PL180042B1 - Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds - Google Patents

Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds

Info

Publication number
PL180042B1
PL180042B1 PL95307848A PL30784895A PL180042B1 PL 180042 B1 PL180042 B1 PL 180042B1 PL 95307848 A PL95307848 A PL 95307848A PL 30784895 A PL30784895 A PL 30784895A PL 180042 B1 PL180042 B1 PL 180042B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxylic acid
alkyl
bond
pyridine
formula
Prior art date
Application number
PL95307848A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307848A1 (en
Inventor
Klaus Weidmann
Martin Bickel
Volkmar Guenzlerpukall
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL307848A1 publication Critical patent/PL307848A1/xx
Publication of PL180042B1 publication Critical patent/PL180042B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

1. Amidy kwasów sulfonamidokarbonylopir ydyno-2- karboksylowych o wzorze ogólnym 1 w którym: R oznacza grupe C1-C6-alkoksylowa; R2, R3 i R4 oznaczaja atom wodo- ru, R5 oznacza grupe HOOCCH2-; R6 oznacza atom wodoru; R oznacza rodnik o wzorze 14 z wylaczeniem grupy -O2H, w którym Y oznacza grupe -SO2-; C oznacza wiazanie lub grupe C1 -C1 6 -alkanodiylowa: U oznacza wiazanie; r oznacza cyfre 1, D oznacza wiazanie; W oznacza wodór lub rodnik fenylowy, który moze byc podstawiony grupa cykloheksy- lokarbamoilowa: n oznacza O. 5. Sposób wytwarzania amidów kwasów sulfonamido- karbonylopirydyno-2-karboksylowych o wzorze ogólnym 1. w którym: R1 oznacza grupe C1 -C6-alkoksylowa; R2 , R3 i R4 oznaczaja atom wodoru; R5 oznacza grupe HOOCCH2-; R6 oznacza atom wodoru; R7 oznacza rodnik o wzorze 14 z wylaczeniem grupy -SO2 H, w którym Y oznacza grupe -O2-; C oznacza wiazanie lub grupe C1 -C1 6 -alkanodiylowa; U oznacza wiazanie; r oznacza cyfre 1; D oznacza wiazanie; W oznacza wodór lub rodnik fenylowy, który moze byc podstawiony grupa cykloheksylokarbamoilowa; n oznacza O, znamienny tym, ze karboksylany estrów kwasu pirydyno-2- karboksylowego o wzorze 7 poddaje sie reakcji z pochodna amidu sulfonowego o wzorze 8 i otrzymany zwiazek pod- daje sie reakcji z amina o wzorze 5. WZÓ R 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R\ R2, R3, R4, R5, R6, R , C, U, r, D, W i n mają wyżej podane znaczenia, polegający na tym, że karboksylany estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 7 poddaje się reakcji z pochodną amidu sulfonowego o wzorze 8 i otrzymany związek poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5.
Sposób wytwarzania związków przedstawiono na schemacie 1, według którego:
i) pochodne kwasu pirydyno-2-karboksylowego, względnie odpowiednie estry (11) poddaje się reakcji z aminami HNR4R5, albo ii) pochodne kwasu pirydyno-5-karboksylowego (12) poddaje się reakcji z pochodnymi sulfonamidowymi (9), albo iii) pochodne kwasu pirydyno-5-karboksylowego (13) poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego ZR7, przy czym związki (12), względnie (13), otrzymuje się z kolei ze związków (7) według znanych metod.
Zgodnie z CA: tom 68, 1986, 68840 h z podstawionych kwasów pirydyno-2,5dikarboksylowych (7) w warunkach estryfikacji otrzymuje się 5-karboksylany estru kwasu pirydyno-2-karboksylowego (8). Jako odpowiednie warunki wymienia się np. estryfikację za pomocą metanolu w obecności kwasu siarkowego, przy czym czas trwania reakcji dobiera się tak, aby całkowita estryfikacja produktu diestrowego przebiegała tylko w sposób podrzędny, względnie aby produkty diestrowe można było oddzielać jako produkty uboczne.
Związki (11) wytwarza się ze związków (8) i pochodnych sulfonamidowych (9) (Y = SO2), przy czym może się okazać korzystne aktywowanie obydwu reagentów za pomocą odczynników pomocniczych (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, tom IX, rozdział 19, str. 636-637).
Jako reagenty do aktywowania kwasu karboksylowego można stosować substancje znane fachowcom, takie jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chlorek piwaloilu albo pochodne estrów kwasu chloromrówkowego. Nie zawsze jest konieczne wyodrębnianie tych aktywowanych pochodnych związków (8). Najczęściej korzystnie poddaje się je reakcji z pochodnymi sulfonamidowymi (9) po otrzymywaniu in situ albo jako surowy produkt.
Korzystnie związki (9) poddaje się najpierw reakcji z nieorganiczną lub organiczną zasadą, taką jak np. wodorotlenek sodu lub potasu, węglan, alkoholan, wodorek, amidek sodu lub potasu, amoniak, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, w temperaturze od -20°C do +150°C, korzystnie 0-80°C i tę mieszaninę reakcyjną poddaje się reakcji ze związkiem (8) albo jego aktywowaną postacią. Proces prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak
180 042 np. chlorek metylenu, metanol, etanol, aceton, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, nitrometan, sulfotlenek dimetylowy albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Estry (11) można też wytwarzać przy użyciu znanych środków kondensujących, jak np. N,N-dicykloheksylokarbodiimid(4-N,N-dimetyloaminopirydyna).
