PT99909A - Processo para preparacao de derivados de tienopirano enantiomericamente puros - Google Patents

Description

ί

I

Descrição referente à patente de invenção de ORTHO j PHARMACEUTICAL CORPORATION, narte-americana, industrial e comercial, estabelecida em f

U«S« Route Ξ02, Raritan, New | Jersey, Estadas Unidas da América (inventores? Jeffery B« Press, Pauline J. I

Sanfillippo e Maud Urbanski, ; residentes nos Estadas Unidos da América) para "PROCESSO | PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ! DE TIENQPIRANO ΕΝANTI OliER ICA-CAMENTE PUROS" descrição Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a um i processo para a preparação e isolamento de derivados do j tienopirano novas enantiomércamente puros da fórmula; F.P. i

em que R* e Ra são seleccionados a partir· do grupo que compreende hidrogénio, nitro, ciano, halogéneo tal como bromo, cloro iodo, alcanoilo ¢0^-0^.), alcanoilo <Ca~CU> substituído [em que o substituinte é halogéneo tal como bromo, cloro, •fluara ou iodai, benzailo, benzoilo substituído Cem que o substituinte é halogéneo tal bromo, cloro, iodo, alquila ί0χ--CU) , alcôxi (0ι“04) , acilo (C®—C^.) , nitro, ciano ou tri-fluorometilo) , alcôxi <Ct~C^.)carbonilo, CHO, C00H, CONHa, GGN(R)a em que R representa alquilo (Ci-C-n.) 3, NHCOR em que R representa alquila <0χ--α*> , alcôxi <CX-~CU> , -fenilo ou -fenilo substituída Cem que o substituinte é halogéneo tal como bromo, cloro, iodo, alquilo ÍCX-C^.) inferior, alcôxi (Cx-C^> inferior, nitro, ciano, trifluorometilo ou alcanoilo (Ci-CU) inferior!, alcôxi <Ci-CU>, carbonilo, CHO, C00H, CONH^, C0N(R)a em que R representa alquila CCX-C4.) e NHCOR em que R representa alquilo (Ci-C^.) 5 desde que pelo menos um dos Rx ou Ra não seja hidrogénio; R.-js e R^. são seleccionados do grupo que compreende hidrogénio, hidróxi, alcanoilo (Ca-Ce), alcanoilo substituído Cem que o substituinte é CN ou CF»!, alquilo (CX~C^.) inferior, ci cl o—al qui 1 o ¢03-0,5,), cicloalquil (0^—0*) carbonilo, piridil— -carbonilo, benzoilo, benzoilo substituído Cem que o substituinte é halogéneo tal como bromo cloro, iodo, alquilo

(CU-CU) inferior, alcóxi ¢0,.-0^.) inferior, acilo (C^-C^) inferior·, trif luorometilo, nitro, ciano RCONH em que R representa alquilo (C4-C^) 3 ou R3R^.N conjuntamente podem formar um anel heterocíclica tal como um anel pirrale, pirrolidina ou piperidina ou uma lactama que possui 3-9 átomos de carbono e que compreende um ou mais heteroátomos tais como uma piridinona, pirazinona, pirrolidinona, anidrido ou glicina, isoindolona ou piperidinona ou uma lactama substituída que possui 3-9 átomos de carbono Cem que o substituinte é hidróxi, alcóxi (Ci-Cfl.) inferior, alcanoilo inferior, halogéneo tal coma bromo, cloro, ioda, alquila (Ci-Qq.) inferior, nitro, ciano ou trifluorometilo3; R= representa hidróxi, alcóxi (0,-“Cí») , alcanoilóxi (Ck-Ct) , benzoilóxi, benzolóxi substituído (em que o substituinte é halogéneo tal como broma, cloro, iodo, alquilo (Ci-c^) inferior, alcóxi (Ci-C*) inferior, alcanoilo (Ca-Cfl.) inferior, nitro, ciano ou trif luorometi lo) 5 e R*» e R-y representam hidrogénio ou alquilo <Ct--C.q.) e conjuntamente podem formar um anel que possui 5-8 átomos de carbono.

Os derivados do tienopirano substituída são relaxantes do tono músculo macio e como tal são úteis no tecido vascular para o tratamento de doenças de hipertensão, angina, cardioprotecção e outras doenças vasculares caracterizadas por perfusâo regional pobre (por exemplo, doenças de Raynaud). Outras utilizações possíveis incluem a broncodilatação, relaxação uterina, doenças da mobilidade do intestino, alopécia, glucoma da asma e tratamento da incontinência»

Descrição da Técnica Anterior

Os derivados do tienopirano que são objecto da presente invenção e os processos para produzir estes compostos são descritos e reivindicados na Patente Norte Americana Série Nfi«401.ó28, publicada em 6 de Setembro de 1989. A descrição na Série nfi. 401.628 é aqui incorporada como referência. 3

Descrição Pormenorizada da Invenção

Os derivados do tienopirano da presente invenção são preparados como misturas racémicas. Determinou-se que o isómero mais activo na mistura é o enantiómero (-). Embora pequenos quantidades do enantiómero mais activo, tenham sido preparadas por técnicas CLEP (Cromatografia Líquida de Elevada Pressão) quiral, antes da presente invenção não se conhecia nenhum processo pelo qual se pudessem preparar quantidades suficientes dos derivados enantiomericamente puros dos tienopiranos» έ conhecida da técnica como resolver misturas racémicas de álcoois por reacção da mistura racémica com um derivado ácido enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica que possa ser separada por meios físicos» Alternativamente, esses álcoois racémicas podem reagir com anidridos, tal como, por exemplo, anidrido ftálico, para produzir ácidos - éster diastereoméricos que podem reagir com aminas opticamente activas para formar sais diastereoméricos que podem então ser separados por meios físicos. No último caso, depois da separação, o isolamento dos enantiómeros puros do álcool é conseguido por saponificação dos ésteres diastereoméricos assim separados, por tratamento com uma base tal como hidróxido de sódio ou potássio. CVogel, Textbook of Praticai Organic Chemistry, 4th Edition. Longman Brogman Sroup Ltd., England (197S), pp. 575-5893» As tentativas normalizadas para a resolução dos álcoois não funcionam para os derivadas do tienopirano, da presente invenção, que possuem um grupo de remoção do electrão como um substituinte no anel de tiofeno <Rj.R2) devida à instabilidade imprevista dos derivados de tiofeno substituído. 0 método para a preparação dos derivados do tienopirano enantiomericamente puros é exemplificado no esquema 1 em que R*, Ra, r3 e R^. são como anteriormente definidos ε H é seleccionado dum grupo que compreende -NHChKCH^JPh, metóxi, menti lo, (CHjaO) (CF3> fenilo e canfanilo como se pode ver no esquema i, um 5,6—di—hidra—6— 4 i

