HUT72059A - Sulfonamidocarbonyl-pyridine-2-carboxamides and their pyridine-n-oxides, process for producing them and their use as medicament - Google Patents

Sulfonamidocarbonyl-pyridine-2-carboxamides and their pyridine-n-oxides, process for producing them and their use as medicament Download PDF

Info

Publication number
HUT72059A
HUT72059A HU9500865A HU9500865A HUT72059A HU T72059 A HUT72059 A HU T72059A HU 9500865 A HU9500865 A HU 9500865A HU 9500865 A HU9500865 A HU 9500865A HU T72059 A HUT72059 A HU T72059A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
carbamoyl
alkoxy
amino
aryl
Prior art date
Application number
HU9500865A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500865D0 (en
Inventor
Klaus Weidmann
Martin Bickel
Volkmar Guenzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9500865D0 publication Critical patent/HU9500865D0/hu
Publication of HUT72059A publication Critical patent/HUT72059A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy egyenesvagy elágazó láncú alifás 1-10 szénatomos/ alkándiil-csoport, vagy ,egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomosi alkéndiil-csoport,
- 10 szénatomos alkindiil- vagy v2 - 10 szénatomos alkén-indiil-csoport, iamely egy vagy több C-C-többszörös kötést tartalmazhat^
W jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom vagy
- 10 szénatomosicikloalifás alkil-, alkenil-, alkinil- vagy alkeninil-csoport, vagy
- 16 szénatomos arilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú heteroaril-csoport, ahol a C vagy D vagy W közül legalább az egyik vegyértékvonaltól eltérő, és U csak akkor lehet heteroatomcsoport, ha C nem vegyértékvonal, vagy D és/vagy W nem vegyértékvonal, és
C és/vagy W ha nem vegyértékvonal vagy hidrogénatom, rés előnyösen szubsztituált önmagában,]
R4 jelentése hidrogénatom, il - 6 szénatomos)alkil-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos jalkil\-csoport,
R5 jelentése fezubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes/
4« • · ·« · *
4 4 • · ·*·* • 4 · *· ·· vagy elágazó láncú alifás 1 - 8 szénatomos(alkilcsoport, amely egy savas csoportot, különösen -CO2H, -CONHCOR', -CONHSOR1, CONHSO2R', -NHSO2CF3, tetrazolil-, imidazolil- vagy 3-hidroxi-izoxazolil-csoportot tartalmaz, ahol R' jelentése aril-, heteroaril-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy |1 - 4 szénatomos alkilcsoport. ’^inely adott esetben monoszubszituált lehet 6-12 szénatomos aril-, heteroaril-, OH, SH, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos tioalkil-, -szulfinil- vagy szulfonil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, nitro-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal, amely továbbá egy vagy több szubsztituenst is hordozhat még.I • « ·
,| KÉPVISELŐ:
DANUBIA SZABADALMI ÉS
VÉDJEGY IRODA KFT
BUDAPEST KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Szulfonamido-karbonil-piridin-2-karbonsav-amidok és piridin-N-oxidjaik, eljárás ezek előállítására és gyógyszerként történő alkalmazásuk
HOECHST AG., FRANKFURT AM MAIN, DE
Feltalálók:
Dr. WEIDMANN Klaus, Kronberg,
Dr. BICKEL Martin, Bad Homburg,
Dr. GÜNZLER-PUKALL Volkmar, Marburg,
DE
A bejelentés napja: 1995. 03. 24.
Elsőbbsége:
1994. 03. 25.
(P 44 10 423.5
DE
80988-1023-KY/KmO • · ·
- 2 A találmány szulfonamido-karbonil-piridin-2-karbonsavamidokra és piridin-N-oxidjaira, valamint a vegyületek fibrotikus megbetegedések elleni gyógyszerként történő alkalmazására vonatkozik.
A prolin- és lizinhidroxiláz enzimeket gátló vegyületek igen szelektíven gátolják a kollagén bioszintézist, a kollagén specifikus hidroxilező reakciók befolyásolásával. Ennek folyamán protein által kötött prolint vagy lizint hidroxileznek a prolii- illetve lizinhidroxiláz enzimek. Ha ezt a reakciót inhibitorok meggátolják, akkor egy nem reakcióképes, alulhidroxilezett kollagén molekula keletkezik, amelyet a sejtek csak kis mértékben tudnak leadni a sejten kívüli térbe. Az alulhidroxilezett kollagén ezenkívül nem épülhet be a kollagén mátrixba, és igen könnyen lebomlik proteolitikusan. Ezen hatások következményeképpen csökken összességében a sejten kívül lerakodott kollagén mennyisége.
A prolii hidroxiláz gátlók ezért megfelelő anyagok olyan betegségek gyógyításánál, amelyeknél a betegség képhez jelentősen hozzájárul a kollagén lerakódás. Ide tartoznak többek között a tüdő-, máj- és bőrfibrózisok (szkleroderma), valamint az atheroszklerózis.
Ismeretes, hogy a prolii hidroxiláz enzim piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsawal gátolható hatékonyan [K. Majamaa és munkatársai, Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245]. Ezek a vegyületek a sejtkultúrában azonban csak igen magas koncentrációban hatnak mint gátló anyagok [Tschank, G. és munkatársai, Biochem. J. 238 (1987) 625-633].
A DE-A 34 32 094 számú közzétételi iratban piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diészterek szerepelnek, amelyek az észter alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmaznak, mint a prolii- és lizil-hidroxiláz gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények.
Ezek a rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezett diészterek azonban azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy túl gyorsan hasadnak le savvá a szervezetben, és nem elég nagy koncentrációban jutnak a sejtben a hatás területére, ezáltal gyógyszerként történő adagoláshoz kevésbé alkalmasak.
A DE-A 37 03 959, a DE-A 37 03 962 és a DE-A 37 03 963 számú közzétett szabadalmi bejelentésekben általános formában a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav vegyes észterei/amidjai magas szénatomszámú alkilezett diészterei és diamidjai szerepelnek, melyek hatékonyan gátolják a kollagén bioszintézist állati modellen.
Az EP-A 0 562 512 számú szabadalmi bejelentésben olyan vegyületekről írnak, amelyek prolii-hidroxiláz gátló hatásuk révén antifibrotikus hatást mutatnak.
Az egyidejűleg benyújtott S 1048 számú bejelentésben a megfelelő (I) általános képletű karbonsavak észter prodrugjai szerepelnek.
A találmány célja az volt, hogy olyan vegyületeket keressünk, amelyek még erősebben gátolják a prolii hidroxilázt, ·#·· · · ····· * · • a · » · « e mint az eddig ismert vegyületek, és ezáltal erősebb kollagén bioszintézis gátláshoz vezetnek.
A találmány a feladatot (I) általános képletü szulfonamido-karbonil-piridin-2-karbonsav-amidokkal és piridin-N-oxidjaival oldja meg, ahol
R1 jelentése hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, különösen fluor-, klór- vagy brómatom, nitril-, hidroxi- vagy aminocsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Nvédőcsoport, mint például 1-8 szénatomos alkanoil-, 1 6 szénatomos alkil-karbamoil, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 1-10 szénatomos aciloxi-(16 szénatomos alkilcsoport), előnyösen 1-10 szénatomos alkanoil-oxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benzoiloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benziloxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy 1, 2, 3 vagy 4-értékü fiziológiailag alkalmazható kation, különösen Na +, K +, Mg2 +, Ca2 +, Al3 + vagy adott esetben 1-3-szor 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-8 szénatomos alkil)-, fenil-, benzilvagy 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammóniumion, ahol utóbbi alkilcsoport 1-3-szor szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,
- 5 vagy egy bázikus aminosav-származék kationja,
R7 jelentése (II) általános képletü csoport az -SC>2H-t kivéve, amelyben
Y jelentése -SO2- vagy -C0-,
C jelentése vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-16 szénatomos alkándiil- vagy cikloalifás 3-10 szénatomos alkándiil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 2-16 szénatomos alkéndiil- vagy cikloalkéndiil-csoport, vagy 2-16 szénatomos alkindiil-csoport vagy 2-16 szénatomos alkénindiil-csoport, amely egy vagy több C-C-többszörös kötést tartalmazhat,
U jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy az alábbi heteroatom csoportok közül az egyik:
-CO-, -O(CO)-, -(CO)-O-, -(CO)NR-, -NR(CO)-, -0-, -SO-, -SO2-, -NR, ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, r értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-10 szénatomos alkándiil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkéndiil-csoport,
2-10 szénatomos alkindiil- vagy 2-10 szénatomos alkén-indiil-csoport, amely egy vagy több C-C-több• ·
szőrös kötést tartalmazhat,
W jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom vagy
3-10 szénatomos cikloalifás alkil-, alkenil-, alkinil- vagy alkeninil-csoport, vagy
6-16 szénatomos arilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú heteroaril-csoport, ahol a C vagy D vagy W közül legalább az egyik vegyértékvonaltól eltérő, és U csak akkor lehet heteroatomcsoport, ha C nem vegyértékvonal, vagy ha D és/vagy W nem vegyértékvonal, és
C és/vagy W ha nem vegyértékvonal vagy hidrogénatom, és előnyösen szubsztituált önmagában,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,
R5 jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely egy savas csoportot, különösen -CO2H, -CONHCOR', -CONHSOR1, CONHSO2R', -NHSO2CF3, tetrazolil-, imidazolil- vagy 3-hidroxi-izoxazolil-csoportot tartalmaz, ahol R' jelentése aril-, heteroaril-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben monoszubszituált lehet 6-12 szénatomos aril-, heteroaril-, OH, SH, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos tioalkil-, -szulfinil- vagy szulfonil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, nitro-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, * · ♦ 4 ·· · 4 ♦ 4 · • 4 · · · mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal, amely továbbá egy vagy több szubsztituenst is hordozhat még.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Nvédőcsoport, mint például 1-8 szénatomos alkanoil-, 1 6 szénatomos alkil-karbamoil, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 1-10 szénatomos aciloxi-(16 szénatomos alkilcsoport), előnyösen 1-10 szénatomos alkanoil-oxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benzoiloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benziloxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, egy 1, 2, 3 vagy 4-értékű fiziológiailag elfogadható kation, különösen Na +, K +, Mg2 +, Ca2 +, Al·3 + vagy ammóniumion, amely adott esetben
1-3-szor szubsztituálva lehet 1-8 szénatomos alkil-, 1
- 8 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(18 szénatomos alkil)-, fenil-, benzil- vagy 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, mely utóbbi 1-3-szor szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy bázikus aminosav-származék kationja,
R7 jelentése (II) általános képletű csoport az -SC^H-t kivéve, amelyben
Y jelentése -SO2- vagy -C0-,
C jelentése vegyértékvonal vagy • ·
- 8 egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-16 szénatomos alkándiil- vagy cikloalifás 3-10 szénatomos alkándiil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 2-16 szénatomos alkéndiil- vagy cikloalkéndiil-csoport, vagy 2-16 szénatomos alkindiil-csoport vagy 2-16 szénatomos alkénindiil-csoport, amely egy vagy több C-C-többszörös kötést tartalmazhat,
U jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy az alábbi heteroatom csoportok egyike:
-C0-, -0(C0)-, -(CO)-O-, -(CO)NR-, -NR(CO)-, -0-,
-SO-, -SC>2-, -NR, ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkanoil-, 7-16 szénatomos aralkanoil-, 6-12 szénatomos aroilcsoport vagy hidrogénatom, r értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-10 szénatomos alkándiil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkéndiil-csoport,
2- 10 szénatomos alkindiil- vagy 2-10 szénatomos alkén-indiil-csoport, amely egy vagy több C-C-többszörös kötést tartalmazhat,
W jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom vagy
3- 10 szénatomos cikloalifás alkil-, alkenil-, *· ··«·« «· • « · · · · · • ·· » · · · · 9« · ·« ·« · · · · ♦
- 9 alkinil- vagy alkeninil-csoport, vagy
6-16 szénatomos arilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú heteroaril-csoport, ahol legalább egy a C vagy D vagy W csoportok közül vegyértékvonaltól eltérő, és U csak akkor lehet heteroatomcsoport, ha C nem jelent vegyértékvonalat, vagy D és/vagy W nem lehet vegyértékvonal, és
C és/vagy W ha nem vegyértékvonal vagy hidrogénatom, akkor előnyösen szubsztituálva van legfeljebb 5 azonos vagy különböző alábbi szubsztituenssel:
hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, 1-12 szénatomos alkil-,
3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-12 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, 3-12 szénatomos alkenil-, 3-12 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkil)-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-, -0-[CH2]xCfH(2f+i-g)Fg, -OCF2C1, -OCF2-CHFC1, vagy
1-12 szénatomos alkil-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 6-12 szénatomos aril-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkil-karbonil-, cinnamoil-, 3-12 szénatomos alkenil-karbonil-, 3 12 szénatomos alkinil-karbonil-csoport, • 4 ·· ·«··· ·· • · · ♦ * • · ♦ · ♦ ·· ·
1-12 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-12 szénatomos ariloxi-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, 3 - szénatomos alkiniloxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 6-12 szénatomos aril-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkil-karboniloxi-, cinnamoil-oxi-, 3-12 szénatomos alkenil-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport,