W wyniku reakcji estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego (11) z aminami HNR4R5 otrzymuje się związki według wynalazku o wzorze (la).
Dla otrzymania związków o wzorze (la) można też postępować tak, że związki (11) (R = niższy alkil) zmydla się do pochodnych kwasu pirydyno-2-karboksylowego (11) (R = H), a te następnie sprzęga z aminami HNR4R5 metodami znanymi z chemii peptydów do związków według wynalazku o wzorze (la).
Dalszą reakcję do N-tlenków pirydynowych o wzorze (Ib) prowadzi się drogą utleniania związków o wzorze (la).
Ogólny sposób postępowania tej metody utleniania opisany jest też przykładowo w publikacji „E. Klinsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, Nowy Jork, 1961, część 2, 93”.
Utlenianie za pomocą nadtlenku wodoru opisane jest na przykład w publikacji „E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534(1953)”.
Szczegółowe warunki sposobu podane są w niemieckich zgłoszeniach patentowych P 3826471.4, 3824093.2, 4001002.3 oraz w niemieckich opisach patentowych DE-A 3703959, 3703962 i 3703963.
W celu otrzymania związków o wzorze 1, w którym grapa NR4R5 oznacza grapę karboksylometylową (NR4R5 = NH-CH2-CO2H), związki (11) (R= niższy alkil) zmydla się do pochodnych kwasu pirydyno-2-karboksylowego (11) (R = H), a te poddaje kondensacji z odpowiednimi pochodnymi estrów glicyny. Związki karboksymetylowe otrzymuje się drogą zmydlania powyższych estroamidów albo drogą katalitycznego uwodorniania amidów estrów benzylowych.
Do wytwarzania związków odpowiadających ogólnemu wzorowi 1 (la, Ib) według schematu 1 stosuje się związki, w których R6 oznacza atom wodoru. Tworzenie soli, po którym R6 oznacza fizjologicznie dopuszczalny kation, prowadzi się korzystnie następnie. Jako substancje tworzące sól bierze się korzystnie pod uwagę N-alkiloaminy, (hydroksyalkilo)aminy i (alkoksyalkilo)-aminy, takie ja np. 2-etanoloamina, 3-propanoloamina, 2-metoksyetyloamina, 2-etoksyetyloamina i a,a,a-tris-(hydroksymetylo)-metyloamina (= bufor Tris, Trometan) albo też zasadowe aminokwasy, takie jak np. histydyna, arginina i lizyna.
Wprowadzenie podstawnika R1 przedstawia schemat 2.
3-podstawione estry kwasu 5-karboksypirydyno-2-karboksylowego o wzorze (6a) i (6b) otrzymuje się z diestrów kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego o wzorze (2).
Utlenianie pirydyno-2,5-dikarboksylanów o wzorze (2) opisane jest w J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 34-38 oraz w J. Org. Chem. 25 (1960) 565-568 (M.L. Paterson).
Chlorowcowanie (chlorowanie) N-tlenków pirydynowych o wzorze (3) i reakcję diestra kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego (wzór /4/) z alkoholanami MR1 (M = metal, np. metal alkaliczny, metal ziem alkalicznych) można prowadzić w sposób opisany w szwajcarskim opisie patentowym CH 658651 (LONZA).
Z podstawionych kwasów pirydyno-2,5-dikarboksylowych (CA: tom 68, 1968, 68840 h) w warunkach estryfikacji można wytwarzać 5-karboksylany estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze (6a) i (6b). Jako odpowiednie warunki wymienia się np. estryfikację za pomocą metanolu w obecności kwasu siarkowego, przy czym czas trwania reakcji należy dobierać tak, aby całkowita estryfikacja do produktu diestrowego następowała tylko w sposób podrzędny, względnie aby można było oddzielać produkty diestrowe jako produkty uboczne.
Związki o wzorze 1 są inhibitorami prolilo-4-hydroksylazy. Hamowanie tego enzymu oznacza się w sposób opisany przez Kaule i Giinzler w Anal. BioChem. 184, 291-297 (1990).
Związki według wynalazku o wzorze 1 mają cenne właściwości farmakologiczne i wykazują zwłaszcza aktywność przeciwzwłóknieniową, zwłaszcza w wątrobie, płucach i na skórze (sklerodermia).
180 042
Działanie przeciwzwłóknieniowe można określać za pomocą testu ze zwłóknieniem wątroby wywołanym czterochlorkiem węgla. W tym celu szczury traktuje się 2 razy w tygodniu za pomocą CCI4 (1 ml/kg) rozpuszczonym w oliwie z oliwek. Badaną substancję poddaje się codziennie, ewentualnie nawet 2 razy dziennie per os albo śródotrzewnowo w postaci rozpuszczonej w odpowiednim dopuszczalnym rozpuszczalniku. Rozmiar zwłóknienia wątroby określa się histologicznie, a udział kolagenu w wątrobie poddaje się analizie drogą oznaczania hydroksyproliny, jak opisano przez Kivirikko i inni (Anal. Biochem. 19, 249 i następne /1967/). Aktywność fibrogenezy można oznaczać drogą radioimmunologicznego oznaczenia fragmentów kolagenu i prokolagenopeptydów w surowicy. Związki według wynalazku są aktywne w tym teście w stężeniach 1-100 mg/kg.
