PT98244B

PT98244B - Processo de preparacao de um derivado n-fenilacetico de tetra-hidro-tieno{3,2-c}piridina

Info

Publication number: PT98244B
Application number: PT98244A
Authority: PT
Inventors: Marcel Descamps; Joel Radisson
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1990-07-10
Filing date: 1991-07-08
Publication date: 1998-12-31
Also published as: HU912311D0; EP0466569A1; CA2046482A1; PL290980A1; IE912250A1; EP0466569B1; HUT61556A; CA2046482C; DE69118765T2; FR2664596B1; IE73222B1; US5204469A; AU7949291A; KR920002607A; JP2945174B2; HU215957B; JPH04230387A; DE69118765D1; GR3020434T3; PT98244A

Description

A presente

invenção diz respeite a um processe de preparação do alfa-“<4_?55Ó,7-fetra-hidrotienoE3,2”c3pirid-5—il) ¢2-clorofenil)acetato de metilo racémico e dos seus ensntiómeros, cujo isómero dextrógiro, o ciopidogrsl, é- conhecido pelo seu interesse na terapêutica nomeadamente pelas suas actividades anti-a.grega.ntes plaquetária e antitromfoótica«

Na EP-A-99802, encontra-se descrito um processo de preparação da mistura racémica, por substituição da 4,5,6,7-tetra—hidrotienoC3,2-c3piridina, enquanto que o isolamento de cada um dos estereoisómeros pela recristalisaçã.o dos sais com os ácidos cãnforo-sulfónicos dextrógiro e levógiro respectivamente, se encontra descrito na. EP-ft-0 281 459, que

Descobriu-se agora um processo de preparação permite obter, com excelentes rendimentos, a mistura racémica mas também um só dos ensntiómeros» Com efeito, o processo é estersoespecífico, e não hé. rscemização do carbono assimétrico, enquanto se constatou que aplicando o processo descrito na patente EP-A-79S02 atrás mencionada, isto é fazendo reagir um dos enantióme— ros do alfac2-clorofenil/acetato de metilo sobre a 4,5,6,7-tetra-hidrotienoC3,2-c3piridina, obtém-se uma mistura do clopidogrel e do seu enantiómero levógiro de fórmula

COOCH₃ ^λ'

O provessu de acordo com a invenção consiste em fazer reagir uai agente de formilação sobre o composto de fórmula > τ ~

CH₂-CH₂-NH-ÇH

COOCH

II e em ciclizar ds compostos intermediários formados n? presença de uns cedido»

Os agentes de formilação são a) o aldeído fórmico e os compostos geralmente conhecidos para o libertar de um modo reactivo, tais como os seus derivados· de polimerizaçãto, o seu hidrato, b) os compostos de fórmula XCH_r,Y na qual X representa um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi em a C^, um grupo alquiltio em C, a ou um grupo amino e Y representa um grupo em C„ a C,,, alquiltio em C a C^, amino, alcoxicarbonilo em C.-, '1 “ “45 ·-»

C ou f en oMica rbonilo? c) f òriíiu 1 ά

na qual 2 representa 0, NH ou S, tal como o s--trioxano.

As duas etapas da reaeç-cso ptjdem ser eítíctuadss sucessi— vamente, eventualmente isolando os compostos intermediários, ou si mu. 1 taneamen te.

} f

Consi(áera~se que ura,?, hidroximetilenamina ou um hefcero™ ciclo de tipo trimstilenotriamina podem formar-se nomeadamente como compostos intermediários, mas a invenção não deverá ser λ iiTí2.tsda por esxas hxpótsses»

Como as reacçSes são sucessivas, a primeira etapa pode ser efectuada em água ou em álcool, eventualmente em presença de um solvente hidrocarbonado, tal como o benzeno, o tolueno ou o éter de petróleo, de um solvente halogenado tal como o cloreto de metileno, ou de um éter; a ciclização è então efectuada num solvente polar, tal como a água, um álcool ou o dimetilíormamida, ou numa mistura destes solventes.

preTarxao como iqen tormxiaçáo aldeído fórmico o qual poderá ser introduzido no meio em solução aquosa. 0 ácido pode ser um ácido orgânico ou mineral_e em geral forte tal como o ácido clorídrico, me t an osu1f ón i c o„ ou um ácido sul fónico como o ácido