-hidróxi-5,5~di--substituída~7(substituída)tienopirano(1) racémico á tratado com um agente que -facilita a resolução quiral tal como, por exemplo, isocianato de -meti 1 benzi lo (-) , ácido acético mentóxi, cloro-formeato de menti lo, ácido metóxi- -trif luorometi 1-feni 1 acético e cloreto de ácido canfanico para formar o carbamato ou éster correspondente (22,26). A reacção realiza-se geralmente num solvente inerte tal como benzeno, tolueno, xileno ou THF. é preferido utilizar uma quantidade catalítica de 2-N, N-di-meti1amino-etanol neste passo, . 0 diasteri ómero (-1-5 (2b) é isolado por cristalização fraccionária a partir dum solvente adequado tal como acetato de etilo e álcoois pentano ou misturas de acetato de etilo e pentano. A cromatografia de coluna do filtrada a partir da recristalização resulta numa produção mais elevada de 2b<+> bem como a produção de outro isómero 2a(-~). ESQUEMA 1

0 caramato ou éster de cada isómero é depois dividido utilizando de preferância condições básicas tais como etóxido de sódio em etanol para produzir os enantiómeros puros 3a(-) e 3b<+). A reacção do 3a(-) ou 3b( + ) como o eletrofilo adequado tal como, por exemplo, bromo, ácido nitríco, cloreto de acetilo e anidrido acético, produz os derivadas do álcool tienopirano substituído enantiomericamente puros. Os derivados do tienopirano substituído são preparados de' acordo com os procedimentos descritos na Patente Norte Americana Série n£. 401.628 que são aqui incorporados como ref erância.

As tentativas para resolver os derivadas do álcool tienopirano substituído racémico com agentes que facilitam a resolução tais como cloroformeato de menti lo, ácidos mentóxi acético, sal Mosher, cloreto do ácido canfanico (-)-¾, lípase de pâncreas de porco ou estearase de fígado do porco foram mal sucedidas. 0 tratamento do álcool tienopirano substituído racémico com isocianato de (-)-o^-meti1benzi lo produziu o carbamato diastereamérico que é separável por cromatografia de coluna. No entanto, todas as tentativas para hidrolizar o carbamato resultaram na decomposição. 0 grupo de remoção do electrão do anel de tiofeno provoca variações consideráveis inesperadas na reactividade e estabilidade da molécula. Em particular, os derivados do tienopirano substituído são sensíveis às condições básicas e decompõem-se lentamente mesmo quando permanecem em solventes orgânicos tais como cloreto de meti leno. Como um resultado da instabilidade química imprevista dos derivados do tienopirano substituído, os meios convencionais para resolver as misturas racémicas não são um método viável para a preparação de derivados enantiomericamente puros da presente invenção.

Nos exemplas que se seguem a resolução é exemplificada pela preparação do trans-5,6-di--hidro-6-hidróxi-5,5-di-metil-2-nitro-7-(Ξ-oxopiperidin-l-il) --7-H-tienoC3,3~bH-piran (-) mas o processo é genérico para todos os compostos como ilustrada na Esquema 1. Os exemplos . descrevem a invenção com grande detalhe e são entendidas como 6

um processa de ilustração e não limitativos da invenção.

As Melhores Formas de Realização desta Invenção

As determinações do ponto de -fusão realizaram~se num aparelha de ponto de -fusão por capilaridade e são não corrigidos. Todos os compostos possuíam um espectro (IV, 4H RMN, EM) consistente com as suas estruturas e eram homogéneos como determinado por cromatogra-fia de camada fina. Determinaram-se a RMN 4Η num espectrómetro Brucker WP-100 FT ou num GE ΘΕ-300. Determinaram-se os EM (espectros de Massa) num Finnigam de desabsorção. Utilizou-se Gel de Sílica 60, malha 230-400 para a cromatografia intermitente e cromatografia de média pressão. EXEMPLO 1 3-Metóxi-2-(3-metiΙ-Ι-οκο-2-buten-l-il)tiofeno

Adicionou-se lentamente uma solução de 3-metóKi-tiofeno (21,3 g, 0,187 moles) CS. Gronowitz, Arkiv. Kemi., 1958, 12, 2391 em diclorometano (50 ml) a uma solução de cloreto de 3,3-dimetilacriloilo (22 mL, 0,19 moles) e cloreto de estanho (IV) (23 mL, 0,19 moles) em diclorometano (350 ml) a 0-5°C. Depois de agitação a 0-5°C durante mais 1 hora verteu-se a solução em água gelada (1 L). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e secou—se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vácuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia intermitente (diclorometano) para produzir o produto, 29,6 g (81%)5 pf 49-51°C; IV (KBr)5 1671, 1628 e 1430 cm-45 EMs m/z 197 (MH-) 5 RMN 4H (CDCI3) 5 c? 1.98 (d, 3=1.2 Hz, 3H) , 2,23 (d, 3=1.1 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.85 (d, 3=5.5 Hz,1H), 6.89 (dd, 3 = 1.1 Hz, 3 = 1.2 Hz, 1H) e 7.47 (d, 3 = 5.5 Hz, ! 1H). r s

Análise calculada para CloHa.ffi0ffiSs C, 61.20; H, 6.16; S, 16.34.

Verificados C, 61.19; H, 6.17; S, 16.31. 3—Hi dróxi-2- (3~meti l-l-oxo-2-buten-l-i 1) ti af eno

Adicionou-se lentamente uma solução de tricloreto de boro (1,0 li em diclorometano, SOO mL, 0,80 moles) a uma solução de 3-metóxi-2-(3~metil-l-oxo-2~buten-i~ -il)-tiofeno (52,3 g, 0,27 moles) em diclorometano (400 mL) de ”10°C a 5°C. Agitou-se a solução resultante durante mais 1,5 horas a -5o C. Adicionou-se lentamente água gelada com agitação rápida. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e eluíu-se através duma almofada de gel de sílica . Evaporou-se o solvente 1n vácuo e cristalisou-se o óleo resultante a partir de hexanos a -70°C para produzir o produto, 40,0g (87%) como um sólido amarelos pf 32—33°C, IV (KBr)s 1641, Í5S1 e 1541 cm"1; EM: m/z 183 (MH"1"); RMN *H (CDC1.·*): â 2.00 (d, J=i.1 Hz, 3H), 2.30 (d, J»1.0 Hz, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H) e 12.14 (s, troca com DssO, 1H) .