Aktywność fibrogenezy można określać drogą radioimmunologicznego oznaczenia N-końcowego propeptydu kolagenu typu III albo N- względnie C-końcowej poprzecznie usieciowanej domeny kolagenu typu IV (7s-kolagen, względnie typ IV kolagenu NCj) w surowicy.
W tym celu mierzy się stężenie hydroksyproliny, prokolageno-III-peptydu, 7s-kolagenu i typu IV kolagenu-NC w wątrobie
a) nietraktowanych szczurów (próba kontrolna);
b) szczurów, którym podano czterochlorek węgla (kontrola CCI4);
c) szczurów, którym podano najpierw CCI4, a następnie związek według wynalazku (ta metoda testowania została opisana przez C. Rouiller, experimental toxic injury of the liver, w The Liver, C. Rouiller, tom 2, 5. 335-476, Nowy Jork, Academic Press, 1964).
Związki o wzorze 1 można stosować jako środki lecznicze w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają je ewentualnie wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Związki te można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają te związki w mieszaninie z nadającymi się do dojelitowego, poprzezskórnego albo pozajelitowego aplikowania odpowiednim farmaceutycznym, organicznym lub nieorganicznym nośnikiem, takim jak np. woda, guma arabska, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, wazelina, itp.
Można je w tym celu aplikować doustnie w dawkach 0,1-25 mg/kg dziennie, korzystnie 1-5 mg/kg dziennie albo pozajelitowo w dawkach 0,01-5 mg/kg dziennie, korzystnie 0,01-2,5 mg/kg dziennie, zwłaszcza 0,5-1,0 mg/kg dziennie. W ciężkich przypadkach dawkowanie można też podwyższyć. W wielu przypadkach wystarczające są jednak także mniejsze dawki. Dane te dotyczą osobnika dorosłego o wadze około 75 kg.
Związki według wynalazku są stosowane do wytwarzania środków leczniczych, które stosuje się do leczenia i zapobiegania w przypadku wyżej omówionych zakłóceń w przemianie materii, przy czym te środki lecznicze zawierają jeden lub kilka związków według wynalazku o wzorze 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Środki lecznicze wytwarza się według znanych, dostępnych dla fachowców metod. Jako środki lecznicze stosuje się farmakologicznie czynne związki według wynalazku (substancja czynna) albo jako takie, albo korzystnie w kombinacji z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi lub nośnikami w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin lub roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi do około 95%, korzystnie 10-75%.
Odpowiednimi substancjami pomocniczymi, względnie nośnikami dla żądanego preparatu środka leczniczego są na przykład obok rozpuszczalników, substancji żelujących, podłoża czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej również przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, substancje polepszające smak, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie albo barwniki.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Związki określa się poniżej jako podstawione amidy kwasu pirydyno-2-karboksylowego.
Można je też klasyfikować jako N-podstawione pochodne glicyny. Chodzi tu o podstawione N-(pirydylo-2-karbonylo)-glicyny.
W tym przypadku nazwa związku tytułowego z przykładu I brzmi np. N-(3-metoksy-5[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydylo-2-karbonylo)-glicyna.
180 042
Przykład I. N-karboksymetylo-amid kwasu 3-metoksy-5-[((fenylosulfonylo)amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
a) 1-tlenek kwasu 5-metoksykarbonylopirydyno-2-karboksylowego (J. Org. Chem. 25 /1960/565).
g (60 mmoli) estru dimetylowego kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego zawiesza się w 30 ml lodowatego kwasu octowego i w temperaturze 20°C, mieszając, traktuje 13 ml nadtlenku wodoru (35%). Następnie mieszając ogrzewa się do temperatury wewnętrznej 100°C, przy czym przy 50°C powstaje klarowny roztwór. Mieszaninę miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 100°Ć, po czym pozostawia do ochłodzenia do 20°C, odsysa krystaliczny osad, przemywa wodą i po wysuszeniu otrzymuje 7,5 g produktu o temperaturze topnienia 160°C (rozkład).
b) ester dimetylowy kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego.
ml chlorku tionylu, 35 ml bezwodnego chloroformu i 1,5 ml N,N-dimetyloformamidu ogrzewa się, mieszając, do temperatury 60°C i w tej temperaturze dodaje porcjami 7,5 g powyższego produktu. Następnie miesza się dalej w ciągu 60 minut w temperaturze 60°C, po ochłodzeniu oddestylowuje w próżni rozpuszczalnik i nadmiar reagentu, pozostałość traktuje dichlorometanem, odsysa kompleks Ν,Ν-dimetyloformamid x HC1 i przemywa dichlorometanem. Do ługu macierzystego wprowadza się, chłodząc, około 15 ml trietyloaminy i 10 ml metanolu i miesza w ciągu 30 minut. Po odparowaniu w próżni pozostałość rozpuszcza się w 50 ml wody, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą n-heptanu : octanu etylu (3:1). Z odpowiednich frakcji otrzymuje się 5,3 g produktu drogą krystalizacji z eteru naftowego, temperatura topnienia wynosi 36-38°C.
c) kwas 3-metoksypirydyno-2,5-dikarboksylowy.