Como as reaccSss são ©fectuadas em simultâneo, o meio de reacção é um solvente polar, tal como a água ou um álcool, e o ácido mineral ou orgânico ê introduzido no meio, de preferâncis numa quantidade estequiométrica em relação ao composto de fórmula 11 utilizado; o ácido é neste último caso um ácido forte que pode ser simplesmente introduzida no meio sob a forma de um seu sal com o composto de fórmula 11, Pode igualmente utilizar—se um salvente ácida, tal como o ácido fórmico ou o ácido acética, sendo o primeiro associado ao paraformaldeído particularmente preferido.

composto de fórmula II sob forma racêmica ou cada um dos seus estéreoisómeros e os seus sais, necessários á execução do processo, são um outro objecto da invenção,

Podem ser preparados através da acçâo do alfa--aminoí2-clorofenilJacetato de metilo de fórmula IV sobre um derivado tienílico de fórmula 111 segundo o esquema de reacçSo ía)s no qual ou um grupo alquilo em Cj

representa um átomo de halogéno, nomeadamente Br_? sul fónico RSQ_o0- no qual R representai um grupo

z.

a C_a ou um grupo fenilo, eventualmente substituído.

É preferido utilizar o derivado p-tolueno—sul fónico, mais estável.

As condições da reacção sã* temperatura compreendida entre 50 °C horas, os compostos num solvente presença de uma base que neutraliza pode ser utilizada uma base orgãni ciâria ou mais particularmente a mineral como os carbonatos alcalinos ou os fosfates alcalinos, tais como como meio de reacção de inúmeros alcoóis, como o metanol, as cetonas éteres, como o tetra~hidrofura.no, os trilo, os estéres, como o acetato de halogenados ou não. como o tolueno o clássicas? mantêm-se a uma e 100°C, durante 10 a 30 inerte, de preferência em o ácido formado. Como base, ca, tal como uma amina tertrietilamina, ou uma base , tais como Na.-,CO._r ou NaHCO-,., K-J-iPO^. Pode ser utilizado solventes orqãnicos, cujos , como a metiletilcetona, os nitrilos, como o acetononietilo ou os hidrocarbonetos, ou o cloreto de metileno? de qualquer siodu constatou-st- que ss se quí obter um sé dos enantiómeros do composto II fazendo rsaqir um dos enantiómeros do

composto IV em ver da mistura racêmica, a escolha do solvente não era indiferente, ocorrendo uma racemisaçSo parcial em certossolventes? os esteres permitem evitar a racemização e é preferido eac 20 o isómero dextrógiro do composto IV (cloridrato s C«3 + 115°C = 1, CH-jOHl para obter o isómero dextrógiro do composto II ίΕαΊρ·¹^ ·“ + VS^C = 0,76, CH^OH) o qual, ao ser aplicado o processo da dextróqiros invenção, dá origem so clopidogrel (cloridrato = + 6ri''C — i, CH-.OH)..

Pode igualmente ser preparado o composto de fórmula 11 a partir da tienilatilamina, segundo o esquema, de reacção (ta)?

(b)

II no qual X representa Ul ou Br»

A reacção è sfsotusds num solvente inerte, eventualmente em presença de uma base para salificar o ácido formado. Por exemplo, quando X = Br opera-se com vantagem no metanol em presença de um carbonato alcalino.

Ds produtos postos a reagir segundo Ca) e Cb) são conhecidos ou podem ser preparados por analogia com processas conhecidos»

Por ex	ismplo, a preparaçã	o da tien	iletilamina
-se descrita na	A---2 608 607, a do	composto	III na FR-A-
a do composto V	racêmico (X - Br)	no Chem»	Pftarm.. Bu 11

ncontra300 Θ90» 30 C '10>

3601-3616 (1982)5 o composta I'V₅ por exempla, pode ser preparado através da esterificação do aminoácido racémico ou. de cada um dos enantiómeros por reacção com o cloreto de tionilo e do metanol a um temperatura inferior a 5°C, segundo um processo clássico § o ácido precursor de IV encontra-se descrita na J, Chem» Soc, p, 1440 - 1444 (1962) s estes dois isómeros podem ser separados de maneira clássica através da recristalização ou através de um método em que intervsm uma reacção enzimática . Os dois enantiómeros de IV podem igualmente ser separados através da recristalização com as enantiómeros do ácido tartárico na presença ou. não de metiletilcetona.