Análise calculada para C^HioO^Ss C, 59.32; H, 5.54; S, 17.59.

Verificado: C, 59.35; H, 5.51; 8, 17.62. 5,6-Di-h i dro-5,5-d i-met i1~7H—b i eno C 3,2-b1p irano-7-ona

Aqueceu-se a refluxo durante 3,5 dias uma solução de 3-hidróxi-2-(3-metil-l-oxo-2-buten-l™ -il)tiofeno (39,0 g, 0,214 moles) e ácido p-toluenosulfónico (3,5 g, 18 mmoles) em tolueno (400 mL). Lavou-se a solução resultante com bicabornato de sódio aquoso saturado e secou-se sob sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo para produzir um óleo castanha, 38,62 g (99%). Purificou-se uma • porção do óleo resultante para análise por destilação num forno 8

Kugelrohr de 145 a 155°C para 0,35 mm de Hg para produzir o produto como um óleo com cor de âmbar: IV (puro): 2979, 1664, 1530 e 1442 cm”4; EM5 m/z 183 (MH-'); RMN 4H (CDCls): â 1.55 ís, 6H) ; 2.67 (s, 2H); 6.67 (d, 3=5.4 Hz, 1H) e 7.60 (d, 3 = 5.4 Hz, 1H) .

Análise calculada para C^H10QsS: C, 59.32; H, 5.54; S, 17.69.

Verificado: C, 59.39; H, 5.53; S, 17.67. 5,6-d i -h i dr ο-7-h i dr ó;< i -5,5-d i -met i 1 ~7H~t i eno [ 3,2~b ] p i r an o

Adicionou-se boro—hidreto de sódio (0,97 g, 25,5 mmoles) a uma solução de 5,6-di™hidro-5,5-"di--metil-7H-tieno-C3,2-b3piran-7-ona (3,1 g, 17,0 mmoles) em etanol (50 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se mais 0,97 g de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 16 horas. Verteu-se a mistura em água e extraíu-se com diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com água (5 vezes) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vácuo para produzir o produto, 2,96 g (95%) como um óleo castanho: IV (puro): 2373, 2976, 1561 e 1400 cm"1* EM: m/z 185 (MH-); RMN (CDC1.-S 1.34 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); 1.87 (m, 1H) , 1 .94 íd, J = = 7.< 1H, troca com DaO), 2.16 (m, 1H), 4. 88 (m, 1H) , 6. 57 (d, 5.4 Hz, 1H), 7.13 íd, 3=5.4 Hz, 1H).

Utilizou—se este óleo, sem purificação adicional, no passo seguintes 5,5-Dimetil-5H-tienoC3,2-blpirano

Agitou-se uma mistura de 5,6-di--hidro-7-hidrÓKÍ-5,5-di-metil-7H~tienoC3,2-blpirano <1,3 g 7,06 mmoles), ácido p-tolueno-sulfónico (0,11 g, 0,58 mmoles) e malhas moleculares moídas (1,3 g) a -5o0 durante 1,5 horas. 9

Lavou-se a mistura com hidróxido de sódio aquoso 1,0 N e secou--se sobre sul-fato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vácuo para produzir o produto, 1,17 g (99¾) como um óleo vermelho: IV (puro): 2976, 1504, e 1531 cm-1* EM: m/z 167 (MH·*·) * RMN 1H (CDC13)s tf 1.45 (s, ÓH), 5.27 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6.30 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.60 íd, J=5«3 Hz, 1H>, e 6.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H.

Utilizou-se este óleo sem purificação adicional no passo seguinte. 6-Bromo-7-hidráxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tienoC3,2-b3-pirano

Adiei onou-se N-bromo-succ in i mida (12,9 g, 72,5 mmoles) em porções a uma solução de 5,5-di-meti1--5H-tienoC3,2~blpirano (10,95 g, 65,9 mmoles) e água (1,6 mL, 89,5 mmoles) em sulfóxido de di-metil (110 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 16 horas, verteu-se em água gelada (400 mL) e extraíu--se em diclorometano. Lavou-se a solução de diclorornetano com água (5 vezes) e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (diclorometano) para produzir o produto, 11,5 g (66%) com um óleo castanho; é de notar que este óleo é termicarnente instável e decompSe-se ao fim de várias horas à temperatura ambiente: RMN ‘H (CDCle) : tf 1.44 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2 . 56 (d, J=4 Hz , 1H) troca com Da0) , 4.10 (d, J=7 Hz, ÍH), 4.98 (d, J=4 Hz, ·* ~JI Hz , 1H), 6.56 (d, J=5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5 Hz, 1H) N Ut i1i zou- se este óleo sem purificação adicional no passo seguinte» 5,6-di-hidro-6-hidróxi-5,5-dimeti1-7-(2-oxopiperidin-l-i1)-7H-tienoC3,2~bIlpirano (1)

Adicionou-se hidreto de sódio (60% •em óleo, 0,25 g, 6,3 mmoles) a uma solução de 6-bromo-7- 10 ί -hidróxi —5,6-di-hidro-5,5-dimeti 1 ~7H~tienoiI3,2-b3pirano < i ,5 g , 5,7 mmoles) em N-N-dimeti 1 -for-mamida (25 mL) a 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se d-Valero-lactama ¢1,7 g, 17,1 mmoles à solução, seguida de hidreto de sódio (60% em óleo, 0,75 g, 18,8 mmoles) e continuou—se a agitação à temperatura ambiente durante 4 dias. Verteu-se a solução em água gelada (500 mL) e extraíu-se com diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com água (5 vezes) e secou-se sobre sul-fato de sódio. Evaporou-se o solvente in_vacuo e triturou-se o sólido resultante em éter dietílico para produzir o produto, 0,68 g, (43%) s p-f 151-152°C; IV <KBr) 5 3195, 1610 e 1563 cm-*; EMs m/z 282 (ΜΗ-1") ; RMN *H (CDC13)s â 1.29 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.81 (m, 4H), 2.53 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.68 (d, J=5.0 Hz, 1H, troca com Dffi0), 3.79 (dd, J=5.0 Hz, J=9.1 Hz, 1H, simpli-f içada para d, J=9.1 Hz com Da0) , 5.84 (d, J=9,1 Hz, 1H) , 6.57 (d, J=5.4 Hz, 1H) e 7.11 (d, J=5.4 Hz, 1H).

Análise calculada para C i .«.Η i «?N03S s C, 59.76; H, 6.81; N, 4.98; S, 11.40.