g (0,231 mola) powyższego diestru rozpuszcza się w 500 ml metanolu i mieszając w temperaturze 20°C zadaje się 150 ml (0,81 mola) roztworu metanolami sodu (30% w metanolu), przy czym temperatura wzrasta do 30°C. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 4,5 godziny pod chłodnicą zwrotną traktuje w temperaturze 20°C 300 ml wody i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 35°C. Nadmiar metanolu oddestylowuje się w próżni, fazę wodną chłodząc, doprowadza za pomocą połowicznie stężonego wodnego kwasu solnego do wartości pH 2, bezbarwny krystaliczny produkt odsysa się i suszy. Otrzymuje się 49 g produktu o temperaturze topnienia 185°C (wydzielanie gazu), 255°C (rozkład).
d) ester metylowy kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego.
g (50,7 mmoli) powyższego kwasu pirydynodikarboksylowego zawiesza się w 150 ml bezwodnego metanolu, zadaje 2 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Następnie połowę metanolu oddestylowuje się w próżni, pozostałość wprowadza do 400 ml wody z lodem, krystaliczną pozostałość odsysa się, przemywa wodą pozostałość rozpuszcza w 150 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml dichlorometanu, fazę wodorowęglanową chłodząc, doprowadza się za pomocą połowicznie stężonego wodnego kwasu solnego do wartości pH 1, wytrącony produkt odsysa się i suszy. Otrzymuje się 5 g bezbarwnej, krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 196-197°C. Z fazy dichlorometanowej otrzymuje się 1,7 g estru dimetylowego o temperaturze topnienia 53-55°C (z eteru naftowego).
e) ester metylowy kwasu 3-metoksy-5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
2,4 g (15 mmoli) amidu kwasu benzenosulfonowego zawiesza się w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze 20°C, mieszając, zadaje się 1,85 g (16,5 mmola) ΙΙΙ-rz. butanolanu potasu i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 50-60°C (roztwór A). W drugiej kolbie rozpuszcza się 3,2 g (15 mmoli) powyższego kwasu pirydynokarboksylowego w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze 20°C, mieszając, dodaje się 2,7 g (16,5 mmola) Ν,Ν’-karbonylodiimidazolu, miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C i ochłodzony roztwór wkrapła następnie do roztworu A. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C, po ochłodzeniu zatęża w próżni, pozostałość zadaje 200 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę wodorowęglanową
180 042 doprowadza się za pomocą połowicznie stężonego wodnego kwasu solnego do wartości pH 3 i czterokrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu dichlorometan oddestylowuje się, a pozostałość doprowadza do krystalizacji za pomocą eteru dietylowego/octanu etylu. Otrzymuje się 4,0 g produktu o temperaturze topnienia 160-163°C (od 150°C spiekanie).
f) kwas 3-metoksy-5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowy.
4,0 g (11,4 mmoli) powyższego estru wprowadza się w temperaturze 20°C, mieszając, do 150 1,5 N ml metanolowego roztworu wodorotlenku sodu. Po krótkim czasie powstaje klarowny roztwór, a następnie wytrąca się sól sodowa. Dodaje się 20 ml wody, miesza w ciągu 30 minut, zatęża w próżni, pozostałość rozpuszcza w 100 ml wody, ekstrahuje dichlorometanem, fazę wodną doprowadza za pomocą stężonego wodnego kwasu solnego do wartości pH 1 i odsysa 3,7 g produktu w postaci krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 176178°C.
g) N-etoksykarbonylometyloamid kwasu 3-metoksy-5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo] -pirydyno-2-karboksylo wego.
3,7 g (10 mmoli) powyższego kwasu karboksylowego zawiesza się w 300 ml dichlorometanu, mieszając traktuje kolejno 1,4 g (10 mmoli) chlorowodorku estru etylowego glicyny, 3,9 ml (20 mmoli) N-etylomorfoliny, 1,5 g (11 mmoli) 1-hydroksy-lH-benzotriazolu i 4,2 g (10 mmoli) N-cykloheksylo-N’-(2-morfolinoetylo)-karbodiimido-metylo-p-toluenosulfonianu i miesza w ciągu 2 dni w temperaturze 20°C. Następnie odsysa się składniki nierozpuszczone, ekstrahuje wodą, a następnie 1 N wodnym kwasem solnym, fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość doprowadza do krystalizacji za pomocą eteru dietylowego. Otrzymuje się 1,5 g produktu o temperaturze topnienia od 100°C z pienieniem. Z fazy wodnej po zakwaszeniu kwasem solnym do pH 3 i ekstrakcji dichlorometanem, wysuszeniu i zatężeniu wyodrębnia się dalsze 1,6 g produktu.
h) Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 700 mg (1,66 mmola) powyższego estru etylowego glicyny w temperaturze 20°C, mieszając, wprowadza się do 70 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w 50 ml wody, za pomocą stężonego wodnego roztworu kwasu solnego doprowadza się wartość pH do 1, wykrystalizowany produkt odsysa się i suszy. Otrzymuje się 550 mg bezbarwnego krystalicznego związku tytułowego o temperaturze topnienia 186-188°C.
Przykład II. N-(karboksymetylo)-amid kwasu 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonyto)-fenylosulfonyto)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego.
a) kwas 5 - [((4-((cyktoheksytoamino)-karbonyto)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo] 3 -metoksypirydyno-2-karboksylo wy.
