NO313658B1 - Farmasöytisk aerosolformulering og fremstilling derav - Google Patents
Farmasöytisk aerosolformulering og fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO313658B1 NO313658B1 NO19971422A NO971422A NO313658B1 NO 313658 B1 NO313658 B1 NO 313658B1 NO 19971422 A NO19971422 A NO 19971422A NO 971422 A NO971422 A NO 971422A NO 313658 B1 NO313658 B1 NO 313658B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formulation according
- drug
- hydrogen
- surfactant
- integer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 76
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 60
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 64
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 63
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 43
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 beclometasone ester Chemical class 0.000 claims description 17
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical group FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004495 beclometasone Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 3
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 3
- CLZAEVAEWSHALL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoropropane Chemical compound F[C](F)C(F)(F)C(F)(F)F CLZAEVAEWSHALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)[C](F)C(F)(F)F FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 26
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005437 stratosphere Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- UBLVUWUKNHKCJJ-ZSCHJXSPSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 UBLVUWUKNHKCJJ-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)F WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXRUIWADFCFQA-UHFFFAOYSA-N 12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluoropentadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F AAXRUIWADFCFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 2,3-dihydroxypropyl (e)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethoxy]ethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ZDWVUJZODXQQPM-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2-(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluorotridecanoyloxy)propyl] 8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluorotridecanoate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CCCCCCC(=O)OC(CO)COC(=O)CCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZDWVUJZODXQQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N oxolan-2-ylmethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC1CCCO1 GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M oxtriphylline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1[N-]C=N2 RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940021597 salmeterol and fluticasone Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229940072958 tetrahydrofurfuryl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Description
Denne oppfinnelse vedrørerer aerosolformuleringer for bruk ved administrering av medikamenter ved inhalasjon og en fremgangsmåte ved .fremstilling derav.
Anvendelse av aerosoler til administrering av medikamenter har vært kjent i flere tiår. Slike aerosoler vil vanligvis omfatte medikamenter, ett eller flere klorfluorkarbon-drivmidler og enten et tensid eller en løsningsmiddel, slik som etanol. De mest vanlig anvendte aerosol-drivmidler for medikamenter har vært drivmiddel 11 (CCbF) og/eller drivmiddel 114 (CF2CICF2CI) med drivmiddel 12 (CCI2F2). Disse drivmidler blir imidlertid nu antatt å forårsake nedbrytning av ozon i stratosfæren, og det er således et behov for å tilveiebringe aerosolformuleringer for medikamenter som anvender såkalte «ozonvennlige» drivmidler.
En klasse av drivmidler som blir antatt å ha minimale ozonuttynnings-effekter sammenlignet med konvensjonelle klorfluorkarboner, omfatter fluorkarboner og hydrogenholdige klorfluorkarboner, og flere medisinske aerosolformuleringer som anvender slike drivmiddelsystemer er beskrevet i f.eks. EP 0372777, WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495 og WO 91/14422. Disse søknader gjelder alle fremstilling av aerosoler under trykk for administrering av medikamenter, og søker å overvinne problemene i forbindelse med bruk av den nye klasse av drivmidler, spesielt stabilitetsproblemene i forbindelse med de fremstilte farmasøy-tiske formuleringer. Alle søknadene foreslår tilsetning av et eller flere hjelpemidler, så som alkoholer, alkaner, dimetyleter, tensider (innbefattet fluorerte og ikke-fluorerte tensider, karboksylsyrer, polyetoksylater osv.) og endog konvensjonelle klorfluorkarbon-drivmidler i små mengder med den hensikt å minimalisere poten-siell ozonødeleggelse.
Det er vel etablert i teknologien at fluorerte tensider kan anvendes til å sta-bilisere mikroniserte medikamentsuspensjoner i hydrogenfluorkarbon-drivmidler så som 1,1,1,2-tetrafluoretan (P133a), se f.eks. US 5126123, WO 91/11173, WO 91/14422 og WO 92/00062. Overraskende har søkerne nu funnet at en spesiell gruppe av fluorerte tensider kan anvendes til fremstilling av nye aerosolformuleringer, og kan være fordelaktige med hensyn til å redusere medikamentavleiring, øke lagringstiden og lignende.
Således tilveiebringer denne oppfinnelse ifølge et aspekt en farmasøytisk aerosolformulering som omfatter partikkelformig medikament, et fluorkarbon- eller hydrogenholdig klorfluorkarbon-drivmiddel og et tensid med den generelle formel (la) eller (Ib)
hvori:
R<1> representerer:
RF(CH2)a-(CH<=>CH)b-(CH2)c-(CH:=CH)d-(CH2)e-A-;
RF-(CH2)f-OCH2CH(CH2OH(CH2-A-;
RF-(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
hvori -A- representerer -O-, -C(0)0-, -R<6>(R<7>)N<+->, (hvori hver av R<6> og R<7 >representerer Ci-C4-alkyl eller hydroksyetyl), -(CH2)t-, hvori t=0 eller 1, eller C(0)N(R<9>)-(CH2)q-B, hvori q er et helt tall fra 0 til 12, B representerer -O- eller C(O)-, og R<9> er hydrogen eller R<6>,
og hvori summen av a+c+e er fra 0 til 17, spesielt 0 til 11, summen b+d er fra 0 til 12 og hver av f og g er fra 1 til 12;
RF-(CH2-CH2-0)h-;
RF-(CH(CH3)CH20)h-;
RF-(CH2-CH2-S)h-,
hvori h er fra 1 til 12; og
hvori RF representerer en fluorholdig gruppe som har en av følgende struk-turer:
(a) F(CF2)r, hvori i er fra 1 til 18, spesielt 2 til 12
(b) (CF3)2CF(CF2)r, hvori j er fra 0 til 8
(c) RF1(CF2CF(CF3)k-, hvori k er fra 1 til 4, og RF1 representerer CF3-, C2F5-eller (CF3)2CF-, (d) RF2(RF3)CFO(CF2CF2)i, hvor I er fra 1 til 6 og hvori hver av RF2 og RF3 uavhengig representerer CF3., C2F5., n-C3F7 eller CF3CF2CF(CF)3. eller RF2 og RF3 tatt til sammen representerer -(CF2)4. eller -(CF2)5-, eller (e) en av strukturen (a) til (d) hvori et eller flere av fluoratomene er erstattet med et eller flere hydrogen- eller bromatomer og/eller minst to kloratomer i et slikt forhold at minst 50% av atomene bundet til karbonskjelettet av RF er fluoratomer, og hvori RF inneholder minst 4 fluoratomer,
rer 0 eller 1;
R2 representerer R<1>, hydrogen eller en gruppe OR,
hvori R representerer en mettet eller umettet Ci-C2o-alkyl eller C3-C2o-acyl;
og når r er 1, kan R<1> og R2 bytte sine stillinger; og
hver av X og Y uavhengig representerer:
hydroksyl,
-OCH2CH(OH)CH2OH,
-0(CH2CH20)tR<3>,
hvori t er et helt tall fra 1 til 5; og R3 representerer et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylgruppe,
-NR<4>R<5> eller N<+>R<4>R<5>R<8>,
hvori hver av R<4>, R<5>, og R8 uavhengig representerer et hydrogenatom; en Ci-C4-alkylgruppe, -CH2CH20(CH2CH20)sR<3>, hvor s representerer et helt tall på fra 1 til 5, eller R4 og R5 når de tas til sammen representerer -(CH2)q, hvori q er et helt tall fra 2 til 5, eller sammen med nitrogenatomet danner R4 og R5 en morfoli-nogruppe; -0(CH2)pZ, hvori Z representerer en 2-aminoeddiksyregruppe, -NR4R5 eller -N+R4R5R8 hvori R<8> er som definert for R4 og R5 ovenfor, og p er et helt tall fra 1 til 5.
