklometazonu (np. dipropionian), ester flutikazonu (np. propionian) lub (-)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pirydynylo)etoksy]heksylo]amino]metylo]benzenometanol. Szczególnie korzystnie stosuje się salmeterol, zwłaszcza ksynafonian salmeterolu, salbutamol, propionian flutikazonu, dipropionian beklometazonu oraz ich fizjologicznie tolerowane sole i solwaty.
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że kompozycje aerozolowe według wynalazku mogą w razie potrzeby zawierać kombinację dwóch lub więcej substancji czynnych. Kompozycje aerozolowe zawierające dwie substancje czynne (w zwykłym układzie propelentowym) sąznane, np. w leczeniu zaburzeń oddechowych takich jak astma. W związku z tym przedmiotem wynalazku są także kompozycje aerozolowe według wynalazku, które zawierają dwa lub więcej leków w postaci cząstek. Odpowiednie kombinacje środków rozszerzających oskrzela stanowią kompozycje aerozolowe efedryny z teofiliną, fenoterolu z ipratropium oraz izoetaryny z fenyloefedryną.
Korzystne kompozycje aerozolowe według wynalazku zawierają (a) skuteczną ilość leku rozszerzającego oskrzela w postaci cząstek, (b) skuteczną ilość środka przeciwzapalnego w postaci cząstek, korzystnie steroidowego środka przeciwzapalnego, (c) fluorowęglowy lub zawierający wodór chlorofluorowęglowy propelent oraz (d) środek powierzchniowo czynny o wzorze ogólnym (I). Szczególnie korzystne kompozycje aerozolowe według wynalazku zawierają środki rozszerzające oskrzela takie jak salbutamol (np. w postaci wolnej zasady lub siarczanu), sal181 453 meterol (np. w postaci soli ksynafonianowej) lub izoprenalina w kombinacji ze steroidem przeciwzapalnym takim jak ester beklometazonu (np. dipropionian) lub ester flutikazonu (np. propionian). W innym wariancie kompozycje aerozolowe mogą zawierać środek rozszerzający oskrzela w kombinacji ze środkiem przeciwalergicznym takim jak kromoglikan (np. w postaci soli sodowej). Szczególnie korzystne sąkombinacje izoprenaliny z kromoglikanem sodu, salmetarolu z propionianem flutikazonu lub salbutamolu z dipropionianem beklometazonu.
Jako propelenty stosowane w kompozycjach według wynalazku można zastosować dowolny związek fluorowęglowy lub zawierający wodór związek chloro fluorowęglowy, albo ich mieszaniny o takiej prężności par, aby stanowiły skuteczne propelenty. Korzystnie propelent jest nierozpuszczalnikiem leku. Do odpowiednich propelentów należą CM-zawierające wodór związki chlorofluoroweglowe takie jak CH2C1F, CC1F2CHC1F, CF3CHC1F, CHF2CC1F2, CHC1FCHF2, CF3CH2C1 i CC1F2CH3; CM-zawierające wodór związki fluorowęglowe takie jak CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 i CF3 CHFCF3; oraz związki perfluorowęglowe takie jak CF3CF3 i CF3CF2CF3.
Gdy stosuje się mieszaniny związków fluorowęglowych lub zawierających wodór związków chlorofluorowęgl owych mogą to być mieszaniny wyżej wymienionych związków lub mieszanin, korzystnie mieszaniny dwuskładnikowe, z innymi związkami fluorowęglowymi lub zawierającymi wodór związkami chlorofluorowęglowymi, np. CHC1F2, CH2F2 i CF3CH3. Korzystnie jako propelent stosuje się pojedynczy związek fluorowęglowy lub zawierający wodór związek chlorofluorowęglowy. Do szczególnie korzystnych propelentów należą C].4-zawierające wodór związki fluorowęglowe takie jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (CF3CH2F) oraz 1,1,1,2,3,3,3 -heptafluoro-n-propan (CF3CHFCF3).
Pożądane jest, aby kompozycje według wynalazku nie zawierały składników, które mogą powodować rozkład ozonu w stratosferze. W szczególności pożądane jest, aby kompozycje były zasadniczo pozbawione związków chlorofluorowęglowych takich jak CC13F, CC12F2 i CF3CC13.
Propelent może dodatkowo zawierać lotny środek pomocniczy taki jak nasycony środek pomocniczy taki jak nasycony węglowodór, np. propan, n-butan, izobutan, pentan i izopentan, albo eter dialkilowy, np. eter dimetylowy. Zasadniczo do 50% wagowych propelentu może stanowić lotny węglowodór, np. 1-30% wagowych. Jednakże korzystne są kompozycje zasadniczo wolne od lotnych środków pomocniczych. W pewnych przypadkach pożądane może być dodawanie odpowiednich ilości wody, która może dogodnie modyfikować właściwości dielektryczne propelenta.
Do polarnych współrozpuszczalników, które można wprowadzać do kompozycji według wynalazku należą (np. C2-6)alifatyczne alkohole i poliole takie jak etanol, izopropanol i glikol propylenowy oraz ich mieszaniny. Korzystnie stosuje się etanol. Zasadniczo należy dodać niewielkie ilości (np. 0,05-3% wagowe) polarnego współrozpuszczalnika, aby poprawić dyspergowanie, natomiast użycie go w ilościach ponad 5% wagowych może niekorzystnie doprowadzić do rozpuszczenia leku. Kompozycje korzystnie zawierają mniej niż 1% wagowy, np. około 0,1% wagowego polarnego współrozpuszczalnika. Polamość można oznaczyć np. sposobem opisanym w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0327777,
Oprócz środków powierzchniowo czynnych o wzorze ogólnym (I) kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać jeden lub więcej dodatkowych składników stosowanych zazwyczaj przy wytwarzaniu farmaceutycznej kompozycji aerozolowej. Do takich dodatkowych składników należy, ale nie wyłącznie, jeden lub więcej zwykłych środków powierzchniowo czynnych określonych poniżej, które stanowią środki fizjologicznie tolerowane przy wdychaniu i maskujące smak, jeden lub więcej cukrów, buforów, antyutleniaczy, woda oraz stabilizatory chemiczne.
Do przykładowych zwykłych fizjologicznie tolerowanych środków powierzchniowo czynnych należy kwas oleinowy, trioleinian sorbitanu (Span®), monooleinian sorbitanu, monolaurynian sorbitanu, monolaurynian polioksyetyleno(20)-sorbitanu, monooleinian polioksyetyleno (20)-sorbitanu, naturalna lecytyna, eter oleilo-polioksyetylenowy(2), eter stearylopolioksyetylenowy(2), eter laurylo-polioksyetylenowy(4), blokowe kopolimery tlenku etylenu z tlen10
181 453 kiem propylenu, syntetyczna lecytyna, dioleinian glikolu dietylenowegó, oleinian tetrahydrofiirfurylu, oleinian etylu, mirystynian izopropylu, monooleinian glicerylu, monostearynian glicerylu, monorycynolan glicerylu, alkohol etylowy, alkohol stearylowy, glikol polietylenowy 400, chlorek cetylopirydyniowy, chlorek benzalkoniowy, oliwa, monolaurynian glicerylu, olej kukurydziany, olej bawełniany i olej słonecznikowy. Do korzystnych środków powierzchniowo czynnych dodawanych do kompozycji farmaceutycznej według wynalazku należy lecytyna, kwas oleinowy i trioleinian sorbitanu.