Os enantiõmeros do composto II são de igual modo obtidos através da recristalização do sal do composto racémica com um ácido opticamente activo tal como os ácidos í+) ou (-) tartáricos em isopropanol ou os ãcidos (·<·) ou í-í W-cSnforo—sulfónicos em acetona.

A seguir, descreves-se os exemplos de realização do processo de acordo com a invenção e os exemplos de preparação dos intermediários de síntese racémica e dos seus ensntiómeros, Os pontos de fusão mencionados foram determinados- num tubo capilar, As concentrações das soluções para a medida dos poderes rotatórios são expressos em g/100 ml»

PjMâ£^^Q^.o?>.^líg2ãMnM2-cl.prpfeM.Uacetato de metilo (IV)

a) racémica:

Introduzem-se 33© g de cloreto de tionilo em 750 ml de metanol a uma temperatura inferior a -10*-C₃ e de seguida

introduzem—se rápidamente 245 q de ácido alfa—amino C2--c lorof e— niDscético; após 43 horas de agitação á temperatura ambiente, os produtos voláteis sSo eliminados sob pressão reduzidas o resíduo, dissolvido em 1®©® ml de metanol è filtrado sobre carvão activo s o cloridrato do produto desejado é precipitado num excesso de éter isopropi1ico» í-ípos amino έ-stsr IV secagem, são obtidos 29® g do cloridrato do :êmico cs qual tem um ponto de fusão a Í9S-'C.

O amino éster correspondente, libertado do seu sal pela seção de MaHCO-j. na água ε o í,2-dieloroetano destila entre 96*8 e l@®^c'C sob 4® Pa» b> enantiómero dextrógiros cí-l- Introduz-se numa solução de 64 g de ácido alfa-aminoí2~clorofenil)acético num 1,1 1 de água submetida ao refluxo, 8® g de ácido (+) 10-cã’nforo-sulfónico s deixa-se cristalizar durante vários dias á temperatura ambiente» 0 precipitado resultante é isolado e o filtrado concentrado até 15® ml» 0 precipitada formado junta—se ao primeiro e o conjunto é recris— talizado em ãgua»

Obtém—se assim 45 g de C!· 5 cSnforo—sulfonato de C + ) ácido alfa-amino(2™c lorof-eni 1)-acético í—.í—i

C C«3_n^· = + 92° ÍC - 1, HC1 M) .

& Eito uSΓ* XTlCcít-êtO »

WaHCOLiberta-se a base do sal obtidos segundo í por acçãc s introduzem-se 24,5 g entre -2©°C e ~B*C em 75 ml de

metanol aos quais foram acrescentados 33 g de cloreto de tionilo. A mistura é deixada arrefecer até á temperatura ambiente, e é mantida durante 49 horas, sob agitação, antes de destilar os produtos voláteis sob pressão reduzida. Q resíduo é dissolvido em 10® ml de metanol e deita-se esta solução em S©© ml de éter isoprcpílico para precipitar o cloridrato ~clorofen.il >acetato de metilo» ao a 1 ΐδ-asíino ?..

O p	Ir,	stroduz-se numa solução	Ui zz; ju	g	i-t W
obtido segunda	o	processo descrito em a)	gsiTj	ml	de

d O S. íB X «10 te? S *£. S Γ* ao refluxo, 45 g de ácido <*> tartárico seguido de 1,2 1 ds acetonitrilo e ds 25 ml de metiletilcstona aproximadamente a

A m.· mantida durante um dia a 6®'^:’C sólida •í ís *r » í v s filtrado a 5© °G e de sequida & dissolvida de novo numa mistura

©0	m 1	ds acetonitrilo e 1©	‘® ml de metanol	submetida	a reflu-
o	precipitado formado é	separado a 45	°C. Após	secagem,
		49 g de (+) tartrato	de alf a-amino C	2-clorofsn	í1>acetato

de metilo Γ«3 '⁷'^A ·*· S5,3^V ÍC

CH-.QH5 c 5 enan tiómero 1evóqi ro;