Under den forutsetning at X og Y ikke begge representerer hydroksyl eller en ionisert form avledet fra hydroksyl.
Forbindelsene med formel (la) og (Ib) er beskrevet i EP-0478686, som er inkorporert heri ved referanse, og egnede forbindelser med (la) og (Ib) og fremgangsmåter for deres fremstilling kan lett bestemmes ved referanse dertil. Søker-ne har imidlertid funnet at en spesiell gruppe av forbindelser med formel (la) er spesielt foretrukket for anvendelse i formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer denne oppfinnelse således en farma-søytisk aerosolformulering som omfatter partikkelformig medikament, et fluorkarbon- eller hydrogenholdig klorfluorkarbon-drivmiddel og et tensid med den generelle formen (I)
hvori n er et helt tall 1 til 18, spesielt 2 til 12;
m er et helt tall 0 til 17, spesielt 0 til 11; og
R<1>, R<2> og R<3> hver uavhengig er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylgruppe.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de fluorerte fosfatidyl-koliner hvori R<1>, R2 og R3 hver representerer metyl, n er et helt tall 4 til 8, spesielt 4 eller 6, og m er et helt tall 4 til 10, spesielt 4, 6 eller 10.
Visse forbindelser med formel (I) kan inneholde et eller flere kirale sentre. Det vil bli forstått at forbindelser med formel (I) inkluderer alle optiske isomerer av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav, innbefattet rasemiske blandinger derav.
I motsetning til det som hevdes i teknologien, vil tensidene som anvendes for fremstillingen av formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse være effektive stabilisatorer ved lave konsentrasjoner i forhold til mengden av medikament. Således vil mengden av anvendt tensid helst være i området fra 0,005 til 20 vekt%, spesielt 0,05 til 20 vekt%, mer spesielt 0,05 til 15 vekt%, enda mer spesielt ca. 0,1 til ca. 10 vekt%, og fortrinnsvis 0,5 til ca. 10 vekt%, i forhold til medikamentet.
Partikkelstørrelsen av det partikkelformige (f.eks. mikroniserte) medikament bør være slik at den tillater inhalasjon av praktisk talt alt medikament i lungene, ved administrering av aerosol-formuleringen, og vil således være mindre enn 100 (am, helst mindre enn 20 jam, og fortrinnsvis i området 1 til 10 |am, f.eks. 1 til 5 nm.
Den endelige aerosolformulering vil således helst inneholde 0,005 til 10 vekt%, fortrinnsvis 0,005 til 5 vekt%, spesielt 0,01 til 1,0 vekt% av medikament i forhold til den totale vekt av formuleringen.
Medikamenter som kan administreres i aerosolformuleringer ifølge denne oppfinnelse vil inkludere et hvilket som helst medikament som er anvendelige i inhalasjonsterapi, og som kan presenteres i en form som er praktisk talt fullstendig uløselig i det valgte drivmiddel. Hensiktsmessige medikamenter kan således ut-velges fra f.eks. analgetika, f.eks. kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl eller morfin; angina-preparater, f.eks. diltiazem; antiallergia, f.eks. kromoglykat, ketoti-fen eller nedokromil; antiinfeksjonsmidler, f.eks. cefalosporiner, penicilliner, strep-tomycin, sulfonamider, tetracykliner og pentamidin; antihistaminer, f.eks. metapyri-len; anti-inflammatoriske midler f.eks. beklometason, flunisolid, budesonid, tipre-dan, triamcinolonacetonid eller flutikason; antitussiva, f.eks. noskapin; bronkodilla-torer, f.eks. efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metaproterenol, fenulefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, isoetarin, tulobuterol, orciprenalin, eller (-)-4-amino-3,5-diklor-oc-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksylamino]metyl]benzenmetanol; diuretika, f.eks. amilorid; antikolinergika, f.eks. ipratropium, atropin eller oksytropium; hormoner f.eks. korti-son, hydrokortison eller prednisolon, xantiner, f.eks. aminofyllin, kolinteofyllinat, lysinteofyllinat eller teofyllin; og terapeutiske proteiner og peptider, f.eks. insulin eller glucagon. Det vil være klart for en fagperson på dette området at hvor det er hensiktsmessig kan medikamentene anvendes i form av salter (f.eks. som alkali-metall eller aminsalter eller som syreadhesjonssalter) eller som estere, f.eks. lave-re alkylestere eller som solvater, f.eks. hydrater for å optimalisere aktivitetet og/eller stabiliteten av medikamentet og/eller å minimalisere løseligheten av medikamentet i drivmidlet.
Spesielt foretrukne medikamenter for administrering ved anvendelse av aerosol formuleringer ifølge denne oppfinnelse, inkluderer antiallergika, bronkodilatorer og antiinflammatoriske stereoider for anvendelse ved behandling av respiratoriske forstyrrelser så som astma ved inhalasjonsterapi, f.eks. kromoglykat, (f.eks. som natriumsaltet), salbutamol (f.eks. som den frie base eller sulfatsaltet), salmeterol (f.eks. som kinafoatsaltet), terbutalin (f.eks. som sulfatsaltet), reproterol (f.eks. som hydrokloridsaltet), en beklometasonester (f.eks. dipropionatet), en flutikasonester (f.eks. propionatet) eller (-)-4-amino-3,5-diklor-a[[[-[2-(2-pyridinyl)-etoksy]heksyl]amino]metyl]benzenmetanol. Salmeterol, spesielt salmeterolxinafoat, salbutamol, flutikasonpropionat, beclometasjondipropionat og fysiologisk akseptable salter og solvater derav blir spesielt foretrukket.
Det vil bli forstått av fagfolk på dette område at aerosol-formuleringene ifølge denne oppfinnelse om ønsket kan inneholde en kombinasjon av to eller flere aktive bestanddeler. Aerosolblandinger inneholdende to aktive bestanddeler i et konvensjonelt drivmiddelsystem er kjent f.eks. for behandling av respiratoriske forstyrrelser så som astma. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse ytterligere aerosol-formuleringer ifølge denne oppfinnelse som inneholder to eller flere partikkelformige medikamenter. Egnede kombinasjoner av bronkodilatoriske midler inkluderer således efedrin og teofyllin, fenoterol og ipratropium, og isoetarin og fenylefrin-aerosolformuleringer.