Dogodnie kompozycje aerozolowe według wynalazku mogą zawierać 0,0001-50% wagowych, korzystnie 0,001-20, np. 0,001-1% wagowy cukru w stosunku dó całkowitej wagi kompozycji. Zazwyczaj stosunek leku do cukru wynosi od 1:0,01 do 1:100, korzystnie od 1:0,1 do 1:10. Do typowych cukrów, które można zastosować,, takie jak sacharoza, laktoza i dekstroza, korzystnie laktoza, oraz cukry redukujące takie jak mannitol i sorbitol, mogąbyć mikronizowane lub zmielone.
Szczególnie korzystne rozwiązanie wynalazku stanowi farmaceutyczna kompozycja aerozolowa zasadniczo jedne lub więcej leków w postaci cząstek, jeden lub więcej fluorowęglowych lub zawierających wodór chlorofluorowęglowych propelentów oraz środek powierzchniowo czynny o wzorze (I).
Środki powierzchniowo czynne według wynalazku wytwarzać można powszechnie znanymi sposobami, co można np. stwierdzić w źródle, EP-0478686, zasadniczo w sposób opisany poniżej. Odpowiedni sposób wytwarzania środków powierzchniowo czynnych o wzorze (I)
O
O On^CH^-cwcH (i)
o ||(-)
polega na tym, ze poddaje się reakcji związek o wzorze (II) O
O ąF^JCH^^C-OCH (ID
O JI CH7-O-P-Hal
Hal w którym Hal oznacza atom chlorowca wybrany spośród atomów fluoru, chloru, bromu i jodu, (i) ze związkiem o wzorze (ΙΠ) i
f(+) 2 (_} h-o-ch2ch2n-r l (III)
181 453 w którym L oznacza ujemnie naładowany przeciwjon, np. halogenek, albo grupę alkilolub arylosulfonyloksylową, np. mesylan lub tosylan, oraz (ii) ze środkiem hydroksylu)ącym, np. z wodą. Dogodnie reakcję można przeprowadzić w obecności chlorowanego rozpuszczalnika organicznego takiego jak chloroform itp. oraz zasadowego ośrodka, np. pirydyny itp.
Związki o wzorach (Π) i (ΙΠ) są znane i jak to wspomniano powyżej, EP-0478686 stanowi odpowiedni znany dokument, który można zacytować.
Kompozycje według wynalazku wytwarzać można przez dysperowanie leku i środka powierzchniowo czynnego w wybranym propelencie w odpowiednim pojemniku, np. z wykorzystaniem ultradźwięków. Proces dogodnie przeprowadza się w bezwodnych warunkach, tak aby wyeliminować jakiekolwiek niekorzystne oddziaływania wilgoci na stabilność zawiesiny.
Stabilność chemicznąi fizyczną oraz dopuszczalność farmaceutyczną kompozycji aerozolowych według wynalazku można oznaczyć sposobami znanymi specjalistom. Tak np. stabilność chemiczną kompozycji można oznaczyć metodą HPLC, np. po dłuższym przechowywaniu produktu. Dane dotyczące stabilności fizycznej można uzyskać z innych znanych tachnik analitycznych takich jak np. badania przeciekania, test dozowania przez zawór (średnia waga dawki przy jednym zadziałaniu), test powtarzalności dawki (ilości substancji czynnej przy jednym zadziałaniu) oraz analiza rozkładu rozpylonej mgły.
Stabilność zawiesiny kompozycji aerozolowych według wynalazku jest szczególnie znacząca, przy czym można ją określić znanymi technikami, np. mierząc rozrzut wielkość kłaczr ków w aparacie z rozproszeniem świata padającego od tyłu, albo mierząc rozkład wielkości cząstek metodą uderzeń kaskadowych lub metodą analityczną „podwójnego zderzenia”. W użytym znaczeniu określenie test „podwójnego zderzenia” stanowi „Oznaczanie osadzania się wyeliminowanej dawki w ciśnieniowych inhalatorach z wykorzystaniem aparatu A „określone w British Pharmacopaeia 1988, str. A204-207, Appendix XVIIC. Technika taka umożliwia wyliczenie „wdychanej frakcji” kompozycji aerozolowych. Określenie „wdychana frakcja” oznacza ilość substancji czynnej zebranej w dolnej komorze zderzeń przy jednym zadziałaniu wyrażoną jako procent całkowitej ilości substancji czynnej dostarczonej przy jednym zadziałaniu przy wykorzystaniu metody podwójnego zderzenia. Stwierdzono, że udział frakcji wdychanej w kompozycjach według wynalazku stanowi 20% leku lub więcej, korzystnie 25-70%, np. 30-60%.
Kompozycje według wynalazku można napełniać w kanisterki umożliwiające dozowanie farmaceutycznych kompozycji aerozolowych. Kanisterek zawiera zazwyczaj pojemnik wytrzymujący prężność par użytego propelenta, np. w formie plastikowej lub pokrytej plastykiem szklanej butelki, albo, korzystnie metalową puszkę, np. puszkę z aluminium, która może być ewentualnie anodozowana, powleczona lakierem i/lub powleczona tworzywem, który to pojemnik zamknięty jest zaworem dozującym. Zawory dozujące skonstruowane są tak, że dostarczają odmierzoną ilość kompozycji przy każdym zadziałaniu, oraz zawierają uszczelkę zapobiegającą ulatnianiu się propelenta przez zawór. Uszczelka może być wykonana z dowolnego odpowiedniego materiału elastomerowego takiego jak np. polietylen o małej gęstości, chlorobutyl, czarne i białe kauczuki bubutadienowoakrylonitrylowe, kauczuk butylowy i neopren. Odpowiednie zawory są dostępne w handlu od producentów dobrze znanych w przemyśle wyrobów w aerozolu, takich jak Valois (np. DF10, DF30, DF60), Bespac pic, W. Brytania (np. BK300, BK357) oraz 3M-Neotechnic Ltd., W. Brytania (np. Spraymiser™).
