PT91285A - Processo de oxidacao estereosselectiva de tetra-hidrotiofenos 3-substituidos - Google Patents

Description

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0 invento refere-se a um processo melhorado para a preparação de certos compostos químicos, úteis como intermediários para antibióticos penem. Mais particularmente refere-se a um processo para a oxidação de certos tetra-hidrotiofenos que têm um grupo separável X na posição 3, para dar os correspondentes sulfóxidos. 0 processo utiliza peroximonossulfato de potássio como oxidante, e prossegue estereoselectivamente, para produzir uma alta preponderância do isómero no qual o oxigénio de sulfóxido e o substituinte X estão numa posição trans um em relação ao outro. 0 peroximcnossulfato de potássio é conhecido por oxidar sulfuretos a sulfóxidos Trost et a 1., Tetrahedeon Letters , Vcl 22, pp. 1287-90 (198 1 ). Ver também a Patente dos E.U.A. Ns 4.316.842. publicado a 23 de Fevereiro de 1982. Outros oxidantes (e g.. ácido m-cloro-perbenzóico) podem ser utiiizados'para o presente processo, mas eles produzem apenas uma baixa estereosselectividade, com o resultado de dificultarem os procedimentos de separação (e.g., cromatografia) que são necessários para se obter o isómero trans substâncialmente puro. Pelo contrário, o presente processo produz o produto sulfóxido que tem uma razão trans para cj_s de pelo menos 10:1. de tal rnodo que o isómero trans substâncialmente puro é obtenível simplesmente por recristalizaçáo.

Este invento proporciona um processo químico para a preparação de um composto sulfóxidp de fórmula x Ό s-o (I)

na qual o grupo X e O átomo: de oxigénio de sulfóxido titi© numa posição trans um em relação ao outro, a qual compreende a reacçâo do correspondente sulfureto da fórmula

X

com peroximonossulfato de potássio, X é um grupo separável, tal como I, Br, Cl sulfeniísxiI© da fórmula R-St^-O ou aci loxilo dl fórmula R-CO-O. onde R é C ,|-C4 alquilo, trifluo-rometilo , feni lo , 4-nitrofeuiIo ou 4-teIilô.

Os valores preferidos para X il© I, Br e R-S02-0, onde R ê como acima foi definido. 4-To-1 ilsulfoniloxilo é esptciaimentê prefèrldo para X. 0 processo do invento é levado a cabo num solvente inerte na reacçâo, tal como acetona, acetina aquosa, metanol ou metanol aquoso*

Os produtos sulfóxido deste invento são úteis como intermediários para antibióticos penem de fórmula

: u.·-v. ò na qual o oxigénio de snlflxído t i ligação m posição 3 do anel têtra-hidrotíifenc estio cis num em relação ao outro* 0 processo deste invento é normal-mente levado a cabo simplesmente pelo contacto do sulfureto da fórmula II com m peroximinossulfato de metal alcalino, de preferincli peroximonossulfato de potissio» num solvente inerte na reacçào, até a conversão para sulfdxido estar es-sêncialmente completa. lím solvente inerte na reacçâo é aquele que não interactuâ quer com «s materiais de partida quer com o produto. Em aditamento. # usualmente preferível que pelo menos um dós materiais de partida, e também o produto» sejam solúveis* numa extensão significativa, no solvente. Além disso todavia o solvente deverá ser escolhido de tal maneira que o sulfóxido possa ser prontamente isolado. Isto usualmente significa que o solvente é miscível com e/ou suficientemente vollti1 para ser removível por evaporação ou destilação. Tendo estes íictorei em mente os solvente® típicos que podem ser usados para o processo deste invento são alcanóis inferiores (e g., C1-C4 alcanOis. tais cose metanol e etanol). di(alqui1 InferiorIcetinas (e,g., di-(C|-C4 alqui1)cetonas, tais como acetona e metilisobutilce-tona), di(alquil inferior)#terts (e.g., iteres di(C1-C^)--alquilicos, tais come i éter dietílico), tetra^hldrofurano* dioxano, ácidos ilcaniicos inferiores (e.f. ácido acético), acetonitrilos água e misturas destes solventes. São commu-mente usados metanol e acetona, com ou sem adtçle de água. 0 processo deste invento prossegue I uma velocidade conveniente a temperaturas deste cerca de -10 até cerca de 30°C. e de preferência desde 0 até 20%,