Foretrukne aerosol-formuleringer ifølge denne oppfinnelse omfatter (a) en effektiv mengde av et partikkelformig bronkodilatorisk medikament, (b) en effektiv mengde av et partikkelformig antiinflammatorisk middel, fortrinnsvis et steroidalt antiinflammatorisk medikament, (c) et fluorkarbon- eller hydrogenholdig klorfluor-karbondrivmiddel, og (d) et tensid med den generelle formel (I). Spesielt foretrukne aerosolformuleringer inneholder bronkodilatorer så som salbutamol f.eks. som den frie base eller sulfatsaltet, salmeterol, f.eks. som xinafoatsaltet eller isoprenalin i kombinasjon med et anti-inflammatorisk stereoid så som en beklometasonester, f.eks. dipropionatet eller en flutikasonester, f.eks. propionatet. Alternativt kan aerosolformuleringer inneholde en bronkodilatator i kombinasjon med et anti-allergisk middel som f.eks. kromoglykat, f.eks. natriumsalt. Kombinasjoner av isoprenalin og natriumkromoglykat, salmeterol og flutikasonpropionat, eller salbutamol og beklometasondipropionat blir spesielt foretrukket.
Drivmidlene for anvendelse i denne oppfinnelse kan være et hvilket som helst fluorkarbon, eller hydrogenholdig klorfluorkarbon, eller blandinger derav, som har et tilstrekkelig damptrykk til å gjøre dem effektive som drivmidler. Fortrinnsvis vil drivmidlet være et ikke-løsningsmidler for medikamenter. Egnede drivmidler inkluderer f.eks. C1-C4- hydrogenholdige klorfluorkarboner så som CH2CIF, CCIF2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CH3CH2CI og CCIF2CH3; Cr C4 hydrogenholdige fluorkarboner så som CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 og CF3CHFCF3; og perfluorkarboner så som CF3CF3 og CF3CF2CF3
Hvor det anvendes blandinger av fluorkarbonene eller de hydrogenholdige klorfluorkarboner, kan de være blandinger av de ovenfor identifiserte forbindelser eller blandinger, fortrinnsvis binære blandinger, med andre fluorkarboner eller hydrogenholdige klorfluorkarboner f.eks. CHCIF2, CH2F2 og CF3CH3. Fortrinnsvis anvendes et enkelt fluorkarbon eller hydrogenholdig klorfluorkarbon som drivmiddel. Spesielt foretrukket som drivmidler er C1-C4 hydrogenholdige fluorkarboner så som 1,1,1,2-tetrafluoretan(CF3CH2F) o g 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (CF3CHFCF3).
Det er ønskelig at formuleringen ifølge denne oppfinnelse ikke inneholder noen komponenter som kan forårsake nedbrytning av ozon i stratosfæren. Spesielt er det ønskelig at formuleringene er i alt vesentlig fri for klorfluorkarboner så som CCI3F, CCI2F2 og CF3CCI3.
Drivmidlet kan dessuten inneholde et flyktig adjuvans så som et mettet hydrokarbon, f.eks. propan, n-butan, isobutan, pentan og isopentan eller en dialkyl-eter, f.eks. dimetyleter. Vanligvis kan opp til 50 vekt% av drivmidlet omfatte et flyktig hydrokarbon, f.eks. 1 til 30 vekt%. Formuleringer som er i alt vesentlig fri for flyktige adjuvanser blir imidlertid foretrukket. I visse tilfeller kan det være ønskelig å inkludere hensiktsmessige mengder av vann, som kan være fordelaktig til modi-fisering av drivmidlets dielektriske egenskaper.
Polare ko-løsningsmidler som kan inkorporeres i formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse, inkluderer f.eks. (C2.6) alifatiske alkoholer og polyoler så som etanol, isopropanol og propylenglykol og blandinger derav. Fortrinnsvis vil bli anvendt etanol. Vanligvis vil bare små mengder f.eks. 0,05 til 3,0 vekt%) av polart ko-løsningsmiddel være nødvendig for å forbedre dispersjonen, og anvendelse av mengder høyere enn 5 vekt% kan ufordelaktig ha tendens til å løse opp medikamentet. Formuleringer inneholder fortrinnsvis mindre enn 1 vekt%, f.eks. ca. 0,1 vekt% av polart ko-løsningsmiddel. Polariteten kan bestemmes f.eks. ved fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0327777.
I tillegg til tensidene med den generelle formel (I) kan formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse eventuelt inneholde en eller flere ytterligere bestanddeler som konvensjonelt anvendes i teknologien for farmasøytiske aerosol-formulering. Slike eventuelle bestanddeler inkluderer, men er ikke begrenset til, ett eller flere konvensjonelle tensider som beskrevet i det følgende, og som er fysiologisk akseptable ved inhalasjon, smaksmaskeringsmidler, ett eller flere sukkere, buffere, antioksidanter, vann og kjemiske stabilisatorer.
Eksempler på konvensjonelle fysiologisk akseptable tensider inkluderer oleinsyre, sorbitantrioleat (Span R 85), sorbitanmonooletat, sorbitanmonolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat, naturlig lecitin, oleylpolyoksyetylen (2) eter, stearylpolyoksyetylen (2) eter, lauryl-polyoksyetylen (4) eter, blokk-kopolymerer av oksyetylen og oksypropylen, synte-tisk lecitin, dietylenglykoldioleat, tetrahydrofurfuryloleat, etyloleat, isopropyl-myristat, glycerylmonooleat, glycerylmonostearat, glycerylmonoricinoleat, cetylal-kohol, stearylalkohol, polyetylenglykol 400, cetylpyridiniumklorid, benzalkoniumklo-rid, olivenolje, glycerylmonolaurat, maisolje, bomullsfrøolje og solsikkefrøolje. Foretrukne tensider er lecitin, oleinsyre og sorbitantrioleat, for inkludering i en farma-søytiske formulering ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Hensiktsmessig kan aerosolformuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholde 0,0001 til 50 vekt%, fortrinnsvis 0,001 ti 20, f.eks. 0,001 til 1% sukker i forhold til den totale vekt av formuleringen. Vanligvis vil forholdet av medi-kamentsukker falle innenfor området fra 1:0,001 til 1:100, fortrinnsvis 1:0,1 til 1:10. Typiske sukkere som kan anvendes i formuleringene inkluderer f.eks. sukro-se, laktose og dekstrose, fortrinnsvis laktose, og reduserende sukkere så som mannitol og sorbitol, og kan være i mikronisert eller malt form.