Zwykłe metody i urządzenia do produkcji masowej można zastosować do wytwarzania partii w dużej skali do przemysłowej produkcji napełnionych kanisterków. Tak np. zgodnie z jednym sposobem produkcji masowej zawór dozujący umocowuje się na puszce aluminiowej uzyskując pusty kanisterek. Lek w postaci cząstek wprowadza się przez zbiornik wsadu, a ciekłym propelentem napełnia się pod ciśnieniem zbiornik produkcyjny wraz z ciekłym propelentem zawierającym środek powierzchniowo czynny. Zawiesinę leku miesza się przed skierowaniem do urządzenia dozującego, po czym porcję zawiesiny leku wprowadza się przez zawór dozujący do kanisterka. Zazwyczaj w przypadku partii przeznaczonych do zastosowań farma12
181 453 ceutycznych sprawdza się wagę każdego napełnionego kanisterka, który następnie koduje się numerem partii i pakuje na tacy do przechowywania przed kontrolą zwalniającą produkt.
Każdy napełniony kanisterek dogodnie przymocowuje się przed użyciem do odpowiedniego elementu kanałowego stanowiącego inhalator odmierzonej dawki do podawania leku do płuc lub jamy nosowej pacjenta. Odpowiedni element kanałowy obejmuje np. spust zaworowy i cylindryczny lub stożkowy kanał, przez który lek można doprowadzić z napełnionego kanisterka przez zawór dozujący do nosa lub ust pacjenta i stanowi np. urządzenie dozujące do jamy ustnej. Inhalatory z odmierzaną dawką przeznaczone są do dozowania ustalonej jednostkowej dawki leku przy jednorazowym zadziałaniu lub „dmuchnięciu”, np. w ilości 10-5000 pg leku/dmuchnięcie.
Podawanie leku może być zalecane przy leczeniu łagodnych, umiarkowanych lub poważnych, ostrych lub przewlekłych objawach, albo przy stosowaniu zapobiegawczym. Zrozumiałe jest, że dokładna podawana dawka zależeć będzie od wieku i stanu pacjenta, konkretnego stosowanego sproszkowanego leku oraz częstotliwości podawania, przy czym ostatecznie będzie ono ustalane przez nadzorującego lekarza. Gdy stosuje się kombinacje leków, dawka każdego ze składników w kombinacji będzie zazwyczaj odpowiadać dawce każdego ze składników podawanych osobno. Zazwyczaj lekpodaje się raz lub więcej razy dziennie, np. 1-8 razy dziennie wykonując za każdym razem 1, 2, 3 lub 5 dmuchnięcia.
Odpowiednie dzienne dawki mogą wynosić 50-200 pg salmetrolu, 100-1000 pg salbutamolu, 50-2000 pg propionianu flutykazonu lub 100-2000 pg dipropionianu benklometazonu, w zależności od ostrości choroby.
Tak np. każde zwolnienie zaworu może dostarczyć 25 pg salmetrolu, 100 pg salbutamolu. 20, 50,125 lub 250 pg propionianu flutykazonu lub 50,100,200 lub 250 pg flutykazonu lub 50, 100,200 lub 250 pg dipropionianu benklometazonu. Zazwyczaj każdy kanisterek do stosowania w inhalatorze z odmierzoną dawką zawiera 100, 160 lub 240 odmierzanych lub wydmuchiwanych dawek leku.
Tak więc, kompozycje według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zaburzeń oddechowych takich jak astma, polegającym na podawaniu przez wdychanie skutecznej ilości tej kompozycji.
Poniższe przykłady nie ograniczające wynalazku służą do jego zilustrowania.
Przykład 1
Przykład la. Związek o wzorze (I) (R1, R2, R3 = CH3, n=6, m=6)
Do suchej 1 -litrowej czteroszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, sondę do pomiaru temperatury i wlot azotu, dodano 150 ml (5 objętości) suchego eteru diizopropylowego (stabilizowanego BTH). Roztwór schłodzono do -25°Ć, po czym dodano 3,08 ml (5,07 g, 33,07 mmola) POC13 a następnie 5,53 ml (4,02 g, 39,68 mmola) trietyloaminy. Mętny roztwór mieszano przez 5 minut przed dodaniem 30,00 g (31,50 mmoli) estru 3-hydroksy-2-(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridekafluorotridedekanoiloksy)-propylowego kwasu 8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridekafluorotridekanowego1 w 75 ml (2,5 objętości) eteru izopropylowego w ciągu 20 minut, utrzymując we wnętrzu temperaturę od -26 do -23°C. Mieszaninę pozostawiono na 1 godzinę do ogrzewania się do 20°C i przemyto 2 x 40 ml (2,5 objętości) eteru izopropylowego, po czym przesącz odparowano do objętości około 100 ml w 25°C. Dodano CHC13 (bez metanolu, 500 ml) i roztwór odparowano w 25°C do objętości około 100 ml.
Dodano 120 ml (8,3 objętości) chloroformu bez metanolu. Roztwór schłodzono do 0°C, po czym dodano 12,8 ml (12,3 g, 155,6 mmoli) pirydyny i 9,56 g (34,7 mmola) tosylanu choliny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 1 godzinę do ogrzania się do 25°C i mieszano przez 7 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano 2,8 ml wody (155,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 5 godzin. Mieszaninę przechowywano przez noc w 0°C, po czym dodano 250 ml absolutnego etanolu.
Żywicę jonowymiennąTMD-8 (400 g) umieszczono w 600-ml lejku filtracyjnym. Żywicę przemyto absolutnym etanolem (3 x 250 ml). W ten sposób uzyskano około 300 g żywicy po podłączeniu próżni na 15 minut. Żywicę jonowymiennąTMD-8 (300 g) dodano do zawiesiny i całość mieszano przez 2 godziny w 25°C. Żywicę odsączono, po czym placek filtracyjny prze181 453 myto 3 χ 250 ml absolutnego etanolu. Przesącz przechowywano przez noc w 0°C, po czym rozpuszczalnik odparowano w temperaturze 25-30°C do objętości 200 ml. Dodano 500 ml toluenu i rozpuszczalnik odparowano w 50°C do objętości około 400 ml. W tym momencie produkt zaczął wydzielać się z roztworu w postaci żelu. Dodano 500 ml toluenu i rozpuszczalnik odparowano do objętości 500 ml. Zawiesinę intensywnie mieszano przez 12 godzin w temperaturze otoczenia, po czym stały proszek odsączono. Placek przemyto 2 x 200 ml toluenu otrzymując 23,0 g (65,4%) tytułowego związku.
Przykład Ib. Związek o wzorze (I) (R1, R2, R3 = CH3, n=4, m=10)
Do suchej 1-litrowej czteroszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, sondę do pomiaru temperatury, wlot azotu i strzykawkę, dodano 100 ml eteru dietylowego. Roztwór schłodzono do -20°C, po czym dodano 6,7 ml POC13 i 12,1 ml trietyloaminy. 62,5 g 1 -hydroksymetylo-2-( 12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluoropentadenoiloksy)etylowego kwasu 12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluoropentadekanowego1 rozpuszczono w 500 ml eteru dietylowego, schłodzono w łaźni z lodem i dodano w ciągu 30 minut do roztworu POC13. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej.