1-12 szénatomos alkoxi-karboniloxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-, 6-12 szénatomos ariloxi-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkiniloxi-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos • · · · · · · · · · · ·« • · ♦ « · · * • · · · * · · · · ·· ·· ·· · «·
- 11 aril)-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-csoport,
N-(l-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, vagy N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, karbamoil-oxi-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, N,N-di-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoiloxi-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoiloxi-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoiloxi-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-karbamoiloxi-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoiloxi- ,
N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)) -karbamoiloxi-,
N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos ·»· · ·· ·*·· * ·· • « · « · · · • · · « · · ·· * · · ·« ····· · ·« «· ·· · ««
- 12 alkil))-karbamoiloxi-,
N-( (7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-,
N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, vagy N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-csoport, amino-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di-(1-12 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-, 3-12 szénatomos alkenil-amino-, 3-12 szénatomos alkinil-amino-, N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, N-(7-ll szénatomos aralkil)-amino-, N-(1-10 szénatomos alkil)-(7-10 szénatomos aralkil)amino-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-, 6-12 szénatomos aroil-amino-,
7-16 szénatomos aralkanoil-amino-, 1-12 szénatomos alkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 6-12 szénatomos aroil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos aralkanoil- • · · · · · ····« «« • · · · · ♦ ·
-N-(l-10 szénatomos alkil)-amino-csoport,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 6-16 szénatomos aroil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 7-16 szénatomos aralkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N,N-di-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport,
1-12 szénatomos alkil-merkapto-, 1-12 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-,
6-16 szénatomos aril-merkapto-, 6-16 szénatomos aril-szulfinil-, 6-16 aril-szulfonil-, 7-16 szénatomos aralkil-merkapto-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfinil-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonil-csoport, szulfamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,N-di(l-10 szénatomos alkil)-szulfamoil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-szulfamoil-,
N-(6-16 szénatomos aril)-szulfamoil-,
N-(7-16 szénatomos aralkil)-szulfamoil-,
N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)-szulfamoil-, ···· · · ···· · • · · · · ··
N-(l-10 szénatomos alkil)-Ν-(7-16 szénatomos aril)-szulfamoil-csoport,
1-10 szénatomos alkil-szulfonamido-,
N-((l-10 szénatomos alkil)-(1-10 szénatomos alkil-szulfonamido-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonamido- ,
N-((l-10 szénatomos alkil)-(7-16 szénatomos aralkil) szulfonamido-csoport, ahol az arilcsoportot tartalmazó csoportok az arilrészben szubsztituálva lehetnek 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző alábbi szubsztituenssel: hidroxicsoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-,
1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
6- 12 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, 3-12 szénatomos alkenil-, 3-12 szénatomos alkinil-,
1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkil)-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-,
-0-[CH2]xCfH(2f+l-g)Fg, -OCF2C1, -OCF2-CHFC1 csoport,
1-12 szénatomos alkil-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 6-12 szénatomos aril-karbonil-,
7- 16 szénatomos aralkil-karbonil-, cinnamoil-, 3-12 szénatomos alkenil-karbonil-, 3-12 szénatomos alkinil-karbonil-csoport, • · ·»«· ·· ··· ♦ « · • · · · · ··«·· · ·««··· « ·«
1-12 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-12 szénatomos ariloxi-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkiniloxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 6-12 szénatomos aril- -karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkil-karboniloxi-, cinnamoil-oxi-, 3-12 szénatomos alkenil-karboniloxi-, 3 - 12 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport,
1-12 szénatomos alkoxi-karboniloxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil- oxi-, 6-12 szénatomos ariloxi-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkiniloxi-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-csoport, N-(l-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szén- 16 -
atomos alkil)-karbamoil-, N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-( (6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, vagy N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil- -csoport, karbamoil-oxi-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil- oxi-, N,N-di-(l-12 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoiloxi-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoiloxi-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoiloxi-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-karbamoiloxi-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoiloxi-, N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, vagy N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-csoport , • ·· · ·· ····· ·· • · · «- · · · • · · · · ····· · ·· ·· ·· · ·· amino-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di-(l-12 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-, 3 12 szénatomos alkenil-amino-, 3-12 szénatomos alkinil-amino-, N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, N-(7-ll szénatomos aralkil)-amino-, N-(l-10 szénatomos alkil)-(7-10 szénatomos aralkil)- amino-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-amino-,
1-12 szénatomos alkoxi-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 1 - 12 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-, 6-12 szénatomos aroil-amino-, 7 16 szénatomos aralkanoil-amino-, 1-12 szénatomos alkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 6-12 szénatomos aroil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos aralkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-csoport,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 6-16 szénatomos aroil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 7-16 szénatomos aralkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N,N-di-(l-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, 3 8 szénatomos cikloalkil-amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport , • · · · ·· ····« ·· • · · · » · · • · ♦ · · · ··«· · ·· ·· · · « ··
1-12 szénatomos alkil-merkapto-, 1-12 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-, 6 16 szénatomos aril-merkapto-, 6-16 szénatomos aril-szulfinil-, 6-16 aril-szulfonil-, 7-16 szénatomos aralkil-merkapto-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfinil-,
7-16 szénatomos aralkil-szulfonil-csoport, szulfamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,N-di(l-10 szénatomos alkil)-szulfamoil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-szulfamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-szulfamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-szulfamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)- -szulfamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aril)-szulfamoil-csoport,
1-10 szénatomos alkil-szulfonamido-, N-((l-10 szénatomos alkil)-(1-10 szénatomos alkil-szulfonamido-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonamido-, N-((l-10 szénatomos alkil)-(7-16 szénatomos aralkil)- szülfonamido-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,
R5 jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoportot hordoz, amely ···* ·· «··· · • · · · φ · · • · · · * · ··«φ · ·· ·· ·· · «·
- 19 egyszer vagy többször, előnyösen egyszer vagy kétszer lehet szubsztituálva egy további csoporttal, amely lehet hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil-, 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-12 szénatomos aril-, 7-12 szénatomos aralkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-12 szénatomos aralkiloxi- vagy -0-[CH2]xCfH(2f+i-g)Fg csoport, ahol az arilcsoportot tartalmazó csoportok az arilrészben szubsztituálva lehetnek 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző csoporttal, melyek lehetnek: hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil·-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és
n értéke 0 vagy 1,
f értéke 1 - 8, előnyösen 1 - 5,
g értéke 0, 1 - (2f+l), és
X értéke 0-8, előnyösen 0 - 1.
Az aril-, ariloxi-, heteroaril-, illetve hetero-ariloxivegyületeken különösen fenil-, bifenil- vagy naftil-, illetve szubsztituálatlan 5- és 6-tagú heteroaromás gyűrűket értünk, melyek 1, 2 vagy 3 nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaznak, például piridil-, piridazil-, pirimidil-, pirazil-, imidazolil-, triazolil-, tienil-, oxazolil- és
- 20 3 · tiazolil-származékok, és ezek benzoanellált származékai.
Az említett aminosavak közül különösen a természetes a-aminosavak előnyösek.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol
R1 hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 hidrogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkil- vagy Nvédőcsoport, mint például 1 szénatomos alkanoil-, 1 - szénatomos alkil-karbamoil, 1 szénatomos alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 1-10 szénatomos aciloxi-(l6 szénatomos alkilcsoport), előnyösen 1-10 szénatomos alkanoil-oxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benzoiloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benziloxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy 1, 2, 3 vagy 4-értékű fiziológiailag alkalmazható kation, különösen Na +, K +, Mg2 +, Ca2 +, Al3 + vagy adott esetben 1-3-szor 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-8 szénatomos alkil)-, fenil-, benzilvagy 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammóniumion, ahol az utóbbi alkilcsoport 1-3-szor szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy bázikus aminosav-származék kationja,
R7 jelentése (II) általános képletü csoport az -SC>2H-t • · · ♦ ί · · • · · · * · ·· • · * · · · <···· · ·· ««> *· · ·· kivéve, ahol
Υ jelentése -SO2-,
C jelentése vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-16 szénatomos alkándiil-csoport,
U jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom vagy -0-, r értéke 1,
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-4 szénatomos alkándiil-csoport,
W jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy
3-10 szénatomos cikloalifás alkil-, alkenilalkinil- vagy alkeninil-csoport, vagy
6-16 szénatomos arilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú heteroarilcsoport, ahol legalább a C vagy D vagy W közül az egyik nem lehet hidrogénatom, és U csak akkor lehet heteroaromás csoport, ha C nem vegyértékvonal vagy D és/vagy W nem vegyértékvonal, és
C, D és/vagy W, ha nem vegyértékvonal vagy hidrogénatom, akkor előnyösen szubsztituálva lehet legfeljebb 5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, melyek a következők lehetnek:
hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, trifluor-me22 ···· ·» ·«·· · ·· • · * « · · te • · · · · te ···· · ·· «« ·· · ♦ » til-, nitro-, karboxil-, 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-12 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, 3-12 szénatomos alkenil-, 3-12 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkil)-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-, -0-[CH2]xCfH(2f+i-g)Fg, -OCF2C1, -OCF2-CHFC1,
1-12 szénatomos alkil-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 6-12 szénatomos aril-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkil-karbonil-, cinnamoil-, 3-12 szénatomos alkenil-karbonil-, 3 12 szénatomos alkinil-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-12 szénatomos ariloxi-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, 3 12 szénatomos alkiniloxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 6-12 szénatomos aril-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkil-karboniloxi-, cinnamoil-oxi-, 3-12 szénatomos alkenil-kar23 * · · · « · ···· V • · ·· ·· · ·· boniloxi-, 3-12 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-csoport,
N-(l-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, vagy
N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, amino-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di-(l-12 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil -amino- , 3-12 szénatomos alkenil-amino-, • · c · · * ···· · • · ·· ·* · ί·
- 24 3-12 szénatomos alkinil-amino-, N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, N-(7-11 szénatomos aralkil)-amino-, N-(l-10 szénatomos alkil)-(7-10 szénatomos aralkil)amino-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-, 6-12 szénatomos aroil-amino-,