Veri-fiçados 0, 59.85; H, 7.05; N, 5.11; S, 11.26. EXEMPLO 2 trans-5,6-di-hidro-6-a-metilbenzilcarbamoi1-5,5—di-meti1-7-(2--OKppiperidin-l-i1)-7H-tienoC3,2-b3pirano (2a e 2b)

Adicionou-se a uma solução de 1 (13, 1 g, 46,6 mmoles) e isocianato de (-)-°f -meti lbenzi lo (8,5 g, 57.8 mmoles) em tolueno seco (300 mL) uma quantidade catalítica de 2~N,N~dimetilaminoetanol. Agitou-se a mistura resultante a refluxo durante 2 dias, arrefeceu-se à temperatura ambiente e evaporou-se in vacuo para produzir um semi-sói ido. A cristalização -fraccional a partir de EtOAc/pentano proporcionou 4.08 g, (20%) o carbamato 2b como um sólido branco; p-f 162--164°C, [«(]20í (CHC13)= -16.5°; RMN lH (CDC13) s ã 1.34 (s, ! 3H) , 1.44 (s,°3H), 1.46 (d, J=2.3 Hz, 3H) , 1.63-1.50 (m, 4H) , 11

2.07 ím , 1H) , 2.31 (m , 1H), , 3.01 (m, 1H), 3. 10 Cm , 1H) , 4.77 (m, 1H) , 5.02 (d, J =3 . 1 Hz, i 1H) , 5.25 (d, 3=2. 6Hz , 1H) , 6.06 (d, 3= 3.2 Hz , 1H) 5 6. 55 (d, 3=1.8 Hz, 1H) , 7 .09—7.0 7 (dd, Ca i! 8Hz , 1H), f - ó t ~~ τ t a 22 (m. , 5H) . A cromatografia CLMP s obre gel de sí 1 i ca (5% de éter t- but il- -meti 1 íco/diclor ometano) produz iu 3,36 g (16,: B%) de 2b e 5,3 2 g (27%) de 2a a 9 pf 162- 174°0, CaUS (20 ,D) (CHCla) = -64 »4C »5 RMN ΧΗ (CDC1 3 ) 2 â 1 í <= a ·Μ' Jm \ «9 ç 3H) , 1.37 (s , 3H) , 1.48 (d , J ***** t ,3 Hz, 3H5, 1.80 ím, 4H), 2. 47 (m, 2H) , 3. 15 (m, 1H) , 3. 32 (m. , 1H), 4.80 (m, 1H) , cr W B 05 (d, 3=3. 1 Hz , 1H) , 5.18 (d, J =2 .4 Hz, , 1H) , 6.09 (d, 3=3. 1 Hz , 1H) , 6.56 (d, J=1 .8 Hz, 1H) , 7. 12- 7. 3 L0 (dd , 0=1.8 Hz , 1H) 9 7.26-7. 30 (m, 5H) . EXEMPLO 3 (-) e ¢ + ) —brans-5,5-di-hidro-6-hidróxi-5,5-dimeti 1-7-(2-axopi-peridin-l-i1?-?j-j~tienoE3,2b3pirano (3a e 3b)

Aqueceu-se a refluxo durante 30 minutos uma solução de étaxido de sódio etanólico (0,5 g de sódio em 60 mi_ de etanol) e 2b (7,15 g, 25,4 mmoles). Removeu--se o etanol a pressão reduzida e neutralizou-se a base em excesso com ácido clorídrico IN. Extraíu-se a mistura aquosa em diclorometano <3x 50 mL5. Secaram-se os extractos de diclorometano combinados sobre sulfato de magnésio e evaporou-~se in vacuo para produzir um semi-sólido. A recristal ização a partir do EtOAc/hexanos produziu 3,22 g (69¾) de 3b p pf 175--177°C, í OTjaoo (CHCle)= +73.2°·, RMM *H (CDC13)s â 1.29 (s, 3H), 1.49 (s, 5h>, 1.87-1.81 (m, 4H), 2.55-2.05 ím, 2H), 3.13- 3.07 (m, 1H) , 3. ,30-3.24 ím, 1H) , 3 /.o u OO (d, 3=1,7 Hz, 1H), 3. 83 3.70 (d de d, 3= =3.0 Hz, 1H) , 5.83 (d, 3=3 Hz, 1H), 6. 57 (d = 1.8 Hz , 1H) , f* a 13-7.11 (dd, 3=1 a 8 Hz, 1H) . ΕΙΊϊ m/z 282 (MH "*) Tr atou-se o carbamato 2a (7 ,0 g 16,3 mmoles) com etóxido de sódio etanólico como anteriormente 12

.rn «*«···» -·-? < ! descrita para produzir g (60%) de 3a5 pi C o( ião® D (CHCl 3)= -84 C=t0 a n w J RMN lH (CDC1 3) 5 â 1.29 (s, 3H), 1.49 <s, 3H) , 1.87- 1.76 (m , 4H) O g Λ. IZ7 ·~ι * w4< (m, 2H) , 3.14-3.08 (m, 1H) , 3. 29 -3» 25 <m, 1H) , 3. 78 (m H) , 5.84 < d, =2.7 Hz, 1H) , 6.56 (d, J-1.8 Hz, 1H0, 7. 13-7. 11 (dd, , J»l. 8 Hz 1H). EM: m/z 282 (MH* ) . EXEMPLO 4 (·*·) e (~)-trans-5,6-di-hidro-6-hidráx1-5,5-dimetil-2"nitra-7~ (2-aKopiperidin-l-i 1) ~7H~tieno[5,2b3pirana (4a e 4b)

Adicionou-se ácido nítrico <4,5 ml_, 90% peso de solvente) a uma solução iria (0° C) de 3b <2,94 g, 10,4 mmoles) em ácido acético <40 ml_>. Aqueceu-se a solução amarela resultante â temperatura ambiente durante 2 horas, verteu-se em água gelada e extraíu-se com diclorometano (2x 50 ml_) . Secaram-se os extractos de diclorometano combinados sobre sul-Fato de magnésio, evaporaram-se in vácuo e puri -ficaram-se por cromatograiia CLMP sobre gel de sílica (diclorometano! éter dietílicos metanol; 9059:1). A recristalização do sólido amarelo a partir do metanol/éter dietílico produziu 1,5 g (44%) de 4b, um sólido amarelo; pi 16Q-Í62°D, j" (CHCl3)= -53.8°5 RMN *H <CDC13>5 â 1.32 <s, 3H), 1.51 <s, 3H), 1.89 <m, 4H), 2.52 (m, 2H), 3.21 <m, 2H), 3.86-3.81 <dd, J=3.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J=2«1 Hz, 1H), 5.86 <d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H). ΕΜϊm/z 327 (MH*).