Mieszaninę przesączono i przemyto 3 χ 100 ml eteru dietylowego, po czym rozpuszczalnik usunięto pod wysoką próżnią. Dodano 100 ml chloroformu w celu rozpuszczenia pozostałości, a następnie 200 ml acetonitrylu, 29,2 ml pirydyny i 10,1 g chlorku choliny. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez noc w atmosferze azotu. Z kolei dodano 6,5 ml wody i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny.
Rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej, a uzyskany olej pompowano pod wysoką próżnią przez około 1 godzinę.
Równocześnie 850 g żywicę jonowymiennej (TMD-8) zadano 2 x litrem mieszaniny chloro form/metanol (4:1), 2 χ 1 litr metanolu i 1 χ 1 litr mieszaniny chloroform/metanol (4:1).
Związek rozcieńczono 1 500 ml chloroformu, dodano żywicę jonowymienną! całość mieszano w temperaturę pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość przesączu odparowano w wyparce rotacyjnej uzyskując olej, który umieszczono w lodówce na noc, po czym dokładniej oczyszczono otrzymując 27,68 g tytułowego związku.
Inne środki powierzchniowo czynne o wzorze (I) przedstawione poniżej w przykładach otrzymano analogicznymi sposobami.
1. Otrzymano w sposób podany w EP-0478686
Przykład 2
Mikronizowany salbutamol w postaci zasady (26 mg) i związek o wzorze (I) (R1, R2, R3 = CH3, n=6, m=6) (5,1 mg) odważono w 15 ml przezroczystej, szklanej fiolce do aerozolu, po czym na fiolce zamocowano zawór dozuj ący. Przez zawór wprowadzono do fiolki 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a, 18,2 g) i heptafluoropropan (P227, 21 g). Fiolkę poddano obróbce ultradźwiękami przez 30 s w celu zdyspergowania leku i środka powierzchniowo czynnego.
Przykłady 3-6
Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie 2 otrzymano w atmosferze azotu kompozycje.
Przykład Lek Propelent Środek powierzchniowo czynny (mg)
3 Salbutamol, zasada (26 mg) P227 1,2
4 Salbutamol, zasada (26 mg) P227 11
5 Siarczan salbutamolu (32 mg) P227 3,1
6 Siarczan salbutamolu (32 mg) P134a 0,5
181 453
Przykłady 7-20
Kompozycje aerozolowe z przykładów 7-20 przygotowano w porcjach w dużej skali. Zawór dozujący (np. zawór DF60) zamocowano na 8 ml puszce aluminiowej (12,5 ml w przypadku przykładów 19 i 20), po czym puszki przedmuchano 1,1,1,2-tetrafluoroetanem przed napełnieniem. Rozdrobniony (Mikronizowany) lek dodano do zbiornika załadowczego, a upłynniony 1,1,1,2-tetrafluoroetan jako propelent przetłoczono pod ciśnieniem przez zbiornik załadowczy do zbiornika roboczego wraz z upłynnionym propelentem zawierającym środek powierzchniowo czynny o wzorze (I) (R1, R2 i R3 = CH3, n oraz m jak podano). Zawiesinę leku wymieszano przed skierowaniem do maszyny napełniającej i porcje (zazwyczaj po 12 g) zawiesiny leku wprowadzono przez zawór dozujący do kanisterka otrzymując inhalator zawierający ilość równoważną 160 zwolnieniom porcji po 75 mg (zaprojektowanej na dozowanie 120 porcji).
Przygotowano następujące inhalatory:
Przykład 7 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Propionian flutikazonu 275 μg 44 g
Środek powierzchniowo czynny (n=4, m=4) 27,5 gg 4,4 ng
1,1,1,2-tetrafluoroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 8 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Propionian flutikazonu 275 Hg 44 g
Środek powierzchniowo czynny (n=4, m=4) 27,5 pg 4,4 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 9 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Propionian flutikazonu 275 pg 44 g
Środek powierzchniowo czynny (n=6, m=6) 27,5 Mg 4,4 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 10 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Propionian flutikazonu 275 Mg 44 g
Środek powierzchniowo czynny (n=6, m=6) 27,5 Mg 4,4 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 11 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Propionian flutikazonu 275 Mg 44 g
Środek powierzchniowo czynny (n=4, m=4) 27,5 Mg 4,4 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 12 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Propionian flutikazonu 275 Mg 44 g
Środek powierzchniowo czynny (n=4, m=4) 27,5 Mg 4,4 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 13 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Propionian flutikazonu 275 Mg 44 g
Środek powierzchniowo czynny (n=6. m=6) 27,5 Mg 4,4 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
181 453 ciąg dalszy.
Przykład 14 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Ksynafonian salmeterolu 275 pg 44 g
Środek powierzchniowo czynny (n=6, m=6) 27,5 pg 4,4 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 15 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Ksynafonian salmeterolu 39,88 pg 6,38 mg
Środek powierzchniowo czynny (n=4, m=4) 3,999 pg 0,64 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 16 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Ksynafonian salmeterolu 39,88 pg 6,38 mg
Środek powierzchniowo czynny (n=4. m=4) 3,999 pg 0,64 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 17 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Ksynafonian salmeterolu 39,88 pg 6,38 mg
Środek powierzchniowo czynny (n=6, m=6) 3,999 pg 0,64 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 18 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 160 uwolnień (na puszkę)
Ksynafonian salmeterolu 39,88 pg 6,38 mg
Środek powierzchniowo czynny (n=6, m=6) 3,999 pg 0,64 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 12,0 g
Przykład 19 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 248 uwolnień (na puszkę)
Hydrat dipropionianu belko-metazonu 54,32 pg 13,57 mg
Środek powierzchniowo czynny (n=6, m=6) 5,4 pg 1,35 mg
Woda oczyszczana B.P. 0,445 mg 11,16 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 18,6 g
Zawartość inhalatora równoważna 248 uwolnieniom (dozuje 200 uwolnień)
Przykład 20 Dla uwolnienia 75,0 mg Dla 248 uwolnień (na puszkę)
Hydrat dipropionianu beklometazonu 54,32 pg 13,57 mg
Środek powierzchniowo czynny (n=6, m=6) 5,4 pg 1,35 mg
Woda oczyszczana B.P. 0,445 mg 11,16 mg
1,1,1,2-tetrafloroetan do 75,0 mg do 18,6 g
Zawartość inhalatora równoważna 248 uwolnieniom (dozuje 200 uwolnień)
Przykłady 21-31
Mikronizowany lek i środek powierzchniowo czynny odważono do 15 ml przezroczystych fiolek aerozolowych (Wheaton Industries, NJ). Na każdej fiolce zamocowano zawór dozujący (zawór Bespak Np. BK300 lub Valois DF60 MK VI). Na koniec przez zawór dodano do fiolek
1,1,1,2-tetrafloroetan (P134a) lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan (P227). Fiolki poddano obróbce ultradźwiękami przez 30 s.