Ea3

5,2 g ds ácido alfa~aminoí2-clorofenillacêtico levógiro 115° íC = 1, HC1N) em 1©© ml de metanol, de se guids poe-se a borbulhar uma corrente ds HC1 no meio sendo a mistura arrefecida num banho de gelo» A mistura é deixada em repouso durante alguns dias a uma temperatura de cerca de 5°C, e de seguida o solvente é evaporado sob pressão reduzida? são acrescentados 2©© ml de metanol ao resíduo,, e evaporados. 0 cloridrato desejado é ds seguida precipitado através de éter etílico. Obtêm-se assim 5,32 g de cloridrato de C~> alfa-amino(2-clorofe~ nilíacetato de metilo- = -114,5° CC ~ 1, CH-J3H)»

Preparação do alfa~cloro<g-clorofenil)acetato de metil racémico CV)s

Misturam-se 93.3 g de árido 2-cloromandélico com 208 g de PCI_c. © leva-se lentamente até 60°C, a suja temperatura a reacção exotérmica se inicia; a mistura é então mantida durante cerca de duas horas entre Í20°C e Í30°C até ao fim da libertação de HC1; os produtos voláteis são então eliminados sob pressão reduzida s o resíduo é dissolvido em 200 ml de metanol. A mistura é mantida 2 horas á sua temperatura d© refluxo, o metanol è evaporado sendo em seguida o resíduo dissolvido em CH.,C1^. A fase .í'_ jÒ.

orgânica é· lavada em água sendo o solvente evaporado de seguida? o resíduo oleoso é destilado sob pressão reduzida E = 85^C‘C /2000

Pa.

Obtâm-se assim 50 g do éster alfa clorado desejado.

t—Xlr.rii-ί.··θ j.

ftlfa-C2-tienilstilamino)(2-clorofenil)acetato de metilo racemico (II—esquema a)»

Libertam-se do seu cloridrato 9,6 g de alfa-amino(2-clorofsniiíacetato de metilo por acção de 7 q de NaHCCU em presença de 150 ml de CH^Cl,-, e de 50 ml de água»

A amina obtida é posta em sedução em 50 ml de acetonitrilo; mtroduzem-se então 4,8 g de NaHCO_? e 15: g de para-tolueno-sulfato de 2—tieniletilo C11; mantida durante 22 horas a 80 ’

X—CH-rC-iHrtSQ-r’/? a mistura é· •2^S Ui j ·-?

sendo os produtos voláteis evaporados de seguida sob pressão reduzida» 0 resíduo é disolvido em 150 ml de água; a fase orgânica é decantada e são ai introdu— idos a cerca de b^! g de uma solução «aquosa concentrada de ácido ciorídrieu, mie-turado com 15 g ds gslo niuido. u prsi_.1 pitado •formado sob agitação é filtrado e seco. Obtenv-se assim 9,4 g do cloridrato do composto de fórmula II. F = 175*0.

EXEMPL

Alf a— C2—tieni 1 etilamino} C2dextróqiro íll-esquema a).

clorofení 1 íacetato de metilo acetato de metilo, obtidos por acção de NaHCQ^ numa mistura de água e de cloreto de metileno sobre o C + ) tartrato de ( + > alta-aminoC2~clorofenil/acetato de metilo, em 50 ml ds acetato de metilo, bem como 4 g ds Κ_?ΗΡΟ_Λ e 6 g de para-toluenosulfato de C2~tienilletilo e a mistura é mantida a cerca de 80 '^:'C durante 40 horas. Us produtos voláteis então eliminados sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido numa mistura de 75 ml acetato de etilo e 40 ml de água» A f-ase orgânica á decantada, s concentrada até metade» Introduzem-se ai de seguida, a cerca de 5*ϋ, 10 g -de gelo moído com 3 ml de um-a solução aquosa de ácido c1orídrico concentrado.

de

D precipitado formado ê isolado e seco»

Obfé’m-se assim 3 g do cloridrato do produto desejado,

Es3/' = +104- CC = 1, CH^OH)

Dbtem-se o mesmo produto com um rendimento liejeiramente inferior substituindo os 6 g ds tolueno-sulfonato de <2-tienil>~ etilo por 4«2 q ds 2-í2-bromo>etiltiofeno.