Uma via para operar o processo particularmente conveniente I combinad o sulfureto de partida i o oxidante, num solvente apropriado, a cerca de Q°C, e em seguida deixar a mistura de reacção aquecer leniamente at# à temperatura ambiente. A proporção dos reagentes deve ser cuídadosamente controlada de maneira a obterem-se elevados rendimentos de sulfóxido. De modo a alcançar-se uma conversão substâncialmente completa de sulfureto em sulfóxido, e a assegurar uma proporção de trans para cis de pelo menos 10:1. deverá ser usado desde cerca de 1 0 até cerca de 1,5 equivalentes molar de perixlionosiulfato de potássio. A quantidade preferida de peroximonessulfato de potássio é cerca de 1,2 equivalentes molar. Além disso. de maneira a maximizar a estereosselectividade ê preferível combinar -1

todos os materiais de partida no início da reacçâo. 0 tempo de reacçâo varia de acordo com a temperatura da reacçâo e a concentração da mistura de reacçie de uma maneira esperada. isto i. a reacçâo prossegue mais rápidamente a temperaturas maís altas e a concentrações mil® altas, Por isso. o tempo de reacçâo varia de acordo com estes factores. Em geral . é conveniente controlar o progresso da reacçâo por cromatografia de camada fina. Contudo, a cerca de 0°C e com concentrações de reagentes cerca de 0.1 molar são commumente usados tempos de reacçâo desde cerca de í atê 2 itens. 0 produto sulfõxido de fórmula Ϊ pode ser isolado por métodos convencionais. Por exemple* se tiver sido usado um solvente mi scível ei água para a reacçâo de oxidação, é conveniente simplesmente diluir a mistura de reacçâo com Igua e extractar o produto sulfõxido num solvente orgânico volltil fmiscível com a água} tal como clorofórmio ou diclorometano. A evaporação do solvente produz então o sulfõxido Ϊ cru, ftlternativamente, se tiver sido usado um solvente orgânico Imiscível com a égua para a reacçâo de oxidaçl© o meio reaccional pode ser simplesmente lavado com água. A evaporação de sol vente produz então o sulfõxido I cru. Alim disso ainda se tiver sido utiliza* do para a reacçâo de oxidação um solvente volátil , este solvente pode ser removido por evaporação e o resíduo ê repartido tntie a fase aquosa e o solvente orgânico imiscível como a água e volátil_ As camadas são em seguida separadas e a fase orgânica é evaporada para dar o sulfõxido cru I, 0 sulfOiido cru é em geral suficientemente puro para utilização como intermediário químico. Contido* pode ser mais purificado por meios convencionais * tais como cromatogrifla ou rterístalízaçlo, se desejado. w —

0 sulfonato da fórmula II pode existir em ambas as forma» enintíôroeras (ópticamente ictivas)» ou nas suas misturas Ci.§»,mm§ uma mistura raeêmiea 1:1). Ambas as formas óptícarente actlvis, ou uia sua mistura* pode servir como substracto para o presente processo de oxidação. Aliti disso, o processo junta sempre o átomo de oxigénio ao enxofre sem afectir a eitereoqulirtica do subs-tituinte X, e de uma maneira que o isómero com O átomo de oxigénio trans em filaçlo ao substituinte X predomina m produto sulfóxido,

Como atrâi st índica os sulfóxidos produzidos pelo processo destt invento são fiteis para a preparação de antibióticos penem da fórmula ΠΙ acima. Os métodos para a conversão dos sulfixldoi produzidos pelo processo deste invento em antibióticos penem de fórmula III são descritos na Patente dos Estados Unidos da América P 4.619.924. Ver também o pedido internacional pendente PCT/US87/01114 e o pedido dos E.il.A, pendente com o Pt de Série 07/183. 102.