En spesielt foretrukket utførelse av denne oppfinnelse tilveiebringer en far-masøytisk aerosol formulering bestående i alt vesentlig av ett eller flere partikkelformige medikamenter, ett eller flere fluorkarbon- eller hydrogenholdige klorfluorkarbon-drivmidler og et tensid med formel (I).
Tensider ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved teknikker vel kjent i teknologien, som kan sees f.eks. ved referanse til EP-0478686 i alt vesentlig som beskrevet heri tidligere. En egnet fremgangsmåte for fremstilling av tensider av forbindelser med formel (I)
omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II) hvori Hal representerer et halogenatom valgt fra fluor, klor, brom og jod, med (i) en forbindelse med formel (III)
hvor L er et negativt ladet mot-ion, så som et halogenid eller en alkyl- eller arylsul-fonyloksygruppe, så som mesylat eller tosylat, og
(ii) et hydroksyleringsmiddel så som vann.
Hensiktsmessig vil omsetningen bli utført i nærvær av et klorert organisk løsningsmiddel, så som kloroform eller lignende, og et basisk medium, f.eks. pyridin eller lignende.
Forbindelser med formlene (II) og (III) er vel kjent i teknologien, og som beskrevet ovenfor vil EP-0478686 være et egnet dokument ifølge tidligere tekno-logi som det kan refereres til.
Formuleringene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles ved dispergering av medikamentet og tensidet i det utvalgte drivmiddel i en egnet beholder, f.eks. ved hjelp av ultralyd-behandling. Fremgangsmåten utføres helst under vannfrie betingelser for å unngå eventuelle skadelige virkninger av fuktighet og suspensjonsstabiliteten.
Den kjemiske og fysiske stabilitet og den farmasøytiske akseptabilitet av aerosolformuleringene ifølge denne oppfinnelse kan bestemmes ved teknikker vel kjent for fagfolk på dette område. Således kan f.eks. den kjemiske stabilitet av komponentene bestemmes ved HPLC-analyse, f.eks. etter forlenget lagring av produktet. Fysiske stabilitetsdata kan oppnås fra andre konvensjonelle analytiske teknikker som f.eks. ved lekkasjetesting, ved ventilavgivelsesanalyse (gjennom-snittlig skuddvekt pr. aktivering), ved dosereproduserbarhetsanalyse (aktiv bestanddel pr. aktivering) og sprayfordelingsanalyse.
Suspensjonsstabiliteten av aerosolformuleringene ifølge denne oppfinnelse er spesielt imponerende, og kan måles ved konvensjonell teknikk, f.eks. ved å måle flokkuleringsstørrelsesfordelingen ved anvendelse av et tilbakelysspredning-sinstrument eller ved å måle partikkelstørrelsefordelingen ved kaskadesammen-støt eller ved «twin impinger»-analysefremgangsmåten. Som anvendt heri skal referanse til «twin impinger»-analysen bety «bestemmelse av avsetningen av den utsendte dose i inhalasjoner under trykk ved anvendelse av apparat A» som definert i British Pharmacopaeia 1988, sidene A204-207, appendiks XVII C. Slike teknikker muliggjør beregning av den «respirerbare fraksjon» av aerosol-formuleringene. Som anvendt heri skal referanse til «respirerbar fraksjon» bety mengden av aktiv bestanddel oppsamlet i det nedre sammenstøtskammer der aktivering uttrykt som en prosent av den totale mengde aktiv bestanddel avgitt pr. aktivering ved anvendelse av «twin impinger»-metoden beskrevet ovenfor. Formuleringene ifølge denne oppfinnelse er blitt funnet å ha en respirerbar fraksjon på 20% eller mer etter vekt av medikamentet, fortrinnsvis 25 til 70%, f.eks. 30 til 60%.
Formuleringene ifølge denne oppfinnelse kan fylles i bokser egnet for avgivelse av farmasøytiske aerosolformuleringer. Boksene vil vanligvis omfatte en beholder som er i stand til å stå i mot damptrykket av det anvendte drivmiddel så som en plast eller plastbelagt glassflaske eller fortrinnsvis en metallboks, f.eks. en aluminiumsboks som eventuelt kan være anodisert, lakkert og/eller plastbelagt, og som er lukket med en måleventil. Måleventilene er utformet til å avgi en utmålt mengde av formuleringen pr. aktivering, og inkorporerer en pakning for å forhindre lekkasje av drivmiddel gjennom ventilen. Pakningen kan omfatte et hvilket som helst egnet elastomert materiale så som f.eks. lavtetthets-polyetylen, klorbutyl, svart og hvit butadienakrylonitrilgummi, butylgummi og neopren. Egnede ventiler er kommersielt tilgjengelig fra produsenter vel kjent i aerosol-industrien, f.eks. fra Valois, Frankrike (f.eks. DF10, DF30, DF60), Bespak plc , UK (f.eks. BK300, BK357) og 3M-Neotechnic Ltd., UK (f.eks. Spraymiser™.
Konvensjonelle bulkfremstillings-fremgangsmåter og -maskineri vel kjent for fagfolk på området farmasøytiske aerosolfremstilling, kan anvendes for fremstilling av satser i stor skala for kommersiell fremstilling av fylte bokser. I en bulk fremstil-lingsfremgangsmåte blir således f.eks. en måleventil krympet på en aluminium-boks under dannelse av en tom beholde. Det partikkelformige medikament blir tilsatt til en fyllebeholder og likvifiert drivmiddel blir trykkfylt gjennom fyllebeholderen til en produksjonsbeholder, sammen med likvifiert drivmiddel inneholdende tensidet. Medikamentsuspensjoner blir blandet før resirkulering til en fyllemaskin, og en alikvot av medikamentsuspensjonen blir deretter fylt gjennom måleventilen inn i boksen. I satser fremstilt for farmasøytisk anvendelse blir typisk hver fylt boks kontrollveiet, kodet med et satsnummer og pakker i et trau for lagring før frigivings-testing.
Hver fylte boks blir beleilig tilpasset til en egnet kanaliseringsanordning før anvendelse for å lage et inhalasjonsapparat med avmålt dose for administrering av medikamentet til lungene eller nesehulrommet hos en pasient. Egnede kanali-seringsanordninger omfatter f.eks. en ventilutløser og en sylindrisk eller konus-lignende passasje gjennom hvilken medikament kan avgis fra den fylte boks via måleventilen til nesen eller munnen hos en pasient, f.eks. en munnstykkeutløser. Inhalasjonsapparater med avmålt dose er utformet til å avgi en bestemt enhetsdo-sering av medikament pr. aktivering eller «puff», f.eks. i området 10 til 5000 (ag medikament pr. puff.
