PL172216B1 - Method of obtaining n-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno 3,2-c pyridine and a transient compound to its systhesis - Google Patents

Method of obtaining n-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno 3,2-c pyridine and a transient compound to its systhesis

Info

Publication number
PL172216B1
PL172216B1 PL91290980A PL29098091A PL172216B1 PL 172216 B1 PL172216 B1 PL 172216B1 PL 91290980 A PL91290980 A PL 91290980A PL 29098091 A PL29098091 A PL 29098091A PL 172216 B1 PL172216 B1 PL 172216B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
group
acetate
chlorophenyl
Prior art date
Application number
PL91290980A
Other languages
English (en)
Other versions
PL290980A1 (en
Inventor
Marcel Descamps
Joel Radisson
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9398542&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL172216(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL290980A1 publication Critical patent/PL290980A1/xx
Publication of PL172216B1 publication Critical patent/PL172216B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób w ytwarzania prawoskretnego izom eru alfa- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)-(2-chlorofenylo)oc- tanu metylu o wzorze 1, znamienny tym, ze na praw oskretny izomer alfa-[2-(tien-2-ylo)-etyloamino]-(2-chlorofenylo)-octanu m etylu o wzorze 2 dziala sie srodkiem form ylujacym wybranym sposród zwiazków takich jak, aldehyd m rówkowy, jego wodzian lub jego pochodne polimeryczne, zwiazki o wzorze XCH2Y, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe C1-C4alkoksy, grupe C1-C4alkilotio lub grupe amino, zas Y oznacza grupe C1-C4al- koksy, grupe C1-C4alkilotio, grupe amino lub grupe C2-C5alko- ksykarbonylo lub fenoksykarbonylo i zwiazki heterocykliczne o wzorze 6, w którym Z oznacza O, NH lub S, i cyklizuje sie wytworzone zwiazki w obecnosci kwasu organicznego, przy czym reakcje formylowania i cyklizacji prowadzi sie jednoczesnie. 4. Sposób w ytwarzania prawoskretnego izom eru alfa- (4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)-(2-chlorofenylo)oc- tanu m etylu o wzorze 1, znamienny tym, ze na prawoskretn y izomer alfa-[2-(tien-2-ylo)-etyloamino)-(2-chlorofenylo)-octanu m etylu o wzorze 2 dziala sie srodkiem form ylujacym w ybranym sposród zwiazków takich, jak aldehyd m rówkowy, jego wodzian lub jego pochodne polimeryczne, zwiazki o wzorze XCH2Y, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe C1-C4alkoksy, grupe C1-C4alkilotio lub grupe amino, zas Y oznacza grupe C1-C4al- koksy, grupe C1-C4alkilotio, grupe amino lub grupe C2-C5alko- ksykarbonylo lub fenoksykarbonylo i zwiazki heterocykliczne o wzorze 6, w którym Z oznacza O, NH lub S i cyklizuje sie wytwo- rzone zwiazki w obecnosci kwasu nieorganicznego, wprowa- dzonego w postaci jego soli ze zwiazkiem o wzorze 2 oraz w obecnosci dimetyloformamidu WZÓR 1 W ZÓR 2 WZÓR 6 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania prawoskrętnego izomeru alfa(dĄ^A-tetrahydro-ttenop^-^piryd-S-yko-^-chlorofenylaj-octanu metylu. Związek ten, znany pod potoczną nazwą clopidogrel, posiada cenne właściwości terapeutyczne, a zwłaszcza ze względu na jego działanie zapobiegające agregacji płytek krwi i tworzeniu się zakrzepów.
Sposób wytwarzania mieszaniny racemicznej przez podstawienie 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny został opisany w europejskim opisie patentowym nr EP-A-99802, podczas gdy wyodrębnienie każdego ze stereoizomerów przez rekrystalizację soli z uwzględnieniem kwasów kamfosulfonowych, prawoskrętnego i lewoskrętnego jest opisane w europejskim opisie patentowym nr EP-O-A-O 281 459.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 127 580 opisano sposób wytwarzania clopidogrelu przez cyklizację pochodnej tienylowej z formaldehydem, która musiała być prowadzona w obecności kwasu chlorowodorowego. Jednak z opisu tego wynika, że jednoetapowy proces bezpośredniej cyklizacji prowadzi do niskich wydajności w porównaniu z odpowiednim procesem, w którym cyklizację prowadzi się w
172 216 drugim etapie. W przykładach 1 i 2 wymienionego opisu podano wydajności 64% i 28% dla procesów jednoetapowych, zaś w przykładzie 3 wydajność 86% dla procesu z dwoma oddzielnymi etapami. Opis ten wyraźnie dawał podstawę do oczekiwania wysokiej wydainości nrzv stosowaniu kwasu nieorpanicznepo i nrocesu dwuetapowe po.
U JT J
Odwrotnie do powyższych wskazań, stwierdzono według wynalazku, że w obecności kwasu organicznego, takiego jak np. HCOOH, uzyskuje się doskonałe wydajności w procesie jednoetapowym.