4,2 g (20 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (przykład Id) poddaje się reakcji z 5,6 g (20 mmoli) 4-((cykloheksyloamino)karbonylo)-benzenosulfonamidu analogicznie do przykładu le), po czym produkt zmydla się.
Otrzymuje się 7 g produktu o temperaturze topnienia od 235°C (spiekanie w temperaturze 205°C, z wodnego roztworu kwasu solnego).
b) N-((etoksykarbnylo)-metylo)amid kwasu 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)fenytosulfonylo)-amino)-karbonyto]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu Ig) z 1,85 g (4 mmole) powyższego związku.
Otrzymuje się 1,3 g produktu o temperaturze topnienia 255°C (z pienieniem, spiekanie w temperaturze 185°C, z eteru diizopropylowego).
c) Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,55 g powyższego estru zmydla się w 50 ml 1,5 N metanolowego NaOH. Otrzymuje się 4,3 g produktu o temperaturze topnienia 140°C (z pienieniem, spiekanie od 150°C, z wodnego roztworu kwasu solnego).
Przykład III. N-(karboksymetylo)-amid kwasu 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonyło]-3 -(2-metylo-1 -propyloksy)-pirydyno-2-karboksylowego.
a) kwas 3-(2-metylo-l-propytoksy)-pirydyno-2,5-dikarboksylowy.
Analogicznie do przykładu Ic) 3,5 g (146 mmoli) sodu rozpuszcza się w 350 ml 2-metylo-l-propanolu (alkohol izobutylowy) i mieszając w temperaturze 20°C dodaje się 13,7 g (55 mmoli) estru dimetylowego kwasu 3-chloropirydyno-2,5-dikarboksylowego.
180 042
Następnie miesza się w ciągu 90 minut w temperaturze 80°C, po ochłodzeniu zatęża w próżni, pozostałość roztwarza w 200 ml 1 N metanolowego NaOH i miesza w temperaturze 20°C. Po upływie 15 minut roztwór mętnieje. Dodaje się wodę do otrzymania klarownego roztworu, miesza w ciągu 1 godziny, zatęża w próżni, zakwasza wodny roztwór wodnym roztworem kwasu solnego, odsysa krystaliczny produkt, przemywa, suszy i otrzymuje 10,6 g kwasu dikarboksylowego o temperaturze topnienia 192°C (rozkład).
b) ester metylowy kwasu 5-karboksy-3-(2-metylo-l-propyloksy)-pirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu Id) z powyższego kwasu dikarboksylowego przez estryfikację w metanolu/kwasie siarkowym.
Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 158-160°C (z wodnego roztworu kwasu solnego).
c) ester metylowy kwasu 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)amino)-karbonylo]-3-(2-metylo-l-propyloksy)-pirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się z 1,5 g (6 mmoli) powyższego produktu za pomocą Ν,Ν’-karbonylodiimidazolu i 4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-benzenosulfonamidu. Temperatura topnienia produktu wynosi 268-269°C (z etanolu/wody (1:1) / ΙΙΙ-rz. butanolami potasu, temperatura topnienia wynosi 270°C (z estru diizopropylowego).
d) kwas 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]3-(2-metylo-l-propyloksy)-pirydyno-2-karboksylowy otrzymuje się drogą zmydlania powyższego estru. Temperatura topnienia produktu wynosi > 150°C (z pienieniem, z wodnego kwasu solnego).
e) N-((etoksykarbonylo)-metylo)-amid kwasu 5-[((4-((cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo] -3 -(2-metylo-1 -propyloksy)-pirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu Ig).
Z 1,55 g (3,1 mmola) powyższego kwasu karboksylowego i 0,43 g (3,1 mmola) chlorowodorku estru etylowego glicyny otrzymuje się 1,46 g produktu o temperaturze topnienia > 280°C (z wydzielaniem gazu, spiekanie od 135°C, z eteru dietylowego).
f) Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że powyższy ester zmydla się w metanolowym roztworze wodorotlenku sodu. Z 0,7 g estru otrzymuje się 0,63 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 240°C (z pienieniem, spiekanie w temperaturze 150°C, z wodnego kwasu solnego).
Przykład IV. N-(karboksymetylo)-amid kwasu 5-(((1-decylosulfonylo)-amino)karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego.
a) kwas 5-(((1 -decylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy.
2,1 g (10 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (przykład Id) poddaje się analogicznie do przykładu le) reakcji z N,N’-karbonylodiimidazolem i amidem kwasu 1-decylosulfonowego/lII-rz. butanolanem potasu i tak otrzymany ester metylowy kwasu pirydyno-2-karboksylowego zmydla się za pomocą 1 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodu. Po zakwaszeniu wodnego roztworu z zastosowaniem chłodzenia, otrzymuje się 1,4 g produktu o temperaturze topnienia 145°C (rozkład).
b) N-((etoksykarbonylo)-metyIo)-amid kwasu 5-[((l-decylosulfonylo)-amino)-karbonylo] -3 -metoksypirydyno-2-karboksylo wego.
g (2,5 mmoli) powyższego kwasu pirydyno-2-karboksylowego poddaje się kondensacji z chlorowodorkiem estru etylowego glicyny, jak opisano w przykładzie Ig). Po obróbce pozostałość doprowadza się do krystalizacji za pomocą eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 1,1 g produktu o temperaturze topnienia 70°C.
c) Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,8 g powyższego estru zmydla się w 100 ml 1,5 N metanolowego roztworu wodorotlenku sodowego w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza w wodzie i zakwasza, chłodząc lodem, za pomocą kwasu solnego, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 0,52 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 90°C.