Administrering av medikament kan indikeres for behandling av milde, mo-derate eller alvorlige akutte eller kroniske symptomer eller form profylaktisk behandling. Det vil bli forstått at den presise administrerte dose vil avhenge av pasi-entens alder og tilstand, det spesielle partikkelformige medikament som anvendes og administreringsfrekvensen, og vil til slutt være et valg som må foretas av den ansvarlige lege. Når det anvendes kombinasjoner av medikamenter, vil dosen av hver komponent i kombinasjonen vanligvis være den som anvendes for hver komponent når den anvendes alene. Typisk kan administreringen være en eller flere ganger, f.eks. fra 1 til 8 ganger pr. dag under avgivelse av f.eks. 1, 2, 3 eller 4 puff hver gang.
Passende daglige doser kan f.eks. være i området 50 til 200 (ig av salmeterol, 100 til 1000 ug av salbutamol, 50 til 2000 ug av flutikasonpropionat eller 100 til 2000 |ig av beklometasondipropionat, avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad.
Således kan f.eks. hver ventilaktivering avgi 25 ug salmeterol, 100 ug salbutamol, 25, 50, 125 eller 250 ug flutikasonpropionat eller 50, 100, 200 eller 250 jag beklometasondipropionat. Typisk vil hver fylte beholder for anvendelse i et inhalasjonsapparat med avmålt dose inneholde 100, 160 eller 240 avmålte doser eller puff av medikament.
De fylte beholdere og inhalasjonsapparatene med avmålt dose beskrevet heri omfatter ytterligere aspekter ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Følgende ikke-begrensende eksempler tjener til å i llustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Eksempel 1a
En forbindelse med formel ( I) ( R1, R<2>, R<3> = Chk n=6, m=6), n=6. m=6)
Til en tørr 1-liter firehalset rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk rører, en temperaturprobe og nitrogeninnløp, ble tilsatt 150 ml (5 volumer) av tørr isopropyleter (stabilisert med BHT). Løsningen ble avkjølt till -25°C og deretter ble tilsattt 3,08 ml (5,07 g, 33,07 mmol) av POCI3, etterfulgt av 5,53 ml (4,02 g, 39,68 mmol) trietylamin. Den opake løsning ble omrørt i 5 minutter før tilsetning av 30,00 g (31,50mmol) av 8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridekafluortridecan-syre 3-hydroksy-2-(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridekafluortridecanoyl-oksy)-propylester<1> i 75 ml (2,5 vol) av isopropyleter i løpet av et tidsrom på 20 minutter, idet man sikrer seg at den indre temperatur holdes mellom -26 og -23°C. Blandingen ble tillatt å være seg opp til 20°C i løpet av 1 time, og vasket med 2 x 40 ml (2,5 vol) av isopropyleter, og deretter ble filtratet inndampet til et volum på ca. 100 ml ved 25°C CHCI3 (etanolfri 500 ml) ble tilsatt, og løsningen ble inndampet ved 25°C til et volum på ca. 100 m I.
120 ml (8,3 vol) av etanolfri kloroform ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0°C og deretter ble tilsatt 12,8 ml (12,3 g, 155,6 mmol) av pyridin og 9,56 g(34,7 mmol) kolintosylat. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varme seg opp til 25°C i løpet av 1 time, og deretter omrørt i 7 timer ved omgivende temperatur. Vann 2,8 ml (155,6 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 5 timer. Blandingen ble lagret over natten ved 0°C og deretter ble tilsatt 250 ml absolutt metanol.
TMD-8 ionebytterharpiks (400 g) ble plassert i en 600 ml filtertrakt. Harpik-sen ble vasket med absolutt etanol (3 x 250 ml). Fremgangsmåten ga ca. 300 g av harpiks etter påtrekking av et vakuum i ytterligere 15 minutter. TMD-8 ionebytterharpiksen (300 g) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt i 2 timer ved 25°C. Har-piksen ble filtrert, og kaken ble vasket med 3 x 250 ml absolutt etanol. Filtratet ble lagret over natten ved 0°C, og deretter ble løsningsmidlet fordampet ved en temperatur på 25 til 30°C til et samlet volum på 200 ml. 500 ml toluen ble tilsatt, og løsningsmidlet ble fordampet ved 50°C til et volum på ca. 400 ml på hvilket tids-punkt produktet begynte å gelere ut av løsningen. 500 ml toluen ble tilsatt, og løs-ningsmidlet ble fordampet til et samlet volum på 500 ml. Suspensjonen ble omrørt kraftig i 12 timer ved omgivende temperatur, og det faste pulver ble oppsamlet ved filtrering. Kaken ble vasket med 2 x 200 ml toluen under dannelse av 23,0 g (65,4%) av tittelforbindelsen.
Eksempel 1b
En forbindelse med formel ( I) ( R1, R<2>.R<3> = CHj. n=4. m=10
Til en tørr 2 liter firehalset rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk rører, temperaturprobe, nitrogeninnløp og skillevegg, ble tilsatt 100 ml dietyleter. Løs-ningen ble avkjølt til 20°C, og deretter ble tilsatt 6,7 ml POCI3, etterfulgt av 12,1 ml trietylamin. 62,5 g av 12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluorpentadekansyre 1-hydroksymetyl-(2-(12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluorpentadekanoyloksy)-etylester<1> ble løst i 500 ml dietyleter, avkjølt i isbad, og deretter tilsatt i løpet av et tidsrom på 30 minutter til POCL3-løsningen. Blandingen fikk varme seg opp til romtemperatur.
Blandingen ble filtrert og vasket med 3 x 100 ml dietyleter, og løsningsmid-let fjernet under høyvakuum. 100 ml kloroform ble tilsatt for å løse residuet, etterfulgt av 200 ml acetonitril, 29,2 ml pyridin og 10,1 g kolinklorid. Blandingen fikk varme seg opp til romtemperatur, og ble deretter omrørt under nitrogenatmosfære over natten. 6,5 ml vann ble deretter tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i løpet av 2,5 timer.
Løsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordampning, og den resulterende oljen pumpet under høyvakuum i ca. 1 time.
I mellomtiden ble 850 g ionebytterharpiks (TMD-8) behandlet med 2x1 liter kloroform:metanol (4:1) blanding, 2x1 liter metanol og 1 x 1 liter kloroform /metanol (4:1).
Forbindelsen ble fortynnet i 1500 ml kloroform, og ionebytterharpiksen ble tilsatt, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet, det resulterende filtrat rotasjonsinndampet til en olje, og plassert i fryseren over natten, og ytterligere renset under dannelse av 27,58 g av tittelforbindelsen.
Andre tensider med formel (I) beskrevet i eksemplene i det følgende ble fremstilt ved tilsvarende fremgangsmåten.
1. Fremstilt ifølge EP-0478686
Eksempel 2
Mikronisert salbutamolbase (26 mg) og forbindelse med formel (I)
(R1, R2, R<3> = CH3, n=4, m=10) (5,1 mg) ble innveiet i en 15 ml gjennomsiktig glass-aerosolflaske og en måleventil ble krympet på plass. 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a, 18,2 g) og heptafluorpropan (P227, 21 g) ble tilsatt til flasken gjennom ventilen. Flasken ble ultralydbehandlet i 30 sekunder for å dispergere medikamentet og tensidet.