EXEMPLO 3 ftlfa-C2~tieniletilaminQ> Í2~clorofenil )acetato de metilo dextrógiro pela desdobramento do racémico.

sA Dissolvem-se 175 g do cloridrato do composto II obtidos de acordo com o processo descrito no exemplo 1 numa mistura de ©,75 1 de cloreto de metileno s de ©,25 1 de égua» Acrescentam—ss então propressivamenfce 45 q dc·? NaHCO-,. e separa—se a fase orgânica após agitação e decantação. Após os tratamentos habituais, obtem-se o amino éster que é dissolvido em 85© ml de acetona e introduzem-se nesta solução 87 g de ácido C+5 canfo-1© su 1 í ón i c o 5' a pós í 2 formado é isolado.

horas á. usaiperatura aíT;LíXtr?nt—:

êjF ©L. 3.DX XíàcJíJ

Obt‘ê’m-ss assim 146,5 g de cSnforo-sulfonato..

= 4-51,7 * ÍC = 1, CH^DH)» cânforo-sulfanato é posto em suspensão em 7©© ml de acetona submetida ao refluxo e acrescentam-se 30© ml de metiletilcetona para obter a solubilização completa. A precipitação formada após voltar á. temperatura ambiente é isolada e depois novo a quente com 5©© ml de acetona e 3©© metiletilcetona para dar origem produto desejado.

q <+·} cSnforo-sulfonato do

b) Introduzem-ss cl composto II em 50© ml tartárico; leva-se até de aos •3.3,3 g do isopropanol com 14,6 g de ácido í-H

5©°C e de seguida a mistura é deixada em repouso é. temperatura ambiente. 0 precipitado formado ê isolado e recristalizado

vezes em, isopropanol« Obtem-se finalmente o Í*5 tartrato do produto dextrógiro desejado o qual tem um pente de fusão a Í50°C.>

poder rotatório da amina é Eal '7 7 η .· a

ÍC

EXEMPLO 4

Alfa-íS-tieniletilamino/ (2-clorofenil lacetato de metilo levógiro por desdobramento do racémico.

Introduzem-se 100 g do cloridrato do composto II racémico, seguidos de 30 q ds bicarbonato de sódio numa mistura de 500 ml de cloreto de metileno e 200 ml de água. Após agitação e decantação, separa-se a fase orgânica e elimina-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em

300 ml de acetona íe ácido (-) 10-cSnforo-sul fónico. O precipitado formado após 12 horas á temperatura ambiente ê isolado s posto em suspensão em 300 ml de -acetona. 0 sólido restante é de seguida recristalizado numa mistura de é&Q ml de metiletile-etona para render 52,5 g ds <--) canfosulfonato do produto dese í ado.

°C ε α Ι.,·*·¹·

-82 * ÍC == 1, CH...OH)

EXEMPLO 5

Alfa-Í2”tieniletilamino)í2~clorofsnilJacetatn de metilo racémico íll-esquema b).

Introduzem-se em 300 ml ds metanol, 543 g de ácido alfa~bromoí2-clorofenillacético e 30 q de ácido su1f ώ ri co

;e	3 horas	è. *
¹ c	erca dos
i r-p.	e 265 g	d«
·.££	e 3@ á 5!	ua
ev	¹ λο t—= s-~ el n UI >:^-»4 1 '-VU l~r	30

-se sobre o resíduo í ae aqua f etCLtU » i/tsf x Έλ** de .acetato de etilo e separa-se a -fase orgânica após agitação s decantação. Introduzem-•se então aí 300 ml de gelo e 18© ml de ãcido clorídrico concentrado,. 0 produto precipitado é filtrado e seco» Qbt's'm~se assim 641 g do cloridrato do produto desejado o qual tem o seu ponto de fusão a í/Zi '-Έ»

EXEMPLO 6

AIfs—C4,55&j/-terra nxdrotxenoCo; rofenil)acetato de metilo racêmico (I)»

-.·»»! »U P*l ~í «S· Λ t 'i Λ·. U Ã

a) Dissolvem—se

3,3 de alfa-C2—tieniletilamino)<2-clorofenil)acetato ds metilo Ca 85X) em 5© ml de cloreto de metileno e esta solução é lentamente introduzida a T < 25*C em 2@ ml de uma solução de aldeído fórmxco a 3©X CpZp) em água» Separa-se a fase orgânica de seguida, após lavagem com 5© ml de água contendo 2% CpZv) de iMaCl, e de seguida introduz-se em 17 ml de uma solução de dimetilformamida contendo ácido clorídrico (6,5 evaporado e deitamisopropílico, com ε A fase aquosa e s?