Jednocześnie stwierdzono, że również nieoczekiwanie dobrą wydajność w stosunku do sposobu opisanego w wyżej wymienionym opisie uzyskuje się przez zastosowanie także kwasu nieorganicznego, ale w postaci związanej, to jest w postaci jego soli ze związkiem wyjściowym. Stosowanie kwasu w postaci związanej nie było ujawnione ani nawet nie sugerowane w wymienionym opisie patentowym.
Zgodnie z wynalazkiem opracowano sposób wytwarzania, który pozwala otrzymać, ze znakomitą wydajnością, tylko prawoskrętny izomer tego związku. W rzeczywistości sposób ten jest stereospecyficzny i nie zachodzi racemizacja węgla asymetrycznego, podcz3.s gdy stwisrdzsi się, żc stosując sposób opissny wc wspoiniiisnyin wyżej curopcjsldiri opisie patentowym nr EP-A-99802, to jest działając jednym z enancjomerów alfa-(2chlorofenylo)octanu metylu na 4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pirydynę otrzymuje się mieszaninę clopidogrelu i jego enancjomeru lewoskrętnego o wzorze 1.
Sposób według wynalazku wytarzani8 prawoskrętnego izomeru alfa-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)-(2-chlorofenylo)octanu metylu o wzorze 1, polega na tym, że na prawoskrętny izomer alfa-[2-(tien-2-ylo)-etyloamino]-(2-chlorofenylo)octanu metylu o wzorze 2 działa się środkiem formylującym wybranym spośród związków takich, jak aldehyd mrówkowy, jego wodzian lub jego pochodne polimeryczne, związki o wzorze XCH2Y, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę Ci-C-ialkoksy, grupę Ci-Cąalkilotio lub grupę amino, zaś Y oznacza grupę Ci-Cąalkoksy, grupę Ci-Cąalkilotio, grupę amino lub grupę C2-Csalkoksykarbonylo lub fenoksykarbonylo i związki heterocykliczne o wzorze 6, w którym Z oznacza O, NH lub S, i cyklizuje się wytworzone związki w obecności kwasu organicznego, przy czym reakcję formylowania i cyklizacji prowadzi się jednocześnie.
Korzystnie jako środek formylujący stosuje się aldehyd mrówkowy, jego wodzian lub jego pochodne polimeryczne.
Ponadto, korzystnie jako kwas organiczny stosuje się kwas mrówkowy, który również stosuje się jako rozpuszczalnik reakcji.
Wariant sposobu według wynalazku wytwarzania prawoskrętnego izomeru alfa-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]piryd-5-ylo)-(2-chlorofenylo)octanu metylu o wzorze 1, polega na tym, że na prawoskrętny izomer alfa-[2-(tien-2-ylo)-etyloamino]- (2-chlorofenylo)octanu metylu o wzorze 2 działa się środkiem formylującym wybranym spośród związków takich, jak aldehyd mrówkowy, jego wodzian lub jego pochodne polimeryczne, związki o wzorze XCH2Y, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę Cj-Cąalkoksy, grupę Ci-Cąalkilotio lub grupę amino, zaś Y oznacza grupę Ci-Cąalkoksy, grupę CiCąalkilotio, grupę amino lub grupę C2-Ć5alkoksykarbonylo lub fenoksykarbonylo i związki heterocykliczne o wzorze 6, w którym Z oznacza O, NH lub S i cyklizuje się wytworzone związki w obecności kwasu nieorganicznego, wprowadzonego w postaci jego soli ze związkiem o wzorze 2 oraz w obecności dimetyloformamidu. Korzystnie jako środek formylujący stosuje się aldehyd mrówkowy, jego wodzian lub pochodną polimeryczną.
Uważa się, że hydroksymetylenoamina lub związek heterocykliczny w rodzaju trimetylenotriaminy mogą się w szczególności tworzyć jako związki przejściowe; hipoteza ta jednak nie ogranicza wynalazku.
Jako środek formylujący korzystny jest aldehyd mrówkowy, który można wprowadzać do środowiska reakcji w roztworze wodnym. Kwas, w zależności od wariantu sposobu, może być organiczny lub mineralny, w ogólności mocny, taki jak kwas siarkowy,
172 216 lub kwas halogenowodorowy, taki jak kwas chlorowodorowy, lub kwas sulfonowy, taki jak kwas metanosulfonowy.
Środowisko reakcji stanowi rozpuszczalnik polarny, taki jak woda lub alkohol, zaś kwas organiczny wprowadza się do środowiska korzystnie w ilości stechiometrycznej w stosunku do wprowadzonego związku o wzorze 2. Jako kwas mineralny w drugim wariancie sposobu stosuje się kwas mocny, który wprowadza się do środowiska w postaci jego soli ze związkiem o wzorze 2. Można również stosować kwaśny rozpuszczalnik, taki jak kwas mrówkowy lub kwas octowy, ten pierwszy zasocjowany na paraformaldehyd, będący szczególnie korzystny.