181 453
Przykład Lek (ilość) Typ środka powierzchniowo czynnego mg środka powierzchniowo czynnego/inhalator Propelent P134a (18 g) lub P227 (22 g)
21 Salbutamol, zasada (26 mg) n=8, m=4 2,0 _______P134a
22 Salbutamol, zasada (26 mg) n=6, m=10 1,8 _______P134a_______
23 Siarczan salbubutamolu (29 mg) n=6, m=10 2,3 _______P134a
24 Salbutamol, zasada (26 mg) n=4, m=10 1,2 P227
25 Salbutamol, zasada (26 mg) n=8, m=4 2,0 P227_______
26 Salbutamol, zasada (26 mg) n=6, m=10 2,8 P227
27 Siarczan salbubutamolu (29 mg) n=8, m=4 2,0 _________P227_________
28 Siarczan salbubutamolu (29 mg) n=6, m=10 2,0 P227
29 Siarczan salbubutamolu (29 mg) n=4, m=10 3,1 P227
30 Salmeterol (9 mg) n=8, m=4 2,5 P227
31 Salmeterol (9 mg) n=6, m=10 3,0 P227
Przykłady 32-43
Podstawowe roztwory środków powierzchniowo czynnych o stężeniu 0,33 mg/g przygotowano w szklanych fiolkach zgodnie z następuj ącąprocedurą. 6 mg środka powierzchniowo czynnego odważono do bezpiecznych, powlekanych fiolkach szklanych. Na fiolce zamocowano zawór DF60 MKIV za pomocą szczypcy do obciskania Pamasol. 18,2 g 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (P134a) wtłoczono przez zawór za pomocąnapełniacza ciśnieniowego Pamasol. Następnie inhalatory poddawano przez 30 s obróbce ultradźwiękami.
Odpowiedniąilość środka powierzchniowo czynnego lub podstawowego roztworu powierzchniowo czynnego odmierzono do fiolek z powleczonego, bezpiecznego szkła przed dodaniem do nich leku. Na kanisterkach zamocowano zawory DF60 MKIV, po czym kanisterki napełniono przez zawory otrzymanym od dostawcy propelentem P134a. Po zakończeniu napełniania inhalatory poddawano przez 30 s obróbce ultradźwiękami w celu zdyspergowania leku i środka powierzchniowo czynnego.
Przykład Lek (ilość) Typ środka powierzchniowo czynnego Ilość środka powierzchniowo czynnego/inhalator
32 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=4, m=10 1,0
33 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=4, m=4 1,0
34 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=6, m=6 1,0
35 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=8, m=4 1,0
36 Salmeterol (8 mg) n-4, m=10 0,1
37 Salmeterol (8 mg) n=4, m=4 0,1
38 Salmeterol (8 mg) n=6, m=6 0,1
39 Salmeterol (8 mg) n=8, m=4 0,1
40 Propionian flutilkazonu (6 mg) n=4, m=10 1,0
41 Propionian flutikazonu (6 mg) n=4, m=4 1,0
42 Propionian flutikazonu (6 mg) n=6, m=6 1,0
43 Propionian flutikazonu (6 mg) n=8, m=4 1,0
181 453
Przykłady 44-51
Inhalatory w przykładach 44-51 przygotowano w sposób opisany w przykładach 32-43, ale stosując 1,1,12-tetrafluoroetan (P134a) zawierający 600 ppm wody. Wilgotny propelent otrzymano przez zmieszanie wody z propelentem w cylindrze, a następnie wytrząsanie przez noc.
Przykład Lek (ilość) Typ środka powierzchniowo czynnego Ilość środka powierzchniowo czynnego/inhalator
44 Hydrat BDP (12 mg) n=4, m=10 1,0
45 Hydrat BDP (12 mg) n=4, m=4 1,0
46 Hydrat BDP (12 mg) n=6, m=6 1,0
47 Hydrat BDP (12 mg) n=8, m=4 1,0
48 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=4, m=10 1,0
49 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=4, m=4 1,0
50 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=6, m=6 1,0
51 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=8, m=4 1,0
W przykładach 32-51 dla każdego związku i każdego leku zbadano stosunek leku/środka powierzchniowo czynnego w zakresie od 0,2 do 15%. Stabilność zawiesiny oceniono z wykorzystaniem techniki rozproszenia światła padającego od tyłu. Stabilność zawiesiny można poprawić przy stężeniu środka powierzchniowo czynnego wynoszącym zaledwie 0,2% w stosunku do wagi leku. Oceniano także osad leku na ściankach szklanych fiolek. Zmniejszał się on wraz ze wzrostem ilości środka powierzchniowo czynnego. Przy stosunku leku/środka powierzchniowo czynnego wynoszącym zaledwie 0,1 % można było znacząco zmniejszyć ilość osadu na szklanych ściankach, nawet przy wysokiej zawartości wody w propelencie, co wykazały przykłady 44-50.
Przykład 52-67
Inhalatory w przykładach 52-67 przygotowano w sposób opisany w przykładach 32-43, ale stosując aluminiowe kanisterki zamiast szklanych fiolek oraz 18,2 g 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (P134a). W przykładach 64-67 zastosowano wilgotny P134a zawierający 350 ppm wody (przygotowany w sposób opisany w przykładach 44-51).
Przykład Lek (ilość) Typ środka powierzchniowo czynnego Ilość środka powierzchniowo czynnego/inhalator
1 2 3 4
52 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=4, m=10 l,o
53 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=4, m=4 1,0
54 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=6, m=6 1,0
55 Siarczan salbutamolu (29 mg) n=8, m=64 1,0
56 Salmeterol (8 mg) nM, m=10 1,0
57 Salmeterol (8 mg) n=4, m=4 1,0
58 Salmeterol (8 mg) n=6, m=6 1,0
59 Salmeterol (8 mg) n=8, m=4 1,0
60 Propionian flutikazonu (6 mg) n=4, m-10 1,0
61 Propionian flutikazonu (6 mg) n=4, m=4 1,0
181 453 ciąg dalszy
1 2 3 4
62 Propionian flutikazonu (6 mg) n=6, m=6 1,0
63 Propionian flutikazonu (6 mg) n=8, m=4 1,0
64 Hydrat BDP (12 mg) n=4, m=10 1,0
65 Hydrat BDP (12 mg) n=4, m=4 1,0
66 Hydrat BDP (12 mg) n=8, m=4 1,0
67 Hydrat BDP (12 mg) n=6, m=6 1,0
Przykład 68-73
Inhalatory w przykładach 68-73 przygotowano w sposób opisany w przykładach 21-31, przy czym w każdym z przykładów 68-73 zastosowano środek powierzchniowo czynny, w którym n - 4, m = 10.