Análise calculada para Ci^Hi*Na0eSs C, 51.52; H, 5.56; N, 8.58.

Veriiiçados C, 51.44; H, 5.39; N, 8.40.

Nitrou-se o composto 3a <2,77 g, 9,6 mmoles) como anteriormente descrita para produzir 1,45 q (4?%) de 4a, um sólida amarelo; p-f 158-160°C, C <x (CHC1S) = +41.6°; RMN 1H (CDC13) s cT 1.32 (m, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.93-1.75 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 3.21 <m, 2H), 3.86-3.81 <dd, J=3.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 13 1Η). EMí m/z 327 (MH-).

Análise calculada para Ct^HisNasOaSí C, 51.525 H, 5.56; N, 8.58«

Veri-f içado! C, 51.68§ Η, 5.72§ N, 8.19. PROCEDIMENTO 1

t rans~7~ (5-cl oropentami do) ~5,6~di~hidra~6-hidró;<i~6-5,5~ dimetil-7H-tienoC3,4-blpiranQ

Adicionou-se gota a gota cloreto de 5-clorovaleriIo a uma solução de 20 (R.3R^N=NHE, Ri=H) <3,o g, 15,1 mmoles) e trieti lamina Í6,3 m!_, 45,2 mmoles) em diclorometano (50 mL) a 0°C. Agitou-se a solução a 0°C durante 1 h. Verteu-se a solução numa coluna de gel de sílica e puri-f icou-se o produto par cramatagra-f ia intermitente utilizando 3¾ de metanol em diclorometano como eluente para produzir o produto como um óleo com cor de âmbar, 4,83 g (100%)5 IV(KBr)! 3294, 1645, 1561, 1541 e 1453 cm-1; RMN (CDCljs)! â 1.27 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) ; 1.68-1.96 <m, 4H) , 2.25--2.46 (m, 2H), 3.48-3.70 (m, 3H), 4.60 (bs, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.20 (bd, 1H), 6.36 (d, 3=3 Hz, 1H) e 7.08 (dd, 3—1 Hz, 3=3 Hz, 1H). PROCEDIMENTO 2 trans-5,6-di-hidro-6-hidróKi~5,5-dimetl1-7-(2-OKopi peridi n-1-i1)-7H-ti eno C3,4-b1p i rano

Adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,634 g, 15,8 mmoles) a uma solução de trans--7-(5-cloropentamido)-5,8-di-hidro-6-hidrÓKÍ-5,5~dimeti1-7H--tienoE3,4-b]pirano (4,8 g, 15,1 mmoles) em DMF (50 mL) a 0°C e agitou-se a 0oC durante 2 horas. Verteu-se a solução em água (250 mL) e extraíu-se com diclorometano. Lavou-se a -fase orqlnica várias vezes com água e verteu—se numa coluna de gel . de sílica. Puri-f icou-se o produto por cromatogra-f ia utilizando 14

6.86 <dd, J=1.4 Hz, J=3.4 Hz, 1H). p^odUZ 1 l-l Γη a produzir ο

N

Análise calculada para Ca.J!1.Hi<í?N03Ss C, 59.76? H, 4.98? S, 11.40.

PROCEDIMENTO 3 D ibenzoil-L-~t ar trato de trans-7-amino~5,6-di-hidro~6-jlLdrjâxi_^; -•5,5-diíneti l~7H~tÍQnoC3,2"-b3pirano

Tratou-se uma solução de 7-amino-~5,6-di-hidro-6-hidróHi-5,5-di-metil-7l-l-tienoC3,2-b3pirano <1,73 g, 9,69 mmoles) com ácido dibenzoil-L-tartárico <3,3 g, 8,69 mmoles) e agitou-se â temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura in vacuo e recristalizou-se a partir do etanol para produzir 1,8 g, <37%) de dibenzoil-L--tartrato de trans-7-amino-5,6-di-hidro-ò-hidróxi-5,5-dimetil--7H-tienoC3,2-b3pirano: pf 171-172*0? EM:m/z 200 < MH-*·)» o< =c>“ = -84.1° (MeOH). °

Análise calculada para CST.HKY-N0a.0Ss C, 58.16? H, 4,88? N, 2.51

PROCEDIMENTO 4

Dibenzoi1-D-tartrato de trans-7-amino-5,6-di-hidro~6-hidróKÍ--5.5-dimetil-7H-tienoC3,2-b3pirano

Tratou-se uma solução de 7-amino 15

-5,6-di-hidra-6-hidróKi-5,5-di-metil-?H-tienaC3,2-b3pirana (1,73 g, 9,69 mmoles) com ácido dibenzoi l-D-tartárico (3,3 g, S,69 mmoles) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura in vacuo e reeristalisou-se a partir do etanol para produzir 2,1 g, (43%) de dibenzoi1-D--tartrato de trans-7-amino-5,6-di-hidro-6-hidróxi-5,5-dimeti 1--7H-tienaC3,2-b3pirano! pf 176-177°C§ EMsm/z 200 (MH-·-) 5 c* = +75.8° (MeOH).

Análise calculada para Ca-j-Ha^NOxoSs C, 58.16; H, 4.88; N, O cr 1 L 1 u J. «

Verificados C, 58.14; H, 4.94; N, 2.58. PROCEDIMENTO 5 3-Metóxi-2- (3~met.i l-l-oxo-2-buten-l-i 1) tiof eno (2)

Adicionau-se lentamente uma solução de 3-metóxi-tiofeno (21,3 g, 0,187 moles) CS. Gronowitz, Arkiv. Kemi., 1958, 12, 2393 em diclorometano (50 mL) a uma solução de cloreto de 3,3-dimetilacriloilo (22 mL, 0,195 moles) e cloreto de estanho (IV) (23 mL, 0,195 moles) em diclorometano (350 mL) a 0-5°C. Depois de agitação a 0-5°C durante mais uma hora, verteu-se a solução em água gelada (1 L). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia intermitente utilizando diclorometano como eluente para produzir o produto, (81%)5 pf 49-51°C; IV (KBr)s 1671, 1628, e 1430 cm”*; 29,6 g 197 (MH*)5 RMN *H (CDC13>s â 1.98 (d, 3=1.2 Hz 3H) J=l.l Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.85 (d, =5.5 Hz, 1H) , J=5« 5 Hz, 1H). J=l.i Hz, 3=1.2 Hz, 1H) e 7.47 (d Análise calculada para CíoHizO^Ss C, 61.20; 16.34. Verificados C, 61.19, H, 6.17; S, 16.31. H, EMs m/z 2.23 (d, 6.89 (dd,6.16; S, 16