Przykład V. N-(karboksymetylo)-amid kwasu 5-[((l-heksadecylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego.
180 042
a) Ester metylowy kwasu 5-[((l-heksadecylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu le) z 3,2 g (15 mmoli) estru metylowego kwasu 5-karboksy-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego (przykład Id) za pomocą N,N’-karbonylodiimidazolu, 4,8 g (15 mmoli) amidu kwasu 1-heksadecylosulfonowego (temperatura topnienia 98-100°C, z wodnego kwasu solnego) i Ill-rz. butanolami potasu. Otrzymuje się 6,1 g produktu o temperaturze topnienia 75-78°C (z wodnego kwasu solnego).
b) Kwas 5-[((l-heksadecylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowy otrzymuje się drogą zmydlania powyższego estru. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 152°C (rozkład, z octanu etylu).
c) N-((etoksykarbonylo)-metylo)-amid kwasu 5-[((l-heksadecylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu Ig). Temperatura topnienia produktu wynosi 127-130°C (z pienieniem, z eteru diizopropylowego).
d) Związek tytułowy otrzymuje się drogą zmydlania 1,5 g powyższego estru analogicznie do przykładu IVc). Pozostałość w wodnym tetrahydrofuranie doprowadza się do wartości pH 1 za pomocą kwasu solnego, zatęża w próżni, krystaliczny, nieco oleisty produkt odsysa się i suszy. Otrzymuje się 1,38 g produktu o temperaturze topnienia około 180°C.
180 042
WZÓR 1
WZÓR 1α'
WZÓR 1b’
180 042
HNR4R5
WZÓR 5
R1 R3 ° γ^γ^ΟΗ H3CO2C: n r2
WZÓR 7 r6hn-r7
WZÓR 8
-Y-[C-U]r-D-W
WZÓR 14
180 042 ο
SCHEMAT 1(1)
180 042
HNR4R
180 042
SCHEMAT 2(1)
180 042
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Amidy kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym:
R1 oznacza grupę Ci-Ce-alkoksylową
R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
R5 oznacza grupę HOOCCH2-;
R6 oznacza atom wodoru;
R7 oznacza rodnik o wzorze 14 z wyłączeniem grupy -SO2H, w którym Y oznacza grupę -SO2-;
C oznacza wiązanie lub grupę C]-Ci6-alkanodiylową;
U oznacza wiązanie;
r oznacza cyfrę 1;
D oznacza wiązanie;
W oznacza wodór lub rodnik fenylowy, który może być podstawiony grupą cykloheksylokarbamoilową;
n oznacza O.
2. Amidy kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowi je amid kwasu N-karboksymetylo-3-metoksy-5 - [((fenylosulfonylo)amino)-karbonylo]pirydyno-2-karboksylowego.
3. Amidy kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowi je amid kwasu N-karboksymetylo-5[((4-cykloheksyloamino)-karbonylo)-fenylosulfonylo)amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno2-karboksyl owego.
4. Amidy kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowi je amid kwasu N-karboksymetylo-5[((4-cykloheksyloamino)karbonylo)-fenylosulfonylo)amino)-karbonylo]-3-(2-metylo-l-propoksy)pirydyno-2-karboksylowego.
5. Sposób wytwarzania amidów kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym:
R1 oznacza grupę Ci-Cg-alkoksylową
R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
R5 oznacza grupę HOOCCH2-;
R6 oznacza atom wodoru;
R oznacza rodnik o wzorze 14 z wyłączeniem grupy -SO2H, w którym Y oznacza grupę -SO2-;
C oznacza wiązanie lub grupę Ci-Cig-alkanodiylową;
U oznacza wiązanie;
r oznacza cyfrę 1;
D oznacza wiązanie;
W oznacza wodór lub rodnik fenylowy, który może być podstawiony grupą cykloheksylokarbamoilową;
n oznacza O, znamienny tym, że karboksylany estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 7 poddaje się reakcji z pochodną amidu sulfonowego o wzorze 8 i otrzymany związek poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5.
180 042
Wynalazek dotyczy amidów kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania.
Związki hamujące enzymy prolino- i lizyno-hydroksylazę powodują bardzo selektywne hamowanie biosyntezy kolagenu przez wywieranie wpływu na kolagenospecyficzne reakcje hydroksylowania. W reakcjach tych związana z proteiną prolina lub lizyna ulega hydroksylowaniu za pomocą enzymów prolilo- względnie lizylo-hydroksylazy. Jeżeli reakcja ta zostanie zahamowana za pomocą inhibitorów, to powstaje niezdolna do działania, niedohydroksylowana cząsteczka kolagenu, która z komórek może być oddawana do przestrzeni pozakomórkowej tylko w niewielkiej ilości. Niedohydroksylowany kolagen nie może ponadto zostać wbudowany w macierz kolagenową i bardzo łatwo ulega odbudowie proteolitycznej. W związku z tym zmniejsza się łącznie ilość pozakomórkowo odkładanego kolagenu.
Inhibitory prolilohydroksylazy są więc substancjami odpowiednimi do stosowania w terapii schorzeń, w których odkładanie kolagenu w sposób decydujący przyczynia się do obrazu chorobowego. Należy tu wymienić między innymi zwłóknienia płuc, wątroby i skóry (sklerodermia) oraz miażdżycę naczyń.
Wiadomo, że enzym prolilohydroksylazę można skutecznie hamować za pomocą kwasu pirydyno-2,4- i -2,5-dikarboksylowego (K. Majamaa i inni, Eur. J. Biochem. 138 /1984/ 239245). Związki te są jednak czynne w kulturach komórkowych jako inhibitory tylko w bardzo wysokich stężeniach (G. Tschank i inni, Biochem. J. 238 /1987/ 625-633).
W niemieckim opisie patentowym DE-A 3432094 opisane są diestry kwasów pirydyno2,4-dikarboksylowych o 1-6 atomach C w estrowej części alkilowej jako środki lecznicze do hamowania prolilo- i lizylo-hydroksylazy.
Te niższe diestry alkilowe mają jednak tę wadę, że zbyt szybko w organizmie ulegają rozkładowi do kwasów i nie docierają w wystarczająco wysokim stężeniu do swego miejsca działania w komórce i w związku z tym mniej nadają się do ewentualnego podawania jako środki lecznicze.
Niemieckie opisy patentowe DE-A 3703959, DE-A 3703962 i DE-A 3703963 opisują w ogólnej postaci mieszane estry/amidy, wyżej alkilowane diestry i diamidy kwasów pirydyno-2,4- i 2,5-dikarboksylowych, które w testach na zwierzętach aktywnie hamują biosyntezę kolagenu.
W europejskim opisie patentowym EP-A-0562512 opisane są związki, które ze względu na hamowanie prolilohydroksylazy wykazują działanie przeciwzwłóknieniowe.
W równocześnie złożonym zgłoszeniu DE 441048 (S 1048) opisane są estrowe produkty prolekowe odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze 1.
Istnieje obecnie potrzeba znalezienia związków, które by jeszcze silniej hamowały prolilohydroksylazę niż dotychczas znane związki i w związku z tym powodowały silniejsze hamowanie biosyntezy kolagenu.
Zadanie to rozwiązują amidy kwasów sulfonami dokarbonylopiperydyno-2-karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym:
R1 oznacza grupę Ci-Cg-alkoksylową;
R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
R5 oznacza grupę HOOCCH2-;
R6 oznacza atom wodoru;
R oznacza rodnik o wzorze 14 z wyłączeniem grupy -SO2H, w którym Y oznacza grupę -SO2-;
C oznacza wiązanie lub grupę Ci-Ci6-alkanodiylową;
U oznacza wiązanie;
r oznacza cyfrę 1;
D oznacza wiązanie;
W oznacza wodór lub rodnik fenylowy, który może być podstawiony grupą cykloheksylokarbamoilową;
n oznacza O.
Korzystnymi amidami kwasów sulfonamidokarbonylopirydyno-2-karboksylowych są amid kwasu N-karboksymetylo-3-metoksy-5-[((fenylosulfonylo)amino)-karbonylo]pirydyno
180 042
2-karboksylowego, amid kwasu N-karboksymetylo-5-[((4-cykloheksyloamino)-karbonylo)fenylosulfonylo)amino)-karbonylo]-3-metoksypirydyno-2-karboksylowego, amid kwasu Nkarboksymetylo-5-[((4-cykloheksyloamino)karbonylo)-fenylosulfonylo)amino)-karbonylo]-3(2-metylo-1 -propoksy)pirydyno-2-karboksylowego.
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole służą do wytwarzania środka leczniczego do hamowania biosyntezy kolagenu oraz mogą być stosowane jako środki lecznicze, zwłaszcza do stosowania jako inhibitory prolilo-4-hydroksylazy lub stosowania jako środki hamujące zwłóknienia.
Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci proleków związków o wzorze 1, które powodują hamowanie biosyntezy kolagenu in vivo wskutek uwalniania związków o wzorze 1 lub ich soli, przy czym postacie prolekowe, które in vivo przez uwalnianie związków o wzorze 1 lub ich soli wykazują działanie hamujące wobec prolilo-4-hydroksylazy.
Ugrupowania prolekowe stanowią grupy chemiczne, które in vivo
- ulegają przekształceniu do grupy karboksylanowej związków o wzorze 1 i/lub;
- mogą zostać odszczepione od amidowego atomu N i/lub;
- mogą zostać przekształcone do pierścienia pirydynowego.
Grupy prolekowe, które bierze się pod uwagę, są znane fachowcom.
W szczególności bierze się pod uwagę następujące ugrupowania prolekowe: dla grupy karboksylanowej - grupy estrowe, amidowe, hydroksymetylowe oraz ich pochodne i grupy aldehydowe i ich pochodne, dla pirydynowego atomu N - N-tlenki i pochodne N-alkilowe, a dla pierścienia pirydynowego - pochodne 1,4-dihydropirydyny.