Środek powierzchniowo czynny (ilość) Propelent (ilość)
Przykład 68
Ksynafonian salmeterolu (14 mg) n=4, m=10 (3,9 mg) P134a (18.05 mg)
Przykład 69
Amiloryd HC1 n=4, m=10 (1,7 mg) P134a(18,0 mg)
Przykład 70
Ksynafonian salmeterolu (9,9 mg) n-4, m=10 (2,2 mg) P134a (20,8 mg)
Przykład 71
Propionian flutikazonu n=4, m=10 (3,0 mg) P134a (20,7 mg)
Przykład 72
Dipropionian beklometazonu (26,9 mg) n=4, m-10 (2,2 mg) P134a(20,7 mg)
Przykład 73
Amiloryd HC1 n=4, m=10 (2,0 mg) P134a (20,7 mg)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (26)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Farmaceutyczna kompozycja aerozolowa, znamienna tym, że zawiera lek w postaci cząstek, fluorowęglowy lub zawierający wodór chlorofluorowęglowy propelent oraz środek powierzchniowo czynny o wzorze ogólnym (la) lub (Ib) i i
    Y (la) (Ib)
    R1 oznacza:
    RF(CH2)a-(CH=CH)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CH2)e-A-;
    RF- (CH2)fOCH2CH(CH2OH)CH2-A-;
    RF-(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
    gdzie - A- oznacza )O), -C(O)O-, -R6(R7)N+-, (gdzie każdy z R6 i R7 oznacza Cj-C4 alkil lub hydroksyetyl), -(CH2)t-, gdzie t=0 lub 1 albo -C(O)N(R9) (CH2)q-B, gdzie q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 12, B oznacza -O- lub -C(O)-, a R9 oznacza atom wodoru lub R6, i suma a+c+e wynosi od 0 do 17, suma b+d wynosi od 0 do 12, a każdy spośród f oraz g wynosi od 1 do 12;
    RF-(CH2-CH2-O)h-;
    RF-(CH(CH3)CH2O)h-;
    RF-(-CH2-CH2-S)h-, gdzie h wynosi od 1 do 12; a
    Rf oznacza grupę zawierającą fluor o jednym z następujących wzorów (a) F(CF2)p gdzie i wynosi od 1 do 18;
    (b) (CF3)2CF(CF2)j, gdzie j wynosi od 0 do 8 (c) RFl(CF2CF(CF3))k-, gdzie k wynosi od 1 do 4, a RF1 oznacza grupę CF3-, C2F5 lub CF3)2CF-, (d)RF2(RF3)CFO(CF2CF2)b gdzie 1 wynosi od 1 do6,akażdyzRF2iRF3 oznacza niezależnie CF3-, C2F5-, n-C3F7- lub CF3CF2CF(CF3)-, albo RF2 i RF3 oznaczają razem -(CF2)4- lub -(CF2)5-, albo (e) jednąze struktur od (a) do (d), w której jeden lub więcej atomów fluoru zastąpionych jest jednym lub wieloma atomami wodoru lub bromu i/lub co najmniej dwoma atomami chloru w takiej proporcji, że co najmniej 50% atomów połączonych ze szkieletem węglowym w RF stanowią atomy fluoru, a Rf zawiera co najmniej 4 atomy fluoru;
    r równe jest 0 lub 1;
    R2 oznacza R1, atom wodoru lub grupę OR gdzie R oznacza nasycony lub nienasycony CrC20 alkil lub C3-C20 acyl;
    oraz w przypadku gdy r równe jest 1, to R1 i R2 mogą zamienić się swoimi pozycjami; a każdy z X i Y oznacza niezależnie grupę hydroksylową
    -OCH2CH(OH)CH2OH;
    -O(CH2CH2O)tR3,
    181 453 gdzie t oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę CrC4 alkilową;
    -NR4R5 lub N+R4R5R8, gdzie każdy z R4, R5 i R8 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę CrC4 alkilową grupę-CH2CH2O(CH2CH2O)sR3, w której s oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, albo też R4 i R5 tworzą razem grupę -(CH2)q, w której q oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5, bądź też z R4 i R5 wraz z atomem azotu tworzą grupę morfolinową;
    -O(CH2)pZ, w której Z oznacza grupę kwasu 2-aminooctowego, -NR4R5 lub N+R4R5R8, w której R8 ma to samo znaczenie co R4 i R5, natomiast p oznacza liczbę całkowita od 1 do 5; z tym że X i Y nie oznaczają równocześnie grup hydroksylowych lub zjonizowanych form pochodzących od grupy hydroksylowej.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,5 do 15% wagowych w stosunku do leku.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, ze zawiera środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,5 do 10% wagowych w stosunku do leku.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że wielkość cząstek leku wynosi 1-10 pm.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera lek w ilości 0,01-1,0% wagowego w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że lek w postaci cząstek wybrany jest z grupy obejmującej kromoglikan, salbutamol, salmeterol, terbutalinę, reproterol, ester beklometazonu, ester flutikazonu lub (-)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pirydynylo)etoksy]-heksylo]amino]metylo]benzenometanol.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera lek w postaci cząstek wybrany jest z grupy obejmującej ksynafonian salmeterolu, salbutamol, propionian flutikazonu i dipropionian beklometazonu oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako propelent zawiera związek CM fluorowęglowy zawierający wodór.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera propelent wybrany spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (CF3CH2H) oraz 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propanu (CF3CHFCF3).
  10. 10. Farmaceutyczna kompozycja aerozolowa, znamienna tym, że zawiera lek w postaci cząstek, fluorowęglowy lub zawierający wodór chlorofluorowęglowy propelent oraz środek powierzchniowo czynny o wzorze ogólnym (I)
    O (Cty.-C-O-CH
    w którym n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 18;
    m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 17; a każdy z R1, R2 i R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę CM alkilową.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, ze każdy z R1, R2 i R3 oznacza metyl.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że n oznacza liczbę całkowita od 4 do 8.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że n wynosi 4 lub 6.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że m oznacza liczbę całkowita od 4 do 10.
    181 453
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że m wynosi 4, 6 lub 10.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,05 do 15% wagowych w stosunku do leku.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,5 do 10% wagowych w stosunku do leku.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że wielkość cząstek leku wynosi 1-10 pm.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera lek w ilości 0,01 -1,0% Wagowego w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera lek w postaci cząstek wybrany jest z grupy obejmującej kromoglikan, salbutamol, salmeterol, terbutalinę, reproterol, ester beklometazonu, ester flutikazonu lub (-)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pirydynylo)-etoksy]heksylo]amino]metylo]benzenometanol.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 20, znamienna tym, że zawiera lek w postaci cząstek wybrany jest z grupy obejmującej ksynafonian salmeterolu, salbutamol, propionian flutikazonu i dipropionian beklometazonu oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera (a) skuteczną ilość konkretnego leku rozszerzającego oskrzela, (b) skuteczną ilość środka przeciwzapalnego w postaci cząstek, (c) fluorowęglowy lub zawierający wodór chloro fluorowęglowy propelent oraz (d) środek powierzchniowo czynny o wzorze ogólnym (I).