3-Hidróxi -2- (3-met i 1 -1 -οχο-2-buten-l-i1) tiof eno

Adicionou-se lentamente uma solução de tricloreto de boro, <1,0 M em diclorometano, SOO mL, 0,80 moles) a uma solução de 3-metóxi-2-<3-metiΙ-Ι-ακα-2-buten-l--il)tiofeno <52,3 g, 0,27 moles) em diclorometano <400 mL) de -10°C a 5°C. Agitou-se a solução resultante durante mais 1,5 horas a -5°C» Adicionou-se lentamente água gelada com agitação rápida» Separou~se a camada orgânica, secou—se sobre sulfato de sódio e eluíu-se através duma almofada de gel de sílica. Evaporou-se o solvente in vacuo e cristalizou-se o óleo resultante a partir dos hexanos a -70°C para produzir o produto, 40,0 g <82%) como um sólido amarelos pf 32-33°C; IV <KBr)s 1641, 1581 e 1541 cm- -1; EMs m/z 183 (MH*); RMN XH <CDC13) s S 2.0 0 (d, Je = 1.1 Hz, 3H), 2.30 (d, 3=1.0 Hz, 3H), 6.25 <m, 1H), 6.75 <d, J=5.3 Hz, 1H), 7.37 <d, J=5.3 Hz, 1H) e 12.14 (s, troca com D»0, 1H).

Análise calculada para C^HioOkSs C, 59.32; H, 5.54; S, 17.59.

Verificados C, 59.35; H, 5.51; S, 17.62. 5,6-d i-hi dro-5,5-d i met i1~7H~t i eno13,2-ta1p irano-7-ona

Aqueceu-se a refluxo durante 3,5 dias uma solução de 3-hidróxi-2-<3-metil-l-oxo-2-buten-l--iDtiofeno <39,0 g, 0,214 moles) e ácido p-tolueno-sulfónico <3,5 g, 18 mmoles) em tolueno (400 mL). Lavou-se a solução resultante com bicabornato de sódio aquoso saturado e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vacuo para produzir um óleo castanho, 38,62 g, <99%). Purificou-se uma porção do óleo resultante para análise por destilação num forno Kugelrohr a 145 a 155°C a 0,35 mm Hg para produzir o produto como um óleo cor de Smbars IV (puro)s 2979, 1664 1530 e 1442 cm-1; EMs m/z 183 <MH-); RMN XH (CDCls)» â 1.51 <s, 6H); 2.67 <s, 2H); 6.67 (d, J=5.4 Hz, 1H) e 7.60 <d, J=5.4 Hz, 1H).

Análise calculada para C^HioO^Ss C, 59.32; H, 5.54; 8, 17 17.69.

Verificado! C, 59.39; H, 5.53; S, 17.67. 5,6-di-hi dro-7-hi dróx i -5,5~di meti1 -7H-t i enoC3, 2-b 3pi rano

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,97 g, 25,5 mmales) a uma solução de 5,6-di~hidro-5,5~ -dimetil-7H-tieno--E:3,2-b3piran-7-ona (3,1 g, 17,0 mmoles) em etanol (50 mL) e agitou-se temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se mais 0,97 g de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 16 horas. Verteu-se a mistura em água e extraíu-se com diclorometano» Lavou-se a solução de diclorometano com água (5 vezes) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo para produzir o produto 2,96 g (95¾) como óleo castanhos IV (puro)s 3373, 2976, 1561 e 1400 cm-1; EMs m/z 185 (MH-) ; RMN 1H (CDC1.3) s â 1.34 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.94 (d, J=7.0 Hz , 1H, troca com D a0) , 2.16 (m, 1H) , 4. 88 (m, 1H) , 6.57 (d, J= :5. 4 Hz, 1H) , 7. 13 (d, J=5.4 Hz, 1H) . Uti 1 i ZOU-SE este óleo, sem purificação adicional, no passo seguinte. 5,5~dimstil"5H-tisnoC3,2-b]pirano (6, Método A)

Agitou-se a -5°C durante 1,5 horas uma mistura de 5,6-di-hidro~7-hidróxi-5,5-dimetil-7H—tienoC3,2--bUpirano (1,3 g, 7,06 mmoles), ácido p-tolueno-sulfónico (0,11 g, 0,58 mmoles) e malhas moleculares moídas (1,3 g). Lavou-se a mistura com hidróxido de sódio aquoso 1,0N e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo para produzir o produto, 1,17 g (99%), como um óleo vermelhos IV (puro)s 2976, 1504 e 1531 cm-1; EMs m/z 167 (MH-); RMN (CDCI3)s â 1.45 (s, 6H), 5.27 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=5.3 Hz, 1H) e 6.99 íd, J=5.3 Hz, 1H).

Utilizou-se este óleo sem 18

purificação adicional no passo seguinte» 5,5-di-metll-5H~tienoC3,2~b3pirano (6, Método B)

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (3,27 g, 86,3 mmoles) a uma solução de 5,6-di-hidro-5,5~di~ -metil-7H”tienoC3,2-b3piran-7-ona (12,1 g, 66,4 mmoles) em etanol (100 mL) e agitou—se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 17 horas. Verteu-se a mistura em água (400 ml_) e extraíu-se com diclorometano (2x 100 mL)» Lavou-se a solução de diclorometano com água (5 vezes), secou-se sobre sulfato de sódio e filtrou-se» Adicionaram-se malhas moleculares (12 g) e ácido p-tolueno-sulfónico (1,2 g, 6,3 mmoles) à solução resultante e agitou-se a 0°C durante 1,5 horas» Filtrou-se a mistura de reacção, las;ou-se com bicarbonato de sódio aquoso saturada e secou-se sabre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo para produzir o produto, 11,0 g (99%), como um óleo vermelho que era idêntico em todos os aspectos ao produto descrito no Método A. 6-Bramo-7-hi dr óxi-5,6-d i —h iddro-5,5-di meti1-7H-ti enoC3,2-b II p i ran o (7)

Adi ci onou-se N-bromo-succi ni mi da (12,9 g, 72,5 mmmoles) em porções a uma solução de 5,5-dimeti 1--5H-tienoC3,2-b3pirano (10,95 g, 65,9 mmoles) e água (1,6 mL, 89,5 mmoles) em sulfóxido de dimetilo (110 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a solução resultante á temperatura ambiente durante 16 horas, verteu-se em água gelada (400 mL) e extraiu— -se em diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com água (5 vezes) e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando diclorometano como eluente para produzir o produto, 11,5 g (66%), como um óleo castanhas É de • notar que este óleo é tecnicamente instável e decompõe—se ao 19

•fim de várias horas à temperatura ambientes RMN (CDC13) s <J i.44 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 2.56 (d, 3=4 Hz, 1H troca com DssO) , 4.10 (d, 3=7 Hz, 1H), 4.98 (dd, 3=4 Hz, J=7 Hz, 1H), 6.56 (d, 3=5 Hz, 1H) , 7.16 (d, 3=5 Hz, 1H).

Utilizou-se este óleo sem puri-ficação adicional no passo seguinte. 5,&-di-hidrQ-6-hidróxi-5,5"dimetil-7-(2-oxopirrolidin-i-il)-7H--tienoC3,2-bIlpirano

Adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo, 1,17 g, 29,3 mmoles) a uma solução de 6-bromo-7~ -hi dr óx i-5,6-di-hi dro-5,5-dimeti1-7H-ti enoí3,2-b1pirano <7,0 g, 26,6 mmoles) em N,N-dimeti1—f ormamida (115 mL> a 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 2-pirrolidinona (6,1 mL, 79,8 mmoles) à solução seguida de hidreto de sódio (60% em óleo, 1,17 g, 29,3 mmoles) e continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 4 dias. Verteu-se a solução em água gelada (500 mL) e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com água (5 vezes) e secou-se sobre sul-fato de sódio. Evaporou-se o solvente in vácuo e triturou-se o sólido resultante em éter dietilico para produzir o produto, 3,91 g (55%) como sólido incolor·! p-f 154-155°C; IV (KBr) : 3263, 1665 e 1562 cm-1; EM*, m/z 268 (MH-); RMN *H (CDCl3)s 3 1.30 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.00 (d, 3=5.5 Hz, 1H, troca com

Da;0) , 3.35 (m, 2H) , 3.78 (dd, 3=5.5 Hz, 3=9.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, 5.4 Hz, 1H), e 7.11 (d, 3=5.4 Hz, 1H).

Análise calculada para CisHiT-NChsSs C, 58.40; H, 6.41; N, 24? S, 11.99.

Veri-ficado: C, 58 CJ7» 1 W I t| H. 7; N, 5.23; 8, 12.03. 20 PROCEDIMENTO 6

2-bromo-5,6-di-hidrQ-ò~hidróxi-5,5-dimeti 3.-7- (2-oxopirral idin--1-il)-7H-tisnoC3,2-b3piranQ

Adicionou-se lentamente uma solução de bromo (0,20 mL, 3,92 mmoles) em diclorometano (5mL> a uma solução de 5,6-di-hidro-6-hidrÓKÍ-5,5-dimeti1-7-(2- -oxopirrolidin-l-i15-7H-tienaC3,2-blpirano (1,0 g, 3,74 mmoles) a -5oC» Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheu—se o precipitado resultante por filtração e purificou-se por cramatografia de média pressão utilizando 5% de metanol em diclorometano como elemento para produzir o produto como um sólido incolor, 0,28 g (22%)s pf 162-ló5°C5 IV (KBr); 3287, 1666 e 1570 cm-4; EMs m/z 346 (MH-*") ; RMN 1H (CDC13) 5 df 1.30 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 2.06 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H), 3.23 (bs, 1H) , troca com Da0), 3.34 (m, 2H), 3.76 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.16 (d, 3=9.1 Hz, 1H) e 6.56 (s, 1H).

Análise calculada para CiaHi^BrNO^Ss C, 45.10; H, 4.665 N, 4»05.

Verificados C, 45.10·, H, 4.40* N, 3.97. PROCEDIMENTO 7 6-acet ó:;i -2-aceti 1-5,6-d i ~h i dr o-5,5-d i met i 1 -5- (2-ox op i r rol idin--1-i1)-7H-tienoC3,2~b3pirano

Agitou-se a 60°C durante 2 horas uma solução de 5,6”di-hidro-6“hidróxi-5,5-dimetil-7-(2- —axopirrolidin—1-i1)-7H—tienoC3,2—bUpirano (1,76 g, 6,58 mmoles) e ácido perclórico (70%, 10 gotas) em anidrido acético (15 mL). Verteu-se a solução castanha resultante em água gelada (100 mL) e extraíu-se o produto em diclorometano, lavou-se com água (4 vezes) e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente i n vácuo e purificou—se o óleo resultante por cromatografia de média pressão utilizando 1% de metanol em2 diclorometano como eluente, para produzir o produto, 0,85 g (37%)i pf 170-172°C; IV (KBr)5 1755, 1690, 1666 e 1564 cm-4; 21

3H) , 1.98 (m, 2H), 1 .0 (s, 3H), 2.37 “ff O"? •~A n i)m ϋ (m, 1H), 3.38 (m, , 1H), 5.14 (d, J~8. 3 Hz, 1H), e 7. 16 (5, 1H). Análise calculada para C1T.HS xNOsS 3.98 « a q ·ι o i) ui ^ / i 1 J- a Verificado: C, nz* vJ í * 76? H, 5.8' 7? N, â 1.38 (s, 3H) , 1.38 (3, (m, 2H), 2.49 (s, 3H) , j=9.3 Hz, 1H) , 5.47 (d? c, 58.10? H, & „ Cu ρ N, PROCEDIMENTO 8 2-acet i 1 -5, 6-d i ~h i drο-6-h i dr óx i -5,5-d i meti 1 -7- < 2-ox op i 1 - i 1) -7H-tienaC3,2-bIip:i-rana m/z 310 2.07 (m,

Adicionou-se hidróxido de sódio aquosa (50%, 0,15 g, 1,87 mmoles) a uma solução de 6-acetóxi“2--acet i 1 -5,6-d i -h i dr o-5,5-d i met i 1 -7- ( 2-qk op i r r ol i d i η-1 -i 1) "f -tienoC3,2-b3pirano (0,45 g, 1,28 mmoles) em metanol (20 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a solução em água (100 ml_) e extraiu—se em diclorometano. Lavou--se a solução de diclorometano com água (3 vezes) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vácuo e cristalizou-se o óleo resultante a partir do éter dietílico e hexanos para produzir o produto, 0,327 g (83%) como um sólido incolor·! pf 102-106°C? IV (KBr) : 1665 e 1561 cm-*? EMí 3H) (MH-)? RMN *H (CDCleí# â 1.31 (s, 3H), 1.51 (s. H), 2.48 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.45 (d, J=6.2

Hz, 1H, troca com D^O) , 3.80 (dd, simplificado para d, 3=9.4 Hz, com D:ffi0) 1H), e 7.14 (s, 1H)« J=6.2 Hz e J-9.4 Hz, 1H), 5.Ξ9 (d,

Análise calculada para CibHj.*NCUSí C, 58.23? H, 4.53. Verificado! C, 58.30? H, 6.31? N, 4.45. J-9.4 Hz, 6.19? N,

Claims (1)

1. REIVINDICAÇ8ES - lã - Processo para a preparação de derivadas de tienopirano enantiomericamente puras de -fórmula

   em que os radicais R* e sâo seleccionados no grupo constituído por hidrogénio, nitro, ciano, halogéneo tal como o bromo, o cloro, o iodo, ou um grupo alcanoilo(Ca-CU), alcanoi 1 o substituído Cem que o substituinte é um átomo de halogéneo tal comSo o bromo, o cloro, o iodo, ou um grupo alquilo (Ci-c*) , alcóxi (Ci-C^) , aci 1 o (Cja-CU) , nitro, ciano, ou tri-f luorometi lo, alcóxi íCi-CU) carboni lo, CHQ, C00I-I, C0NH=a, CON (R)ra em que o radical R representa um grupo alquiloíCi-CU)3 , NHCOR em que o radical R representa um grupo alqui lo (Ca.-C^) , alcóxi ÍC,.--C^.) , -Fenilo ou -Fenilo substituído Cem que o substituinte é um átomo de halogéneo tal como o bromo, o cloro, o iodo ou um grupo alquilo(Ci-C4), alcóxi(Ci-CU), nitro, ciano, * trif luoro-metilo ou alcanoilo(Ci-CU) ;i, alcóxi , 23

   carbonilo, CHO, COOH, CONHss, CON(R)s» em que o radical R representa um grupo alquilo(Ci-C*); e o grupo de fórmula NHCOR em que o radical R representa um grupo alqui lo (C-t-CU) desde que pelo menos um dos radicais R* ou R® não represente o átomo de hidrogénio; os radicais R3 e R** são seleccionados entre o grupo constituído por hidrogénio, hidróxi, alcanoiloíCffi“CK), alcanoilo substituído em que o substituinte é CN ou CF3, alquilo(C1-C4) , ciclo-alquilo(Cs-C*) , cicla-alquilo(Csr- -C&)carbonilo, piridilo, carbonilo benzoilo substituído Cem que o substituinte é um átomo de halogéneo tal como o bromo, o cloro, o iodo, ou um grupo alquiloíCi-c*), alcóxi(Οι-Ο*), acilo(Cja-C^.) , trif 1 uoro-meti 1 o, nitro, ciano, RCONH em que o radical R representa um grupo alquilo(Ci-cu>3 ou o grupo R3R4N conjuntamente pode formar um anel heterocíclico tal como o anel do pirrol, pirrolidina ou piperidina ou uma lactama que possua entre 3 e 9 átomos de carbono e possuindo um ou vários heteroátomos, tais como piridona, pirazinona, pirrolidinona, anidrido de glicina, isoindolona ou piperidinona ou uma lactama substituída possuindo entre 3 e 9 átomos de carbono Cem que o substituinte é um grupo hidroxi, alcóni (Ct-C·*) , alcanoilo(C®.--CU), átomos de halogéneo tais como o bromo, o cloro ou α iodo, alquila (Cj.-CU) , nitro, ciano ou trif 1 uoro-metilol5 o radical Rs representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, alcóxi(Ci-CU), alcanoilo(Ca-“C-,-)okí, bensoil-OKi, benzoil-oxi substituído (em que o substituinte é um átomo de halogéneo tal como o bromo, o cloro ou o iodo ou um grupo alquilo(Ci-C*), alcóxi (C*.-CU) , alcanoi lo CCffi-Q*,,) , nitro, ciano ou trif 1 uoro-meti lo; e os radicais R& e Rr representam o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C*) e coniuntamente podem formar um anel possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono, caracterizado parai se fazer reagir um derivado de tienopirano substituído racémico de configuração trans de fórmula geral 24 EHHBS

   com um agente que facilite a resolução seleccionado entre o grupo constituído por (~>-isocianato de o( -meti 1-bensilo, ácido mentoKi-acético, cloroformato de mentilo, ácido metoxi--trifluoro-meti1-feni1-acético e cloreto do ácido caníinico para proporcionar um carbamato de fórmula geral

   em que o símbolo II representa um grupo seleccionado entre -NHCH (CH3> f eni 1-metoJíi , mentilo, <CF3>feni1 o e canfanilo, e os radicais R3, FU, Fu e Fu possuem as significações definidas antes, separando-se o diastereoisómero (+) do diastereoisómero (-) por cristalização fraccionada, clivando o carbamato por reacção com uma base para proporcionar os enantiómeros ¢+) @ (-) puros de fórmula geral

   e separando os enanti ómeros assim -formados, possuindo os radicais R3, R^, R&, R-^ as significações de-finidas antes e fazendo reagir o enantiómero puro com um electrófilo seleccionado entre o grupo constituído por agentes de halogenação, agentes de acilação e agentes de nitração no caso dos compostos em que os radicais -Ra. e RE são diferentes de NHCOR, ciano, alcóxi-carbonilo, CHO, COOR e CON(R>s§ b) no caso de qualquer dos radicais R*. e R-κ representar um grupo ciano ou alcóKi-carbonilo, se fazer reagir a mistura de enantiómeros primeiro com um agente de halogenação submetendo o derivada de grupo halo formado a uma reacção com metóxido de carbono num álcool em presença de um catalisador de paládio para proporcionar o éster correspondente, em que qualquer dos radicais Ri ou Rs representa o grupo COOR; se efectuar a hidrólise dos éster para proporcionar o ácido em que o radical Ri representa o grupo COOHj e depois se fazer reagir o éster com amónia ou com uma alqui1-amina em que o radical R* representa um grupo CONH^, CONHR ou CON (Rijas e final mente se desidratar a amida insubstituída para proporcionar os compostos em que o radical R* representa o grupo ciano. - 2ã — rei vindicação 1 Processo caracterizado pelo de acordo facto de o com a agente que 26 •facilita a resolução ser o i soei anato de — meti 1 “bens i lo. - 3ã - Processo de acordo com a rei vindieaçSo 1 caracteri zado pelo -facto de o derivado de tienopirano obtida ser (--) -trans-S,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5--di meti1-2-nitro—7-(2-OKopi peri di η-ί-i1)-7H-ti enoC3,2b 3 pirano. do pedido 1990, sob o A requerente reivindica a prioridade norte—americano apresentado em 23. de Dezembro de número de série 633,695» Lisboa, 20 de Dezembro de 1993.»

   ·)£· í