7-16 szénatomos aralkanoil-amino-, 1-12 szénatomos alkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 6-12 szénatomos aroil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos aralkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-csoport,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 6-16 szénatomos aroil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 7-16 szénatomos aralkanoil -amino- (1-8 szénatomos alkil)-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N,N-di-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport, szénatomos alkil-merkapto-, 1-12 szénatomos «··· ·· 9 9··· • 9 · · ·· , 9 · · · *<
• · · · 999
- 25 alkil-szulfinil-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-,
6-16 szénatomos aril-merkapto-, 6-16 szénatomos aril-szulfinil-, 6-16 aril-szulfonil-, 7-16 szénatomos aralkil-merkapto-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfinil-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonil-csoport, ahol az arilcsoportot tartalmazó csoportok az arilcsoportban szubsztituálva lehetnek 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, melyek a következők lehetnek: hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-12 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, 3-12 szénatomos alkenil-, 3-12 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1 12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkil)-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-,
1-8 szénatomos hidroxi-alkil-,
-0-[CH2]xCfH(2f+1_g)Fg, -OCF2C1, -OCF2-CHFC1,
1-12 szénatomos alkil-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 6-12 szénatomos aril-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkil-karbonil-, cinnamoil-, 3-12 szénatomos alkenil-karbonil-, 3 12 szénatomos alkinil-karbonil-csoport, • · ·
1-12 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-12 szénatomos ariloxi-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, 3 - szénatomos alkiniloxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 6-12 szénatomos aril-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkil-karboniloxi-, cinnamoil-oxi-, 3-12 szénatomos alkenil-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(l-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(l-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-csoport,
N-(1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil -,
N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, • · • · · · ·
- 27 Ν-(1-10 szénatomos alkil)-Ν-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, vagy N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, amino-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di-(l-12 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-, 3-12 szénatomos alkenil-amino-, 3-12 szénatomos alkinil-amino-, N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, N-(7-ll szénatomos aralkil)-amino-, N-(l-10 szénatomos alkil)-(7-10 szénatomos aralkil)amino-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-, 6-12 szénatomos aroil-amino-,
7-16 szénatomos aralkanoil-amino-, 1-12 szénatomos alkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 6-12 szénatomos aroil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos aralkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-csoport, « « · ·
1-12 szénatomos alkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 6-16 szénatomos aroil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 7-16 szénatomos aralkanoil -amino- (1-8 szénatomos alkil)-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N,N-di-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport,
1-12 szénatomos alkil-merkapto-, 1-12 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-,
6-16 szénatomos aril-merkapto-, 6-16 szénatomos aril-szulfinil-, 6-16 aril-szulfonil-, 7-16 szénatomos aralkil-merkapto-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfinil-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoportot tartalmaz, és amely egyszer vagy kétszer szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy benzilcsoport tal,
és
n értéke 0 és 1,
f értéke 1 - 5,
9 értéke 0, 1 - (2f+l), és
x értéke 0 vagy 1.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 hidrogénatom,
R6 hidrogénatom vagy 1- vagy 2-értékű fiziológiailag elfogadható kation, különösen Na +, K +, Mg +, vagy Ca +, vagy ammóniumion, különösen N3N + C(CH2OH)3,
R7 jelentése (II) általános képletű csoport, kivéve az
-SC>2H-t, amelyben
Y jelentése -SO2-,
C jelentése vegyértékvonal vagy
1-16 szénatomos alkándiil-csoport,
U jelentése vegyértékvonal, r értéke 1,
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom,
W jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, ahol legalább a C vagy D vagy W közül az egyik nem vegyértékvonal, és
C, D és/vagy W szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratom30 mai, trifluor-metil-csoporttal, továbbá a szubsztituens lehet még
1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy -0-[CH2]xCfH(2f+i-g)Fg csoport, karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(l-8 szénatomos alkil-karbamoil)-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil-karbamoil-, N-fenil-karbamoil-, N-(7-ll szénatomos fenil)-alkil-karbamoil-, N-(1-8 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos fenil)-karbamoil-, N-(1-8 szénatomos alkil)-N-(7-11 szénatomos fenil)-alkil-karbamoil-csoport,
N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-fenoxi-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-(7-16 szénatomos fenil)-alkoxi-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-(1-8 szénatomos alkil)-N-(1-6 szénatomos alkoxi)-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-(l-8 szénatomos alkil-N-(6-12 szénatomos fenoxi)-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,
N-(l-8 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport , vagy szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos ♦ · · cikloalkanoil-amino-, fenilamino-, 7-11 szénatomos fenil-alkanoil-amino-, 1-8 szénatomos alkanoil-N-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, benzoil-N-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos fenil-alkanoil-N-(1-6 szénatomos alkil-amino-csoport,
1-10 szénatomos alkanoil-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, fenoilamino-(1-6 szénatomos alkil)-, 7-11 szénatomos fenil-alkanoil-amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoportot hordozó csoportok az arilrészben szubsztituálva lehetnek 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, melyek lehetnek hidroxilcsoport, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxicsoport, fluor-, klóratom, trifluor-metil-csoport,
1-9 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-,
7-11 szénatomos fenilalkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, benzoiloxi- vagy 7-11 szénatomos fenil-alkil-karboniloxi-csoport,
1-8 szénatomos alkoxi-karboniloxi-, 6-12 fenoxikarbonil-oxi-, 7-11 szénatomos fenilalkoxi-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,Ndi-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-fenil-karbamoil-, N-(7-11 szénatomos fenil)-alkil-karbamoil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, aciloxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, karbamoiloxi-, N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoiloxi- vagy N-(3-8 szénatomos cikloalkil-karbamoil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése metilcsoport, amely karboxil-szubsztituált, és egy további szubsztituenst tartalmaz, mégpedig 1- 5 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, hidroxi-alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy benziloxi-csoportot, és értéke 0 és 1, • ·
- 33 ···· f értéke 1-5, g értéke 0,1- (2f+l), és x értéke 0 vagy 1.
Egész különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1- vagy 2-értékű fiziológiailag elfogadható kation, különösen Na + , K +, Mg2 + vagy Ca2 + vagy ammóniumion, különösen H3N + C(CH2OH)3,
R7 jelentése (II) általános képletű csoport, kivéve az
-SC>2H-t, ahol
Y jelentése -SO2-,
C jelentése vegyértékvonal vagy
1-16 szénatomos alkándiil-csoport,
U jelentése vegyértékvonal, r értéke 1,
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom,
W jelentése fenilcsoport, ahol W egyszer vagy kétszer szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és W még egyszer szubsztituálva lehet fenil-, fenoxi- vagy -0- [0¾]xCfH(2f + i-g)Fg csoporttal , ···· ·· ···· · ·· • · · · · · · • · · · · · ·· • ·· ·· ··*·* · továbbá szubsztituens lehet még karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-8 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil-karbmaoil-, N-(fenil-karbamoil)-, N-(7-ll szénatomos fenil-alkil-karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-fenoxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,
1-10 szénatomos alkanoil-amino-(1-2 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-2 szénatomos alkil)-, benzoilamino-(1-2 szénatomos alkil)- vagy 7-11 szénatomos fenil-alkanoilamino-(1-2 szénatomos alkil)-, ahol az arilcsoportot tartalmazó csoportok az arilrészben szubsztituálva lehetnek még 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxicsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy trifluor-metil-csoporttal, karbamoil-, N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-fenil-karbamoil-,
N-(7-11 szénatomos fenil)-alkil-karbamoil-csoporttal,
R4 jelentése hidrogénatom, • ·· · ·· ····· · ·
Λ « « · · · · * · · · · · ·· • ·· ·· ····· · • · · · · ♦ · · ·
- 35 R5 jelentése metilcsoport, amely karboxil-szubsztituált és
n értéke 0 és 1,
f értéke 1 - 5,
9 értéke 0, 1 - (2f+l), és
X értéke 0 vagy 1.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletü vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói alkalmazására kollagén bioszéntézis gátló gyógyszerkészítmény előállítására.
Végül a találmány kiterjed az (I) általános képletü vegyületek gyógyszerként történő alkalmazására.
Különösen az (I) általános képletü vegyületek prolil-4hidroxiláz inhibitoraként történő alkalmazására vonatkozik a találmány, valamint kiterjed az (I) általános képletü vegyületek fibrózis szupresszánsként történő alkalmazására is.
A találmány továbbá az (I) általános képletü vegyületek prodrugjait is érinti, melyek in vivő idézik elő a kollagén bioszintézis gátlását azáltal, hogy felszabadítanak (I) általános képletü vegyületeket vagy ezek sóit.
Végül a prodrugokra is kiterjed a találmány, melyek in vivő az (I) általános képletü vegyületek vagy sóik felszabadítása révén gátló hatást gyakorolnak a prolil-4-hidroxilázra.
A prodrug-csoportok olyan kémiai csoportok, amelyek in vivő (I) általános képletü vegyületek karboxilát-csoportjává • · ···· ·
alakulnak, és/vagy az amid-N-atomról lehasíthatók, és/vagy piridingyűrűvé alakíthatók.
A szóbajöhető prodrug csoportok a szakember számára ismertek.
Különösen említhetők az alábbi prodrug csoportok: a karboxilátcsoporthoz észter-, amid- és hidroxi-metil-csoportok és ezek származékai, és aldehidcsoportok és ezek származékai, a piridin-N-atom N-oxidhoz és N-alkil-származékokhoz és a piridingyűrűhőz az 1,4-dihidropiridin-származékok.
Kiterjed a találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására is.
Az Y helyén SO2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy
i) a piridin-2-karbonsav-származékokat illetve megfelelő észtereit, melyeket a (11) képlettel jelölünk, (5) általános képletű aminokkal reagáltatunk, vagy ii) (12) képletű piridin-5-karbonsav-származékokat (9) képletű szulfonamid-származékokkal reagáltatunk, vagy iii) (13) képletű piridin-5-karbonsav-származékokat (2) képletű szulfonsav-származékokkal reagáltatunk a 2. reakcióvázlat szerint.
Eközben (12) illetve (13) képletű vegyületeket viszont a (7) képletű vegyületekből állítunk elő ismert módon.
Az 1. reakcióvázlat az (la) vagy (Ib) képletű vegyületek előállítását mutatja, amelyekben Y jelentése S02. Megfelelően • 444 ·· ···· ··· • · · · * · · • · · ··· · · a « 4 »« * 4 · · *· ·· ·· 44 4··
- 37 a CA. 68. kötet, 1968, 68840 h-nak, a (7) képletü szubsztituált piridin-2-dikarbonsavakból észterezési körülmények között kapjuk a (8) képletü piridin-2-karbonsavészter-5-karboxilátokat, a körülmények megfelelőek például, ha az észterezést metanollal, kénsav jelenlétében végezzük. A reakciót úgy kell megválasztani, hogy az észterezés a diészter-termékké csak alárendelt formában menjen végbe, illetve, hogy a diészter termékeket melléktermékként elválaszthassuk.
A (11) képletü vegyületek előállítása (8) képletü vegyületekből és (9) képletü szulfonamidokból történik, ahol Y = SC>2, eközben célszerű lehet mindkét reagenst segédreagenssel aktiválni [lásd a Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, IX. kötet, 19. fejezet, 636-637. oldal].
A karbonsav aktiváláshoz reagensként a szakember számára ismert anyagokat használhatjuk, például tionil-kloridot, oxalil-kloridot, pivaloil-kloridot vagy klórhangyasav-észter-származékokat. Nem mindig szükséges ezeket a (8) képletü aktív származékokat izolálni, legtöbbször célszerű ezeket előállítás után in situ vagy nyerstermékként a (9) képletü szulfonamid származékokkal reagáltatni.
Célszerűen a (9) képletü vegyúleteket először egy szervetlen vagy szerves bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, -karbonáttal, -alkoxiddal, -amiddal, ammóniával, trietil-aminnal, tributil-aminnal, piridinnel, -20 - +150, előnyösen 0 - 80 °C hőmérsékleten reagáltatni, és ezt a reakcióelegyet (8) képletü vegyülettel vagy ennek aktivált formájával reagáltatni.