;ação	o cloreto de me
5© ml	de ãgua s 150 ml
á.ssio	para obter um pH
íduzem-	se 25 ml de uma
,ca» 0	precipitado rssu
i du d	Ur xdrato do prodi

solução cristalizado com uma molécula de équa» F - 130-140*C

Χ'

b) Dissolvem-se 22 g de alfa-C2-tieniletilamino>C2™clo™ rofenillacetato de metilo racémico, libertada da seu cloridrato,, em 90 ír! fórmico anidro. Acrescentam-se então 3,0 g de pó de paraformsldsído s a mistura é mantida durante 20 minutos a 50°C. Os produtos voláteis são então eliminados sob pressão reduzida s deitam-se 300 ml de égua e 250 ml de 1,2~dicloroetano sobre o resíduo. A fase orgânica é lavada com 100 ml de uma solução aquosa ds IMaHCO_ a 5% (p/v), seca s o solvente s eliminado. □ óleo residual ã dissolvido em 20O ml ds éter isopropílico? a 5 ’‘C_S introduzem™ss na solução 10 ml de ácido clorídrico concentra™ do e 30 g de gelo. 0 precipitado formado é separado e seco. Ohtâm~se assim 23 g do cloridrato do produto desejado.

c) Põem-se em suspensão 35 g do cloridrato de alfa~£2™tieniletilamino)Í2™clorofenil)acetato de metilo racémico em 150 ml ds uma solução aquosa de aldeído fórmtico a 30% (ρ/ρ)« A mistura é mantida durante 2 horas a 30 *C em seguida, a cerca de 20^oC_;i é deitada dentro de 200 ml ds cloreto de metileno. A fase orgânica é concentrada e o óleo residual é dissolvido em 120 ml de éter isopropílico no qual é preparado o cloridrato como foi referido atrás5 Obtãm-se 29,5 g.

Alf a™ (4,5,6,7- te t r a- h i d r o t i en o E 3,2- c .i p i r i d - b- i 1) C 2—clorofenil )acst.ato -ds metilo de;·; trógiro Cí)„

a) Tratam-se 38 g de (+) de cânforo-sulfonato de (+)alfaC2-tieniletilamino)(2-clorofeniI)acetato de metilo com 7 g de NaHCo^ numa mistura de 2Θ0 ml de 1,2-dicloroetano e 70 ml de água. Após agitação e decantação, a fase orgânica seca é concentrada.

resíduo é dissolvido em 90 ml de ácido fórmico anidro com 3,8 g d© paraf lormaldeído e s mistura έ aquecida durante 20 mi π a produtos voláteis são eliminados sob pressão

4ô0 ml de água. Após agitação e decantação, reduzida e deitam^-se sobre o resíduo 250 ml de 1,2~dicloroetano s o solvente da fase orgânica è evaporada e o óleo residual é dissolvido em 250 ml de éter etílico. 0 cloridrato do produto final é precipitado por adição de éter etílico saturado de HC1, na solução.

precipitado isolado e seco, pesa 21 g; tem o ponto de fusão a cerca de 13®°140°C.

<:«3.

+63° tC i. Cí-UQH)

h) é mantida durante uma hora e 15 minutos a 80°C, uma solução ds 16 g de <+) cSnforo-sulfonato da alfaí2~tienilefilami~ no»(2-clorofenil)acetato de metilo em 50 ml de uma solução aquosa a 37Z ίρ/pl de aldeído fórmico. Introducem-se de seguida no meio, á temperatura ambiente, 100 ml de água e 200 ml ds cloreto de metileno a de NaHCO^ até um p.H próximo de S. A fase orgânica separada ê lavada com água, seca s concentrada. Obtãm-se assim 9,75 g de óleo que são dissolvidas em Í50 ml de acetonas introciu— sem-se de seguida ns íolução 2,6 q de ácido s-ulfúrico a bCi

Beauméj o precipitado formado é Isolado e seco para dar oriqem a 8 g de hemi-sulfato do produto final que tem o seu ponto de fusão a cerca de 190°C« +b.· cu i , CH-rOH)

A reacção pode ser efectuada â temperatura ambiente3 o rendimento é idêntico guando a reacção é prolongada por 4 dias.

·~

EXEMPLO 8

A 1 f a- C 4 , 5 ₅ ú , 7 — te t r a— h i d ro t i eno C 3,2-c1p i r i d - 5- i 1) C 2”C 1 orofen.il/acetato de metilo dextrógiros r ..-,20

a) Xntroduzem-se sob agitação 20,5 de (+)alfaC2-tieniletilamino)<2—clorofenil)acetato de metilo em solução com 200 ml de cloreto de metileno durante 25 minutos em 40 ml de uma solução aquosa de aldeído fórmico a 30% íp/p). Após 3 horas de agitação, a fase orgânica é decantada, lavada com água seca e o solvente- ê evaporado. Q resíduo é dissolvido em 50 ml de cloreto de metileno e a solução é introduzida, a ó0°C, em 100 ml de dimetilformamida anidrido contendo o ácido clorídrico â concentração ôhk Após í h e 30 a esta temperatura os solventes são eliminados por destilação sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 200 ml de cloreto de metileno e 100 ml de água; acrescanta-se bicarbonato de sódio para libertar a base do seu cloridrato, a fase orgânica ê decantada, seca e concentrada sob pressão reduzida, 0 hemi-sulfato do produto desejado é preparado em 150 ml de acetona por acção de 4,9 g de ácido sulfurico concentrado Í9ó%>. Obt'e'm-se assim 17 g de precipitado» +53* (C = 1, CI-LOH)»

Claims

REIVINDICAÇÕES:

de prepé

1 a.

3Cb55D formil tó de um composto de -fórmula caracterizada pelo facto de se çâo soore o composto de formula fazer reagir um agente

II e de os compostos formados serem ciclisados em presença de um ácido,.
2ã. -- Processo de acordo com a terizado pelo facto de ser feito reagir composto de fórmula II para se obter um to de fórmula I.

Reivindicação í, caracum só dos enantiómeros do só enantiómero do compos
3ã« “ Processo caracterizado pelo facto entre o aldeído fórmico, polimerização, os compos um átomo de halogêneo_?slquiltio em Cj a C₄ ou

de acordo com a Reivindicação i ou '2, de o agente de form.ilação ser escolhido o seu hidrato ou os seus derivados de tios de fórmula XCH^Y na qual X representa

um grupo alcoxi em C₁ a ₅ um grupo um grupo amino e Y representa um grupo tun grupo aramo alcoxi em a C^, uni grupo alquiltio em C.^ a. C_a« ou um grupo alcoxicarbonilo em C_o a ou fenoxicarbonilo e os .tu» compostos heterocíclicos de fórmulas na qual Z. representa 0, MH ou 5»
4ã, - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o agente de formilação ser o aldeído térmico, o seu hidrato ou os seus derivados de poliraerização.
5ã« - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações i a 4, caracterizado pelo facto de o ácido ser um ácido mineral e de ser adicionado após a formilação» éâ. - Processo de acorda com a Reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a ciclissção ser efectuada em presença de um ácido mineral forte s de dimetilformamida»

L‘SCn>?'

X O.

orucánxco«

- Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicaracterizado pelo facto de o ácido ser um ácido

- Processo de acordo com a Reivindicação caracterizadu pelo facto de o ácido ser ácido fórmico o qual também é usado como solvente das r esc <_ oes=
9ã. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi caçSes í a 4_? carac tacto os ácido sar um ácid forte₅ introduzido sob a forma do seu sal com o composto II ’ icKna O -*c·· ls > 1 - ·;·-* ·ίθε>·ϊ í_.i siUUe .. =_í <_ife «JU 2 ! tLí Utó Í77Í