Eksempler 3- 6
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 ble det fremstilt følgende formuleringer:
Eksempler 7 til 20
Aerosolformuleringene i eksemplene 7 til 20 fremstilt i satser i stor skala. En måleventil (f.eks. DF60-vent.il) ble krympet på en 8 ml aluminiumsboks (12,5 ml boks i tilfelle eksemplene 19 og 20) og boksen ble gjennomspylt med en 1,1,2-tetrafluoretan før fylling. Det partikkelformige medikament (mikronisert) ble tilsatt til en fyllebeholder, og likvifiert 1,1,1,2-tetrafluoretan-drivmiddel ble trykkfylt gjennom fyllebeholderen til en produksjonsbeholder, sammen med likvifiert drivmiddel inneholdende tensidet med formel (I) (R<1>, R<2>, R<3> = Chb, n og m som angitt). Medikamentsuspensjonen ble blandet før resirkulering til en fyllemaskin, og en alikvot (typisk 12 g) av medikamentsuspensjonen ble deretter fylt gjennom måleventilen inn i boksen for å tilveiebringe et inhalasjonsapparat typisk inneholdende en ekvi-valent av 160 aktiveringer på 75 mg (utformet til å avgi 120 aktiveringer). Følgen-de inhalasjonsapparater ble fremstilt:
Inhalasjonsapparatet inneholder tilsvarende 248 aktiveringer (gir 200 aktiveringer).
Inhalasjonsapparatet inneholder tilsvarende 248 aktiveringer (gir 200 aktiveringer).
Eksempler 21 til 31
Mikronisert medikament og tensid ble innveiet i 15 ml gjennomsiktige aero-solflasker (Wheaton Industries, NJ). En måleventil (Bespak-ventil nr. BK300, eller Valois DF60 MK VI) ble påkrympet på hver flaske. Til slutt ble 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a) eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (P227) tilsatt til flasken gjennom ventilen. Flaskene ble deretter ultralydbehandlet i 30 sekunder.
Eksempler 32 til 43
Stokkløsninger av tensider med en konsentrasjon på 0,33 mg/g ble fremstilt i glassflasker etter følgende fremgangsmåte. 6 mg tensid ble innveiet i de sikkerhetsbelagte glassflasker. En DF60 MKIV-ventil ble krympet på flasken ved anvendelse av en Pamasol-krymper. 18,2 g av 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a) ble fylt gjennom ventilen ved anvendelse av en Pamasol-trykkfyller. Deretter ble inhalasjonsapparatene ultralydbehandlet i 30 sekunder for å dispergere tensidene.
En hensiktsmessig mengde av tensid eller tensid-stokkløsning ble fylt i de sikkerhetsbelagte glassflasker før et medikament ble tilsatt til disse flasker. En DF60 MKIV-ventil ble krympet på boksen, og P134a-drivmiddel som mottatt, ble fylt gjennom ventilen. Etter at fyllingen var fullstendig ble inhalasjonsapparaténe ultralydbehandlet i 30 sekunder for å dispergere medikamentet og tensidet.
Eksempler 44 til 51
Eksempler 44 til 51 ble fremstilt som beskrevet for eksemplene 32 til 43, men ved anvendelse av 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a) inneholdende 600 ppm vann. Fuktig drivmiddel ble laget ved å blande vann og drivmidlet i en sylinder, og deretter riste over natten.
I eksempler 32 til 51 ble det testet et område av medikament/tensid-forhold (0,2% til 15%) for hver forbindelse og hvert medikament. Suspensjonens stabilitet ble undersøkt ved anvendelse av en tilbakelysspredningsteknikk. Suspensjonens stabilitet kan forbedres ved en tensidkonsentrasjon så lav som 0,2% av medika-mentvekt. Medikamentavsetning på veggene av glassflaskene ble også under-søkt, og redusert med økning i tensidkonsentrasjonen. Medikament/tensid -forhold så lave som 0,1% var i stand til å redusere medikamentavsetningen på glassveg-gen signifikant, endog ved høyt vanninnhold i drivmidlet, vist i eksemplene 44 til 50.
Eksempler 52 til 67
Eksempler 52 til 67 ble fremstilt som beskrevet for eksemplene 32 til 43, men ved anvendelse av aluminiumsbokser heller ene glassflasker og 18,2 g av 1,1,1,2-tetrafluoretan (P134a). I eksempler 64 til 67 ble anvendt fuktig P134a inneholdende 350 ppm vann (fremstilt som beskrevet i eksempler 44 til 51).
Eksempler 68 til 73
Eksempler 68 til 73 ble fremstilt som beskrevet for eksemplene 21 til 31, idet det anvendte tensid i hvert av eksemplene 68 til 73 var n=4,m=10.