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako propelent zawiera związek CM fluorowęglowy zawierający wodór.
  24. 24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, ze zawiera propelent wybrany spośród 1,1,1,2-tetrafluoroetanu (CF3CH2F) oraz 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propanu (CF3CHFCF3).
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera zasadniczo jeden lub wiele leków w postaci cząstek, jeden lub wiele fluorowęglowych lub podstawionych wodorem chlorofluoroweglowych propelentów oraz środek powierzchniowo czynny o wzorze (I).
  26. 26. Sposób wytwarzania kompozycji aerozolowej, znamienny tym, że lek w postaci cząstek oraz środek powierzchniowo czynny o wzorze ogólnym (la) lub (Ib) i
    lub
    (Ib) w którym
    Rl oznacza:
    RF(CH2)a-(CHM3H)b-^^
    RF-(CH2)fOCH2CH(CH2OH)CH2-A-;
    RF-(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
    gdzie -A- oznacza -O-, -<(0)0-, -R6(R7)N+, (gdzie każdy z R6 i R7 oznacza CrC4 alkil lub hydroksyetyl), -(CH2)t-, gdzie t=0 lub 1 albo -C(O)N(R9) (CH2)q-B, gdzie q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 12, B oznacza -O- lub -C(O)-, a R9 oznacza atom wodoru lub R6, i suma a + c + e wynosi od 0 do 17, suma b+d wynosi od 0 do 12, a każdy spośród f oraz g wynosi od 1 do 12;
    RF-(CH2-CH2-O)h-;
    181 453
    RF-(CH(CH3)CH2)h-;
    RF-(-CH2-CH2-S)h-, gdzie h wynosi od 1 do 12; a
    RF oznacza grupę zawierającą fluor o jednym z następujących wzorów:
    (a) F(CF2)j, gdzie i wynosi od 1 do 18;
    (b) (CF3)2CF(CF2)j, gdzie j wynosi od 0 do 8 (c) RFl(CF2CF(CF3))k-, gdzie k wynosi od 1 do 4, a RF1 oznacza grupę CF3-, C2F5 lub (CF3)2CF-, (d) Rf2(Rf3)CFO(CF2CF2)1, gdzie 1 wynosi od 1 do 6, a każdy z RF2 i RF3 oznacza niezależnie CF3-, C2F5-, n-C3F7- lub CF3CF2CF(CF3)-, albo RF2 i RF3 oznaczają razem -(CF2)4- lub -(CF2)5-, albo (e) jedną ze struktur od (a) do (d), w której jeden lub więcej atomów fluoru zastąpionych jest jednym lub wieloma atomami wodoru lub bromu i/lub co najmniej dwoma atomami chloru w takiej proporcji, ze co najmniej 50% atomów połączonych ze szkiele tern węglowym w RF stanowią atomy fluoru, a Rf zawiera co najmniej 4 atomy fluoru;
    r równe jest 0 lub 1;
    R2 oznacza R1, atom wodoru lub grupę OR gdzie R oznacza nasycony lub nienasycony CrC20 alkil lub C3-C20 acyl oraz w przypadku gdy r równe jest 1, to R1 i R2 mogą zamienić się swoimi pozycjami, a każdy zX i Y oznacza niezależnie grupę hydroksylową
    -OCH2CH(OH)CH2OH;
    -O(CH2CH2O)tR3, gdzie t oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę C^-Cą alkilową;
    -NR4R5 lub N+R4R5R8, gdzie każdy z R4, R4 i R8 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C]-C4 alkilową grupę -CH2CH2O(CH2CH2O)SR3, w której s oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, albo też R4 i R5 tworzą razem grupę -(CH^, w której q oznacza liczbę całkowitą od 2 do 5, bądź też z R4 i R5 wraz z atomem azotu tworzą grupę morfolinową
    -O(CH2)pZ, w której Z oznacza grupę kwasu 2-aminooctowego, -NR4R5 lub N+R4R5R8, w której R8 ma to samo znaczenie co R4 i R5, natomiast p oznacza liczbę całkowita od 1 do 5 z tym że X i Y nie oznaczają równocześnie grup hydroksylowych lub zjonizowanych form pochodzących od grupy hydroksylowej, dysperguje się w fluorowęglowym lub zawierającym wodór chlorofluorowęglowym propelencie.
    * * *
PL95319342A 1994-09-28 1995-09-27 Farmaceutyczna kompozycja aerozolowa i sposób wytwarzania kompozycji aerozolowej PL PL PL PL PL PL PL PL PL181453B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9419536A GB9419536D0 (en) 1994-09-28 1994-09-28 Medicaments
PCT/IB1995/000866 WO1996009816A1 (en) 1994-09-28 1995-09-27 Medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319342A1 PL319342A1 (en) 1997-08-04
PL181453B1 true PL181453B1 (pl) 2001-07-31

Family

ID=10762008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319342A PL181453B1 (pl) 1994-09-28 1995-09-27 Farmaceutyczna kompozycja aerozolowa i sposób wytwarzania kompozycji aerozolowej PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5849265A (pl)
EP (1) EP0783302B1 (pl)
JP (1) JPH10506887A (pl)
KR (1) KR100375469B1 (pl)
CN (1) CN1084614C (pl)
AP (1) AP742A (pl)
AT (1) ATE187063T1 (pl)
AU (1) AU707922B2 (pl)
BG (1) BG62839B1 (pl)
BR (1) BR9509108A (pl)
CZ (1) CZ286356B6 (pl)
DE (1) DE69513671T2 (pl)
DK (1) DK0783302T3 (pl)
EE (1) EE03380B1 (pl)
ES (1) ES2140706T3 (pl)
FI (1) FI971279A7 (pl)
GB (1) GB9419536D0 (pl)
GE (1) GEP20002140B (pl)
GR (1) GR3032245T3 (pl)
HU (1) HU221856B1 (pl)
IS (1) IS1991B (pl)
MD (1) MD1900C2 (pl)
MX (1) MX9702149A (pl)
NO (1) NO313658B1 (pl)
NZ (1) NZ292995A (pl)
OA (1) OA10603A (pl)
PL (1) PL181453B1 (pl)
RO (1) RO118564B1 (pl)
RU (1) RU2157188C2 (pl)
SK (1) SK281519B6 (pl)
UA (1) UA47412C2 (pl)
WO (1) WO1996009816A1 (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9410222D0 (en) * 1994-05-21 1994-07-06 Glaxo Wellcome Australia Ltd Medicaments
US6039932A (en) * 1996-09-27 2000-03-21 3M Innovative Properties Company Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide
US6598603B1 (en) * 1997-12-31 2003-07-29 Astra Aktiebolag Method for treating respiratory diseases
US6984404B1 (en) 1998-11-18 2006-01-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof
ES2193069T3 (es) * 1999-04-14 2003-11-01 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica en aerosol.