• · • ·· ·· ····· · • · · · ·· · ··
- 38 A reakciót inért oldószerben, például metilén-kloridban, metanolban, etanolban, acetonban, ecetsav-etil-észterben, toluolban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, nitrometánban, dimetil-szulfoxidban, vagy ezen oldószerek elegyében végezzük. Egy másik módszer szerint az (11) képletü észtereket a szokásos kondenzáló reagensek segítségével, (például N,N'-diciklohexil-karbodiimid/4-Ν,N-dimetil-amino-piridin) állítjuk elő.
A (11) képletü piridin-2-karbonsav-észtereket NHR4R5 általános képletü aminokkal reagáltatva kapjuk a találmány szerinti (la) képletü vegyületeket.
Az (la) képletü vegyületek előállításához az R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (11) képletü vegyületeket elszappanosíthatjuk (11) képletü, R helyén hidrogénatomot tartalmazó piridin-2-karbonsav-származékokká is, majd ezt követően ezeket HNR4R3 képletü aminokkal a peptidkémiából ismert módon kapcsolhatjuk a találmány szerinti (la) képletü vegyületekké.
A további reagáltatás (Ib) képletü piridin-N-oxidokká az (la) képletü vegyületek oxidációjával történhet.
Ezen oxidációs módszer általános előírása például megtalálható E. Klinsberg, Pyridine and its Derivatives, Interscience Publishers, New York, 1961, 2. rész, 93. oldalán.
A hidrogén-peroxidos oxidációt például E. Ochiai, J. Org. Chem. 18, 534 (1953) írják le.
Az eljárási feltételek részleteit megtalálhatjuk a P 38 26
471.4, 38 28 140.6, 39 24 093.2, 40 01 002.3, számú német sza• ·· ·
- 39 badalmi bejelentésekben, valamint a DE-A-37 03 959 és 37 03 963 számú német közzétételi iratokban.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben NR4R5 karboxi-metil-csoportot jelent (NR4R5 = NH-CH2-CO2H), úgy állítjuk elő, hogy egy R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (11) képletű vegyületet R helyén hidrogénatomot tartalmazó (11) képletű piridin-2-karbonsav-származékká szappanosítjuk el, és ezeket a megfelelő glicin-észter-származékokkal kondenzáljuk. A karboxi-metil-vegyületeket a fenti észteramidok elszappanosításával vagy benzilészter-amidok katalitikus hidrogénezésével nyerjük.
Az (I), illetve (la), (Ib) képletű vegyületek előállításához az 1. reakcióvázlat szerint olyan vegyületeket használunk, amelyekben R6 hidrogénatomot jelent. A sóképzést, ahol R6 fiziológiailag elfogadható kation, előnyösen ezt követően végezzük. Sóképzőkként előnyösen N-alkil-aminokat, hidroxi-alkil-aminokat és alkoxi-alkil-aminokat használunk, például 2-etanol-amint, 3-propanol-amint, 2-metoxi-etil-amint, 2-etoxi-etil-amint és a,a,a-trisz-(hidroxi-metil)-metil-amint (triszpuffer, trometán), de használhatunk bázikus aminosavakat, például hisztidint, arginint és lizint is.
Az R1 szubsztituens bevezetését a 2. reakcióvázlatban szemléltetjük.
A (6a) és (6b) képletű 3-szubsztituált 5-karboxi-piridin-2-karbonsav-észtereket a (2) képletű piridin-2,5-dikarbonsav-diészterekből állítjuk eló.
A (2) képletű piridin-2-dikarboxilátok oxidációja le van • ·· • w · · · ·· • · · · · * »· » · · · « 9 ·»··* ♦ · ·· 9 9 ···
- 40 írva a J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 34-38, és a J. Org. Chem. 25 (1960) 565-568 (M.L. Peterson) irodalmi helyen.
A (3) képletű piridin-N-oxidok halogénezését, azaz klórozását és a (4) képletű 3-klór-piridin-2,5-dikarbonsavdiészterek és az MR1 képletű alkoholátok reakcióját (M = fématom, például alkáli- vagy alkáliföldfématom) a CH 658 651 számú szabadalmi leírás (LONZA) analógiájára hajthatjuk végre.
A szubsztituált piridin-2,5-dikarbonsavakból (lásd CA: 58. kötet, 1968, 68840 h) észterezési körülmények között állíthajtuk elő a (6a) és (6b) képletű piridin-2-karbonsav-észter-5-karboxilátokat. Megfelelő körülmények például az észterezés végezhető metanollal kénsav jelenlétében, és a reakcióidőt úgy kell megválasztani, hogy a diészter termékké történő teljes észterezés csak alárendelten menjen végbe, illetve a diészter termékeket melléktermékként elválaszthassuk.
Az (I) általános képletű vegyületek prolil-4-hidroxiláz inhibitorok. Ezen enzim gátlását Kaule és Günzler [Anal. Bi°Chem. 184, 291-297 (1990)] módszere szerint határozhatjuk meg.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és különösen antifibrotikus hatást mutatnak, különösen a májban, a tüdőben és a bőrön (Skleroderma).
Az antifibrotikus hatást a szén-tetraklorid által előidézett májfibrózis modelljén lehet meghatározni. Ehhez 1 ml/kg szén-tetrakloridot olívaolajban feloldva használunk, ezzel kezeljük hetenként kétszer a patkányokat. A teszt vegyü• · «
- 41 ···· · ·· t 4 í · · ♦ * · « ·· ♦ · · ···» · ·· 4 ·· letet naponta, adott esetben akár naponta kétszer is, adagoljuk per os vagy intraperitoneálisan, megfelelő oldószerben feloldva. A májfibrózis méretét hisztológiailag meghatározzuk, és analizáljuk a májban lévő kollagén arányt, hidroxi-prolin meghatározással [lásd Kivirikko és munkatársai, Anal. Biochem.
19, 249. (1967)] . A fibrogén hatását a kollagén fragmensek és a prokollagén peptidek szérum szintjének radioimmunológiai meghatározásával határozzuk meg. A találmány szerinti vegyületek ebben a modellben 1-100 mg/kg koncentrációban hatékonyak.
A fibrogén hatását a kollagén III típusú N-terminális propeptid, vagy a kollagén IV típusú N- illetve C-terminális térhálós területeinek (7s-kollagén, illetve IV-típusú kollagén NC]_) szérumszintjének radioimmunológiai meghatározásával határozhatjuk meg.
Ebből a célból mértük a májban a hidroxiprolin, a prokollagén-III peptid, a 7s-kollagén és a IV-típusú kollagén NC]_-koncentrációkat
a) kezeletlen patkányon (kontroll),
b) olyan patkányon, amelynek szén-tetrakloridot adagoltunk (CCI4 kontroll),
c) olyan patkányon, amelynek először szén-tetrakloridot, majd a találmány szerinti vegyületet adagoltuk.
Ezt a teszt módszert Rouiller C. írta le experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, 2. kötet,
5. 335-476, New York, Academic Press, 1964 szakirodalmi helyen.
Az (I) képletű vegyületeket gyógyszerként alkalmazhatjuk ♦ ·· · ·* • · ♦··· · ·· • · « · · • « · ♦ · · ·· « Λ 9 · · · ♦«·· ♦ • β ·· ·· · ··
- 42 gyógyászati készítmények formájában, amelyek adott esetben elfogadható gyógyászati hordozókat tartalmaznak. A vegyületeket használhatjuk gyógyászati készítmények formájában, melyek a vegyületeket enterális, perkután vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen hordozókkal összekeverve tartalmazzák, ilyen hordozók például a víz, gumiarábikum, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilén-glikolok, vazelin, stb.
Ebből a célból a vegyületeket orálisan adagolhatjuk 0,1 25 mg/kg/nap, előnyösen 1-5 mg/kg/nap, vagy parenterálisan 0,01 - 5 mg/kg/nap, előnyösen 0,01 - 2,5 mg/kg/nap, különösen 0,5-1 mg/kg/nap dózisban. Súlyosabb esetekben a dózist növelhetjük. Sok esetben azonban kisebb dózisok is elegendők. Ezek az adatok egy körülbelül 75 kg-os felnőtt adataira vonatkoznak.
A találmány továbbá a találmány szerinti vegyületek alkalmazására is kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására, és a fent megnevezett anyagcsere zavarok megelőzésére illetve kezelésére.
A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények, melyek egy vagy több találmány szerinti (I) általános képletú vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák.
A gyógyszerkészítményeket a szakember számára közismert módon állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítmények vagy a találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagot önmagukban tartalmazzák, vagy előnyösen más gyógyászatilag megfelelő segéd- és/vagy hordozóanyaggal összekeverve tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió, vagy oldat formájában, és az alkalmazott gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma legfeljebb 95 %, előnyösen 10 - 75 %.
Segéd- illetve hordozóanyagként a kívánt gyógyszerkészítményhez használhatunk például oldószert, gélképzőt, kúp alapanyagot, tablettázó segédanyagot és más hatóanyag hordozót, antioxidánst, diszpergálószert, emulgeálószert, habzásgátlót, ízjavítót, konzerválószert, oldást segítő vagy színező anyagot.
Az alábbi példák a találmányt részleteiben világítják meg.
A vegyületeklet továbbiakban szubsztituált piridin-2-karbonsavamidoknak nevezzük.
Nevezhetők ugyanakkor N-szubsztituált glicinszármazékoknak is. Az alábbiakban szubsztituált N-(piridil-2-karbonil)-glicinekről lesz szó.
Az 1. példában a cím szerinti vegyület neve:
N-(3-metoxi-5-[((fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-piridil-2-karbonil)-glicin
1. Példa
N-Karboxi-metil-3-metoxi-5-[((fenil-szulfonil)-amino)44 • ♦ · · » · ···· ·· ·» ·· · <·
-karbonil]-piridin-2-karbonsavamid
a) 5-Metoxi-karbonil-piridin-2-karbonsav-1-oxid (lásd J. Org. Chem. 25 (1960) 565) g (60 mmól) piridin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észtert 30 ml jégecetben szuszpendálunk és 20 °C hőmérsékleten keverés közben 13 ml (35 %) hidrogén-peroxiddal elegyítjük. Keverés közben ezután 100 °C belső hőmérsékletre melegítjük fel, miközben 50 °C-on tiszta oldat képződik. 90 perc múlva 100 °Con keverjük, majd hagyjuk lehűlni 20 °C-ra, a kristályos csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítás után 7,5 g terméket kapunk, amely 160 °C-on olvad bomlás közben.
b) 3-Klór-piridin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észter ml tionil-kloridot, 35 ml vízmentes kloroformot és 1,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot keverés közben 60 °C-ra melegítünk, és ezen a hőmérsékleten elegyítjük 7,5 g fenti termékkel.
Ezután még 60 percig keverjük 60 °C hőmérsékleten, az oldószert és a feleslegben lévő reagenst hűtés után vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal elegyítjük, és az N,N-dimetil-formamid x sósav komplexet leszivatjuk és diklór-metánnal mossuk. Az anyalúghoz hűtés közben mintegy 15 ml trietil-amint és 10 ml metanolt adagolunk, és 30 percig keverjük. Vákuumban bepároljuk, majd a mardadékot 50 ml vízben oldjuk, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot n-hetpn és n-heptán:etil-acetát 3:1 arányú elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókbnól 5,3 g terméket kristályosítunk ·
• · · 9 9 9 9999 · ·· 99 99 9 9·
- 45 petroléterrel.