Eksempel 69
Amilorid HCI (32,3mg) n=4,m=10 (1,7mg) P134a (18,0mg)
Eksempel 70
Salmeterolxinafoat (9,9mg) n=4,m=10 (2,2mg) P227 (20,8mg)
Eksempel 71
Flutikasonpropionat (26,7mg) n==4,m=10 (3,0mg) P227 (20,7mg)
Eksempel 72
Beklometasondipropionat (26,9mg) n=4,m=10 (2,2mg) P227 (20,7mg)
Eksempel 73
Amilorid HCI (30,7mg) n=4,m=10(2,0mg) P227 (20,7mg)
Claims (18)
1. Farmasøytisk aerosol-formulering,
karakterisert ved et partikkelformig medikament, et fluorkarbon- eller hydrogenholdig klorfluorkarbon-drivmiddel og et tensid med den generelle formel (la) eller (1b)
hvori: R<1> representerer:
RF(CH2)a-(CH=CH)b-(CH2)c-(CH<=>CH)d-(CH2)e-A-; RF-(CH2)f-OCH2CH(CH2OH(CH2-A-;
RF-(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
hvori -A- representerer -O-, -C(0)0-, -R6(R<7>)N<+->, (hvori hver av R<6> og R<7 >representerer d-C4-alkyl eller hydroksyetyl), -(CH2)r, hvori t=0 eller 1, eller C(0)N(R<9>)-(CH2)q-B, hvori q er et helt tall fra 0 til 12, B representerer -O- eller C(O)-, og R<9> er hydrogen eller R<6>, og
hvori summen av a+c+e er fra 0 til 17, summen b+d er fra 0 til 12 og hver av f og g er fra 1 til 12;
RF-(CH2-CH2-0)h-;
RF-(CH(CH3)CH20)h-;
RF-(CH2-CH2-S)h-,
hvori h er fra 1 til 12; og
hvori RF representerer en fluorholdig gruppe som har en av følgende struk-turer: (a) F(CF2)r, hvori i er fra 1 til 18 (b) (CF3)2CF(CF2)ri hvori j ér fra 0 til 8 (c) RF1(CF2CF(CF3)k-, hvori k er fra 1 til 4, og RF1 representerer CF3-, C2F5-eller (CF3)2CF-, (d) RF2(RF3)CFO(CF2CF2)i, hvori I er fra 1 til 6 og hvori hver av RF2 og RF3 uavhengig representerer CF3., C2F5., n-C3F7 eller CF3CF2CF(CF)3. eller RF2 og RF3 tatt til sammen representerer -(CF2)4. eller -(CF2)5-, eller (e) en av strukturene (a) til (d) hvori ett eller flere av fluoratomene er erstattet med ett eller flere hydrogen- eller bromatomer og/eller minst to kloratomer i et slikt forhold at minst 50% av atomene bundet til karbonskjelettet av RF er fluoratomer,
og hvori RF inneholder minst 4 fluoratomer,
r er 0 eller 1;
R2 representerer R<1>, hydrogen eller en gruppe OR,
hvori R representerer en mettet eller umettet Ci-C2o-alkyl eller C3-C2o-acyl; og når r er 1, kan R<1> og R2 bytte sine stillinger; og
hver av X og Y uavhengig representerer: hydroksyl, -OCH2CH(OH)CH2OH, -0(CH2CH20)tR<3>, hvori t er et helt tall fra 1 til 5; og R3 representerer et hydrogenatom eller en CrC4-alkylgruppe, -NR4R<5> eller N<+>R4R5R8, hvori hver av R<4>, R<5>, og R<8> uavhengig representerer et hydrogenatom; en Ci-C4-alkylgruppe, -CH2CH20(CH2CH20)sR<3>, hvori s representerer et helt tall på fra 1 til 5, eller R4 og R5 når de tas til sammen representerer -(CH2)q, hvori q er et helt tall på fra 2 til 5, eller sammen med nitrogenatomet danner R<4> og R5 en mor-folinogruppe; -0(CH2)pZ, hvori Z representerer en 2-aminoeddiksyregruppe, -NR4R5 eller -N<+>R<4>R5R<8> hvori R8 er som definert for R4 og R5 ovenfor, og p er et hell: tall på fra 1 til 5, under den forutsetning at X og Y ikke begge representerer hydroksyl eller en ionisert form avledet fra hydroksyl.
2. Farmasøytisk aerosol-formulering,
karakterisert ved et partikkelformig medikament, et fluorkarbon, eller hydrogenholdig klorfluorkarbon-drivmiddel og et tensid med den generelle formel (I)
hvori n er et helt tall 1 til 18;
mer et helt tall 0 til 17; og
R<1>, R2 og R<3> hver uavhengig er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylgruppe.
3. Formulering ifølge krav 2,
karakterisert ved at R1, R2 og R3 hver representerer metyl.
4. Formulering ifølge krav 2 eller 3,
karakterisert ved at n er et helt tall 4 til 8.
5. Formulering ifølge krav 4,
karakterisert ved at n er 4 eller 6.
6. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 5, karakterisert ved at n er et helt tall fra 4 til 10.
7. Formulering ifølge krav 6,
karakterisert ved at m er 4, 6 eller 10.
8. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at tensidet er til stedet i en mengde 0,05 til 15 vekt%, i forhold til medikamentet.
9. Formulering ifølge krav 8,
karakterisert ved at tensidet er til stede i en mengde 0,5 til 10 vekt%, i forhold til medikamentet.
10. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at partikkelstørrelsen av medikamentet er i området 1 til 10 (im.
11. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at medikamentet er til stede i en mengde 0,01 till ,0 vekt%, i forhold til den samlede vekt av formuleringen.
12. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, karakterisert ved at det partikkelformige medikament er valgt fra gruppen bestående av kromoglykat, salbutamol, salmeterol, terbutalin, reproterol, en beklometasonester, en flutikasonester og (-)-4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoksy]heksyl]amino]metylbenzenmetanol.
13. Formulering ifølge krav 12,
karakterisert ved at partikkelformig medikament er valgt fra gruppen bestående av salmeterolxinafoat, salbutamol, flutikasonpropionat, beklometasondipropionat og fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
14. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 13, karakterisert ved (a) en effektiv mengde av et partikkelformig bronkodilatorisk medikament, (b) en effektiv mengde av et partikkelformig antiinflammatorisk middel, (c) et fluorkarbon- eller hydrogenholdig klorfluorkarbon-drivmiddel, og (d) et tensid med den generelle formen (I).
15. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, karakterisert ved at nevnte drivmiddel er CrC4 hydrogenholdig fluorkarbon.
16. Formulering ifølge krav 15,
karakterisert ved at nevnte drivmiddel er valgt fra 1,1,1,2-tetrafluoretan(CF3CH2F) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan(CH3CHFCF3).
17. Formulering ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 16, karakterisert ved at den består i alt vesentlig av ett eller flere partikkelformige medikamenter, ett eller flere fluorkarbon- eller hydrogenholdige klorfluorkarbon-drivmidler og et tensid med formel (I).