PL95307848A 1994-03-25 1995-03-24 Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds PL180042B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4410423A DE4410423A1 (de) 1994-03-25 1994-03-25 Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307848A1 PL307848A1 (en) 1995-10-02
PL180042B1 true PL180042B1 (en) 2000-12-29

Family

ID=6513863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307848A PL180042B1 (en) 1994-03-25 1995-03-24 Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5610172A (pl)
EP (1) EP0673931B1 (pl)
JP (1) JPH07278109A (pl)
KR (1) KR950032124A (pl)
CN (1) CN1114312A (pl)
AT (1) ATE156815T1 (pl)
AU (1) AU689199B2 (pl)
CA (1) CA2145476A1 (pl)
CZ (1) CZ287768B6 (pl)
DE (2) DE4410423A1 (pl)
DK (1) DK0673931T3 (pl)
ES (1) ES2105798T3 (pl)
FI (1) FI951386A (pl)
GR (1) GR3024860T3 (pl)
HK (1) HK1012338A1 (pl)
HU (1) HUT72059A (pl)
NO (1) NO304308B1 (pl)
NZ (1) NZ270783A (pl)
PL (1) PL180042B1 (pl)
ZA (1) ZA952408B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191368B1 (en) 1995-09-12 2001-02-20 Tessera, Inc. Flexible, releasable strip leads
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
CN1602360A (zh) * 2001-12-06 2005-03-30 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
US20040158289A1 (en) * 2002-11-30 2004-08-12 Girouard Steven D. Method and apparatus for cell and electrical therapy of living tissue
US8124582B2 (en) * 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) * 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
US7840263B2 (en) * 2004-02-27 2010-11-23 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for device controlled gene expression
US7764995B2 (en) * 2004-06-07 2010-07-27 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus to modulate cellular regeneration post myocardial infarct
US7729761B2 (en) * 2004-07-14 2010-06-01 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for controlled gene or protein delivery
US7828711B2 (en) * 2004-08-16 2010-11-09 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for modulating cellular growth and regeneration using ventricular assist device
US7981065B2 (en) 2004-12-20 2011-07-19 Cardiac Pacemakers, Inc. Lead electrode incorporating extracellular matrix
US8060219B2 (en) * 2004-12-20 2011-11-15 Cardiac Pacemakers, Inc. Epicardial patch including isolated extracellular matrix with pacing electrodes
AU2006259352A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of HIF 1alfa modulators for treatment of cancer
US7774057B2 (en) 2005-09-06 2010-08-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for device controlled gene expression for cardiac protection
PL2008460T3 (pl) * 2006-03-30 2017-10-31 Lg Electronics Inc Sposób i urządzenie do dekodowania/kodowania sygnału wideo
HUE041300T2 (hu) 2006-06-26 2019-05-28 Akebia Therapeutics Inc Prolilhidroxiláz inhibitorok és alkalmazási eljárások
US8962530B2 (en) * 2007-06-27 2015-02-24 Regents Of The University Of Colorado Inflammatory bowel disease therapies
NO2686520T3 (pl) 2011-06-06 2018-03-17
NZ714963A (en) 2013-06-13 2020-07-31 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
AU2016209126A1 (en) 2015-01-23 2017-08-10 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
NZ773901A (en) 2015-04-01 2024-07-26 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
AU2019265629B2 (en) 2018-05-09 2024-09-12 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-((5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino)acetic acid
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
GR3024860T3 (en) 1998-01-30
DE59500488D1 (de) 1997-09-18
US5610172A (en) 1997-03-11
AU689199B2 (en) 1998-03-26
DK0673931T3 (da) 1998-03-16
CZ73395A3 (en) 1995-11-15
HU9500865D0 (en) 1995-05-29
EP0673931A1 (de) 1995-09-27
HUT72059A (en) 1996-03-28
ES2105798T3 (es) 1997-10-16
CA2145476A1 (en) 1995-09-26
ATE156815T1 (de) 1997-08-15
FI951386A0 (fi) 1995-03-23
PL307848A1 (en) 1995-10-02
NO951146D0 (no) 1995-03-24
FI951386A (fi) 1995-09-26
CZ287768B6 (en) 2001-01-17
NO951146L (no) 1995-09-26
AU1504295A (en) 1995-10-05
ZA952408B (en) 1995-11-27
NZ270783A (en) 1997-02-24
JPH07278109A (ja) 1995-10-24
NO304308B1 (no) 1998-11-30
HK1012338A1 (en) 1999-07-30
KR950032124A (ko) 1995-12-20
CN1114312A (zh) 1996-01-03
DE4410423A1 (de) 1995-09-28
EP0673931B1 (de) 1997-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
PL180678B1 (pl) Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL
FI102895B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi
AU725403B2 (en) Thrombin inhibitors
PL179794B1 (pl) Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL
US5037839A (en) Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds
PL179687B1 (pl) Podstawione heterocykliczne estry amidów kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL PL
PL192354B1 (pl) Nowe pochodne izochinolino-3-karboksyamidów, sposób ich wytwarzania, zastosowanie tych pochodnych i środek farmaceutyczny
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
AU3675900A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
HUT70485A (en) Substituted mono- and bipyridyl-methyl-pyridone derivatives and process for producing them
CZ458390A3 (en) Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon
US7939548B2 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
KR960011371B1 (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제
US4968670A (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
HU218274B (en) N,n'-bis hydroxyalkyl and alkoxyalkyl-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
FR2711992A1 (fr) Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
FI103881B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyylisulfonyyliamino(karbonyyli)-pyridiini-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi
US5672614A (en) Pharmaceutical use of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5238948A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds
KR920001673B1 (ko) 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법
IE903091A1 (en) Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use
CZ283006B6 (cs) 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva
IL101257A (en) 2,4- and 2,5-pyridine dicboxamides Method of preparation and use of pharmaceuticals based on these compounds