US6406745B1 (en) * 1999-06-07 2002-06-18 Nanosphere, Inc. Methods for coating particles and particles produced thereby
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
US6451287B1 (en) 2000-05-26 2002-09-17 Smithkline Beecham Corporation Fluorinated copolymer surfactants and use thereof in aerosol compositions
GB0016876D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Novel formulation
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777399B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) * 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
GB0019172D0 (en) * 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT1305329E (pt) * 2000-08-05 2007-12-24 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-(2-furanilcarboxil)oxi-11.beta.-hidroxi-16.alfa.-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente antiinflamatório
US6750210B2 (en) * 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
WO2002024623A2 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Glaxo Group Limited Novel alkanoic acid derivatives
GB0106046D0 (en) 2001-03-12 2001-05-02 Glaxo Group Ltd Canister
UA77656C2 (en) * 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
MY137522A (en) * 2001-04-30 2009-02-27 Glaxo Group Ltd Novel anti-inflammatory androstane derivatives.
ES2307751T3 (es) * 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
GB0118364D0 (en) * 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Compounds
HUP0401194A2 (hu) * 2001-08-03 2004-11-29 Glaxo Group Limited Új felületaktív anyagok, ezeket tartalmazó aeroszol készítmények és alkalmazásuk
GB0125127D0 (en) 2001-10-19 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Compounds
US20030203930A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-30 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US6702997B2 (en) 2001-10-26 2004-03-09 Dey, L.P. Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
US20030140920A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-31 Dey L.P. Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma
JP2003221335A (ja) 2001-10-26 2003-08-05 Dey Lp 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法
US20030191151A1 (en) * 2001-10-26 2003-10-09 Imtiaz Chaudry Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
MXPA04007899A (es) * 2002-02-13 2004-10-15 Glaxo Group Ltd Compuestos de acido carboxilico para usarse como agentes tensoactivos.
GB0205327D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Glaxo Group Ltd compounds
GB2389530B (en) * 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
EP2275479A1 (en) 2003-08-11 2011-01-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
US20080190418A1 (en) 2003-08-29 2008-08-14 Glaxo Group Limited Pharmaceutical Metered Dose Inhaler and Methods Relating Thereto
US7030255B2 (en) * 2004-03-09 2006-04-18 Lyondell Chemical Technology, L.P. Oxidation process with in-situ H202 generation and polymer-encapsulated catalysts therefor
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
AU2005293328B2 (en) * 2004-10-12 2010-09-30 Generics (Uk) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
CA2677838C (en) 2007-02-11 2017-08-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
GB0712454D0 (en) * 2007-06-27 2007-08-08 Generics Uk Ltd Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5529524A (en) * 1978-08-21 1980-03-01 Toyo Aerosol Kogyo Kk Powdery aerosol composition
US4352789A (en) * 1980-03-17 1982-10-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol compositions containing finely divided solid materials
GB8501015D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US4965066A (en) * 1989-06-06 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines
JP2849471B2 (ja) * 1989-06-22 1999-01-20 アライアンス ファーマシューティカル コーポレイション 界面活性剤の性質を有するフッ素およびリン含有両親媒性分子
GB8921222D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
IL97065A (en) * 1990-02-02 1994-01-25 Fisons Plc Repellent preparations for aerosol
DE4003272A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
ES2071306T3 (es) * 1990-03-23 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg El uso de tensioactivos fluorados solubles para la preparacion de formulaciones aerosoles dosificadas.
CA2086096A1 (en) * 1990-06-27 1991-12-28 Robert A. Moris Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
US5126123A (en) * 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations

Also Published As

Publication number Publication date
CN1168630A (zh) 1997-12-24
FI971279L (fi) 1997-03-26
RO118564B1 (ro) 2003-07-30
GR3032245T3 (en) 2000-04-27
EP0783302A1 (en) 1997-07-16
EP0783302B1 (en) 1999-12-01
GB9419536D0 (en) 1994-11-16
WO1996009816A1 (en) 1996-04-04
NZ292995A (en) 1998-10-28
CZ286356B6 (cs) 2000-03-15
BG101347A (en) 1997-12-30
PL319342A1 (en) 1997-08-04
HUT77377A (hu) 1998-04-28
MD1900C2 (ro) 2002-12-31
OA10603A (en) 2002-08-30
US5849265A (en) 1998-12-15
FI971279A0 (fi) 1997-03-26
EE03380B1 (et) 2001-04-16
FI971279A7 (fi) 1997-03-26
BR9509108A (pt) 1998-07-14
JPH10506887A (ja) 1998-07-07
AU3532195A (en) 1996-04-19
DK0783302T3 (da) 2000-05-29
ES2140706T3 (es) 2000-03-01
IS4438A (is) 1997-03-10
KR970705981A (ko) 1997-11-03
IS1991B (is) 2005-02-15
MD970134A (en) 1999-02-28
SK39397A3 (en) 1997-10-08
SK281519B6 (sk) 2001-04-09
DE69513671T2 (de) 2000-04-06
AP9700951A0 (en) 1997-04-30
MD1900B2 (en) 2002-04-30
NO971422L (no) 1997-05-23
KR100375469B1 (ko) 2003-10-17
NO971422D0 (no) 1997-03-25
MX9702149A (es) 1998-04-30
CN1084614C (zh) 2002-05-15
GEP20002140B (en) 2000-06-25
CZ93697A3 (en) 1997-08-13
EE9700061A (et) 1997-08-15
DE69513671D1 (de) 2000-01-05
RU2157188C2 (ru) 2000-10-10
BG62839B1 (bg) 2000-09-29
ATE187063T1 (de) 1999-12-15
HU221856B1 (hu) 2003-02-28
NO313658B1 (no) 2002-11-11
AU707922B2 (en) 1999-07-22
AP742A (en) 1999-04-26
UA47412C2 (uk) 2002-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181453B1 (pl) Farmaceutyczna kompozycja aerozolowa i sposób wytwarzania kompozycji aerozolowej PL PL PL PL PL PL PL PL
US5922306A (en) Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament
US5955439A (en) Pharmaceutical aerosol containing at least one sugar
US5658549A (en) Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
US6919069B2 (en) Aerosol formulation containing particulate formoterol, propellant and polar cosolvent
EP0616525B1 (en) Pharmaceutical aerosol formulation
AP402A (en) Aerosol formulations containing salmeterol, salbutamol or fluticasone.
US5674471A (en) Aerosol formulations containing P134a and salbutamol
US5736124A (en) Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament
HU211696A9 (en) Medicaments
HK1111611A (en) Medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080927