Związki o wzorze 2, w postaci racemicznej, w postaci stereoizomeru lub w postaci ich soli można· wytworzyć przez działanie alfa-amino-(2-chlorofenylo)octanem metylu o wzorze 4 na pochodną tienylową o wzorze 3 według reakcji (a), przedstawionej na schemacie 1, w którym X oznacza atom chlorowca, w szczególności Br, lub grupę sulfonową RSO2O-, w której R oznacza grupę Ci-C4-alkilową lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną.
Korzystna jest pochodna p-toluenosulfonowa jako bardziej trwała.
Warunki reakcji są klasyczne: utrzymuje się temperaturę w granicach 50°C, w ciągu 10-30 godzin, w związku w rozpuszczalniku obojętnym, korzystnie w obecności zasady zobojętniającej kwas. Jako zasadę można stosować zasadę organiczną, taką jak trzeciorzędowa amina, w szczególności trietyloamina, lub zasadę mineralną taką, jak węglany metali alkalicznych, N^CCJ, lub NaHCCN, lub fosforany metali alkalicznych, jak K2HPO4. Jako środowisko reakcji można stosować liczne rozpuszczalniki organiczne, jak alkohole, np. metanol, ketony, np. metyloetyloketon, etery, np. tetrahydrofuran, nitryle, np. acetonitryl, etery, np. octan etylu lub węglowodory chlorowcowane lub nie, np. toluen lub chlorek metylenu. Jednakże stwierdzono, że jeśli się chce otrzymać jeden z enancjomerów związku o wzorze 2, poddając reakcji jeden z enancjomerów związku o wzorze 4 w. środowisku mieszaniny racemicznej, to wybór rozpuszczalnika nie jest obojętny, gdyż w niektórych rozpuszczalnikach zachodzi częściowa racemizacja. Estry pozwalają uniknąć racemizacji, dlatego zaleca się stosować jako rozpuszczalnik octan metylu, gdy się poddaje reakcji izomer prawoskrętny związku o wzorze 4 (chlorowodorek: [<a]2°D= +115°; C = 1, CH3OH) w celu otrzymania izomeru prawoskrętnego związku o wzorze 2 ([a] d= +98°; C = 0,76, CH3OH), który przy zastosowaniu według wynalazku daje clopidogrel (chlorowodorek prawoskrętny: [<a]2°D= +65°; C = 1, CH3OH).
Można również wytworzyć związek o wzorze 2 wychodząc z tienyloetyloaminy według reakcji (b), przedstawionej na schemacie 2, w którym X oznacza Cl lub Br.
Reakcję przeprowadza •się w rozpuszczalniku obojętnym, ewentualnie w obecności zasady w celu zamiany wytworzonego kwasu w sól. Na przykład, gdy X oznacza Br, reakcję przeprowadza się korzystnie w metanolu w obecności węglanu metalu alkalicznego.
Produkty wprowadzone do reakcji według schematu (a) i (b) są znane lub mogą być wytworzone przez analogię do znanych sposobów wytwarzania.
Tak na przykład wytworzenie tienyloetyloaminy o wzorze 3a jest opisane we francuskim opisie patentowym nr FR-A-2 608 607, związku o wzorze 3 we francuskim opisie patentowym nr FR-A-2 300 090, związku racemicznego o wzorze 5 (C=Br) w Chem. Pharm. Buli. 30 (10), 3601-3615 (1982); związek o wzorze 4, można wytworzyć, na przykład, przez estryfikację racemicznego aminokwasu, lub każdego z enancjomerów, przez reakcję z chlorkiem tionylu i metanolem w temperaturze poniżej 5°C, w sposób klasyczny; kwas prekursor związku o wzorze 4 jest opisany w J. Chem. Soc. str. 1440-1444 (1962): jego dwa izomery można rozdzielić, w sposób klasyczny przez rekrystalizację lub w sposób z udziałem reakcji enzymatycznej. Oba enancjomery związku o wzorze 4 można również rozdzielić przez rekrystalizację z enancjomerami kwasu winowego w obecności lub bez metyloetyloketonu.
Enancjomery związku o wzorze 2 otrzymuje się również przez rekrystalizację soli związku racemicznego z kwasem optycznie czynnym, takim jak kwas (+), lub (-) winowy, w izopropanolu lub kwas (+) lub (-) kamfosulfonowy w acetonie.
Poniżej opisano przykłady realizacji sposobu według wynalazku oraz przykłady wytwarzania związków przejściowych syntezy racemicznej i ich enancjomerów. Temperatury topnienia podanych związków oznaczano w rurkach kapilarnych. Stężenia roztworów do pomiaru skrętności wyrażono w g/100 ml.
Wytworzenie alfa-amino (2-chlorofenylo) octanów metylu (związków o wzorze 4):
a) racemicznych:
W temperaturze poniżej -10°C wprowadza się 330 g chlorku tionylu do 750 ml metanolu, a następnie szybko, 245 g kwasu alfa-amino (2-chlorofenylo) octowego; po 48 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej produkty lotne usuwa się pod obniżonym ciśnieniem; pozostałość rozpuszcza się w 1000 ml metanolu i sączy przez węgiel aktywny, a chlorowodorek szukanego produktu wytrąca się w nadmiarze eteru izopropylowego.