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering ifølge hvilket som heslt av kravene 1 til 17, karakterisert ved at nevnte medikament og tensid dispergeres i nevnte drivmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419536A GB9419536D0 (en) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | Medicaments |
| PCT/IB1995/000866 WO1996009816A1 (en) | 1994-09-28 | 1995-09-27 | Medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO971422D0 NO971422D0 (no) | 1997-03-25 |
| NO971422L NO971422L (no) | 1997-05-23 |
| NO313658B1 true NO313658B1 (no) | 2002-11-11 |
Family
ID=10762008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19971422A NO313658B1 (no) | 1994-09-28 | 1997-03-25 | Farmasöytisk aerosolformulering og fremstilling derav |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5849265A (no) |
| EP (1) | EP0783302B1 (no) |
| JP (1) | JPH10506887A (no) |
| KR (1) | KR100375469B1 (no) |
| CN (1) | CN1084614C (no) |
| AP (1) | AP742A (no) |
| AT (1) | ATE187063T1 (no) |
| AU (1) | AU707922B2 (no) |
| BG (1) | BG62839B1 (no) |
| BR (1) | BR9509108A (no) |
| CZ (1) | CZ286356B6 (no) |
| DE (1) | DE69513671T2 (no) |
| DK (1) | DK0783302T3 (no) |
| EE (1) | EE03380B1 (no) |
| ES (1) | ES2140706T3 (no) |
| FI (1) | FI971279A0 (no) |
| GB (1) | GB9419536D0 (no) |
| GE (1) | GEP20002140B (no) |
| GR (1) | GR3032245T3 (no) |
| HU (1) | HU221856B1 (no) |
| IS (1) | IS1991B (no) |
| MD (1) | MD1900C2 (no) |
| MX (1) | MX9702149A (no) |
| NO (1) | NO313658B1 (no) |
| NZ (1) | NZ292995A (no) |
| OA (1) | OA10603A (no) |
| PL (1) | PL181453B1 (no) |
| RO (1) | RO118564B1 (no) |
| RU (1) | RU2157188C2 (no) |
| SK (1) | SK281519B6 (no) |
| UA (1) | UA47412C2 (no) |
| WO (1) | WO1996009816A1 (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9410222D0 (en) * | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
| US6039932A (en) * | 1996-09-27 | 2000-03-21 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide |
| US6598603B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-07-29 | Astra Aktiebolag | Method for treating respiratory diseases |
| US6984404B1 (en) | 1998-11-18 | 2006-01-10 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof |
| JP2002541183A (ja) * | 1999-04-14 | 2002-12-03 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬用エアゾール製剤 |
| US6406745B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-06-18 | Nanosphere, Inc. | Methods for coating particles and particles produced thereby |
| GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| US6451287B1 (en) | 2000-05-26 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Fluorinated copolymer surfactants and use thereof in aerosol compositions |
| GB0016876D0 (en) * | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| AR032471A1 (es) * | 2000-08-05 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Derivado de androstano y solvatos del mismo, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, procesos para preparar tales derivados, intermediarios utiles en la preparacion de tales derivados, procesos para preparar tales intermediarios, y compuestos inter |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| EP1318973A2 (en) | 2000-09-22 | 2003-06-18 | Glaxo Group Limited | Novel alkanoic acid derivatives |
| GB0106046D0 (en) | 2001-03-12 | 2001-05-02 | Glaxo Group Ltd | Canister |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| PL366937A1 (en) * | 2001-04-30 | 2005-02-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| JP2005500290A (ja) * | 2001-06-12 | 2005-01-06 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症性の、１７β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である１７α複素環エステル |
| GB0118364D0 (en) * | 2001-07-27 | 2001-09-19 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| ES2260468T3 (es) * | 2001-08-03 | 2006-11-01 | Glaxo Group Limited | Compuestos tensioactivos y usos de los mismos. |
| GB0125127D0 (en) | 2001-10-19 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US6702997B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-03-09 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US20030203930A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| US20030140920A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-07-31 | Dey L.P. | Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US20030191151A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| JP2003221335A (ja) | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| IL162752A0 (en) * | 2002-02-13 | 2005-11-20 | Glaxo Group Ltd | Carboxylic acid compounds for use as surfactants |
| GB0205327D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | compounds |
| GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| WO2005016410A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
| US20080190418A1 (en) | 2003-08-29 | 2008-08-14 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical Metered Dose Inhaler and Methods Relating Thereto |
| US7030255B2 (en) * | 2004-03-09 | 2006-04-18 | Lyondell Chemical Technology, L.P. | Oxidation process with in-situ H202 generation and polymer-encapsulated catalysts therefor |
| AU2005293328B2 (en) * | 2004-10-12 | 2010-09-30 | Generics (Uk) Limited | Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister |
| EP1949891A1 (en) | 2004-10-12 | 2008-07-30 | Generics (UK) Limited | Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| PL2425820T3 (pl) | 2007-02-11 | 2015-08-31 | Map Pharmaceuticals Inc | Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych |
| GB0712454D0 (en) * | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Generics Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352789A (en) * | 1980-03-17 | 1982-10-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol compositions containing finely divided solid materials |
| GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| ES2060184T3 (es) * | 1989-06-22 | 1994-11-16 | Atta | Moleculas anfifilicas conteniendo fluor y fosforo con propiedades tensoactivas. |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| IL97065A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| DE4003272A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| ES2071306T3 (es) * | 1990-03-23 | 1995-06-16 | Minnesota Mining & Mfg | El uso de tensioactivos fluorados solubles para la preparacion de formulaciones aerosoles dosificadas. |
| WO1992000062A1 (en) * | 1990-06-27 | 1992-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| US5126123A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-30 | Glaxo, Inc. | Aerosol drug formulations |
-
1994
- 1994-09-28 GB GB9419536A patent/GB9419536D0/en active Pending
-
1995
- 1995-09-27 DE DE69513671T patent/DE69513671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 RU RU97106511/14A patent/RU2157188C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 AP APAP/P/1997/000951A patent/AP742A/en active
- 1995-09-27 AT AT95932166T patent/ATE187063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 CN CN95196444A patent/CN1084614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 KR KR1019970702014A patent/KR100375469B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 RO RO97-00561A patent/RO118564B1/ro unknown
- 1995-09-27 AU AU35321/95A patent/AU707922B2/en not_active Ceased
- 1995-09-27 JP JP8511571A patent/JPH10506887A/ja not_active Ceased
- 1995-09-27 BR BR9509108A patent/BR9509108A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 ES ES95932166T patent/ES2140706T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 UA UA97031255A patent/UA47412C2/uk unknown
- 1995-09-27 CZ CZ1997936A patent/CZ286356B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 MD MD97-0134A patent/MD1900C2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 US US08/809,764 patent/US5849265A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 GE GEAP19953636A patent/GEP20002140B/en unknown
- 1995-09-27 SK SK393-97A patent/SK281519B6/sk unknown
- 1995-09-27 DK DK95932166T patent/DK0783302T3/da active
- 1995-09-27 PL PL95319342A patent/PL181453B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 NZ NZ292995A patent/NZ292995A/xx unknown
- 1995-09-27 EP EP95932166A patent/EP0783302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 MX MX9702149A patent/MX9702149A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 HU HU9702260A patent/HU221856B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 EE EE9700061A patent/EE03380B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 WO PCT/IB1995/000866 patent/WO1996009816A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-03-10 IS IS4438A patent/IS1991B/is unknown
- 1997-03-21 BG BG101347A patent/BG62839B1/bg unknown
- 1997-03-21 OA OA60982A patent/OA10603A/en unknown
- 1997-03-25 NO NO19971422A patent/NO313658B1/no unknown
- 1997-03-26 FI FI971279A patent/FI971279A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-12-22 GR GR990403333T patent/GR3032245T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313658B1 (no) | Farmasöytisk aerosolformulering og fremstilling derav | |
| US5955439A (en) | Pharmaceutical aerosol containing at least one sugar | |
| EP0625046B1 (en) | Pharmaceutical aerosol formulations comprising beclomethasone dipropionate | |
| EP0616525B1 (en) | Pharmaceutical aerosol formulation | |
| US6333023B1 (en) | Aerosol formulation containing particulate formoterol, propellant and polar cosolvent | |
| EP0658101B1 (en) | Surfactant free aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate | |
| US20020028183A1 (en) | Medicaments | |
| US20050207991A1 (en) | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament | |
| US6013245A (en) | Aerosol formulation containing beclomethasone dipropionate and 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propane as propellant | |
| US5833950A (en) | Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate-1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane solvate | |
| CA2200986C (en) | Medicaments | |
| EP1412366A1 (en) | Compounds for use as surfactants | |
| CA2141039C (en) | Surfactant free aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate |