RO118564B1

RO118564B1 - Compoziţie farmaceutică de aerosol

Info

Publication number: RO118564B1
Application number: RO97-00561A
Authority: RO
Inventors: Li Li-Bovet; Keith Arthur Johnson
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc.
Priority date: 1994-09-28
Filing date: 1995-09-27
Publication date: 2003-07-30
Also published as: KR100375469B1; NZ292995A; MD970134A; PL319342A1; BG62839B1; HU221856B1; MX9702149A; NO313658B1; ATE187063T1; US5849265A; AP9700951A0; AP742A; SK39397A3; HUT77377A; FI971279A0; CZ93697A3; EP0783302B1; OA10603A; MD1900C2; NO971422D0

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică de aerosol, pentru utilizarea în administrarea medicamentelor prin inhalare, în tratamentul medical. Compoziţia farmaceutică de aerosol, conform invenţiei, cuprinde 0,005 până la 10% în greutate din unul sau mai multe medicamente sub formă de particule, raportat la greutatea totală a compoziţiei, unul sau mai mulţi agenţi propulsori pe bază de fluorocarburi sau clorofluorocarburi, care conţin hidrogen, şi 0,05 până la 15% în greutate, raportat la medicament, dintr-un agent tensioactiv cu formula generală Ia sau Ib: în care Rreprezintă: R-(CH)-(CH=CH)-(CH)-(CH=CH)-(CH)-A-; R-(CH)-OCHCH(CHOH)-CH-A-; R-(CH)g-OCHCH(CHOH)-A-.

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică, de aerosol, pentru administrarea medicamentelor prin inhalare, în tratamentul medical.

Utilizarea aerosolilor pentru administrare de medicamente este cunoscută de câteva decenii. Astfel de aerosoli, în general, conțin medicamentul, unul sau mai mulți agenți propulsori clorofluorocarbonici și fie un agent tensioactiv, fie un solvent, cum este etanolul. Cei mai obișnuiți agenți propulsori de aerosoli, utilizați pentru medicamente, sunt agent propulsor 11 (CCI₃F) și/sau agent propulsor 114 (CF₂CICF₂CI) cu agent propulsor 12 (CCI₂F₂). Totuși, acești agenți propulsori, se crede, acum, că provoacă degradarea ozonului stratosferic și din această cauză este necesar să se găsească compoziții de aerosoli pentru medicamente, care să folosească agenți propulsori așa-numiți “prieteni ai ozonului”.

O clasă de agenți propulsori, care se crede a avea un minimum de efecte de descompunere a ozonului, în comparație cu compușii clorofluorocarbonici convenționali, cuprinde fluorohidrocarburi și clorofluorohidrocarburi conținând hidrogen și un număr de compoziții medicale de aerosoli utilizând astfel de sisteme de agenți propulsori care sunt prezentați, de exemplu, în EP 0372777, WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495 și WO 91/ 4422. Aceste aplicații se bazează toate pe prepararea aerosolilor presurizați pentru administrarea medicamentelor și se caută să se depășească problemele asociate cu utilizarea acestei noi clase de agenți propulsori, în special, problemele de stabilitate, asociate cu compozițiile farmaceutice preparate. în aplicarea acestora se propune adăugarea a unuia sau mai multor adjuvanți cum sunt alcooli, alcani, dimetileter, agenți tensioactivi (incluzând agenți tensioactivi fluorurați sau nefluorurați, acizi carboxilici, polietoxilați etc.) și chiar agenți propulsori clorofluorocarbonici convenționali, în cantități mici, pentru a minimaliza prejudiciile potențiale asupra ozonului.

Este bine stabilit în domeniu că agenții tensioactivi fluorurați pot fi utilizați pentru a stabiliza suspensii de medicamente micronizate în agenți propulsori hidrofluorocarbonici cum ar fi 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a) (vezi de exemplu US 5126123, WO 91/11173, WO 91/ 4422 și WO 92/00062). Surprinzător, s-a descoperit că un grup particular de agenți tensioactivi fluorurați poate fi utilizat pentru a prepara formulări noi de aerosoli și poate fi avantajos în ceea ce privește reducerea sedimentării medicamentelor, mărirea duratei de funcționare și altele asemenea.

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică de aerosol, care cuprinde 0,005 până la 10% în greutate din unul sau mai multe medicamente, sub formă de particule, raportat la greutatea totală a compoziției, unul sau mai mulți agenți propulsori pe bază de fluorocarburi sau clorofluorocarburi, care conțin hidrogen și 0,05 până la 15% în greutate, raportat la medicament, dintr-un agent tensioactiv cu formula generală (la) sau (Ib)

R¹ - CH₂ O (1¾ - CH)_t O CH-O-P-X

I II Sau I I

ΟΗ,-Ο-Ρ-Χ R? - CH₂ Y

Y (la) (b) în care:

R¹ reprezintă:

R_F-(CH₂)_a-(CH=CH)_b-(CH₂)_c-(CH=CH)_d-(CH₂)_e-A-;

R_F-(CH₂)_f-OCH₂CH(CH₂OH)-CH₂-A-;

R_F-(CH₂)_g-OCH₂CH(CH₂OH)-A-;

RO 118564 Β în care -A- reprezintă -O-, -C(O)O-, -R⁶(R⁷)N⁺-, (în care fiecare dintre R⁶ și R⁷ reprezintă alchil 0^04 sau hidroxietil), -(CH₂)_t-, ₅₀ în care t = O sau 1 sau -C(O)N(R⁹)-(CH₂)_q-B, în care q este un număr întreg de la O până la 12, B reprezintă -O- sau -0(0)-, și R⁹ este hidrogen sau R⁶, și în care suma a + c + e este de la O până la 17, suma b + d este de la O până la 12 și fiecare dintre fșî geste de la 1 până la 12;

R_F-(CH₂-CH₂-O)_h-; ₅₅

R_F-(CH(CH₃)CH₂O)_h-;

R_F-(CH₂-CH₂-S)_h-;

în care h este de la 1 până la 12; și în care R_F reprezintă un fragment care conține fluor având una dintre următoarele structuri:

(a) F(CF₂)j-, în care i este de la 1 până la 18, 60 (b) (CFgjgCFțCF^j-, în care j este de la O până la 8, (c) R_f1 (CF₂CF(CF₃))_k-, în care k este de la 1 până la 4, și F^l reprezintă CF₃-, 0>F₅- sau (CF₃)₂CF-, (d) R_f2(R_f3)CFO(CF₂CF₂)₁ în care 1 este de la 1 până la 6 și în care fiecare dintre Rp2 și R_f3 reprezintă, independent, CF₃-, C₂F₅-, n-C₃F₇-, sau CF₃CF₂CF(CF₃)- sau R_F2 65 și R_f3 luați împreună reprezintă -(CF₂)₅-, sau -(CF₂)₄- sau (e) una dintre structurile (a) până la (d) în care unul sau mai mulți dintre atomii de fluor sunt înlocuiți cu unul sau mai mulți atomi de hidrogen sau de brom și/sau cel puțin doi atomi de clor într-o proporție astfel încât cel puțin 50% din atomii legați la scheletul de atomi de carbon din R_F sunt atomi de fluor, și în care R_F conține cel puțin 4 70 atomi de fluor, reste O sau 1;

R² reprezintă R¹, hidrogen sau o grupare OR, în care R reprezintă un alchil sau acil C₃-C₂₀ saturați sau nesaturați;