Po wysuszeniu otrzymuje się 290 g chlorowodorku racemicznego aminoestru o wzorze 4, o temperaturze topnienia 198°C. Odpowiedni aminoester, uwolniony z jego soli przez działanie NaHCO3 w wodzie i 1,2-dichloroetan destyluje się w granicach 96°C do 100°C pod ciśnieniem 40 Pa.
b) enancjomeru prawoskrętnego:
a- 1 -: Do roztworu 64 g kwasu alfa-amino (2-chlorofenylo)octowego w 1,11 wody wprowadza się pod chłodnicą zwrotną 80 g kwasu (+) 10-kamfosulfonowego i pozostawia do krystalizacji przez kilka dni w temperaturze pokojowej. Wytworzony osad oddziela się, a przesącz zatęża do objętości 150 ml. Wytworzony osad łączy się z osadem pierwszym i przekrystalizowuje razem z wody.
Otrzymuje się w ten sposób 45 g (+) kamflosulfonianu kwasu (+) alfa-amino (2-chlorofenylo)octowego [a]22d= +92° (C=1, HCl,N) estryfikacja a - 2 -:
Zasadę soli otrzymnej według 1) uwalnia się przez działanie NaHCO3 i wprowadza
24,5 g w temperaturze -20°C do -8°C do 75 ml metanolu, do którego dodano 33 g chlorku tionylu. Mieszainę pozostawia się do powrotu do temperatury pokojowej i utrzymuje, mieszając, przez 48 godzin przed oddestylowaniem lotnych produktów pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml metanolu i wlewa roztwór do 800 ml eteru izopropylowego w celu wytrącenia chlorowodorku (+) alfa-amino (2-chlorofenylo) octanu metylu.
β Do roztworu 62 g aminoestru otrzymanego według a) w 270 ml metanolu wprowadza się pod chłodnicą zwrotną 45 g kwasu (+) winowego, a następnie 1,2 1 acetonitrylu i 25 ml metylocykloketonu w temperaturze 60°C. Mieszaninę utrzymuje się przez jeden dzień w temperaturze 60°C, po czym substancję stałą odsącza się w temperaturze 50°C, a następnie rozpuszcza powtórnie pod chłodnicą zwrotną, w mieszaninie 400 ml acetonitrylu i 100 ml metanolu; wytworzony osad oddziela się w temperaturze 45°C. Po wysuszeniu otrzymuje się 49 g (+) winianu (+) alfa-amino-(2-chlorofenylo) octanu metylu [a]2°ds= +85,5°, (C=1, CH3OH).
c) enancjomeru lewoskrętnego:
5,2 g lewoskrętnego kwasu alfa-amino (2-chlorofenylo)octowego [a]D= -115° (C=1, HCl, N) dysperguje się w 100 ml metanolu, a następnie przepuszcza przez bełkotkę strumień gazowego HCl chłodząc zawiesinę na łaźni z lodem. Mieszaninę pozostawia się przez kilka dni w temperaturze około 5°C, po czym odparowuje się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, dodaje do pozostałości 200 ml metanolu i ponownie odparowuje. Szukany chlorowodorek wytrąca się następnie eterem etylowym. W ten sposób otrzymuje się 5,32 g chlorowodorku (-) alfa-amino(2-chlorofenylO) octanu metylu [a]2jD= -114,5°, (C=1, CH3OH).
172 216
Wytworzenie racemicznego alfa-chloro(2-chlorometylo)octanu metylu (wzór 5):
93,3 g kwasu 2-chloro-migdałowego miesza się z 208 g PCls i ogrzewa powoli do temperatury 60°C, w której rozpoczyna się reakcja egzotermiczna. Mieszanine utrzymuje się przez około 2 godziny w temperaturze 120°C do 130°C aż ustanie wydzielanie się HCl. Następnie usuwa się lotne produkty pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w 200 ml metanolu. Mieszaninę utrzymuje się przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym metanol odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w CH2Cl2. Fazę organiczną przemywa się wodą, po czym rozpuszczalnik odparowuje się. Oleistą pozostałość destyluje się pod obniżonym ciśnieniem. Temperatura wrzenia 85°C pod ciśnieniem 2000 Pa.
W ten sposób otrzymuje się 50 g szukanego, chlorowanego estru alfa.
Przykład I. Racemiczny alfa-[2-(tien-2-ylo)-etyloamino](2-chlorofenylo) octan metylu (wzór 2, schemat a).
Z chlorowodorku alfa-amino (2-chlorofenylo) octanu metylu uwalnia się 9,6 g zasady przez działanie 7 g NaHCO3 w obecności 150 ml CH2Cl2 i 50 mł wody.
Otrzymaną aminę rozpuszcza się w 50 ml acetonitrylu po czym dodaje 4,8 g NaHCO3 i 12 g p-toluenosulfonianu tien-2-ylo-etylu (wzór 3, X = CH3C6H4SO3). Mieszaninę utrzymuje się przez 22 godziny w temperaturze 80°C, po czym odparowuje się lotne produkty pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 150 ml octanu etylu i 50 ml wody. Fazę organiczną dekantuje się i wprowadza do niej, w temperaturze 5°C, 6 g roztworu wodnego stężonego kwasu chlorowodorowego w mieszaninie z 15 g granulowanego lodu. Wytworzony podczas mieszania osad odsącza się 1 suszy, otrzymując w ten sposób 9,4 g chlorowodorku związku o wzorze 2. Temperatura topnienia = 175°C.