Os sulfonatos de partida da fórmula II são quer compostos cinhecidos. que podem ser preparados pelo método conhecido, quer análogos de compostos conhecidos, que podem ser preparados por métodos análogos aos usados para os compostos conhecidos Ver Patente dos E.U.A, P 4.619.924. Ver também ® pedido dos E.U.A: pendente com o P de Série 07/ 183 . 102 .

Os seguintes exemplos sáo fornecidos unicamente com o propósito de servir como i1ustração adicional„ 0 oxidante usado foi uma mistura contendo a se guinte composição: 2KHS0^ . KHSO^ . I^SO^ . -9-

EXEMPLO 1 1 - O x i d õ de 3-(4«teIíIsuifoniloxi )tetra-íiidr§~ tíofeno. liimero trans, Racémico A 0°C . uma solução de 2,80 g (9,12 mmol) de peroximonossulfato de potássio em 40 ml de água destilada foi adicionada a uma soluçáo de 2,00 g (7,75 mo 1) de 3«f4~toliisulfõnil0ilItetra-hidrotiofewo em 40 ml de acetona* com agitação. A agitação foi continuada durante 40 minutos. sem arrefecimento externo e em seguida foi adicionado 80 ml de Igua à mistura de reseçlo obscura. Â agitação continuou até se obter (ca. de 2 minutos) uma solução límpida. A solução límpida foi extractada com diclorometa-no e os extractos foram secos (MgS04) e evaporados in vacuo. Isto produziu um Oiti* Ao úlm fet adicionado um cristal semente do composto mencionado em título a partir de uma preparação prévia. Isto provoca a cristalização do ileo» dando 2,10 g do produto cru. Este material eontínba SOI do composto mencionado em título, Sf do isOmero cis § Si de outras impurezas. 0 produto foi recristalizado i partir de tolueno para dar 1.08 g (rendimento de 51%) de uma primeira colheita. a gual era S81 pura e tinha uma proporção trans para cts de 44:1. Uma segunda colheita, 0,51 (rendimento de 241) que era 88% pura e tinha uma proporçli trans para cis de 10:1 foi também recuperada, 10-

EXEMPLO 2

Estudo dc sei vente

Foram feitas uma série de reacçiss de maneira a determinar o efeito de solventes na proporção isómero trans/cis para o processo de oxidação deste invento. Método. A 0°c, uma solução de 156 mg (0,51 mol) dê peroxlrnonossulfato de potássio em 2 ml de solvente de teste foi adicionada, numa única porção, a uma solução de 100 mg (0.39 mol) de 3-(4-toli1sulfoniloxi)-te-tra-hidrotiofeno racémíco em 2 ml do solvente de teste, com agitação. A agitação continuou e a mistura de reacção foi deixada aquecer ate ã temperatura ambiente. Após 45 minutos , a mistura de reacção foi diluída com 10 ml de água e agitação até se obter uma solução límpida 0 produto foi extractado em clorofórmio que fof seco e evaporado para dar o produto. 0 produto foi analisado por cromatofrafia 1í-quida de alto pressio. Os resultados sáo mostrados na Tabela I* As entradas sob ”1 ClsB e h% Trans” indicam a percentagem absoluta no produto cru.

TABELA I

Solvente de teste % C i s llrans Razão Trans/Cis Metanol 2 ,53 58,00 15:1 Isopropanol 6 .36 93,64 15:1 t-Butanol 7,48 82,38 11:1 Acetona 6.23 93.77 15: 1 Acido acético 8.51 91,49 11:1 Acetonitrilo 6,57 91 ,67 14: 1 Acetonitrilo 6 .22 90.76 15:1 Tetra-hidrofurano 5.19 94 .81 18: 1 Tetra-hidrofurano 2,46 83.77 34: 1 11-

1 0 produto de reacçlo eontWha Ca, 40¾ de sulfureto que não reagiu.

EXEMPLO I 1-Oxido de 3-ftrifIcierSHiitiisulfoniioxiItetra-bitíri-tiofeno. Isómero Trans, Racémico 3-ÍTrifluôrometilsulfoniloxlJt«* tra-hidrotiofeno (969 mg; 4 1 mol) foi dissolvido em 10 ml de acetona e arrefecido até -5°C. 0 peroximonossulfato de potássio (1,61 g; 4,92 mol) dissolvido em 10 ml de água foi dissolvido durante 15 mfn. mantendo a temperatura abaixo dos 0°C. A solução foi agitada durante 30 min e em seguida extinta com 2 ml de bissulfito de sodio aquoso a 10¾. Depois dê concentrar a reacçao para metade do vólume original sob vácuo, os conteOdos foram extractades com acetato de eti1 o * lavados com salmoura ® secos com sulfate de maf-nésio. A renctaçlo do solvente sob vácuo produziu 369 mg (35 %) de produto como um oleo. Por espectroscopi a de ressonância magnética nuclear de protão de alto campo o produto tinha uma proporção de trans para cis de 10:1. -12-

EXEMPLO 4 1-0xido dê 3-(metiIsulfoniloxi)tetra-hidrotiofe-no, Isómero Trans Racémico 3-(MetiIsuifoniloxi)tetra-hidrôtio-feno (600 mg; 3,3 mol J fii dissolvido em acetona (6 il, J § arrefecido até 0°C. Fôí adicionado durante 1 minuto pero-lilinossulfato de potássio (1 23 g: 3.96 mol) dissolvidos em 6 ml de água e a reacção foi agitada durante 15 min. 0 volume da reacção foi reduzido até metade sob vácuo. A camada aquosa foi extraetatía com clorofórmio, a fase orgânica lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio. Depois de remoção do solvente sob vácuo, foi obtida um óleo viscosos que cristalizou após repouso para dar um sólido branco (538 mg; 82%) A espectrcscopia de ressonância magnética nuclear de carbono a protão de alto campo mostrou que a proporção de trans para cis era maior do que 10:1, EXEMPLO 5 1-0xido de 3-(4-nttrofeniIsuifoniloxi)tetra-hidro-tiofeno, Isómero Trans. Racémico 3-(4 «i í t raf e η ϊ1s u1f§n iIax i)t e t r a--hidrotiofeno (600 mg; 2 33 mol) foi dissolvido em 6 ml de acetona e arrefecida até -5GC» Uma solução aquosa de pe-rOMímanosiUlfato de potássio (810 mg; 2sS mol t® 6 ml de água) foi adicionado gota a gota mantendo a temperatura a ca. de 0°c. A adiças de oxidante levou 15 min e a reacção foi agitada durante outros 30 min. empregou-se bissulfítO d§ sódio aquoso (2 ml tíi 10%) para extinguir a reacção i O VOlume foi reduzido para um pequeno volume sob vácuo. Foi -13-

adicionade acetato de etilo/água (1:1) seguida por uma separação das fases. A fase orgânica foi levada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. 0 produto cru foi cristalizado a partir de tolueno para produzir 414 mg (78¾) do sulfóxido desejado com a proporção trans para cis de 95:5 por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de protão de alto campo. EXEMPLO 6 1 "Oxido de 3-bromotetra-hidrotiefeno, Istoro Trans* Optisemente activo.. ......... Í3S) 3 Brimotetra-hídrotiofene (24 §í 0,143 mol) foi disso!vido, em 846 mi de acetona e arrefecido atê -30°C, Foi adicionado durante 40 minutos peroxi-monossulfato de petlssie aquoso (44 g; 0.143 moí em 340 ml de águal. mantendo-se a temperatura de -IS até -30°C Depois de igitiçli durante 10 min. . foi adicionado peroximonos-Stílfiti aquoso {I 4 g: 0 0143 mol em 34 ml de agua) e a igítaçii continuou durante 10 mín Em seguida foi feita outra cirgi de piroximcnosMifato de potlssío (4,4 g: 0*0141 mol em 34 ml de ágyli- Dez minutos mais tarde* a reacção foi extinta mm felisulfito de sódio aquoso (600 mg em· 60 ml de âgua). A reacçls foi concentrada sob vácuo e extractada trêz vezes com cloreto de meti leno (600 ml, 400 ml e 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml) e secas sobre sulfato de magnésio (50 mg). 0 cloreto de meti leno foi deslocado com acetato de etilo a em seguida hexanôs . e arrefecido até 0°C como o produto separado por precipitação da solução. 0 produto sulfóxido foi isolado por filtração a vácuo para dar 19,1 g (rendimento de 73%) do produto, p,f. 64-67°C (95% puro). 0 licor mãe foi evaporado para um óleo (6,4 g) e em seguida foi recristalizado a partir de cloreto de metile-no/hexanos para se obterem outros 4.41 g (rendimento de 16¾) de produto. Este Q Ui mo material era ca_. de 95¾ puro e continha ca. di 4Ϊ de isdmero cis. EXEMPLO 7 1-Oxido de S-iOdotetra-hídrotiofeno Isómero Trans, Racémico 3-iodotetra-hidrotíofeno (3,75 g; 17,5 moí) foi dissolvido em 30 cni de acetona e arrefecido -até 0°C Fef adicionado peroximonossulfâtô de potássio aquoso (6.46 g: 21 ramoi) e a reaccac foi agitada durante 15 min. ffliís. Foi adicionado bísselftto de sódio aquoso fio ml de iDÍ)’e a reaecae foi reduzida para metade do volume sob vácuo Foi adicionada acetato de etilt/lgua (1:1) e as fases foram separadas A fase ©rglnica fof levada com salmoura seca com sulfato de sódio © o solvente foi remo-vido sob vicuo produzido um solido amarelo-branco. δ sólido foi dissolvido §m éter dirtílice e fel adicionado éter isopropllic© ate resultar uma soluçai obscura. Depois de agitaçlo durante 20 min , o solido foi sqparad© por filtra-çlo e seco para dar 2. IS g ÍI4I) do sulfdxido desejado com uma proporção trans para cis de 91:1.

Claims (1)

1. IS

   REIVI.NDICAÇOES í*. - Processa pare a preparação di Mm. composto de fórmula

   na qual o grupo X © o átomo de oxigénio de sulfóxido estão numa posição trans um ©m relição ao Outro; em que X é I* ir ou R-Sôg-O. em que R ê C^-C^ alquilo, trifluorometiIo* finili* 4-nitrofeníio eu 4-toIilo; caracterizado por cem-prteoder a reacçio do correspondente sulfureto da fórmula

   com 1 0 a 1.5 equivalentes molares de peroximonossulfatfí de potássio, num solvente inerte a reacçao. a uma temperatura desde -10 até 30°C, at© a conversão do sulfureto era sulfóxido estar substârícifilmenti complfta. * %-

   I*. - Processo de acordo com a reívíndifiiçio 1, caractêrígadii por X ser R-SO^-O. 3«. - Processo de acordo com a relvíndicaçlo 1, earaeterizatío por a referido solvente inerte I reacçSo ser eseoliiido de entre C^-C^ alcanóis, difCj-Ç^J alqu i lo)cetonas. éteres di(Cg-C^lslpufÍleos. tetra-ft i d rof tirano, dioxano ácido acético aeetonitrilo água e suas misturas. 4® - Processo de acordo com a reivindicação 3. caraeterizadc por o referido solvente iner-* ti â reacção ser metanol aquoso ou acetona aquosa. 5® - Processo de acordo com i reivindicação 4, caracteriísdo por R ser metíli. |s - Processo de acordo com a rei * indicação 4, caractifizado por R ser 4»toHIo. u I®. - Processo de acordo com a reivindicação §. car aeterizatio por ser levado a cabo utilizando 1,2 equivalentes molares de peroximonossulfate de -17 potássio em acetona aquosa e 0°C» Lisboa,, 26 de Julho de 1989

   J. PEREIRA DA CRUZ Agenta CHciai da Prapríeaacfí Industrial ^UA MCTOfi CCBCON, 10-A. 1' 1200 LISBOA