și când r este 1, R¹ și R² pot schimba pozițiile lor; și fiecare dintre X și Y reprezintă, indepen- 75 dent:

hidroxil;

-OCH₂CH(OH)CH₂OH;

-O(CH₂CH₂O)_tR³, în care t este un număr întreg de la 1 până la 5; și R³ reprezintă un atom de hidrogen sau 80 o grupare alchil C_rC₄;

-NR⁴R⁵ sau - N⁺R⁴R⁵R⁸, în care fiecare dintre R⁴R⁵ și R⁸, reprezintă independent, un atom de hidrogen, o grupare alchil CrC4, -Ο^ΟΙ-^ΟίΟΙ-^ΟΙ-^Ο^Η³, în care s reprezintă un număr întreg de la 1 până la 5, sau R⁴ și R⁵, când sunt luați împreună, reprezintă - (CH2)_q în care geste un număr întreg de 85 la 2 până la 5, sau cu atomul de azot R⁴ și R⁵ formează o grupare morfolino;

-O(CH₂)_pZ, în care Z reprezintă o grupare de acid 2-aminoacetic, -N R⁴R⁵ sau -N⁺ R⁴R⁵R⁸, unde R⁸ este așa cum a fost definit pentru R⁴ și R⁵ mai sus și p este un număr întreg de la 1 până la 5;

cu condiția că X și Y nu reprezintă ambii hidroxil sau o formă ionizată derivată de la hidroxil. 90 Invenția prezintă avantajul că datorită asocierii noi a componentelor și, în special, al agenților propulsori, se crează un minim de efecte de descompunere a ozonului stratosferic.

Compușii cu formula (la) și (Ib) sunt descriși în EP 0478686, care este trecut la referințe bibliografice, și compuși adecvați cu formula (la) și (Ib) și procedee pentru prepararea acestora pot fi ușor determinați din aceste referințe. Totuși, autorii au găsit că o grupă parti- 95 culară de compuși cu formula (la) este, în special, preferată pentru utilizare în formulări ale prezentei invenții.

RO 118564 Β

Astfel, într-un alt aspect al invenției este prezentată o compoziție farmaceutică de aerosol, care cuprinde medicamentul specific, un agent propulsor pe bază de fluorohidrocarbură sau clorofluorohidrocarbură care conține hidrogen și un agent tensioactiv cu formula generală (I):

q F_!n(l (cHjVc-o-ch, o

C„ F_2nH (CH₂ )_ra-C-O-CH[|]

OR

II

CHj-O-E*³ -O-CH₂CH₂N®-R în care n este un număr întreg de la 1 la 18, în special 2 la 12; m este un număr întreg de la 0 la 17, în special 0 la 11; și R¹, R² și R³ reprezintă fiecare independent, un atom de hidrogen sau o grupare alchil C^.

în special, compuși preferați cu formula (I) sunt fosfatidilcoline fluorurate în care R¹, R² și R³ reprezintă fiecare metil, neste un număr întreg de la 4 la 8, în special, 4 sau 6 și m este un număr întreg de la 4 la 10, în special, 4, 6 sau 10.

Anumiți compuși cu formula (I) pot conține unul sau mai multe nuclee chiralice. Se înțelege că toți compușii cu formula (I) includ toți izomerii optici ai compușilor cu formula (I) și amestecuri ale acestora, incluzând amestecuri racemice ale acestora.

Contrar cu ceea ce este cunoscut în domeniu, agenții tensioactivi utilizați pentru prepararea formulărilor, conform prezentei invenții, sunt stabilizatori eficienți la concentrații scăzute, în raport cu cantitatea medicamentului. Astfel, cantitatea de agent tensioactiv folosită este de dorit în intervalul de la 0,005 până la 20%, gtreutate/greutate, în special 0,05 până la 20%, greutate/greutate, mai special 0,05 până la 15%, greutate/greutate, chiar și mai special de la circa 1 până la circa 10%, greutate/greutate și preferabil 0,5 până la circa 10%, greutate/greutate, în raport cu medicamentul.

Mărimea particulei de medicament specific (de exemplu, micronizat) trebuie să fie astfel încât să permită inhalarea efectivă a întregului medicament, în plămâni, prin administrarea compoziției de aerosol și va fi astfel mai mică decât 100, de dorit mai mică decât 20 μ și preferabil, în intervalul 1-10 μ, de exemplu 1-5 μ.

Este de dorit ca formularea de aerosol finală să conțină 0,005-10% greutate/greutate, preferabil 0,005-5%, greutate/greutate, în special 0,01-1,0%, greutate/greutate de medicament în raport cu greutatea totală a compoziției.

Medicamentele care pot fi administrate în compozițiile de aerosoli, conform invenției, includ orice medicament utilizabil în terapia de inhalare și care poate fi prezentat în forma care este substanțial insolubilă, în totalitate, în agentul propulsor ales. Medicamente adecvate pot fi astfel alese dintre, de exemplu, analgezice, de exemplu, codeină, dihidromorfină, ergotamină, fentanil sau morfină; preparate anginale, de exemplu, diltiazem; antialergice, de exemplu cromoglicat, hetotifen sau nedocromil; antiinfecțioase, de exemplu cefalosporine, peniciline, streptomicină, sulfonamide, tetracicline și pentamidină; antihistaminice, de exemplu metapirilenă; antiinflamatoare, de exemplu, beclometazon, flunisolid, budesonid, tipredan, triamcinolon acetonid sau fluticazon; antitusive, de exemplu, noscapină; bronhodilatatoare, de exemplu, efedrină, adrenalină, fenoterol, formoterol, izoprenalină, metaproterenol, fenilefedrină, fenilpropanolamină, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol,

RO 118564 Β salmeterol, terbutalină, izoetarină, tulobuterol, orciprenalină sau (-)-4-amino-3,5-dicloro-a[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]-hexil]amino]metil]benzenmetanol; diuretice, de exemplu, amiloridă; anticolinergice, de exemplu, ipratropium, atropină sau oxitropium; hormoni, de exemplu, cortizon, hidrocortizon sau prednisolon; xantine, de exemplu aminofilină, teofilinat de colină, teofilinat de lizină sau teofilină; și proteine și peptide terapeutice, de exemplu, insulină sau glu- 150 cagon. Un specialist în domeniu va înțelege că, atunci când este necesar, medicamentele pot fi utilizate sub formă de săruri (de exemplu, săruri de metale alcaline sau săruri de amine sau săruri de adiție acide) sau sub formă de esteri (de exemplu, esteri de alchil inferiori) sau sub formă de solvați (de exemplu, hidrați), în scopul optimizării activității și/sau stabilității medicamentului și/sau pentru a diminua solubilitatea medicamentului în agent propulsor. 155

Medicamente preferate, în mod special, pentru administrare utilizând compoziții, conform invenției, includ antialergice, bronhodilatatoare și steroizi antiinflamatori pentru utilizare în tratamentul tulburărilor respiratorii, cum este astmul, prin terapie de inhalare, de exemplu, cromoglicat (de exemplu, sub formă de sare de sodiu), salbutamol (de exemplu, ca bază liberă sau ca sulfat), salmeterol (de exemplu, ca sare de xinafoat), terbutalină (de exemplu, 160 ca sulfat), reproterol (de exemplu, sub formă de clorhidrat), un ester de beclometazonă (de exemplu, dipropionatul), un ester de fluticazon (de exemplu, propionatul) sau (-)-4-amino3,5-dicloro-a-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil] benzenmetanol. Salmeterol, în special xinafoat de salmeterol, salbutamol, propionat de fluticazon, dipropionat de beclometazon și sărurile acceptabile fiziologic și solvații acestora sunt, în special, preferați. 165

Un specialist în domeniu va aprecia că aceste compoziții de aerosoli, conform invenției, pot, dacă se dorește, să conțină o combinație de doi sau mai mulți ingredienți activi. Compoziții de aerosoli conținând doi ingredienți activi (într-un sistem de agent propulsor convențional) sunt cunoscute, de exemplu, pentru tratamentul tulburărilor respiratorii, cum ar fi astmul. Conform cu invenția de față, sunt prezentate compoziții de aerosoli, conform inven- 170 ției care conțin două sau mai multe medicamente specifice. Astfel, compoziții adecvate de agenți bronhodilatatori includ compoziții de aerosoli cu efedrină și teofilină, fenoterol și ipratropium și izoetarină și fenilefrină.