Przykład II. Prawoskrętny al.fa-[2-(tien-2-ylo)-etyloamino]-(2-chlorofenylo) octan metylu (wzór 2, schemat a).
3,46 g (+) Alfa-ammo(2-chlorofenylo)octanu metylu otrzymanego przez działanie NaHCO3 w mieszaninie wody i chlorku metylenu, na ( + ) winian (+) alfa-amino(2-chlorofenylo) octan metylu, wprowadza się do 50 ml octanu metylu, jak też 4 g K2HPO4 i 6 g p-toluenosulfonianu tien-2-ylo-etylu i utrzymuje mieszaninę przez 40 godzin w temperaturze 80°C. Następnie usuwa się produkty lotne pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w mieszaninie 75 ml octanu etylu i 40 ml wody. Fazę organiczną dekantuje się i zatęża do połowy objętości, a następnie wprowadza do niej, w temperaturze 5°C, 10 g granulowanego lodu z dodatkiem 3 ml roztworu wodnego stężonego kwasu solnego. Wytworzony osad oddziela się i suszy. W ten sposób otrzymuje się 3 g chlorowodorku szukanego produktu.
[α]20^ +104°, (C=1, CH3OH).
Ten sam produkt otrzymuje się z nieco gorszą wydajnością zastępując 6 g p-toluenosulfonianu tien-2-ylo-etylu 4,2 g 2-bromo-2-etylo-tiofenu.
Przykład III. Prawoskrętny alfa-[2-(2-tien-2-ylo)-etyloamino]-(2-chlorofenylo) octan metylu przez rozszczepienie racematu.
a) 175 g chlorowodorku związku o wzorze2otrzymanego według przykładu 1 rozpuszcza się w mieszaninie 750 ml chlorku metylenu i 250 ml woPu; po czym dodaje stopniowo 45 g NaHCO3 i oddziela fazę organiczną po wumieskawu i dekan^aj Postępując jak zwykle otrzymuje się aminoester, który rozpuszcza się w 850 ml acetonu i dodaje do roztworu 87 g kwasu (+) '10-Wamfoszlfowowego. Po odstaniu się przez 12 godzin w temperaturze pokojowej wutworkowu osad oddziela się.
W ten sposób otrzymuje 146,5 g Wamfosulfonianu [a]22d= +51,7°, (C=1, CH3OH).
Kamfzsulfowian dysperguje się w 700 ml acetonu pod chłodnicą zwrotną i dodaje 300 ml metuloetuloketonu w celu uzyskania całkowitego rozpuszczenia. Wytworzony po powrocie do temperatury pokojowej osad wyodrębnia się, a następnie traktuje na gorąco 500 ml acetonu i 300 ml metuloetuloWetowu otrzymując 95 g (+) kamfosulfonianu szukanego produktu. Temperatura topnienia 95°C. [a ]d= +82°, (C=1, CH3OH).
172 216
b) 33 g 3viązku o kuorze 2 zenOwactea się do 500 ml izopropanoki wraz z 14,6 g kwasu (+) winrwegr, podnosi temperaturę 0r 50°C, a następnie pozostawia w temperaturze pokojowej. Wytworzony osad oddziela się i prkekrystalikrwuje czterokrotnie k izopropanolu. Na koniec otrzymuje się f +) winian szukanego, prawoskrętnego produktu. Temperatura topnienia 105°C. Skręcalność aminy wynosi [a]z°D= +99,76°, (C=l, CH3OH).
Przykład IV. Lewoskrętny alfa-(ti^^n^2-^^li^-^ie'tyyi^i^im^i^o)-(2-chlorotenylo) octan metylu przez rozszczepienie racematu.
100 g raccmicznego chlorowodorku związku o wzorze 2, a następnie 30 g dwuwęglanu sodowego wprowadza się do mieszaniny 500 ml chlorku metylenu i 200 ml wody. Po wymieszaniu i dekantacji oddziela się fazę organiczną i usuwa rozpuszczalnik przez destylację pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 800 ml acetonu i dodaje 53,3 g kwasu (-) 10 kamtosultonowego. Wytworzony po 12 godzinach w temperaturze pokojowej osad oddziela się i dysperguje w 300 ml acetonu. Pozostałą substancję stałą urkekrystalizowuje się następnie w mieszaninie 600 ml acetonu i 160 ml metylo-etvloketonu otrzymując 52,5 g (-) kamtosultonianu szukanego produktu. Temperatura topnienia 95°Ć. [a ]22 o= -82°, (C=l, CH3OH).
Przykład V. Racemiczny alta-[2-(tten-2-ylo)-acetyklsminll]-(2-chl2rofenykl) octanu metylu (wzór 2, schemat b).
Do 300 ml metanolu wprowadza się 543 g kwasu alta-bromo (2-chlorotenylo) octowego i 30 g stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewa się przez 3 godziny do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a po ochłodzeniu do temperatury 30°Ć dodaje stopniowo 230 g KHCO3 i 265 g 2(tien-2-ylo)etyloaminy. Mieszaninę utrzymuje się przez 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie odparowuje rozpuszczalnik pod próżnią. Do pozostałości wlewa się 1000 ml wody i 1000 ml octanu etylu, po czym, po wymieszaniu i dekantacji oddziela się tazę organiczną, do której dodaje się 300 ml lodu i 180 ml stężonego kwasu solnego. Wytrącony produkt odsącza się i suszy. W ten sposób otrzymuje się 641 g chlorowodorku szukanego produktu. Temperatura topnienia 175°C.
Przykład VI. Racemiczny alta-(4,5,6,7-tetrahy0ro-tieno-[3,2-c]-piry0-5-ylo)(2-chlorotenylo) octan metylu (wzór 1).
a) 22 g racemicznego dlfa-[2-(tien-2-ylo)-etyloamino](2-chlorofenylo)-octanu metylu, wydzielonego z jego chlorowodorku, rozpuszcza się w 90 ml bezwodnego kwasu mrówkowego, po czym dodaje 3,8 g sproszkowanego uaratormal0ehy0u i utrzymuje mieszaninę w ciągu 20 minut w temperaturze 50°C. Następnie usuwa się produkty lotne pod obniżonym ciśnieniem, a do pozostałości wlewa się 300 ml wody i 250 ml ^-dichloroetanu. Fazę organiczną przemywa się 100 ml 5% (wagowo/objętościowo) roztworu wodnego NaHCÓ3, odwadnia i usuwa rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w 200 ml eteru izopropylowego, po czym w temperaturze 5°C, wprowadza 0o roztworu 10 ml stężonego kwasu solnego i 30 g lodu.
Wytworzony osad oddziela się i suszy. W ten sposób otrzymuje się 23 g chlorowodorku szukanego produktu, co odpowiada wydajności 90%,
b) 35 g chlorowodorku racemicznego altd-[2-(tien-2-ylo)-ctyloaminOj(2-chlorofenylo)octanu metylu dysperguje się w 150 ml 30% (wagowo/wagowo) roztworu wodnego aldehydu mrcwkowego. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°, a następnie w temperaturze 20°C, wlewa do 200 ml chlorku metylenu. Fazę organiczną zatęża się, a pozostały olej rozpuszcza w 120 ml eteru izopropylowego i w którym wytwarza się chlorowodorek w sposób podany wyżej. Otrzymuje się 29,5 g szukanego produktu, co odpowiada wydajności 81,6%. Identyczne postępowanie, jak w powyższych przykładach Vla i b stosuje się w przypadku stosowania prawoskrętnych związków wyjściowych w celu wytworzenia odpowiednich prawoskrętnych produktów.
Przykład VII. Prawoskrętny alta-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]piry0-5-ylo)^-chlorotenylo) octan metylu (wzór 1).
172 216
a) 38 g (+) kamfosulfonianu (+) alfa[2-(tien-2-ylo)-etyloamino](2-chlorofenylo)octanu metylu zadaje się 7 g NaHCO3 w mieszaninie 20θ ml 1.2-dichloroetanu i 70 ml wody. Po wymieszaniu i dekantacji odwodnioną fazę organiczną zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w 90 ml bezwodnego kwasu mrówkowego z dodatkiem 3,8 g parafor maldehydu i ogrzewa mieszaninę przez 20 minut w temperaturze 50°C, po czym usuwa lotne produkty pod obniżonym ciśnieniem, a do pozostałości wlewa 250 ml
1,2-dichloroetanu i 400 ml wody. Po wymieszaniu i dekantacji odparowuje się rozpuszczalnik z oddzielonej fazy organicznej, a pozostały olej rozpuszcza w 250 ml eteru etylowego. Chlorowodorek końcowego produktu wytrąca się z roztworu przez dodanie eteru etylowego nasyconego HCl.
Oddzielony i wysuszony osad waży 21 g. Temperatura topnienia 130° - 140°C [α]26d= +63° ,(C=1, CH3OH).
b) Roztwór 16 g (+) kamfosulfonianu (+) alfa-[2-(tien-2-ylo)-etyloamino](2-chlorofenylo)octanu metylu w 50 ml 37% (wagowo/wagowo) roztworu wodnego aldehydu mrówkowego utrzymuje się w ciągu 1 godziny i 15 minut w temperaturze 80°C. Następnie wprowadza się do środowiska reakcji w temperaturze pokojowej 100 ml wody, 200 ml chlorku metylenu i NaHCO3 do odczynu około pH 8. Oddzieloną fazę organiczną odwadnia się i zatęża. W ten sposób otrzymuje się 9,75 g oleju, który rozpuszcza się w 150 ml acetonu, po czym do roztworu dodaje się 2,6 g kwasu siarkowego o gęstości 66 Be'. Wytworzony osad oddziela się i suszy uzyskując 8 g półsiarczanu produktu końcowego. Temperatura topnienia [α] d= +53,3°, (C=1, CH3OH).
Reakcję tę można przeprowadzić w temperaturze pokojowej. Wydajność jest taka sama, lecz czas reakcji przedłuża się do 4 dni.
172 Μ 6
WZÓR 1
Ο— CH< CHo NH- CH
Cl
COOCH·
WZÓR 2
Z^Z
WZÓR 6
172 216
CL (j^ęH-COOCH3 + ęu_(CH2)2-X —WZÓR 2 nh2
WZÓR 4 WZÓR 3
SCHEMAT 1 ęL,cH2)2- nh2
WZÓR 3 a
WZÓR 2
WZÓR 5
SCHEMAT 2
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania prawoskrętnego izomeru alfa-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]piryci-5-ylo)-(2-chlorofenylo)-octanu metylu o wzorze 1, znamienny tym, że na prawoskrętny izomer alta-[2-(tien-2-yk))-etyloammo]-(2-chlorOienylo)-octanu metylu o wzorze 2 działa się środkiem formylującym wybranym spośród związków takich, jak aldehyd mrówkowy, jego wodzian lub jego pochodne polimeryczne, związki o wzorze XCH2Y, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę Ci-Cąalkoksy, grupę Ci-Cąalkilotio lub grupę amino, zaś Y oznacza grupę Ci-Cąalkoksy, grupę Ci-CąalkUotio, grupę amino lub grupę C2C.salkoksykarbonylo lub fenoksykarbonylo i związki heterocykliczne o wzorze 6, w którym Z oznacza O, NH lub S, i cyklizuje się wytworzone związki w obecności kwasu organicznego, przy czym reakcję tormylowania i cyklizacji prowadzi się jednocześnie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek formylujący stosuje się aldehyd mrówkowy, jego wodzian lub jego pochodne polimeryczne.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako kwas organiczny stosuje się kwas mrówkowy, który również stosuje się jako rozpuszczalnik reakcji.
  4. 4. Sposób wytwarzania prawoskrętnego izomeru aIfa-(4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]piryd-S-ykó-^-chlorofenyłoj-octanu metylu o wzorze 1, znamienny tym, że na prąwoskrętny izomer aIfa-[2-(tien-2-ylo)-etyloamino)-(2-chlorofenylo)-octanu metylu o wzorze 2 działa się środkiem formylującym wybranym spośród związków takich, jak aldehyd mrówkowy, jego wodzian lub jego pochodne polimeryczne, związki o wzorze XCH2Y, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę CrCąalkoksy, grupę Ct-CąalMotio lub grupę amino, zaś Y oznacza grupę C1-C.4alkok.sy, grupę C1-C4alkilotio, grupę amino lub grupę C2Csalkoksykarbonylo lub fenoksykarbonylo i związki heterocykliczne o wzorze 6, w którym Z oznacza O, NH lub S i cyklizuje się wytworzone związki w obecności kwasu nieorganicznego, wprowadzonego w postaci jego soli ze związkiem o wzorze 2 oraz w obecności dimetyloformamidu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako środek formylujący stosuje się aldehyd mrówkowy, jego wodzian lub jego pochodną polimeryczną.
PL91290980A 1990-07-10 1991-07-08 Method of obtaining n-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno 3,2-c pyridine and a transient compound to its systhesis PL172216B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909008749A FR2664596B1 (fr) 1990-07-10 1990-07-10 Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL290980A1 PL290980A1 (en) 1992-06-26
PL172216B1 true PL172216B1 (en) 1997-08-29

Family

ID=9398542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290980A PL172216B1 (en) 1990-07-10 1991-07-08 Method of obtaining n-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno 3,2-c pyridine and a transient compound to its systhesis

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5204469A (pl)
EP (1) EP0466569B1 (pl)
JP (1) JP2945174B2 (pl)
KR (1) KR100198503B1 (pl)
AT (1) ATE136899T1 (pl)
AU (1) AU645816B2 (pl)
CA (1) CA2046482C (pl)
DE (1) DE69118765T2 (pl)
DK (1) DK0466569T3 (pl)
ES (1) ES2086505T3 (pl)
FR (1) FR2664596B1 (pl)
GR (1) GR3020434T3 (pl)
HU (1) HU215957B (pl)
IE (1) IE73222B1 (pl)
PL (1) PL172216B1 (pl)
PT (1) PT98244B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5576328A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Elf Sanofi Method for the secondary prevention of ischemic events
FR2760456B1 (fr) * 1997-03-05 2000-05-12 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 2-thienyl-ethylamine
HU225503B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU222283B1 (hu) 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
HU226421B1 (en) 1998-11-09 2008-12-29 Sanofi Aventis Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
WO2002018357A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Rpg Life Sciences Limited A ONE-POT PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS OF 4, 5, 6, 7 - TETRAHYDROTHIENO (3,2-c) PYRIDINE DERIVATIVES HAVING ANTITHROMBOTIC ACTIVITY
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
ITMI20020933A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
EP1606231A1 (en) * 2003-02-03 2005-12-21 Nadkarni, Sunil Sadanand Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
WO2004081016A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
WO2004108665A2 (en) * 2003-04-24 2004-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for preparation of clopidogrel
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
CA2676121A1 (en) 2003-11-03 2005-07-14 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing different forms of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