Olvadáspont: 36-38 °C.
c) 3-Metoxi-piridin-2,5-dikarbonsav g (0,231 mól) fenti diésztert feloldunk 500 ml metanolban és keverés közben 20 °C-on 150 ml, 0,81 mól nátrium-metilát-oldattal (30 %-os metanolos oldat) elegyítjük, miközben a hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik. Visszafolyató hűtő alatt 4,5 óra hosszat melegítjük, 20 °C-on 300 ml vízzel elegyítjük, és 30 percig keverjük 35 °C hőmérsékleten. A felesleges metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a vizes fázist félig koncentrált vizes sósavval hűtés közben pH 2-re állítjuk. A színtelen kristályos terméket leszivatjuk és szárítjuk. 49 g terméket kapunk, amely gáz fejlődés közben 185 °C hőmérsékleten olvad, majd 255 °C-on bomlás közben olvad.
d) 5-Karboxi-3-metoxi-piridin-2-karbonsav-metil-észtér g (50,7 mmól) fenti piridin-dikarbonsavat 150 ml vízmentes metanolban oldunk, 2 ml koncentrált kénsavval elegyítünk, és 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a metanol felét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml jeges vízbe visszük, a kristályos maradékot leszivatjuk, vízzel mossuk, a maradékot 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal oldjuk, kétszer extraháljuk egyenként 80 ml diklór-metánnal, és a hidrogén-karbonát fázist hűtés közben félig koncentrált vizes sósavval pH 1-re állítjuk. A kicsapódott terméket leszivatjuk és szárítjuk. 5 g színtelen • ·
- 46 kristályos anyagot kapunk, amely 196-197 °C-on olvad. A diklór-metános fázisbúól 1,7 g dimetil-észtert kapunk, petroléterből átkristályosítva az olvadáspont 53-55 °C.
e) 3-Metoxi-5- [ ((fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-piridin-2-karbonsav-metil-észter
2,4 g (15 mmól) benzolszulfonsav-amidot 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 20 °C hőmérsékleten keverés közben 1,85 g, 16,5 mmól kálium-terc-butiláttal elegyítjük, és 30 percig 56 °C-on keverjük (A oldat). Egy második lombikban
3,2 g (15 mmól) előbbi piridin-karbonsavat oldunk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban 20 °C-on, 2,5 g (16,5 mmól) N,N'-karbonil-diimidazolt adunk hozzá keverés közben, majd 30 percig keverjük 60 °C-on, és a lehűlt oldatot ezután az A oldathoz csepegtetjük. 1 óra hosszat keverjük 60 °C-on, lehűlés után vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A hidrogén-karbonát fázist félig koncentrált vizes sósavval pH 3-ra állítjuk, és négyszer extraháljuk diklór-metánnal. Szárítás után a diklór-metánt ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éter és etil-acetát elegyével kristályosítjuk. 4 g terméket kapunk, amely 160-163 °C-on olvad (150 °C felett zsugorodik).
f) 3-Metoxi-5-[((fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-
-piridin-2-karbonsav
4,0 g (11,4 mmól) fenti észtert 20 °C hőmérsékleten • · · ·· · * · · ·· · · ····· · keverés közben 150 ml 1,5 n metanolos nátrium-hidroxidba vezetünk. Miután rövid ideig tiszta oldat jön létre, kiválik a nátriumsó. 20 ml vizet adunk hozzá, 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk, diklórmetánnal extraháljuk, és a vizes fázist koncentrált vizes -sósavval pH 1-re állíjtuk. 3,7 g terméket szívatunk le kristályos csapadék formájában. Olvadáspont: 176-178 °C.
g) N-Etoxi-karbonil-metil-3-metoxi-5-[((fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-piridin-2-karbonsav-amid
3,7 g (10,0 mmól) fenti karbonsavat 300 ml diklór-metánban szuszpendálunk, keverés közben egymást követően hozzáadunk 1,4 g (10 mmól) glicin-etilészter-hidrokloridot, 3,9 ml (30 mmól) N-etil-morfolint, 1,5 g (11 mmól) 1-hidroxi-lH-benztriazolt és 4,2 g (10 mmól) N-ciklohexil-N'-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-metil-p-toluolszulfonátot, és 2 napig keverjük 20 °C-on. Ezután a nem oldódó anyagról leszivatjuk az anyagot, majd vízzel és utána 1 n vizes sósavval extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. 1,5 g terméket kapunk, amely habzás közben 100 °C-tól kezdve olvad. A vizes fázisból sósavas megsavanyítással a pH-t 3-ra állítva, és diklór-metánnal extrahálva szárítás és bepárlás után 1,6 g terméket izolálunk.
h) A cím szerinti vegyületet kapjuk oly módon, hogy 700 mg (1,66 mmól) fenti glicin-etil-észtert 20 °C-on keverés közben 70 ml 1,5 n metanolos nátrium-hidroxidba vezetünk, és 1 órát ·
- 48 keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük, koncentrált vizes sósavval a pH-t 1-re állítjuk, és a kikristályosodott terméket leszivatjuk és szárítjuk. 550 mg színtelen kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 186-188 °C.
2. Példa
N-Karboxi-metil-5-[((4-(((2-(4-fluor-fenil)-etil)-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsavamid
3. Példa
N-Karboxi-metil-5-[[(4-(((2-(4-fluor-fenil)-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3 -(2-metil-1-propiloxi)-piridin-2-karbonsavamid
4. Példa
N-Karboxi-metil-5-[[(4-(((2-(4-fluor-fenil)-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-hidroxi-piridin-2-karbonsavamid
5. Példa
5-[((4-((Ciklohexil-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-
-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsav-N-(karboxi-metil) -amid
a) 5-[((4-((Ciklohexil-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-
-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsav
4,2 g (20 mmól) 5-karboxi-3-metoxi-piridin-2-karbonsav-metil-észtert (lásd 1 d) példa) az le) példa analógiájára 5,6 g (20 mmól) 4-((ciklohexil-amino)-karbonil)-benzolszulfonamiddal reagáltatunk, és a terméket ezt követően elszappanosítjuk. 7 g terméket kapunk. Olvadáspont: 235 °C felett (205 °C-on zsugorodik, vizes sósavból kristályosítva).
b) 5-[((4-((ciklohexil-amino)-karbonil)-fenilszulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsav-N-((etoxi-karbonil)-metil)-amidot az lg) példa analógiájára kapjuk 1,85 g (4 mmól) fenti vegyületből 1,3 g terméket kapunk, amely habzás közben 225 °C-on olvad, 185 °C-on zsugorodik (diizopropiléterből kristályosítva).
c) A cím szerinti vegyületet kapjuk, ha 0,55 g fenti észtert 50 ml 1,5 n metanolos nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk. 0,43 g terméket kapunk. Olvadáspont: 240 °C (habzás közben, zsugorodás 150 °C felett, vizes sósavból kristályosítva).
6. Példa
5-[((4-((Ciklohexil-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-
-amino)-karbonil]-3-(2-metil-l-propiloxi)-piridin-2-karbonsav-N-(karboxi-metil)-amid
a) 3-(2-Metil-l-propiloxi)-piridin-2,5-dikarbonsav
Az le) példa analógiájára 3,5 g (146 mmól) nátriumot feloldunk 350 ml 2-metil-l-propanolban (azaz izobutil-al50 kohóiban) és keverés közben 20 °C-on a lb) példa szerint előállított 13,7 g (55 mmól) 3-klór-piridin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észterrel elegyítjük. Ezután 90 percig keverjük 80 °Con, majd lehűtve vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml 1 n metanolos nátrium-hidroxidban felvesszük, és 20 °C-on keverjük. 15 perc múlva az oldat zavaros lesz, majd hozzáadunk vizet, amíg tiszta oldat nem keletkezik, és 1 órát keverjük, vákuumban bepároljuk, a vizes oldatot vizes sósavval megsavanyítjuk, a kristályos terméket leszivatjuk, mossuk, szárítjuk, és 10,6 g dikarbonsavat kapunk, amely bomlás közben 192 °C-on olvad.
b) Az 1 d) példa analógiájára 5-karboxi-3-(2-metil-l-propiloxi)-piridin-2-karbonsav-metil-észtert kapunk a fenti dikarbonsavból metanol és kénsav elegyével történő észterezéssel. Olvadáspont 158-160 °C (vizes sósavból kristályosítva).
c) 5-[((4-((ciklohexil-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-(2-metil-l-propiloxi)-piridin-2-karbonsav-metil-észtert kapunk 1,5 g (6 mmól) fenti termékből, és N,N'-karbonil-diimidazolból, valamint 4-((ciklohexil-amino)-karbonil)-benzolszulfonamidból. Olvadáspont: 268-269 °C (etanol és víz 1:1 arányú elegye) és kálium-terc-butilát elegyéből kristályosítva. Olvadáspont: 270 °C (diizopropiléterből kristályosítva).
d) 5-[((4-((Ciklohexil-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-
-amino)-karbonil]-3-(2-metil-l-propiloxi)-piridin-2-karbonsavat kapunk a fenti észter elszappanosításával, amely 150 °C felett olvad (habzás közben, vizes sósavból kristályosítva).
e) 5-[((4-((Ciklohexil-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-(2-metil-l-propiloxi)-piridin-2-karbonsav-N-((etoxi-karbonil)-metil-amidot kapunk az 1 g) példa analógiájára.
1,55 g (3,1 mmól) fenti karbonsavból és 0,43 g (3,1 mmól) glicin-etil-észter-hidrokloridból 1,46 g terméket kapunk, amely 280 °C felett olvad gázfejlődés közben (zsugorodás 135 °C-nál, dietil-éterből kristályosítva).
f) A cím szerinti vegyületet kapjuk, ha a fenti észtert metanolos nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk. 0,7 g észterből 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 240 °C-on olvad (habzás közben, zsugorodás 150 °C-nál, vizes sósavból kristályosítva).
7. Példa
N-Karboxi-metil-5-[((4-((ciklohexil-amino)-karbonil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-hidroxi-piridin-2-karbonsavamid
8. Példa
N-Karboxi-metil-5-[((4-(Ν,Ν-dietil-amino-karbonil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbon• · ··
- 52 savamid
9. Példa
N-Karboxi-metil-5- [ ((4-(Ν,Ν-dietil-amino-karbonil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-(2-metil-l-propiloxi)-piridin-2-karbonsavamid
10. Példa
N-Karboxi-metil-5- [ ((4- (Ν,Ν-dietil-amino-karbonil) -fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-hidroxi-piridin-2-karbonsavamid
11. Példa
N-Karboxi-metil-5 - [ ((4- (Ν,Ν-dipropil-amino-karbonil) -fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsavamid
12. Példa
N-Karboxi-metil-5- [ ((4-(4,4-dibutil-amino-karbonil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsavamid
13. Példa
N-Karboxi-metil-5 - [ ((4- (2- ((2-klór-5-metoxi-benzoil) -amino)-etil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsavamid
14. Példa
N-Karboxi-metil-5- [ ((4-(2-((2-klór-5-metoxi-benzoil)-amino) -etil) -fenil-szulfon.il) -amino) -karbonil] -3- (2-metil-l-propiloxi)-piridin-2-karbonsavamid
15. Példa
N-Karboxi-metil-5-[((4-(2-((2-klór-5-metoxi-benzoil)-amino)-etil)-fenil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-hidroxi-piridin-2-karbonsavamid
16. Példa
N-Karboxi-metil-5- [ ((4-n-butiloxi-fenil)-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsavamid
17. Példa
N-Karboxi-metil-5-[((n-butil-szulfonil)-amino)-karbonil] 3-metoxi-piridin-2-karbonsavamid
18. Példa
N-Karboxi-metil-5- [ ((4-fluor-fenil)-szulfonil)-amino) -karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsavamid
19. Példa
N-Karboxi-metil-3-metoxi-5- [ ( (4-propil-fenil)-szulfonil)-amino)-karbonil]-piridin-2-karbonsavamid
20. Példa • 4 • · ····· ·« • · · · • · · ·· · · ·· ·· * »·
-54N-Karboxi-metil-3-hidroxi-5-[((4-propil-fenil)-szulfonil)-amino)-karbonil]-piridin-2-karbonsavamid
21. Példa
N-Karboxi-metil-5-[((n-butil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-(3-metil-l-butiloxi)-piridin-2-karbonsavamid
22. Példa
N-Karboxi-metil-5-[((benzil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsavamid
23. Példa
5-[((1-Decil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsav-N-(karboxi-metil)-amid
a) 5-[((1-Decil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsav
2,1 g (10 mmól) ld) példa szerinti 5-karboxi-3-metoxi-piridin-2-karbonsav-metil-észtert az le) példa analógiájára N,N'-karbonil-diimidazollal és 1-decil-szulfonsavamid/kálium-terc-butilát elegyével reagáltatjuk, és az így kapott piridin-2-karbonsav-metil-észtert 1 n metanolos nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk. Miután a vizes oldatot hűtés közben megsavanyítottuk, 1,4 g terméket kapunk, amely bomlás közben 145 °C-on olvad.
b) 5-[((1-Decil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piri• · · · ·· ····· ·· • « · · · · · * ·· ·· · · · · · · • ♦ ·· ·· · «· din-2-karbonsav-Ν-((etoxi-karbonil)-metil)-amid g (2,5 mmól) fenti piridin-2-karbonsavat az 1 g) példa analógiájára glicin-etil-észter-hidrokloriddal kondenzáljuk. Feldolgozás után a maradékot diizopropil-éterrel kristályosítjuk. 1,1 g terméket kapunk, amely 70 °C-on olvad.
c) A cím szerinti vegyületet kapjuk, ha 0,8 g fenti észtet 100 ml 1,5 n metanolos nátrium-hidroxiddal 1 óra hosszat elszappanosítjuk szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és jeges hűtés közben sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 90 °C-on olvad.
24. Példa
5-[((1-Hexadecil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi- l-piridin-2-karbonsav-N-(karboxi-metil)-amid
a) 5-[((1-Hexadecil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsav-metil-észtert az 1 e) példa analógiájára kapjuk 3,2 g (15 mmól) 5-karboxi-3-metoxi-piridin-2-karbonsav-metil-észter (lásd ld) példa) és Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, 4,8 g (15 mmól) 1-hexadecil-szulfonsav-amid (olvadáspont: 98-100 °C, vizes sósavból kristályosítva), és kálium-terc-butilát reagáltatásával. 6,1 g terméket kapunk, amely vizes sósavból kristályosítva 78 °C-on olvad.
b) 5-[((1-Hexadecil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi• ·
-piridin-2-karbonsavat kapunk a fenti észter elszappanosításával. Olvadáspont: 152 °C (etil-acetátból kristályosítva, bomlás közben).
c) 5-[((1-Hexadecil-szulfonil)-amino)-karbonil]-3-metoxi-piridin-2-karbonsav-N-((etoxi-karbonil)-metil)-amidot kapunk az 1 g) példa analógiájára. Olvadáspont: 127 - 130 °C (diizopropil-éterből kristályosítva, habzás közben).
d) A cím szerinti vegyületet 1,5 g fenti észter 23 c) példa szerinti elszappanosításával állítjuk elő. A maradékot vizes tetrahidrofuránban sósavval pH 1-re állítjuk be, és vákuumban bepárol·juk. A kristályos, valamelyest kenődő terméket leszivatjuk, szárítjuk. 1,38 g terméket kapunk, amely cirka 180 °C-on olvad.

Claims (8)

1. (I) általános képletű szulfonamido-karbonil-piridin-2
-karbonsavamidok és piridin-N-oxidjaik - ahol
R1 jelentése hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, különösen fluor-, klór- vagy brómatom, nitril-, hidroxi- vagy aminocsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 1
6 szénatomos alkil- vagy Nvédőcsoport, mint például 1
6 szénatomos alkil-karbamoil
8 szénatomos alkanoil-, 1 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 1-10 szénatomos aciloxi-(l6 szénatomos alkilcsoport), előnyösen 1-10 szénatomos alkanoil-oxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benzoiloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benziloxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy 1, 2, 3 vagy 4-értékű fiziológiailag alkalmazható kation, különösen Na +, K +, Mg2 +, Ca2 +, Al3 + vagy adott esetben 1-3-szor 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-8 szénatomos alkil)-, fenil-, benzilvagy 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammóniumion, ahol az utóbbi alkilcsoport 1-3-szor szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport tál, vagy egy bázikus aminosav-származék kationja, • · · · * ♦ ·
- 58 R7 jelentése (II) általános képletű csoport az -SO2H-t kivéve, amelyben
Y jelentése -S02- vagy -C0-,
C jelentése vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-16 szénatomos alkándiil- vagy cikloalifás 3-10 szénatomos alkándiil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 2-16 szénatomos alkéndiil- vagy cikloalkéndiil-csoport, vagy 2-16 szénatomos alkindiil-csoport vagy 2-16 szénatomos alkénindiil-csoport, amely egy vagy több C-C-többszörös kötést tartalmazhat,
U jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy az alábbi heteroatom csoportok közül az egyik:
-CO-, -O(CO)-, -(CO)-O-, -(CO)NR-, -NR(CO)-, -0-,
-S0-, -S02-, -NR, ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, r értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-10 szénatomos alkándiil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkéndiil-csoport,
2-10 szénatomos alkindiil- vagy 2-10 szénatomos alkén-indiil-csoport, amely egy vagy több C-C-többszörös kötést tartalmazhat, • ··· ·
W jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom vagy
3-10 szénatomos cikloalifás alkil-, alkenil-, alkinil- vagy alkeninil-csoport, vagy
6-16 szénatomos arilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú heteroaril-csoport, ahol a C vagy D vagy W közül legalább az egyik vegyértékvonaltól eltérő, és U csak akkor lehet heteroatomcsoport, ha C nem vegyértékvonal, vagy ha D és/vagy W nem vegyértékvonal, és
C és/vagy W ha nem vegyértékvonal vagy hidrogénatom, és előnyösen szubsztituált önmagában,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,
R5 jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely egy savas csoportot, különösen -CO2H, -CONHCOR', -CONHSOR', CONHSO2R', -NHSO2CF3, tetrazolil-, imidazolil- vagy 3-hidroxi-izoxazolil-csoportot tartalmaz, ahol R' jelentése aril-, heteroaril-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben monoszubszituált lehet 6-12 szénatomos aril-, heteroaril-, OH, SH, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos tioalkil·-, -szulfinil- vagy szulfonil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal, nitro-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 ···» · * ·
- 60 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal, amely továbbá egy vagy több szubsztituenst is hordozhat még.
2. Az 1. igénypont szerint (I) általános képletü vegyületek, ahol
R1 jelentése hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R2 és R3 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil- vagy szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, különösen fluor-, klór- vagy brómatom, nitril-, hidroxi- vagy aminocsoport, R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Nvédőcsoport, mint például 1-8 szénatomos alkanoil-, 1 6 szénatomos alkil-karbamoil, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 1-10 szénatomos aciloxi-(l6 szénatomos alkilcsoport), előnyösen 1-10 szénatomos alkanoil-oxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benzoiloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benziloxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, egy 1, 2, 3 vagy 4-értékű fiziológiailag elfogadható kation, különösen Na +, K +, Mg2 +, Ca2 +, Al3 + vagy ammóniumion, amely adott esetben 1-3-szor szubsztituálva lehet 1-8 szénatomos alkil-, 1 - 8 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(18 szénatomos alkil)-, fenil-, benzil- vagy 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, mely utóbbi 1-3-szor szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy bázikus aminosav-származék kationja,
R7 jelentése (II) általános képletü csoport az -SC^H-t ·«« · • ♦ · · · · ·· · e · · «· * · · · · ····· ·· ·· ·· · ··
- 61 kivéve, amelyben
Y jelentése -SO2- vagy -C0-,
C jelentése vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-16 szénatomos alkándiil- vagy cikloalifás 3-10 szénatomos alkándiil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 2-16 szénatomos alkéndiil- vagy cikloalkéndiil-csoport, vagy 2-16 szénatomos alkindiil-csoport vagy 2-16 szénatomos alkénindiil-csoport, amely egy vagy több C-C-többszörös kötést tartalmazhat,
U jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy az alábbi heteroatom csoportok egyike:
-C0-, -0(C0)-, -(CO)-O-, -(CO)NR-, -NR(CO)-, -0-, -S0-, -SO2-, -NR, ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkanoil-, 7-16 szénatomos aralkanoil-, 6-12 szénatomos aroilcsoport vagy hidrogénatom, r értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-10 szénatomos alkándiil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkéndiil-csoport,
2-10 szénatomos alkindiil- vagy 2-10 szénatomos alkén-indiil-csoport, amely egy vagy több C-C-többszörös kötést tartalmazhat,
W jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom vagy
3-10 szénatomos cikloalifás alkil-, alkenil-, alkinil- vagy alkeninil-csoport, vagy
6-16 szénatomos arilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú heteroaril-csoport, ahol legalább egy a C vagy D vagy W csoportok közül vegyértékvonaltól eltérő, és U csak akkor lehet heteroatomcsoport, ha C nem jelent vegyértékvonalat, vagy D és/vagy W nem lehet vegyértékvonal, és
C és/vagy W ha nem vegyértékvonal vagy hidrogénatom, akkor előnyösen szubsztituálva van legfeljebb 5 azonos vagy különböző alábbi szubsztituenssel:
hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, trifluor-me~ til-, nitro-, karboxil-, 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-12 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, 3-12 szénatomos alkenil-, 3-12 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkil)-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-, -0-[CH2]xCfH(2f+i-g)Fg, -OCF2C1, -OCF2-CHFC1, vagy
1-12 szénatomos alkil-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 6-12 szénatomos aril··* * il * • 9··«
-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkil-karbonil-, cinnamoil-, 3-12 szénatomos alkenil-karbonil-, 3 12 szénatomos alkinil-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-12 szénatomos ariloxi-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkoxi-.karbonil- , 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, 3 12 szénatomos alkiniloxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 6-12 szénatomos aril-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkil-karboniloxi-, cinnamoil-oxi-, 3-12 szénatomos alkenil-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport,
1-12 szénatomos alkoxi-karboniloxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-, 6-12 szénatomos ariloxi-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkiniloxi-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N,N-di-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-csoport,
N-(1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, vagy
N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, karbamoil-oxi-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, N,N-di-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoiloxi-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoiloxi-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoiloxi-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-karbamoiloxi-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karba65 moiloxi-,
N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-,
N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-,
N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-,
N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)- (1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)- (1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, vagy N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-csoport, amino-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di-(l-12 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-, 3-12 szénatomos alkenil-amino-, 3-12 szénatomos alkinil-amino-, N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, N-(7-ll szénatomos aralkil)-amino-, N-(l-10 szénatomos alkil) -(7-10 szénatomos aralkil)amino-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 1-12 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-, 6-12 szénatomos aroil-amino-,
7-16 szénatomos aralkanoil-amino-, 1-12 szénato- mos alkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 6-12 szénatomos aroil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos aralkanoil-N-(l-10 szénatomos alkil)-amino-csoport,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 6-16 szénatomos aroil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 7-16 szénatomos aralkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N,N-di-(l-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport,
1-12 szénatomos alkil-merkapto-, 1-12 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-,
6-16 szénatomos aril-merkapto-, 6-16 szénatomos aril-szulfinil-, 6-16 aril-szulfonil-, 7-16 szénatomos aralkil-merkapto-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfinil-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonil-csoport, szulfamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,N-di(l-10 szénatomos alkil)-szulfamoil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-szulfamoil-,
- 67 ···· ·« • · * • · ♦ • · · « ·· ·» ·« ♦ 4 »·
Ν-(6-16
Ν-(7-16
N-(1-10 szénatomos aril)-szulfamoil-, szénatomos aralkil)-szulfamoil-, szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)-szulfamoil-,
N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aril)-szulfamoil-csoport,
1-10 szénatomos alkil-szulfonamido-,
N-((1-10 szénatomos alkil)-(1-10 szénatomos alkil-szulfonamido-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonamido- ,
N-((1-10 szénatomos alkil)-(7-16 szénatomos aralkil)szulfonamido-csoport, ahol az arilcsoportot tartalmazó csoportok az arilrészben szubsztituálva lehetnek 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző alábbi szubsztituenssel: hidroxicsoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
6-12 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, 3-12 szénatomos alkenil-, 3-12 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkil)-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-, -0-[CH2]xCfH(2f+i-g)Fg, -OCF2C1, -OCF2-CHFCI csoport,
12 szénatomos alkil-karbonil-, 3-8 szénatomos ··»· ·· ··«{ · ·· * * · · « · · _ · · · * · · ·· ·..· ·..* ··:· ,.·
- 68 cikloalkil-karbonil-, 6-12 szénatomos aril-karbonil-,
7-16 szénatomos aralkil-karbonil-, cinnamoil-, 3-12 szénatomos alkenil-karbonil-, 3-12 szénatomos alkinil-karbonil- csoport,
1-12 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-12 szénatomos ariloxi-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkiniloxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 6-12 szénatomos aril- -karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkil-karboniloxi-, cinnamoil-oxi-, 3-12 szénatomos alkenil-karboniloxi-, 3
- 12 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport,
1-12 szénatomos alkoxi-karboniloxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil- oxi-, 6-12 szénatomos ariloxi-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karboniloxi-,
3-12 szénatomos alkiniloxi-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-csoport, N-(1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, vagy N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil- -csoport, karbamoil-oxi-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil- oxi-, N,N-di-(l-12 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoiloxi-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoiloxi-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoiloxi-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-karbamoiloxi-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoiloxi-, N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoiloxi-, vagy N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-csoport , amino-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di-(1-12 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-, 3 12 szénatomos alkenil-amino-, 3-12 szénatomos alkinil-amino-, N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, N-(7-ll szénatomos aralkil)-amino-, N-(1-10 szénatomos alkil)-(7-10 szénatomos aralkil)- amino-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 1
- 12 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-, 6-12 szénatomos aroil-amino-, 7 16 szénatomos aralkanoil-amino-, 1-12 szénatomos alkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 6-12 szénatomos aroil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos aralkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-csoport,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-,
3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 6-16 szénatomos aroil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 7-16 szénatomos aralkanoil-amino-(1-8 szénato71 mos alkil)-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N-(l-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N,N-di-(l-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, 3 8 szénatomos cikloalkil-amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport ,
1-12 szénatomos alkil-merkapto-, 1-12 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-, 6 16 szénatomos aril-merkapto-, 6-16 szénatomos aril-szulfinil-, 6-16 aril-szulfonil-, 7-16 szénatomos aralkil-merkapto-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfinil-,
7-16 szénatomos aralkil-szulfonil-csoport, szulfamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,N-di(l-10 szénatomos alkil)-szulfamoil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-szulfamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-szulfamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-szulfamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)- -szulfamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aril)-szulfamoil-csoport,
1-10 szénatomos alkil-szulfonamido-, N-((1-10 szénatomos alkil)-(1-10 szénatomos alkil-szulfonamido-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonamido-, N-((l-10 szénatomos alkil)-(7-16 szénatomos aralkil)- szulfonamido-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-,
- 72 fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,
R5 jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoportot hordoz, amely egyszer vagy többször, előnyösen egyszer vagy kétszer lehet szubsztituálva az alábbi csoportokkal:
hidroxi-, 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-12 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi- vagy
-0-[CH2]xCfH(2f+i_g)Fg csoport, ahol az arilcsoportot tartalmazó csoportok az arilrészben szubsztituálva lehetnek 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző csoporttal, melyek lehetnek: hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és
n értéke 0 vagy 1, f értéke 1 - 8, előnyösen 1 9 értéke 0, 1 - (2f+1), és X értéke 0 - 8, előnyösen 0
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 hidrogénatom,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy Nvédőcsoport, mint például 1-8 szénatomos alkanoil-, 1 6 szénatomos alkil-karbamoil, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 1-10 szénatomos aciloxi-(l6 szénatomos alkilcsoport), előnyösen 1-10 szénatomos alkanoil-oxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benziiloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, benziloxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-, vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karboniloxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy 1, 2, 3 vagy 4-értékű fiziológiailag alkalmazható kation, különösen Na +, K +, Mg2 +, Ca2 +, Al3 + vagy adott esetben 1-3-szór 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-8 szénatomos alkil)-, fenil-, benzilvagy 1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammóniumion, ahol az utóbbi alkilcsoport 1-3-szór szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egy bázikus aminosav-származék kationja,
R7 jelentése (II) általános képletű csoport az -SO2H-t kivéve, ahol
Y jelentése -S02-,
C jelentése vegyértékvonal vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-16 szénatomos • ·
- 74 alkándiil-csoport,
U jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom vagy -0-, r értéke 1,
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú alifás 1-4 szénatomos alkándiil-csoport,
W jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom, vagy
3-10 szénatomos cikloalifás alkil-, alkenilalkinil- vagy alkeninil-csoport, vagy
6-16 szénatomos arilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú heteroarilcsoport, ahol legalább a C vagy D vagy W közül az egyik nem lehet hidrogénatom, és U csak akkor lehet heteroaromás csoport, ha C nem vegyértékvonal vagy D és/vagy W nem vegyértékvonal, és
C, D és/vagy W, ha nem vegyértékvonal vagy hidrogénatom, akkor előnyösen szubsztituálva lehet legfeljebb 5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, melyek a következők lehetnek:
hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-12 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, 3-12 szénatomos alkenil-, 3-12 szénatomos alkinil-, 1-12 szénato75 mos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkil)-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-, -o-[CH2]xCfH(2f+l-g)Fg, -OCF2C1, -OCF2-CHFC1,
1-12 szénatomos alkil-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 6-12 szénatomos aril-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkil-karbonil-, cinnamoil-, 3-12 szénatomos alkenil-karbonil-, 3 12 szénatomos alkinil-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-12 szénatomos ariloxi-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, 3 12 szénatomos alkiniloxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 6-12 szénatomos aril-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkil-karboniloxi-, cinnamoil-oxi-, 3-12 szénatomos alkenil-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N,N-di-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-csoport,
N-(l-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-((6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-((7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, vagy
N-(l-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, amino-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di-(l-12 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil -amino- , 3-12 szénatomos alkenil-amino-, 3-12 szénatomos alkinil-amino-, N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, N-(7-ll szénatomos aralkil)-amino-, N-(l-10 szénatomos alkil)-(7-10 szénatomos aralkil)amino-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-, 6-12 szénatomos aroil-amino-,
7-16 szénatomos aralkanoil-amino-, 1-12 szénatomos alkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 6-12 szénatomos aroil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos aralkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-csoport,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 6-16 szénatomos aroil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 7-16 szénatomos aralkanoil-amino- (1-8 szénatomos alkil)-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N,N-di-(l-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport,
1-12 szénatomos alkil-merkapto-, 1-12 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-, 6-16 szénatomos aril-merkapto-, 6-16 szénatomos aril-szulfinil-, 6-16 aril-szulfonil-, 7-16 szénatomos aralkil-merkapto-, 7-16 szénatomos aralkil• ·
- 78 -szulfinil-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonil-csoport, ahol az arilcsoportot tartalmazó csoportok az arilcsoportban szubsztituálva lehetnek 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, melyek a következők lehetnek: hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-12 szénatomos aril-, 7-16 szénatomos aralkil-, 3-12 szénatomos alkenil-, 3-12 szénatomos alkinil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1 12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkil)-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-, 6-12 szénatomos ariloxi-, 7-16 szénatomos aralkiloxi-, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-,
-0-[CH2]xCfH(2f+1_g)Fg, -OCF2C1, -OCF2-CHFC1,
1-12 szénatomos alkil-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 6-12 szénatomos aril-karbonil-, 7-16 szénatomos aralkil-karbonil-, cinnamoil-, 3-12 szénatomos alkenil-karbonil-, 3 12 szénatomos alkinil-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 6-12 szénatomos ariloxi-karbonil-, 7-16 szénatomos ··· ·· ····« ·· • · · * · · · • · · · · · ·· ·· »· ····· * aralkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-, 3-12 szénatomos alkeniloxi-karbonil-, 3 12 szénatomos alkiniloxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, 6-12 szénatomos aril-karboniloxi-, 7-16 szénatomos aralkil-karboniloxi-, cinnamoil-oxi-, 3-12 szénatomos alkenil-karboniloxi-, 3-12 szénatomos alkinil-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(1-12 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos aril)-karbamoil-, N-(l-10 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkil)-karbamoil-csoport,
N-(1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-( (6-16 szénatomos aril)-oxi-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-( (7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil -,
N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-,
N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((6-16 szénatomos • · · • · · · · · · • ♦ · · · · ·· • ·· · · ···«· · • · ·· ·· · ··
- 80 ariloxi)-(1-10 szénatomos alkil))-karbamoil-, vagy
N-(1-10 szénatomos alkil)-N-((7-16 szénatomos aralkil)-oxi-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, amino-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di-(l-12 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-, 3-12 szénatomos alkenil-amino-, 3-12 szénatomos alkinil-amino-, N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, N-(7-11 szénatomos aralkil)-amino-,
N-(1-10 szénatomos alkil)-(7-10 szénatomos aralkil)amino-, N-(1-10 szénatomos alkil)-N-(6-12 szénatomos aril)-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-amino-, 1-12 szénatomos alkoxi-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-, 6-12 szénatomos aroil-amino-,
7-16 szénatomos aralkanoil-amino-, 1-12 szénatomos alkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-,
3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 6-12 szénatomos aroil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos aralkanoil-N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-csoport,
1-12 szénatomos alkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-8 szénatomos alkil)-, 6-16 szénatomos aroil-amino81 ···* · · *···« ·· • · · · · * · • · · · · · ♦· • · * · « ····· · •« «· ·· · *·
-(1-8 szénatomos alkil)-, 7-16 szénatomos aralkanoil -amino- (1-8 szénatomos alkil)-, amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, N,N-di-(1-10 szénatomos alkil)-amino-(1-10 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-(1-10 szénatomos alkil)-csoport,
1-12 szénatomos alkil-merkapto-, 1-12 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-12 szénatomos alkil-szulfonil-,
6-16 szénatomos aril-merkapto-, 6-16 szénatomos aril-szulfinil-, 6-16 aril-szulfonil-, 7-16 szénatomos aralkil-merkapto-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfinil-, 7-16 szénatomos aralkil-szulfonil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoportot tartalmaz, és amely egyszer vagy kétszer szubsztituálva van hidroxilcsoporttal, fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy benzilcsoporttal, és n értéke 0 és 1,
f értéke 1 - 5, g értéke 0,1- (2f+l), és X értéke 0 vagy 1.