Formulări de aerosoli preferate, în concordanță cu invenția, cuprind (a) o unitate eficientă de medicament bronhodilatator specific, (b) o cantitate eficientă de medicament anti- 175 inflamator specific, preferabil un medicament steroid antiinflamator, (c) un agent propulsor pe bază de fluorocarbură sau clorofluorocarbură cu conținut de hidrogen și (d) un agent tensioactiv cu formula generală (I). Compozițiile de aerosoli preferate, în special, conțin bronhodilatatoare, cum ar fi salbutamol (de exemplu, sub formă de bază liberă sau ca sulfat), salmeterol (de exemplu, sub formă de xinafoat) sau izoprenalină în combinație cu un steroid 180 antiinflamator cum ar fi un ester de beclometazonă (de exemplu, dipropionat) sau un ester de fluticazonă (de exemplu, propionatul). Alternativ, compozițiile de aerosoli pot conține un bronhodilatator în amestec cu un antialergic cum este cromoglicatul (de exemplu, sarea de sodiu). Combinații de izoprenalină și cromoglicat de sodiu, salmeterol și propionat de fluticazonă sau salbutamol și dipropionat de beclometazonă sunt, în special, preferate. 185

Agenții propulsori pentru utilizare în cadrul invenției pot fi oricare fluorocarbură sau clorofluorocarbură cu conținut de hidrogen sau amestecuri ale acestora având o presiune de vapori suficientă pentru a le face eficiente ca agenți propulsori. Preferabil, agentul propulsor va fi un nonsolvent pentru medicament. Agenți propulsori adecvați includ, de exemplu, clorofluorocarburi cu conținut de hidrogen cum sunt CH₂CIF, CCIF₃CHCIF, CF₃CHCIF, 190 CHF₂CCIF₂, CF₃CH₂CI, CHCIFCHF_2j CCIF₂CH₃; fluorocarburi Ο_ν4 cu conținut de hidrogen cum sunt CHF₂CHF₂,

CF₃CH₃F, CHF₃CH₃ și CF₃CHFCF₃; și perfluorocarburi cum sunt CF₃CF₃ și CF₃CF₉CF,.

O 0 5 O îi 0

RO 118564Β

Când amestecurile de fluorocarburi sau clorofluorocarburi cu conținut de hidrogen sunt utilizate, acestea pot fi amestecuri de compuși definiți mai sus sau amestecuri, preferabil amestecuri binare cu alte fluorocarburi sau clorofluorocarburi cu conținut de hidrogen, de exemplu CHCIF₂, CH₂F₂ și CF₃CH₃. Preferabil, este folosit ca agent propulsor o singură fluorocarbură sau clorofluorocarbură cu conținut de hidrogen. în special, sunt preferați ca agenți propulsori fluorocarburi C_V4 cu conținut de hidrogen cum sunt 1,1,1,2-tetrafluoroetan (CF₃CH₂F) și 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan (CF₃CHFCF₃).

Este de dorit ca compozițiile invenției să nu conțină componenți care să provoace degradarea ozonului stratosferic. în special, este de dorit ca formulările să nu conțină clorofluorocarburi cum sunt CCI₃F, CCI₂F₂ și CF₃CCI₃.

Agenții propulsori mai pot conține, în mod adițional, un adjuvant volatil, cum ar fi o hidrocarbură saturată, de exemplu, propan, n-butan, izobutan, pentan și izopentan sau un dialchileter, de exemplu, dimetileter. în general, până la 50%, greutate/greutate, din agentul propulsor poate fi o hidrocarbură volatilă, de exemplu, 1 până la 30% greutate/greutate. Totuși, sunt preferate compozițiile care nu conțin, în mod substanțial, adjuvanți volatili. în anumite cazuri, poate fi de dorit să se includă cantitățile corespunzătoare de apă, care pot fi avantajoase în modificarea proprietăților dielectrice ale agentului propulsor.

Cosolvenți polari care pot fi încorporați în compozițiile, conform prezentei invenții, includ alcooli alifatici (de exemplu C₂.₆) și polioli, cum sunt etanol, izopropanol și propilenglicol și amestecuri ale acestora. Preferabil, va fi utilizat etanolul. în general, numai cantități mici (de exemplu, 0,05 până la 3,0% greutate/greutate) de cosolvent polar sunt solicitate în scopul îmbunătățirii dispersiei și utilizarea cantităților în exces de 5% greutate/greutate poate, în mod dezavantajos, să ducă la dizolvarea medicamentului. Preferabil, compozițiile conțin mai puțin de 1% greutate/greutate, de exemplu, circa 0,1%, greutate/greutate de cosolvent polar. Polaritatea poate fi determinată, de exemplu, prin metoda descrisă în EP A-0327777.

în plus față de agenții tensioactivi cu formula generală (I), compozițiile, conform prezentei invenții pot, opțional, să conțină unul sau mai mulți alți ingredienți, convențional utilizați în domeniul formulărilor de aerosoli farmaceutici. Astfel de ingredienți opționali includ, dar nu se limitează la unul sau mai mulți agenți tensioactivi convenționali, descriși mai înainte și care sunt fiziologic acceptabili, prin inhalare, agenți de mascare a gustului, unul sau mai mulți compuși din grupa zaharurilor, substanțe tampon, antioxidanți, apă și stabilizatori chimici.

Exemple de agenți tensioactivi, acceptabili fiziologic, convenționali, includ acidul oleic, trioleatul de sorbitan (Spân 85), monooleatul de sorbitan, monolauratul de sorbitan, monolauratul de sorbitan polioxietilenă (20), monooleatul de sorbitan polioxietilenă (20), lecitină naturală, oleilpolioxietilen(2)eter, stearilpolioxietilen(2)eter, laurilpolioxietilen-(4)eter, bloc-copolimeri ai oxietilenei și oxipropilenei, lecitină sintetică, dioleat de dietilenglicol, oleat de tetrahidrofurfuril, oleat de etil, miristat de izopropil, monooleat de gliceril, monostearat de gliceril, monoricinoleat de gliceril, cetilalcool, alcool stearilic, polietilenglicol 400, clorură de cetilpiridinium, clorură de benzalconium, ulei de măsline, monolaurat de gliceril, ulei de porumb, ulei de semințe de bumbac și ulei de semințe de floarea soarelui. Agenții tensioactivi preferați sunt lecitină, acidul oleic și trioleatul de sorbitan.

Compozițiile de aerosoli potrivite, conform prezentei invenții, pot conține 0,0001 până la 50%, greutate/greutate, preferabil 0,001 până la 20, de exemplu, 0,001 până la 1% zaharuri, în raport cu greutatea totală a formulării. în general, raportul medicament: zaharuri este cuprins în intervalul 1:0,01 până la 1:100, preferabil, 1:0,1 până la 1:10. Zaharurile tipice care pot fi utilizate în compoziții, includ, de exemplu, zaharoză, lactoză și dextroză, preferabil lactoză și zaharuri reducătoare cum sunt manitol și sorbitol și pot fi sub formă micronizată sau măcinată.

RO 118564 Β

O formă de realizare, în special, preferată se referă la o compoziție de aerosol farmaceutic, constând esențial din unul sau mai multe medicamente specifice, una sau mai multe fluorocarburi sau clorofluorocarburi cu conținut de hidrogen ca agenți propulsori și un agent 245 tensioactiv cu formula (I).

Agenții tensioactivi, conform prezentei invenții, pot fi preparați prin metode bine cunoscute în domeniu, așa cum pot fi văzute, de exemplu, în EP 0478686, substanțial.

Un procedeu adecvat pentru prepararea compușilor ca agenți tensioactivi cu formula (I).

o250

II ς F_2n() (CHj k-C-O-CHj o

ς f_2#h (ch₂ )_m-c-o-cH(I)

OR¹255

II

CH o-i^ -O-CH,CH₂N®-R iiL

OR

260 cuprinde reacționarea unui compus cu formula (II) o

ς Fjjd (CH₂)_m - c - o - ch₂ î

F_hH (CH₂ )_m - C - O - CH[II] o

II

CH₂ - P - Hal

Hal270 în care Hal reprezintă un atom de halogen ales dintre fluor, clor, brom și iod, cu (i) un compus cu formula (III)

R¹²⁷⁵ t

H - O - CH₂CH₂ - n® - R? L® (III) în care L este un ion cu sarcină negativă, cum ar fi o halogenură sau o grupare alchil sau 280 arilsulfoniloxi, cum sunt mezilatul sau tosilatul și (ii) un agent de hidroxilare, cum este apa.

în mod adecvat, reacția poate fi efectuată în prezența unui solvent organic clorurat, cum este cloroformul sau alții asemenea și un mediu bazic, de exemplu piridina sau alții asemenea.

Compușii cu formulele (II) și (III) sunt bine cunoscuți în domeniu și așa cum s-a 285 descris mai sus, EP 0478686 este un document din stadiul tehnicii, la care se poate face referire.

Compozițiile conform invenției pot fi preparate prin dispersarea medicamentului și a agentului tensioactiv, în agentul propulsor ales, într-un container adecvat, de exemplu, cu ajutorul sonicității. Procedeul este de dorit să fie efectuat în condiții anhidre pentru a evita 290 orice efecte adverse ale umidității asupra stabilității suspensiei.

RO 118564 Β

Stabilitatea chimică și fizică și acceptabilitatea farmaceutică ale compozițiilor de aerosoli, conform invenției, pot fi determinate prin metode bine cunoscute unui specialist în domeniu. Astfel, de exemplu, stabilitatea chimică a componenților poate fi determinată prin analiză HPLC, de exemplu, după stocarea prelungită a produsului. Datele de stabilitate fizică pot fi obținute prin alte metode analitice, convenționale cum sunt, de exemplu, prin testare la scurgere, prin proba cu eliberare prin valvă (greutăți medii de descărcare per acționare), prin proba de reproductibilitate a dozei (ingredient activ per acționare) și analiza de distribuție prin pulverizare.

Stabilitatea suspensiei compozițiilor de aerosoli, conform invenției, este, în special, impresionantă și poate fi măsurată prin metode convenționale, de exemplu, prin măsurarea distribuției mărimii de coagulare, utilizând un instrument de difuziune cu iluminare inversă sau prin măsurarea distribuției mărimii particulelor prin impact, în cascadă sau prin procedeu analitic de “șoc dublu”. Proba la care se face referire ca “șoc dublu” înseamnă “Determinarea depunerii unei doze emise în inhalări presurizate utilizând aparat A” așa cum este definit în Farmacopeea britanică 1988, pag. A204-207, Apendice XVII C. Astfel de metode înlesnesc calcularea de “freacțiune respirabilă” a compozițiilor de aerosoli. Așa cum se folosește aici termenul de “fracțiune respirabilă” înseamnă cantitatea de ingredient activ colectat în camera de admisie inferioară prin acționare, exprimată ca procentaj din cantitatea totală de ingredient activ eliberat pe acționare, utilizând metoda cu șoc dublu descrisă mai sus. Compozițiile conform invenției au o fracțiune respirabilă de 20% sau mai mult din greutatea medicamentului, preferabil 25 până la 70%, de exemplu, 30 până la 70%, de exemplu, 30 până la 60%.

Compozițiile conform invenției pot fi introduse în recipiente adecvate pentru eliberarea compoziției. Recipientele, în general, cuprind un container capabil să reziste la presiunea de vapori a agentului propulsor utilizat, cum ar fi un recipient de sticlă acoperit cu plastic sau de plastic sau preferabil o butelie de metal, de exemplu de aluminiu care poate fi opțional anodizat, acoperit cu lac și/sau acoperit cu plastic, care container este închis cu o valvă de dozare. Valvele de dozare eliberează o cantitate dozată din compoziție pentru o acționare și încorporează o garnitură pentru a preveni scurgerea agentului propulsor prin valvă. Garnitura poate conține orice material elastomeric adecvat, cum ar fi, de exemplu, polietilenă de densitate joasă, clorobutil, cauciucuri butadien-acrilonitril albe sau negre, butilcauciuc și neopren. Valvele adecvate sunt disponibile în comerț, de la producători bine cunoscut! în industria aerosolilor, de exemplu, de la Valois, Franța (de exemplu, DF10, DF30, DF60), Bespak pic, GB (de exemplu, BK300, BK357) și 3M-Neotechnic Ltd, GB (de exemplu, Spraymiser™).

Metode de obținere în vrac, convenționale și aparatura bine cunoscută specialiștilor în domeniul producției de aerosoli farmaceutici pot fi folosite pentru prepararea, pe scară largă, de cantități pentru producția comercială a bidoanelor umplute. Astfel, de exemplu, întro metodă de producție în vrac, o valvă de dozare este fixată la o butelie de aluminiu pentru a se obține un vas gol. Medicamentul specific este introdus într-un vas de încărcare și agentul propulsor lichefiat este umplut sub presiune, prin vasul de încărcare, într-un recipient de producție, împreună cu agentul propulsor lichefiat ce conține agentul tensioactiv. Suspensia de medicament este amestecată înainte de recirculare într-un un utilaj de umplere și un alicot din suspensia de medicament este apoi trecut prin valva de dozare în butelie. Specific, în șarjele preparate pentru utilizare farmaceutică, fiecare butelie umplută este verificată prin cântărire, i se atribuie un număr de șarjă și stocată înainte de testarea de eliberare.

Fiecare butelie umplută este convenabil adusă într-un dispozitiv adecvat de canalizare înainte de a fi utilizată pentru a se obține un inhalator de doză măsurată, pentru administrarea medicamentului în plămâni sau în cavitatea nazală a pacientului. Dispozitive de canalizare adecvate cuprind, de exemplu, o valvă de acționare și o trecere cilindrică sau sub formă de con, prin care medicamentul poate fi eliberat din butelia umplută, trecând prin valva

RO 118564 Β de dozare la nasul sau gura unui pacient, de exemplu, un inhalator de gură. Inhalatoarele cu doză măsurată sunt destinate să elibereze o unitate de doză fixă de medicament pentru o acționare sau “pulverizare”, de exemplu, în intervalul de 10 până la 5000 pg pentru o pulverizare.

Administrarea medicamentului poate fi indicată pentru tratamentul simptomelor sever 345 acute sau cronice, ușoare, moderate sau pentru tratamentul profilactic. Se va aprecia că doza precisă administrată va depinde de vârsta și situația pacientului, de medicamentul specific, special utilizat, și de frecvența administrării și în sfârșit va fi la discreția medicului curant. Când sunt folosite combinații de medicamente, doza fiecărui component al combinației va fi, în general, cea utilizată pentru fiecare component, când este utilizat singur. în mod 350 specific, administrarea poate fi o dată sau de mai multe ori, de exemplu, de la 1 până la 8 ori pe zi, dând, de exemplu, 1,2, 3 sau 4 pulverizări de fiecare dată.

Doze zilnice adecvate, pot fi, de exemplu, în intervalul 50 până la 200pg de salmeterol, 100 până la 1000pg de salbutamol, 50 până la 2000pg de propionat de fluticazonă sau 100 până la 2000pg de dipropionat de beclometazonă, depinzând de severitatea bolii. 355

Astfel, de exemplu, fiecare acționare a valvei poate elibera 25 g salmeterol, 100 pg salbutamol, 25, 50, 125 sau 250 pg propionat de fluticazonă sau 50,100, 200 sau 250 pg dipropionat de beclometazonă. Specific, fiecare butelie umplută pentru folosire într-un inhalator de doză măsurată conține 100, 160 sau 240 doze măsurate sau pulverizări de medicament. ₃₆₀ în invenție, se prezintă și modul de tratare a tulburărilor respiratorii cum este, de exemplu, astmul, care constă în administrarea prin inhalare a unei cantități eficiente dintr-o formulare descrisă aici.

Se dau mai jos exemplele de realizare ale invenției:

Exemplul 1a. Compus cu formula (I) (R¹, R², R³ = CH₃, n=6, m=6) 365 într-un balon cu fund rotund, cu patru gâturi, de 1 I, uscat, prevăzut cu agitare mecanică, senzor de temperatură și ștuț pentru azot, se introduc 150 ml (5 volume) de eter izopropilic uscat (stabilizat cu BHT). Soluția se răcește la -25°C și apoi se adaugă 3,08 ml (5,07 g, 33,07 mmoli) de POCI₃, urmată de 5,53 ml (4,02g, 39,68 mmoli) de trietilamină. Soluția tulbure se agită timp de 5 min, înainte de adăugarea a 30,00 g (31,50 mmoli) de 3-hidroxi-2- 370 (8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluorotridecanoiloxi)propil-ester al acidului 8,8,9, 9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluorotridecanoic (preparat conform EP 0478686) în 75 ml (2,5 volume) de eter izopropilic, într-o perioadă de timp de peste 20 min, menținânduse temperatura internă între -26 și -23°C. Amestecul se lasă să se încălzească până la 20°C, în decurs de 1 h și se spală cu 2 x 40 ml (2,5 volume) de eter izopropilic și apoi filtratul 375 se evaporă la un volum de circa 100 ml, la 25°C. Se adaugă CHCI₃ (500 ml liber de etanol) și soluția se evaporă la 25°C la un volum de circa 100 ml.

Se adaugă 120 ml (8,3 volume) de cloroform fără etanol. Soluția se răcește la 0°C și apoi se adaugă 12,8 ml (12,3 g, 155,6 mmoli) de piridină și 9,56 (34,7 mmoli) de tosilat de colină. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească la 25°C, în decurs de peste 1 h 380 și apoi se agită timp de 7 h, la temperatura ambiantă. Se adaugă 2,8 ml (155,6 mmoli) apă și amestecul se agită la 25°C timp de 5 h. Amestecul este lăsat peste noapte la 0°C și apoi se adaugă 250 ml etanol absolut.

Se introduce rășină schimbătoare de ioni TMD-8 (400 g) într-o pâlnie filtrantă de

600 ml. Rășina este spălată cu etanol absolut (3 x 250 ml). Din proces,rezultă circa 300 g 385 de rășină după antrenarea vidului,timp de 15 min. Se adaugă rășină schimbătoare de ioni

TMD-8 (300 mg) și suspensia se agită timp de 2 h, la 25°C. Rășina se filtrează și precipitatul se spală cu 3 x 250 ml etanol absolut. Filtratul se lasă peste noapte,la 0°C și apoi solventul

RO 118564 Β este evaporat la o temperatură de 25-30°C, până la un volum total de 200 ml. Se adaugă 500 ml toluen și solventul este evaporat la 50°C, până la un volum de circa 400 ml, în care moment produsul a început să gelifieze din soluție. Se adaugă 500 ml toluen și solventul se evaporă până la un volum total de 500 ml. Suspensia se agită puternic, timp de 12 h, la temperatura ambiantă și se colectează prin filtrare o pulbere solidă. Precipitatul este spălat cu 2 x 200 ml toluen, obținându-se 23,0 g (65,4%) compus din titlu.

Exemplul 1b. Compus cu formula (I) (R¹, R², R³ = CH₃, n=4 m=10) într-un balon cu fund rotund, cu patru gâturi, de 1 I, uscat, prevăzut cu agitare mecanică, senzor de temperatură, ștuț pentru azot și șicană, se introduc 100 ml dietileter. Soluția se răcește la - 20°C și apoi se adaugă 6,7 ml de POCI₃, urmată de 12,1 ml trietilamină. Se dizolvă 62,5 g de 1-hidroximetil-2-(12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluoropentadecanoiloxi) etil esteral acidului 12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluoropentadecanoic (preparat conform EP 0478686) în 500 ml dietileter, răcit pe o baie de gheață și apoi se adaugă timp de peste 30 min, la soluția de POCI₃. Amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei.

Amestecul se filtrează și se spală cu 3 x 100 ml dietileter și solventul este îndepărtat sub vid înalt. Se adaugă 100 ml cloroform pentru a dizolva reziduul, urmat de 200 ml acetonitril, 29,2 ml piridină și 10,1 g de clorură de colină. Amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei și apoi se agită sub o atmosferă de azot, peste noapte. Se adaugă apoi 6,5 ml apă și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de peste 25 h.

Solventul se îndepărtează prin rotavapor și uleiul rezultat a fost pompat sub vid înalt timp de aproximativ 1 h.

între timp, 850 g de rășină schimbătoare de ioni (TMD-8) se tratează cu 2 x 1 I amestec cloroform/metanol (4:1), 2 x 1 I metanol și 1 x 1 I cloroform/metanol (4:1).

Compusul se diluează cu 1500 ml cloroform și se adaugă rășina schimbătoare de ioni, urmată de agitare la temperatura camerei timp de 2 ore. Apoi, se îndepărtează solventul, filtratul rezultat se evaporă pe rotavor până la obținerea unui ulei și se introduce într-un congelator peste noapte, după care se purifică, obținându-se 27,58 g compus din titlu.

Alți agenți tensioactivi cu formula I descriși în exemplele de aici de față se prepară prin metode analoage.

Exemplul 2. Salbutamol bază micronizat (26 mg) și compus cu formula (I) (R¹, R², R³ = CH₃, n=4, m=10) (5,1 mg) se cântăresc într-un flacon de aerosol, de sticlă, transparent, și se fixează o valvă de măsurare. Se adaugă în flacon, prin valvă, 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P 134a, 18,2 g) și heptafluoropropan (P227, 21 g). Flaconul este sonicat timp de 30 s, pentru a dispersa medicamentul și agentul tensioactiv.

Exemplele 3...6. Utilizând procedeul descris în exemplul 2, se prepară următoarele compoziții:

Exemplu	Medicament	Agent propulsor	Tensid/mg
3	Salbutamol bază (26 mg)	P227	1,2
4	Salbutamol bază (26 mg)	P227	11
5	Salbutamol sulfat (32 mg)	P227	3,1
6	Salbutamol sulfat (32 mg)	P134a	0,5

Exemplele 7...20. Formulările de aerosoli din Exemplele 7 până la 20 sunt preparate în șarje la scară mare. O valvă de dozare (de exemplu, valvă DF60) este fixată într-o butelie de aluminiu de 8 ml (butelie de 12,5 ml în cazul exemplelor 19 și 20) și butelia este purjată cu 1,1,1,2-tetrafluoroetan înainte de umplere. Medicamentul sub formă de particule (micronizat), într-un recipient de încărcare și agentul propulsor 1,1,1,2-tetrafluoroetan, lichefiat,

RO 118564 Β sunt trecuți prin vasul de încărcare într-un recipient de producție, împreună cu agentul propulsor lichefiat conținând agentul tensioactiv cu formula (I) (R¹, R², R³ = CH₃, n și m așa cum s-a indicat). Suspensia de medicament se amestecă înainte de recirculare, într-un un aparat de umplere și un alicot (specific 12 g) de suspensie de medicament, este apoi trecut 440 prin valva de dozare în butelie, obținându-se un inhalator tipic conținând un echivalent de 160 acționări de 75 mg (desemnat pentru a elibera 120 acționări). S-au preparat următorii inhalatori:

Exemplul 7. 445

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Propionat de fluticazonă Tensid (n=4, m=4) 1,1,1,2-Tetrafluoroetan	275 Mg 27,5 Mg până la 75,0 mg	44 mg 4,4 mg până la 12,0 g

450

Exemplul 8.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Propionat de fluticazonă Tensid (n=4, m=4) 1,1,1,2-T etraf luoroetan	275 Mg 2,75 Mg până la 75,0 mg	44 mg 0,44 mg până la 12,0 g

Exemplul 9.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Propionat de fluticazonă Tensid (n=6, m=6) 1,1,1,2-T etraf luoroetan	275 /zg 27,5 Mg până la 75,0 mg	44 mg 4,4 mg până la 12,0 g

Exemplul 10.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Propionat de fluticazonă Tensid (n=6, m=6) 1,1,1,2-Tetrafluoroetan	275 Mg 2,75 Mg până la 75,0 mg	44 mg 0,44 mg până la 12,0 g

Exemplul 11

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Propionat de fluticazonă Tensid (n=4, m=4) 1,1,1,2-Tetrafluoroetan	27,5 Mg 2,75 Mg până la 75,0 mg	4,4 mg 0,44 mg până la 12,0 g

RO 118564 Β

475 Exemplul 12.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Propionat de fluticazonă Tensid (n=4, m=4) 1,1,1,2-Tetrafluoroetan	27,5 Mg 0,275 /zg până la 75,0 mg	4,4 mg 0,044 mg până la 12,0 g

Exemplul 13.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Propionat de fluticazonă Tensid (n=6, m=6) 1,1,1,2-T etraf luoroetan	27,5 Mg 2,75 MO până la 75,0 mg	4,4 mg 0,44 mg până la 12,0 g

Exemplul 14.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Propionat de fluticazonă Tensid (/7=6, m=6) 1,1,1,2-Tetrafluoroetan	27,5 MO 0,275 Mg până la 75,0 mg	4,4 mg 0,044 mg până la 12,0 g

Exemplul 15.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Salmeterol xinafoat Tensid (n=4, m=4) 1,1,1,2-Tetrafluoroetan	39,88 Mg 3,99 Mg până la 75,0 mg	6,38 mg 0,64 mg până la 12,0 g

500 Exemplul 16.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Salmeterol xinafoat Tensid (n=4, m=4) 1,1,1,2-T etraf luoroetan	39,88 Mg 0,399 MO până la 75,0 mg	6,38 mg 0,064 mg până la 12,0 g

505

Exemplul 17.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Salmeterol xinafoat Tensid (n=6, m=6) 1,1,1,2-T etraf luoroetan	39,88 Mg 3,99 Mg până la 75,0 mg	6,38 mg 0,64 mg până la 12,0 g

RO 118564 Β

Exemplul 18.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 160 (de exemplu pe butelie)
Salmeterol xinafoat Tensid (n=6, m=6) 1,1,1,2-T etraf luoroetan	39,88 ^g 0,399 ^g până la 75,0 mg	6,38 mg 0,064 mg până la 12,0 g

515

Exemplul 19.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 248 (de exemplu pe butelie)	520
Dipropionat de beclometazonă hidrat Tensid (n=6, m=Q) Apă purificată B.P. 1,1,1,2-Tetraf luoroetan	54,32 μg 5,4 ^g 0,045 mg până la 75,0 mg	13,47 mg 1,35 mg 11,16 mg până la 12,0 g	525

Inhalatorul conține echivalentul pentru 238 acționări (furnizează 200 acționări).

Exemplul 20.

	Acționare pe 75,0 mg	Acționări pe 248 de exemplu pe butelie)
Dipropionat de beclometazonă hidrat Tensid (n=4, m=4) Apă purificată B.P. 1,1,1,2-Tetraf luoroetan	54,32 ^g 5,4 Mg 0,045 mg până la 75,0 mg	13,47 mg 1,35 mg 11,16 mg până la 12,0 g

Inhalatorul conține echivalentul a 238 acționări (furnizează 200 acționări). 535

540

Exemplele 21 ...31. Medicament și agent tensioactiv micronizate se cântăresc în flacoane de aerosoli transparente de 15 ml (Wheaton Industries, NJ). O valvă de dozare (valvă Bespak Nr. BK300 sau Valois DF60 MK VO) se fixează pe fiecare flacon. în final, s-a adăugat în flacon prin valvă 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a) sau 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan (P227). Flacoanele sunt apoi sonicate timp de 30 secunde.

Exemplu	Medicament (cantitate)	Tip tensid	Tensid mg/ inhalator	Agent propulsor PI34 (18g) sau P227(22g)
21	Salbutamol bază (26 mg)	n=8, m=4	2,0	P134a
22	Salbutamol bază (26 mg)	n=6, m=10	1,8	P134a
23	Salbutamol sulfat (29 mg)	n=6, m=10	2,3	P134a
24	Salbutamol bază (26 mg)	n=4, m=10	1,2	P227
25	Salbutamol bază (26 mg)	n=8, m=4	2,0	P227
26	Salbutamol bază (26 mg)	n=6, m=10	2,8	P227
27	Salbutamolsulfat (26 mg)	n=8, m=4	2,0	P227
28	Salbutamol sulfat (26 mg)	n=6, m=10	2,0	P227
29	Salbutamol sulfat (26 mg)	n=4, m=10	3,1	P227
30	Salmeterol (9 mg)	n=8, m=4	2,5	P227
31	Salmeterol (9 mg)	/7=6, m=10	3,0	P227

545

550

555

RO 118564 Β

Exemplele 32...43. Soluții de stocare de agenți tensioactivi cu concentrația de 0,33 mg/g se prepară în flacoane de sticlă, conform cu următorul procede. Se introduc 6 mg de agent tensioactiv în flacoane de sticlă cu acoperire de fixare Pamasol. Se introduc 18,2 g de 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a) prin valvă utilizând un dispozitiv de umplere sub presiune Pamasol. Apoi, inhalatoarele sunt sonicate timp de 39 sec pentru a dispersa agenții tensioactivi.

O cantitate corespunzătoare de tensid sau soluție de tensid de stocare se aduc în flacoane de sticlă cu acoperire de protecție înainte de a fi adăugat un medicament în aceste flacoane. O valvă DP60 MKIV se fixează pe butelie și agentul propulsor P134a așa cum s-a primit se introduce prin valvă. După ce umplerea este comletă, inhalatoarele sunt sonicate timp de 30 s. pentru a dispersa medicamentul și agentul tensioactiv.

Exemplu	Medicament (cantitate)	Tip tensid	Tensid mg/inhalator
32	Salbutamol sulfat (29 mg)	n=4, /77=10	1,0
33	Salbutamol sulfat (29 mg)	/7=4, /77=4	1,0
34	Salbutamol sulfat (29 mg)	/7=6, /77=6	1,0
35	Salbutamol sulfat (29 mg)	/7=8, /77=4	1,0
36	Salmeterol (8 mg)	/7=4, /77=10	0,1
37	Salmeterol (8 mg)	/7=4, /77=4	0,1
38	Salmeterol (8 mg)	/7=6, /77=6	0,1
39	Salmeterol (8 mg)	/7=8, /77=4	0,1
40	Propionat de fluticazonă (6 mg)	/7=4, /77=10	1,0
41	Propionat de fluticazonă (6 mg)	/7=4, /77=4	1,0
42	Propionat de fluticazonă (6 mg)	/7=6, /77=6	1,0
43	Propionat de fluticazonă (6 mg)	/7=8, /77=4	1,o

Exemplele 44...51. Exemplele 44 până la 51 sunt realizate așa cum s-a descris pentru exemplele 32 până la 43, dar utilizând 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a) conținând 600 ppm apă. Agentul propulsor este preparat umed, prin amestecarea apei și a agentului propulsor într-un cilindru și apoi prin scuturare în decursul nopții.

Exemplu	Medicament (cantitate)	Tip tensid	Tensid mg/inhalator
44	BDP hidrat (12 mg)	/7=4, /77=10	1,0
45	BDP hidrat (12 mg)	/7=4, /77=4	1,0
46	BDP hidrat (12 mg)	/7=6, /77=6	1,0
47	BDP hidrat (12 mg)	/7=8, /77=4	1,0
48	Salbutamol sulfat (29 mg)	/7=4, /77=10	1,0
49	Salbutamol sulfat (29 mg)	/7=4, /77=4	1,0
50	Salbutamol sulfat (29 mg)	/7=6, /77=6	1,0
51	Salbutamol sulfat (29 mg)	/7=8, /77=4	1,0

în exemplele 32 până la 51, un interval de rapoarte medicament/agent tensioactiv (0,2% până la 15%) este testat pentru fiecare compus și fiecare medicament. Stabilitatea suspensie este examinată utilizând metoda difuziei cu iluminare inversă. Stabilitatea suspensiei poate fi îmbunătățită la o concentrație de tensid cât 0,2% din greutatea medicamentului.

Depunerea de medicament pe pereții flacoanelor de sticlă este, de asemenea, examinată

RO 118564 Β și redusă prin măriri ale concentrației agentului tensioactiv. Raportul medicament/agent tensioactiv de 0,1 % a fost capabil să reducă semnificativ depunerea de medicament pe peretele sticlei, chiar la un conținut mare de apă în agent propulsor, așa cum s-a demonstrat în exemplele 44 până la 50.

Exemplele 52...67. Exemplele 52 până la 67 se realizează așa cum s-a descris pentru exemplele 32 până la 43, dar utilizând butelii de aluminiu în loc de flacoane de sticlă și 18,2 g de 1,1,1,2-tetrafluoroetan (P134a). în Exemplele 64 până la 67 se utilizează P134a umed conținând 350 ppm apă (preparat așa cum s-a descris în exemplele 44 până la 51).

605

610

Exemplu	Medicament (cantitate)	Tip tensid	Tensid mg/inhalator
52	Salbutamol sulfat (29 mg)	n=4, m=10	1,0
53	Salbutamol sulfat (29 mg)	n=4, m=4	1,0
54	Salbutamol sulfat (29 mg)	n=6, m=6	1,0
55	Salbutamol sulfat (29 mg)	n=8, m=4	1,0
56	Salmeterol (8 mg)	n=4, m=10	1,0
57	Salmeterol (8 mg)	n=4, m=4	1,0
58	Salmeterol (8 mg)	n=6, m=6	1,0
59	Salmeterol (8 mg)	n=8, m=4	1,0
60	Propionat de fluticazonă (6 mg)	n=4, m=10	1,o
61	Propionat de fluticazonă (6 mg)	n=4, m=4	1,0
62	Propionat de fluticazonă (6 mg)	n=6, m=6	1,0
63	Propionat de fluticazonă (6 mg)	n=8, m=4	1,0
64	BDP hidrat (12 mg)	n=4, m=10	1,0
65	BDP hidrat (12 mg)	n=4, m=4	1,0
66	BDP hidrat (12 mg)	n=8, m=4	1,0
67	BDP hidrat (12 mg)	n=6, m=6	1,0

615

620

625

Exemplele 68...73. Exemplele 68 până la 73 se realizează cum s-a descris pentru exemplele 21 până la 31, agentul tensioactiv folosit în fiecare exemplu 68 până la 73 fiind 630 n= 4, m=10.

Exemplul 68.

Medicament (cantitate)	Tensid (cantitate)	Agent propulsor (cantitate)
Salmeterol xinafoat (14 mg)	n=4, m=10(3,9 mg)	P134a (18,05 mg)

Exemplul 69.

Medicament (cantitate)	Tensid (cantitate)	Agentpropulsor (cantitate)
Amilorid HCI (32,3 mg)	n=4, /77=10(1,7 mg)	P134a (18,0 mg)

640

Exemplul 70.

Medicament (cantitate)	Tensid (cantitate)	Agent propulsor (cantitate)
Salmeterol xinafoat (9,9 mg)	n=4, m=10(2,2 mg)	P227 (20,8 mg)

RO 118564 Β

Exemplul 71.

Medicament(cantitate)	Tensid (cantitate)	Agent propulsor (cantitate)
Propionat de fluticazonă (26,7 mg)	n=4, /77=10(3,0 mg)	P227 (20,7 mg)

Exemplul 72.

Medicament (cantitate)	Tensid (cantitate)	Agent propulsor (cantitate)
Dipropionat de beclometazonă (26,9 mg)	/7=4, m=10(2,2 mg)	P227 (20,7 mg)

Exemplul 73

Medicament(cantitate)	Tensid (cantitate)	Agent propulsor (cantitate)
Amilorid HCI (30,7 mg)	/7=4, m=10(2,0 mg)	P227 (20,7 mg)

Claims

1. Compoziție farmaceutică de aerosol, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde 0,005 până la 10% în greutate din unul sau mai multe medicamente sub formă de particule, raportat la greutatea totală a compoziției, unul sau mai mulți agenți propulsori, pe bază de fluorocarburi sau clorofluorocarburi care conțin hidrogen și 0,05 până la 15% în greutate, raportat la medicament, dintr-un agent tensioactiv cu formula generală (la) sau (Ib)

R¹ - CH₂ O (1¾ - CH)_r O CH-O-P-X

I II sau I I ch₂ -o-p-x r² - ch₂ y y

(laj (b) în care:

R¹ reprezintă:

R_F-(CH₂)_a-(CH=CH)_b-(CH₂)_c-(CH=CH)_d-(CH₂)_e-A-;

R_F-(CH₂)_f-OCH₂CH(CH₂OH)-CH₂-A-;

R_F-(CH₂)_g-OCH₂CH(CH₂OH)-A-;

în care -A- reprezintă -O-, -C(O)O-, -R⁶(R⁷)N⁺-, în care fiecare dintre R⁶ și R⁷ reprezintă alchil 0^4 sau hidroxietil, -(CH₂)_t-, în care t= 0 sau 1 sau -C(O)N(R⁹)-(CH₂)_q-B, în care q este un număr întreg de la 0 până la 12, B reprezintă -O- sau -C(O)-, și R⁹ este hidrogen sau R⁶, și în care suma a + c + e este de la 0 până la 17, suma b + d este de la 0 până la 12 și fiecare dintre f și g este de la 1 până la 12;

R_F-(CH₂-CH₂-O)_h-;

R_F-(CH(CH₃)CH₂O)_h-;

R_F-(CH₂-CH₂-S)_h-;

(a) F(CF₂)j-, în care / este de la 1 până la 18, (b) (CF₃)₂CF(CF₂)j-, în care j este de la 0 până la 8,

RO 118564 Β (c) R_F1 (CF₂CF(CF₃))_k-, în care keste de la 1 până la 4, și Rp1 reprezintă CF₃-, C,F₅- sau (CF₃)₂CF-, (d) R_f2(R_f3)CFO(CF₂CF₂)₁ în care i este de la 1 până la 6 și în care fiecare dintre R_F2 și R_f3 reprezintă, independent, CF₃-, C₂F₅-, n-C₃F₇-, sau CF₃CF₂CF(CF₃)- sau R_F2 și R_f3 luați împreună reprezintă -(CF₂)₅- sau -(CF₂)₄-, sau 695 (e) una dintre structurile (a) până la (d) în care unul sau mai mulți dintre atomii de fluor sunt înlocuiți cu unul sau mai mulți atomi de hidrogen sau de brom și/sau cel puțin doi atomi de clor într-o proporție, astfel încât cel puțin 50% din atomii legați la scheletul de atomi de carbon din R_F sunt atomi de fluor, și în care R_F conține cel puțin 4 atomi de fluor, ₇₀₀ reste 0 sau 1;

R² reprezintă R¹, hidrogen sau o grupare OR, în care R reprezintă un alchil C^Cgg sau acil C₃-C₂₀ saturați sau nesaturați;

și când r este 1, R¹ și R² pot schimba pozițiile lor; și fiecare dintre X și Y reprezintă, independent: ₇₀₅ hidroxil;

-OCH₂CH(OH)CH₂OH;

-O(CH₂CH₂O)_tR³ în care t este un număr întreg de la 1 până la 5; și R³ reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil C_rC₄; ₇₁₀

-NR⁴R⁵ sau - N⁺R⁴R⁵R⁸, în care fiecare dintre R⁴,R⁵ și R⁸ reprezintă, independent, un atom de hidrogen, o grupare alchil C^, -CH2CK2O(CH2CH2O)SR³, în care s reprezintă un număr întreg de la 1 până la 5, sau R⁴ și R⁵ când sunt luați împreună reprezintă - (CH2)_q în care q este un număr întreg de la 2 până la 5, sau cu atomul de azot R⁴ și R⁵ formează o grupare morfolino; 715

-O(CH₂)_pZ, în care Z reprezintă o grupare de acid 2-aminoacetic, -N R⁴R⁵ sau -N⁺R⁴R⁵R⁸, unde R⁸ este așa cum a fost definit pentru R⁴ și R⁵ mai sus și p este un număr întreg de la 1 până la 5;

cu condiția că X și Y nu reprezintă ambii hidroxil sau o formă ionizată derivată de la hidroxil.

2. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform revendicării 1, caracterizată prin 720 aceea că agentul tensioactiv are formula generală (I) ς F_2#u (CB, ^-C-o-CHj o ς F_uu (CH₂ )_m-C-O-CH(I)

OR

III ,

CHj-0-F³ -0-0¾ CH₂Î^IIL

OR

725

730 în care n este un număr întreg de la 1 până la 18;

m este un număr întreg de la O până la 17; și

R¹, R² și R³ sunt fiecare, independent, un atom de hidrogen sau o grupare alchil C^Q,.

3. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform revendicării 2, caracterizată prin 735 aceea că R¹, R² și R³ reprezintă fiecare metil.

4. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform revendicării 2 sau 3, caracterizată prin acea că n este un număr întreg de la 4 până la 8.

RO 118564 Β

5. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că n este 4 sau 6.

6. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform oricăreia dintre revendicările 2...5, caracterizată prin aceea că m este un număr întreg de la 4 până la 10.

7. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că m este 4, 6 sau 10.

8. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 7, caracterizată prin aceea că agentul tensioactiv este prezent într-o cantitate de 0,5 până la 10% în greutate, raportat la medicament.

9. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 8, caracterizată prin aceea că dimensiunea particulelor de medicament este în intervalul de la 1 până la 10 μ.

10. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 9, caracterizată prin aceea că medicamentul este prezent într-o cantitate de 0,01 până la 1,0 în greutate, raportat la greutatea totală a compoziției.

11. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 10, caracterizată prin aceea că medicamentul sub formă de particule este ales din grupul constând din cromoglicat, salbutamol, salmeterol, terbutalină, reproterol, un ester de beclometazonă, ester de fluticazonă și (-)-4-amino-3,5-diclor-a-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil] amino]metil] benzenmetanol și săruri și solvați ale acestora acceptabile fiziologic.

12. Compoziție farmaceutică de aerosol conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că medicamentul sub formă de particule este ales din grupul constând din xinafoat de salmeterol, salbutamol, propionat de fluticazonă, dipropionat de beclometazonă și săruri și solvați ale acestora acceptabile fiziologic.

13. Compoziția farmaceutică de aerosol conform oricăreia dintre revendicările 2 până la 12, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde (a) o cantitate eficientă dintr-un medicament bronhodilatator sub formă de particule, (b) o cantitate eficientă dintr-un medicament antiinflamator sub formă de particule, (c) un agent propulsor pe bază de fluorocarburi sau clorofluorocarburi care conțin hidrogen și (d) un agent tensioactiv cu formula generală (I).

14. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 13, caracterizată prin aceea că agent propulsor este o fluorocarbură ^^4 care conține hidrogen.

15. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că agentul propulsor este ales dintre 1,1,1,2-tetrafluoretan (CF₃CH₂F) și 1,1,1,2,3,3,3heptafluor-n-propan.

16. Compoziție farmaceutică de aerosol, conform oricăreia din revendicările 2 până la 15, caracterizată prin aceea că aceasta constă, în esență, dintr-unul sau mai multe medicamente sub formă de particule, unul sau mai mulți agenți propulsori pe bază de fluorocarburi sau clorofluorocarburi care conțin hidrogen și un agent tensioactiv cu formula generală (I).