KR100553398B1 (ko) * 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체
WO2006003671A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Srinivasa Reddy Battula A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate
WO2007032023A2 (en) 2005-07-12 2007-03-22 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
CN101253271A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 第一精密化学株式会社 光学活性α-羟基羧酸的制造方法
WO2007028337A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation of clopidogrel and its analogues methyl tetrahydrothienopyridine acetate compounds
CN100390180C (zh) * 2005-12-15 2008-05-28 上海应用技术学院 氯吡格雷及其盐的制备方法
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
US20070191609A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-16 Lee Pharma Limited Process for preparation of clopidogrel bisulphate form-1
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
WO2007144729A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-21 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of clopidogrel
CA2655844A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
PT2064217E (pt) * 2006-09-04 2011-04-19 Ranbaxy Lab Ltd Processo melhorado para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
BRPI0803101A2 (pt) * 2007-04-18 2014-04-22 Teva Pharma Processos melhores para preparação de clopidogrel
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
EP2346879A1 (en) * 2008-10-24 2011-07-27 Sandoz AG A process for the preparation of s-clopidogrel
CN101434540B (zh) * 2008-12-23 2011-07-20 重庆莱美药业股份有限公司 α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法
CN101775001B (zh) * 2010-01-28 2012-07-04 天津市中央药业有限公司 采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法
CN102558138A (zh) * 2010-12-08 2012-07-11 湖北成田制药股份有限公司 2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN103172527A (zh) * 2011-12-26 2013-06-26 湖北德洲科技发展有限公司 一种制备氯吡格雷合成中间体-邻氯苯甘氨酸甲酯的方法
CN103435631B (zh) * 2013-08-29 2015-08-26 四川峨嵋山药业股份有限公司 I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法
CN103483356B (zh) * 2013-09-30 2016-01-13 浙江美诺华药物化学有限公司 一种（s）-氯吡格雷的硫酸盐或盐酸盐的制备方法
CN108707156A (zh) * 2018-08-03 2018-10-26 安徽省金楠医疗科技有限公司 硫酸氢氯吡格雷合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4127580A (en) * 1975-02-07 1978-11-28 Parcor Process for the preparation of thieno-pyridine derivatives
FR2397417A1 (fr) * 1977-07-12 1979-02-09 Parcor Procede de preparation de derives de la thienopyridine
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2624860B1 (fr) * 1987-12-18 1990-06-01 Sanofi Sa Procede de preparation de la n-(chloro-2 benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
FR2652575B1 (fr) * 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.

Also Published As

Publication number Publication date
HU912311D0 (en) 1991-12-30
EP0466569A1 (fr) 1992-01-15
CA2046482A1 (en) 1992-01-11
PL290980A1 (en) 1992-06-26
IE912250A1 (en) 1992-01-15
EP0466569B1 (fr) 1996-04-17
HUT61556A (en) 1993-01-28
CA2046482C (en) 2001-10-30
DE69118765T2 (de) 1996-10-24
FR2664596B1 (fr) 1994-06-10
IE73222B1 (en) 1997-05-07
US5204469A (en) 1993-04-20
AU7949291A (en) 1992-01-16
KR920002607A (ko) 1992-02-28
JP2945174B2 (ja) 1999-09-06
HU215957B (hu) 1999-03-29
JPH04230387A (ja) 1992-08-19
DE69118765D1 (de) 1996-05-23
GR3020434T3 (en) 1996-10-31
PT98244A (pt) 1992-05-29
DK0466569T3 (da) 1996-08-12
KR100198503B1 (ko) 1999-06-15
AU645816B2 (en) 1994-01-27
ATE136899T1 (de) 1996-05-15
FR2664596A1 (fr) 1992-01-17
ES2086505T3 (es) 1996-07-01
PT98244B (pt) 1998-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172216B1 (en) Method of obtaining n-phenylacetic derivative of tetrahydrothieno 3,2-c pyridine and a transient compound to its systhesis
US6180793B1 (en) Process for the preparation of a pharmacologically active substance
US6258961B1 (en) Intermediates and process for the preparation thereof
US6215005B1 (en) Intermediates and process for the preparation thereof
US7763730B2 (en) Method preparation clopidogrel and intermediates used therein
HU178354B (en) Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles
US20040106824A1 (en) Process for racemization
EP1501838B1 (en) A process for the preparation of clopidogrel
JP2971901B2 (ja) トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物
PL168815B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych N-2-chlorobenzylo-2-okso i N-2-chlorobenzylo-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny PL PL PL
PL194251B1 (pl) Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego
JPH02289581A (ja) 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法
HU193853B (en) Process for preparing dioxolo-benzisoxazole derivatives
PL203259B1 (pl) Nowe pochodne 1-arylo-5,7(1H)diokso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pirymidyny i sposób ich wytwarzania
MXPA01004644A (en) Process for racemization
PL171832B1 (pl) Pochodna 2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyetanolu jej optycznie aktywna forma PL