4. Az 1-3. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol
R1 hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 hidrogénatom,
R^ hidrogénatom vagy 1- vagy 2-értékű fiziológiailag elfogadható kation, különösen Na +, K +, Mg +, vagy Ca +, vagy ammóniumion,
R7 jelentése (II) általános képletű csoport, kivéve az
-SO2H-t, amelyben
Y jelentése -SO2-,
C jelentése vegyértékvonal vagy
1-16 szénatomos alkándiil-csoport,
U jelentése vegyértékvonal, r értéke 1,
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom,
W jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, ahol legalább a C vagy D vagy W közül az egyik nem vegyértékvonal, és
C, D és/vagy W szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, továbbá a szubsztituens lehet még
1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, benzil-, fenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, •»·· ♦· ···· · ·· • · · · · · · • · · · · · ♦♦ • · * ·· ····· · ·« · · ·· · ··
- 83 fenoxi- vagy -0-[0¾]xCfH(2f+l-g)Fg csoport, karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(1-8 szénatomos alkil-karbamoil)-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil-karbamoil-, N-fenil-karbamoil-, N-(7-ll szénatomos fenil)-alkil-karbamoil-, N-(1-8 szénatomos alkil)-N-(6-16 szénatomos fenil)-karbamoil-, N-(1-8 szénatomos alkil)-N-(7-11 szénatomos fenil)-alkil-karbamoil-csoport,
N-((1-10 szénatomos alkoxi)-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-fenoxi-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-(7-16 szénatomos fenil)-alkoxi-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-(l-8 szénatomos alkil)-N-(1-6 szénatomos alkoxi)-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-(l-8 szénatomos alkil-N-(6-12 szénatomos fenoxi)-(1-8 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,
N-(l-8 szénatomos alkil)-N-(7-16 szénatomos aralkiloxi)-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport , vagy
1-8 szénatomos alkanoil-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-, fenilamino-, 7-11 szénatomos fenil-alkanoil-amino-, 1-8 szénatomos alkanoil-N-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-N-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, • ·· · ·* ·♦·· · ·· • · · · · · · « · · · · · ·· • ·* · · · · ♦ · · · • · ·« «· · ··
- 84 benzoil-N-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, 7-11 szénatomos fenil-alkanoil-N-(1-6 szénatomos alkil-amino-csoport,
1-10 szénatomos alkanoil-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, fenoilamino-(1-6 szénatomos alkil)-, 7-11 szénatomos fenil-alkanoil-amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoportot hordozó csoportok az arilrészben szubsztituálva lehetnek 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, melyek lehetnek hidroxilcsoport, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxicsoport, fluor-, klóratom, trifluor-metil-csoport,
1-9 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-,
7-11 szénatomos fenilalkoxi-karbonil-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-csoport,
1-12 szénatomos alkil-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-karboniloxi-, benzoiloxi- vagy 7-11 szénatomos fenil-alkil-karboniloxi-csoport,
1-8 szénatomos alkoxi-karboniloxi-, 6-12 fenoxikarbonil-oxi-, 7-11 szénatomos fenilalkoxi···· *· ·»·«»· * · · · · • · · · · * · • · · · ♦ ·
-karboniloxi-, 3-8 szénatomos cikloalkoxi-karboniloxi-csoport, karbamoil-, N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,Ndi-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-fenil-karbamoil-, N-(7-11 szénatomos fenil)-alkil-karbamoil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, aciloxi-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, karbamoiloxi-, N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoiloxi-, N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoiloxi- vagy N-(3-8 szénatomos cikloalkil-karbamoil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése metilcsoport, amely karboxil-szubsztituált, és egy további szubsztituenst tartalmaz, mégpedig 1- 5 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, hidroxi-alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi- vagy benziloxi-csoportot, és n értéke 0 és 1, f értéke 1-5, g értéke 0, 1 - (2f+l), és X értéke 0 vagy 1.
• ·· ♦ *· • ·5 · ♦ · 4 « · ···«· · • ·· · · · ··
5. Az 1-4. igénypontok szerinti egy vagy több (I) általános képletű vegyület, ahol
R1 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport ,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1- vagy 2-értékű fiziológiailag elfogadható kation, különösen Na + , K +, Mg2 + vagy Ca2 + vagy ammóniumion, különösen H3N + C(CH2OH)3,
R7 jelentése (II) általános képletű csoport, kivéve az
-SC>2H-t, ahol
Y jelentése -SO2-,
C jelentése vegyértékvonal vagy
1-16 szénatomos alkándiil-csoport,
U jelentése vegyértékvonal, r értéke 1,
D jelentése vegyértékvonal vagy hidrogénatom,
W jelentése fenilcsoport, ahol W egyszer vagy kétszer szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal és W még egyszer szubsztituálva lehet fenil-, fenoxi- vagy -0-[CH2 ]xCfH(2f+l-g)Fg csoporttal , továbbá szubsztituens lehet még karbamoil-, N-(1-10 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-8 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil-karbmaoil-, N-(fenil-karbamoil)-, • · · 9 · · · · · · · • · *· «· · ··
- 87 Ν-(7-11 szénatomos fenil-alkil-karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-,
N-fenoxi-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,
1-10 szénatomos alkanoil-amino-(1-2 szénatomos alkil)-, 3-8 szénatomos cikloalkanoil-amino-(1-2 szénatomos alkil)-, benzoilamino-(1-2 szénatomos alkil)- vagy 7-11 szénatomos fenil-alkanoilamino-(1-2 szénatomos alkil)-, ahol az arilcsoportot tartalmazó csoportok az arilrészben szubsztituálva lehetnek még 1, 2, 3, 4 vagy 5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, benziloxicsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy trifluor-metil-csoporttal, karbamoil-, N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(3-8 szénatomos cikloalkil)-karbamoil-, N-fenil-karbamoil-, N-(7-ll szénatomos fenil)-alkil-karbamoil-csoporttal,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése metilcsoport, amely karboxil-szubsztituált és n értéke 0 és 1, f értéke 1-5, •••t:
» · » · · » • · · * · · · · · ···· · ·· ·· ·· · ·· g értéke 0, 1 - (2f+l), és x értéke 0 vagy 1.
6. Eljárás az 1-5. igénypontok szerinti egy vagy több (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1 - R7 jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy egy (7) általános képletü piridin-2-karbonsav-észter-karboxilátot (8) általános képletü szulfonsavamiddal reagáltatunk és a keletkező vegyületeket (5) általános képletü aminnal (la') általános képletü vegyületekké reagáltatjuk, ahol adott esetben oxidációval (Ib') képletü piridin-N-oxidokat kapunk.
7. Az 1-5. igénypontok szerinti vegyületek fibrotikus betegségek elleni alkalmazása vagy fibroszuppresszánsként történő alkalmazása, vagy prolil-hidroxiláz gátlására történő alkalmazása, vagy kollagén bioszintézis inhibitoraként történő alkalmazása, vagy a kollagén anyagcsere zavarainak és kollagénszerü anyagok anyagcsere zavarainak kezelésére történő alkalmazása, vagy fibrotikus betegségek kezelésére történő alkalmazása.
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására a fibrotikus betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény egy 1. igénypont szerint vegyületet tartalmaz.
HU9500865A 1994-03-25 1995-03-24 Sulfonamidocarbonyl-pyridine-2-carboxamides and their pyridine-n-oxides, process for producing them and their use as medicament HUT72059A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4410423A DE4410423A1 (de) 1994-03-25 1994-03-25 Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500865D0 HU9500865D0 (en) 1995-05-29
HUT72059A true HUT72059A (en) 1996-03-28

Family

ID=6513863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500865A HUT72059A (en) 1994-03-25 1995-03-24 Sulfonamidocarbonyl-pyridine-2-carboxamides and their pyridine-n-oxides, process for producing them and their use as medicament

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5610172A (hu)
EP (1) EP0673931B1 (hu)
JP (1) JPH07278109A (hu)
KR (1) KR950032124A (hu)
CN (1) CN1114312A (hu)
AT (1) ATE156815T1 (hu)
AU (1) AU689199B2 (hu)
CA (1) CA2145476A1 (hu)
CZ (1) CZ287768B6 (hu)
DE (2) DE4410423A1 (hu)
DK (1) DK0673931T3 (hu)
ES (1) ES2105798T3 (hu)
FI (1) FI951386A (hu)
GR (1) GR3024860T3 (hu)
HK (1) HK1012338A1 (hu)
HU (1) HUT72059A (hu)
NO (1) NO304308B1 (hu)
NZ (1) NZ270783A (hu)
PL (1) PL180042B1 (hu)
ZA (1) ZA952408B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191368B1 (en) 1995-09-12 2001-02-20 Tessera, Inc. Flexible, releasable strip leads
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
CN1602360A (zh) * 2001-12-06 2005-03-30 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
US20040158289A1 (en) * 2002-11-30 2004-08-12 Girouard Steven D. Method and apparatus for cell and electrical therapy of living tissue
US8124582B2 (en) * 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) * 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
US7840263B2 (en) * 2004-02-27 2010-11-23 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for device controlled gene expression
US7764995B2 (en) * 2004-06-07 2010-07-27 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus to modulate cellular regeneration post myocardial infarct
US7729761B2 (en) * 2004-07-14 2010-06-01 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for controlled gene or protein delivery
US7828711B2 (en) * 2004-08-16 2010-11-09 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for modulating cellular growth and regeneration using ventricular assist device
US7981065B2 (en) 2004-12-20 2011-07-19 Cardiac Pacemakers, Inc. Lead electrode incorporating extracellular matrix
US8060219B2 (en) * 2004-12-20 2011-11-15 Cardiac Pacemakers, Inc. Epicardial patch including isolated extracellular matrix with pacing electrodes
AU2006259352A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of HIF 1alfa modulators for treatment of cancer
US7774057B2 (en) 2005-09-06 2010-08-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for device controlled gene expression for cardiac protection
PL2008460T3 (pl) * 2006-03-30 2017-10-31 Lg Electronics Inc Sposób i urządzenie do dekodowania/kodowania sygnału wideo
HUE041300T2 (hu) 2006-06-26 2019-05-28 Akebia Therapeutics Inc Prolilhidroxiláz inhibitorok és alkalmazási eljárások
US8962530B2 (en) * 2007-06-27 2015-02-24 Regents Of The University Of Colorado Inflammatory bowel disease therapies
NO2686520T3 (hu) 2011-06-06 2018-03-17
NZ714963A (en) 2013-06-13 2020-07-31 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
AU2016209126A1 (en) 2015-01-23 2017-08-10 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
NZ773901A (en) 2015-04-01 2024-07-26 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
AU2019265629B2 (en) 2018-05-09 2024-09-12 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-((5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino)acetic acid
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
GR3024860T3 (en) 1998-01-30
DE59500488D1 (de) 1997-09-18
US5610172A (en) 1997-03-11
AU689199B2 (en) 1998-03-26
DK0673931T3 (da) 1998-03-16
CZ73395A3 (en) 1995-11-15
HU9500865D0 (en) 1995-05-29
PL180042B1 (en) 2000-12-29
EP0673931A1 (de) 1995-09-27
ES2105798T3 (es) 1997-10-16
CA2145476A1 (en) 1995-09-26
ATE156815T1 (de) 1997-08-15
FI951386A0 (fi) 1995-03-23
PL307848A1 (en) 1995-10-02
NO951146D0 (no) 1995-03-24
FI951386A (fi) 1995-09-26
CZ287768B6 (en) 2001-01-17
NO951146L (no) 1995-09-26
AU1504295A (en) 1995-10-05
ZA952408B (en) 1995-11-27
NZ270783A (en) 1997-02-24
JPH07278109A (ja) 1995-10-24
NO304308B1 (no) 1998-11-30
HK1012338A1 (en) 1999-07-30
KR950032124A (ko) 1995-12-20
CN1114312A (zh) 1996-01-03
DE4410423A1 (de) 1995-09-28
EP0673931B1 (de) 1997-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72059A (en) Sulfonamidocarbonyl-pyridine-2-carboxamides and their pyridine-n-oxides, process for producing them and their use as medicament
HUT72598A (en) Sulfonamidocarbonylpyridine-2-,carboxesteramides, and their pyridine-n-oxides, process for producing them and their use as medicaments
EP0661269B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FI102895B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi
JPH08503466A (ja) 置換アミジノ化合物、それらの製法および治療方法
HUT72596A (en) Substituted heterocyclic carboxamidoesters, process for producing them and their use as medicament
HU220226B (hu) Amidino-fenoxi-alkoxi-benzamidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2984077B2 (ja) スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
EP0877740A1 (en) Thiol derivatives with metallopeptidase inhibitory activity
HU199801B (en) Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT59103A (en) 4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations&#39;production that contain the compound
US5614537A (en) 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines, a process for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceuticals
PT96493A (pt) Processo para a preparacao de di-(nitroxialquil)-amidas dos acidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR820000367B1 (ko) 벤조산 유도체류의 제조방법
HUT72045A (en) Substituted heterocyclic carboxylic acid-amides, process for producing them and their use as medicament
JPS58174374A (ja) チアゾリジン誘導体
DE4439935A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410881A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal