TW214551B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TW214551B TW214551B TW081100486A TW81100486A TW214551B TW 214551 B TW214551 B TW 214551B TW 081100486 A TW081100486 A TW 081100486A TW 81100486 A TW81100486 A TW 81100486A TW 214551 B TW214551 B TW 214551B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- ministry
- group
- solution
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
五、發明説明(f) 本發明偽關於一種製備及分離具下式之對映上純新 穎噻嗯並Dtt喃衍生物的方法:
(請先IVJift背而之注意事項孙艰寫本頁) f 裝· 經浒部屮央桴準而β工消费合作社印51 其中1及^傺選自包括氫、硝基、氰基、鹵素(如溴、 氯、碘)、院醯基(c2 - c4 )、經取代烷醯基(c2 - c4 )〔其 中取代基為g素(如溴、氯、氟或碘)〕、苯甲酵基、 經取代苯甲醯基〔其中取代基為鹵素(如溴、氯、碘) 、 、. 、院基(C1-C4·)、院氣基(C1-C4)、__基—(〔2 _ C4·)、硝基 、氣基或三氟甲基、烷氣基(Ci-U)羰基、CHO、 COOH、 C 0 N H2、 C 0 N ( R ) 2 (其中 R 為烷基(Ci - C4 )〕、 N H C 0 R,其 中R為烷基(G - C4 )、烷氣基(h - C4 )、苯基或經取代苯 基〔其中取代基為鹵素(如溴、氮、碘)、低级烷基 (- C4 )、低级烷氧基(G - C4 )、硝基、氰基、三氟甲基 或低级烷醇基(C2 - C4 )〕;烷氣基(G - C4 )、羰基、C Η 0 訂 線. 本紙張尺度边用中01 S家ii準(CNS)TM規tM210x29’i公龙) 214551 A 6 Π 6 經濟部屮央櫺準而A工消仲合作社印製 五、發明説明(7) 、(:OOH、CONH2、CON(R)2 ,其中 R 為烷基(Ci-C4);以 及NHCOR,其中R為烷基(C1-C4);但Ri及Rs中至少一個 不為氣; ^3及[14偽選自包括氫、羥基、烷醯基((:2-(:5)、經取代 烷醯基C其中取代基為CN或CF3〕、低级烷基(G-C4)、 環烷基(C3 -C6 )、環烷基羰基(C3 -C6 )、Btt啶基羰基、苯 甲醯基、經取代苯甲醯基〔其中取代基為鹵素(如溴、 氯、_)、低级院基(C1-C4)、低级院氧基(Cl_C4)、低 级醯基(C2-C4)、三氟甲基、硝基、氰基、RCONH〔其中 R為烷基(Ct-U)〕或feiUH—起可形成一雜環(如吡咯 、吡咯烷或脈啶環)或具3 - 9磺原子且由一或多個雜 原子所組成之内醯胺(如吡啶酮、吡唼酮、吡咯烷酮、 甘胺酸酐、異吲_酮或哌啶酮)或具3至9磺原子之經 取代内醯胺〔其中取代基為羥基、低级烷氣基(Ci-C4) 、低级烷醯基(C2 -C4 )、鹵素(如溴、氯碘)、低级 烷基(C! - C4 )、硝基、氰基或三氟甲基〕; Rs為羥基、烷氣基(G-C6)、烷醯氣基(C2-C7)、苯甲· 氣基、經取代苯甲醯氧基〔其中取代基為鹵素(如溴、 氣、碘)、低级烷基(h - C4 )、低级烷氣基(G - C4 )、低 级烷醯基(C2-C4)、硝基、氡基或三氟甲基〕;且 Re及為氫或烷基(G-C4)及一起形成一具5至8磺原 子之環。 (請先間-背而之注意事項#项寫本頁) 本紙尺度逍用中困S家橒準(CNS)T4規格(210x297公诞) 214551 Λ β Β 6 經濟部屮央榀準而β工消仲合作社印製 五、發明説明(>) 該經取代噻噍並吡喃衍生物為平滑肌緊張之鬆弛劑 且因此可用於血管組織以治療高血壓疾病、&痛,用於 心臓保護及其他持擻為弱區域灌流之血管疾病(如雷諾 氏病)。其他可能之用途包括支氣管擴大、子宮鬆弛、 腸蠕動疾病、禿頭、氣喘及治療不交合現象。 先前技藝之描述 為本發明標的物之噻噍並吡喃衍生物及其製法偽掲 示並請求於1989年9月6曰提出申請之美國專利申請第 401, 628號中。此等於401 ,628號美國申請案中之掲示列 為本案之參考。 本發明之詳細說明 本發明之噻嗶並吡喃衍生物偽以外消旋混合物製得 。業經測定,於該混合物中較具活性之異構物為(_)對 映體。雖少量之較具活性對映體業經不對稱HP LC技術製 得,在本發明以前,並無任何可製得足夠量對映上纯的 噻嚕並吡喃衍生物的方法掲示出。 技Μ中已知,藉由將外消旋混合物與對映上純酸衍 生物反應形成一可經物理方法分離之非對映立體異構混 合物之方法來離析醇之外消旋混合物。或者,可將此案 外消旋醇與酐(如酞酸酐)反應而得非對映立體異構酯 -酸,其可與光學活性胺反應而形成非對映立體異構鹽 ,然後可藉由物理方法分離該鹽。於後項方法中,在分 (請先閱請背而之注意事項再艰寫本頁) 本姝尺度逍用中a Η家ii準(CNS) 4規格(2]0χ297公龙) 214551 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準而cs:工消伢合作社印5i 五、發明説明(少) 離後,偽以鹼(如氫氣化納或鉀)處理而將所分離之非 對映立體異構酯皂化,如此單離出該醇之純對映體[Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th Edition, Longman Grongman Group Ltd., England (1978), pp. 575-589]。此離析醇類之標準途徑無法應 用於本發明之具收回電子基作為噻盼環上之取代基(Ri R2 )的噻喟並吡喃衍生物上,此係由於經取代噻噍並毗 喃衍生物之不可預期的不穩定性之故。 本發明製備對映上纯噻嘹並毗喃衍生物之方法傜以 圖1加以舉例說明,其中,1U、R2、Ra及1U定義如前且 Μ偽選自包括-NHCH(CH3)Ph 、蓋氧基、蓋基、(CIU0) (CF3)苯基及莰基。如圖1所示,外消旋5, 6 -二氫-6-羥 基-5 , 5 -二取代-7 -(取代)噻噍並吡喃(1)傜以不對稱 助離析劑(如(-)ct -甲基苄基暑!酸81、,2氧基乙酸、 蓋基氯甲酸酯、甲氣基α-三氟甲基苯基乙酸及莰烷酸 氯化物)加以處理而形成相應之胺基甲酸酯或酯(22 ,26) 。該反應一般偽於惰性溶劑(如苯、甲苯、二甲苯或THF) 中進行。較佳地使用催化量之2-N,H -二甲基胺基乙醇於 此步驟中。(+ )非對映立體異構物(2b)偽藉由於適當溶 劑(如乙酸乙酯、戊烷醇或乙酸乙酯與戊烷之混合物) 中分步结晶而加以分離。將來自再结晶之濾液管柱層析 可得較高産量2 b ( + )並得另一異構物2 a (-)。 (請先n/Jilt背而之注意事項Λ-項寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙5k尺度边用中8 S家榀準規格(210x29/公;¢) 214551 Λ 6 Π 6 五、發明説明(<)
R
P
4a (-) 4a (+)
R, (請先閱讀背而之注意事項洱项转.本頁) 裝· 訂 線· 經濟部屮央楛準而只工消t合作杜印製 然後將每一異構物之胺基甲酸酯或酯,較佳地使用 鹼性條件(如於乙醇中之乙醇鈉)製解,而得纯對映體 30·(-)及3b( + )。將3a(-)或3b( + )與適當親電子試劑(如 溴、硝酸、乙醛氯及乙酸酐)反應可得本發明之對映上 纯經取代噻喝並吡喃醇衍注物。經取代_嗯並吡喃衍生 物偽根據美國專利申請第 4 0 1 , 6 2 8號(於本文中列為參 !^紙5良尺度边用中8«家標準(〇^)〒4規格(21以297公;«:) 經沭部屮央梂準而只工消仲合作社印ft,,4 Λ 6 η 6 五、發明説明(b) 考)所掲示及描逑之步驟加以製備。 企圖直接以助離析劑(如g基氛甲酸酯、蓋氣基乙 酸、Masher鹽、(-)-α-莰烷酸氯化物、豬胰脂酶或豬 肝酯酶)離析外消旋經取代噻嗯並nit喃衍生物並無法成 功。而將外消旋經取代噻嗶並吡喃醇以(-)-α -甲基苄 基異氰酸酯加以處理可得非對映立體異構胺基甲酸酯, 其藉由管柱層析即可分離。然而,所有企圖水解該胺基 甲酸酯之方法均導致分解。而噻嗯環上之收回電子基則 可在分子之反應性及穩定性上産生相當不可預期之改變 。尤其,該經取代噻嗯並吡喃衍生物對鹼性條件敏感且 甚至在放置於有機溶劑(如二氯甲烷)中時仍缓慢地分 解。由於經取代噻嚕並吡喃衍生物之不可預期的化學不 穩定性,傳統離析外消旋混合物之途徑對製備本發明之 纯對映衍生物而言為不可行。 於以下實例中,傺以(-)反式-5,6 -二氫-6-羥基-5, 5-二甲基-2-硝基- 7- (2-氧代眤啶-卜基)-7Η-噻嗯並[3, 3-b)吡喃之製備為例說明本發明之離析方法,但該方法 可通用於所有圖1所示化合物。該等實例更進一步地詳 細描述本發明,其意在舉例說明而非限制本發明。 進行本發明之較佳椹式 熔點之測定偽於T h 〇 m a s Η ο 〇 v e r毛細熔點装置中加以進 行且無需校正。所有化合物之光譜(I R、 W H M R、M S )與 本紙張尺度边用中S S家楳準(CNS) TM規格(210x297公没) (請先閲讀背而之注意事項朴填寫本頁) 裝· 線‘ Λ 6 Β6 五、發明説明(·7) 其所指定之結構相符且經薄層層析分析為均勻的。1H NMR 偽於B r u c k e r W P - 1 Ο 0 F T或G E Q E - 3 Ο 0分光計中加以測定 。MS傺於Finnigan Mat 8230中,應用解吸化學離子化 技術,加以測定。急驟層析及中壓層析傺使用矽膠6 0 , 2 3 0 - 4 0 0 網目。 (請先閱讀背而之注意事項再碭寫本頁) 經濟部屮央榀準而A工消费合作社印製 -9 本紙尺度逍用中Β ffl家烊準(CHS) Ή規格(210X297公;«:) 經濟部屮央梂準而工消奸合作社印製 Λ 6 It 6 五、發明説明(8 ) 蓄例1 3 -甲氧基- 2- (3 -甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基)噻盼 將一於二氯甲烷(50毫升)中含3 -甲氧基噻盼(21.3 克,0.187莫耳)[S. Gronowitz, Arkiv. Keni·, 1958, 1 2 , 2 3 9 ]之溶液缓慢地於0 — 5 C下加入於一於二氯甲烷 ( 3 5 0毫升)中含3-二甲基丙烯醯氯(22毫升,0.1 9莫 耳)及氯化錫(IV )( 2 3毫升,0 . 1 9莫耳)之溶液中。於在 0 — 5 °C下再攪拌1小時後,將溶液傾入冰水(1升)
中。將有機層加以分離,以水加以沖洗並以硫酸鎂加以 乾燥。於真空下蒸發掉溶劑。將殘留油經急驟層析(二 氯甲烷)加以純化,得産物2 9 · 6克(8 1 % ):熔點4 9 - 5 1 °C ;I i? ( K B r ) : 1 6 7 1 , 1 6 2 8 及 1 4 3 0 公分-1 ; M S : m / z 1 9 7 (MH+); *H NMR (CDC 13 ) : δ 1.98 (d, J = 1.2Hz, 3H), 2.23 (d , J =1 . 1, 1H z , 3 H) , 3.98 ( s , 3 H) , 6.85 (d , J = 5 . 5 Hz, 1 H ) , 6.89 ( dd , J = 1 . 1 H.z , , J = 1 . 2 Hz, 1H)S 7. 4 7 ( d , J = 5. 5Hz , 1 H) 〇 對 C1D H 12 02 S 之理論分析值:C , 6 1 , 2 0 ; H , 6 . 1 6 ; S , 1 6 . 3 4 〇 實測值:C , 6 1 · 1 9 ; H , 6 · 1 7 ; 2 , 1 6 · 3 1。 3 -羥基-2 - ( 3 -甲基-1 -氧代-2 - 丁烯-1 -基)噻吩 ' 將三氣化硼之溶液(於二氮甲烷中1.0M, 800毫升, 〇 . 8 0莫耳)於-1 (TC至5 下缓慢地加入於一於二氯甲烷 -1 0 - 本紙尺度逍用中0181家標準叩5)〒4規格(21以297公;«:) (請先閲讀背而之注意节項再项寫本頁) 裝· 線. Λ 6 Π6 經济部屮央榀準,^Α工消"合作社印3i 五、發明説明(1) (4 〇 〇毫升)中含3- 甲氧 基 -2- (3-甲基 -1 -氣代 -2 -丁烯-1- 基 )噻吩(52 . 3克 ,〇 . 2 7 莫 耳)之溶 液 中0 所 得溶 液於 -5 °C下再攪拌1 . 5小時。 缓慢地將冰水加入 並 一面 快速 攪 拌。將有機 層分離出, 以硫酸鈉加以乾燥 並 經由 一矽 膠 墊加以洗提 〇 將溶 劑 於 真空中蒸 發 掉並將3 ί得油於 -7 〇υ下自己烷中 加以 結 晶 ,得産物 4 0 •。克(82% ), 為 臾 色固體:熔 點 3 2 - 3 3 °C ;IR ( K Br ):1 6 4 1 , 15 8 1 及 15 4 1 公 分-1 MS : m / z 1 83 (ΜΗ+ ); 屮NMR (C DC13 ) : δ 2 . 0 0 (d 1 J =1.1 Hz > 3Η), 2 . 3 0 (d , J = 1.0 Hz , 3H), 6.25 (Π , 1 Η) , 6.75 Cd, j = 5 . 3H 2 , 1H) , 7.37 (d ,j = 5.3 Hz f 1H)J^1 2 . 1 4 (s ,與 D 2 〇交換 I 1H)。 對C9 H 10 02 S之理論分析值:C , 5 9 .32; Η , 5.5 4 ; S , 1 7 . 5 0 〇 實測值: C, 59.35 ; Η ,5.51; S, 17.6 2。 5 , 6 -二氮-5,5 -二 甲基 -7 Η- 噻嘹並[3 ,2 -b ] Bit 喃 -7 - _ 將一於甲 苯( 4 0 0毫升)中含3-羥 基. -2-(3 _甲基- 1-氣 代 -丁稀-I- 基)噻吩 (3 9 . 0克,0.2 14 莫耳) 及 >iy, [ rrt -tjh 對-甲本 磺 酸(3 . 5克, 18毫莫耳) 之 溶液加熱 至 回流達3 • 5天 之久 〇 將所得溶液 以飽和石i 琴酸氫納水溶液加以沖 洗 並以 硫酸 鈉 加以乾燥 。 將 溶劑 於 真 空中蒸發 掉 ,得 棕 色油 産物 3 8 .6 2克(9 9% )〇 將一 部 份 油産物經 於 K u g e 1 Γ 0 hr烘 箱中 -11- (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝.
,1T 線* 本紙5良尺度逍用中B1H家樣毕ΚΝ5)Ή規格(210x297公;《;) Λ 6 η 6 五、發明説明(κ) ,在1 4 5至1 5 5 ΊΟ、G . 3 5毫米汞柱下,蒸餾而加以純化以 進行分析,得琥珀色油産物:I R (牛油):2 9 7 9 , 1 6 6 4 , 15 3 0 及1 4 4 2公分4 ; MS : m/ Z 18 3 (MH+ );ΧΗ NMR (C DC 13 ) * δ 1 . 5 1 ( S , 6 Η ); 2 .6 7 ( s , 2Η ); 6 . 6 7 (d » J= 5 .4 Hz > 1H)及 7 . 6 0 (d, j =5 .4 Η ζ , 1Η) 0 對c9 Η 1〇 〇2 S 之理 論 分 析 值 C , 5 9 . 3 2; Η , 5 · 54 S , 1 7.69 0 實測 值 C , 5 9.3 9 ; Η 5 . 5 3 ; S, 1 7 . 6 7 〇 5 , 6 - 二氮 -7 - 羥 基-5, 5 - 二 甲 基 -7 H- 噻 嗯 並[3 , 2 -b]紕 喃 將氫 硼 化 m (0.97 克 y 2 5 .5 毫 莫 耳 )加入於- -於 乙 醇 (5 0毫升) 中 含 5 , 6 -二氣- 5 , 5 - 二 甲 基 -7 Η- 噻嗶並 [3, 2 - b] 吡 喃 -7 - 酮 ( 3 . 1克,1 7 . 〇毫莫耳) 之溶液中,之後 於 室 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝. 訂- 溫下攪拌2小時。額外加入0.97克氫硼化鈉並將混合物 攪拌16小時。將混合物傾入水中並以二氯甲烷加以萃取 。將二氯甲烷溶液以水加以沖洗(5次)並以硫酸鎂加以 乾燥。將溶劑於真空中加以蒸發,得産物2 · 9 6克(9 5 % ) 線. 經濟部屮央標準局只工消奸合作社印製 > 為 棕色 油: I R ( 牛相 j) : 3 3 73 , 2 9 7 6 ♦ 15 61及 1400 公 分 _1 ; MS : m / z 1 85 (MH+ ) 屮 NMR ( C DC 13 ) : δ 1 . 3 4 (s , 3H ); 1 • 45 (S > 3H) ; 1 .8 7 (Π3 » 1H), 1.94 (d t J = 7 • 0 H z , 1 H, 與 d2 〇交換),2 .1 6 (m t 1H), 4.88 (m I 1H) ,6 . 5 7 (d, J = 5 . 4 Hz 1H), 7 .1 3 (d ,J = 5 . 4 Hz ) 1H), 。該 油 不 經 進- -步 纯 化 卽可 用 於 下 一 步驟 0 -12- 本紙張尺度边用中困國家標準(CNS)IM規格(210X297公;¢) A 6 II 6 五、發明説明(") 5 , 5-二 甲基-5H -嗟嗯並 [3,2 -b ]毗喃 將 一含 5 , 6 -二氫-7 -羥基-5 , 5-二甲 基-7 Η - 噻 嗯並 [3 ,2- :b ]吡喃i :1 · 3克 ,7 . 0 S毫莫耳) 、對一甲 苯 磺酸 (0 .11克,0.5 8毫莫耳 )及磨碎之分子篩(1.3克)之 混合 物 於- 5 °C下攪 拌1 . 5小 時。 將混合物以 1 . 0 Ν氫氧 化 鈉水 溶 液加 以冲洗並以硫酸 鎂加 以乾燥。將 溶劑於真 空 中蒸 發 掉, 得産物1 • 1 7克(9 9¾) ’ 為红色油: I R (牛油 ): :2 9 7 9 15 0' 4 及 153 1公分- 1 ; MS : m/z 167 (ΜΗ+ ); 屮 NMR (C D C 13 ):5 1 .45 (s , 6 Η) ;5.27 (d , J = 9 . 8 Η :z, 1H) 6 . 3 0 (d, J = 9 . 8 Hz, 1 Η), 6.60 (d , J =5.3 Hz, 1 H)及 6 . 9 9 (d, J = 5 . 3 Hz, 1 Η) 0 該油不經進 一步纯化 即 可用 於 下一 •步驟。 (請先間讀背而之注意事項典填寫本頁) 6 -溴 _ 7 -羥基 _ 5 , 6 -二氫 _ 5 , 5-二甲基-7H-噻嘹並[3 , 2-b] 喃 Dtt 克 a 9 硬 2亞 1X 甲 胺二 亞於 醯一 珀於 琥入 溴加 H-地 將份 部 逐 mT巾^ - 室 - 於,5 ) 5 耳含 冥中毫Μ 5 .升 2 毫 經濟部中央榣準局只工消伢合作社印驭 水溫 及室 丨於 液 溶 得 5 所 6 將 克。 5 J 9 中 ο液 (1溶 喃之 ]0耳 -b莫 2’毫 3 5 η · 9 並 8 暍 , 噻升 Η 毫 5 6 一 · 基(1 耳 莫 毫 時將 小 〇 6 J 1 中 拌烷 攪 甲 下氯 水 冰 入 傾 後 之 中 Νί/ 升 毫 5 /fv 洗 中 './1 以 加 水 以 液 溶 烷 甲 氣 萃次 二 以 入並 本紙张尺度边用中围國家標毕(CNS) 規格(210x297公:it) 214551 Λ 6 Π 6 五、發明説明(丨/) 硫 酸 納 加 以 乾 燥 〇 將 溶 劑 於真 空 中 蒸 發 掉並 將 殘 留 物 經 急 驟 層 析 ( 二 氯 甲 院 ) 加 以纯 化 得 産 物11 .5 克 (6 696 ) > 為 掠 色 油 此 油 對 埶 不 穩定 且 於 室 溫 下在 數 小 時 内 即 分 解 : iH NMR (C DC 13 ): δ 1 .4 4 (S 9 3H), 1 .6 0 (S » 3H), 2 .5 6 ( d, J =4 Η Z , 1Η , 與D 2 0交換) > 4 .1 0 (d J = 7 Hz 9 1H), 4 .9 8 (dd , J = 4 Η ζ J = 7 Hz , 1 Η ), 6 .5 6 (d 1 J = 5 Hz 9 1H), 7 .1 6 (d, j = 5 Hz j 1H) 〇 該 油 不 經 進 一 步 純 化 即 可 用 於 下 — 步驟 〇 5 , 6 ~ 二 氫 -6 - 羥 基 -5 ,5 -二甲基- 7 - ( 2 -氣代脈啶- 1 - 基 )- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經试部屮央根準^A工消仲合作社印^ 7H -噻嗯並[3,2-b]吡喃(1) 將氫化納(S 0 %於油中,0 . 2 5克,6 · 3毫莫耳)於0 t 加入於一於Ν,Ν -二甲基甲醯胺(25毫升)中含6 -溴-7 -羥 基-5, 6 -二氫-5,5-二甲基- 7Η —噻喟並[3,2-b]吡喃(1.5 克.,5 . 7毫莫耳)之溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌 2小時。將d -戊内醯胺(1.7克,17.1毫莫耳)加入於該、 ·. 溶液中,接著加入氫化鈉(6 0 %於油中,0 . 7 5克,1 8 . 8 毫莫耳),繼續於室溫下攪拌4天。將溶液傾入冰水 (500毫升)中並以二氯甲烷加以萃取。將二氯甲烷溶液 以水加以沖洗(5次)並以硫酸鈉加以乾燥。於真空中 蒸發掉溶劑,將所得固體於乙醚中加以碾製,得産物 0.68 克(43%):熔點 151— 152 °C; IR (KBr): 3195, 本紙張尺度边用中國國家樣準(CNS)<tM規格(210X297公龙) Λ (5 Β 6 五、發明説明(丨>) 16 10 及1 5 6 G 1公分〃 * MS : ID / Z 282 (MH+ ); ln NMR (C DC 13 ) :δ 1 . 2 9 (S ,3H) , 1 .49 (s, 3H) ,1 . 8 1 (in , 4H), 2 .5 3(1 :,J =6 . 5 Hz , 2H), 3.1 5 (B , 1 H), 3.24 (m 1H), 3 . 68 (d, J = 5.0 Hz, 1H , 與 d2 0交 換), 3 . 7 9 (dd ,J = 5 . 0Hz ,J = 9.1 Hz , 1H, 簡化為 d , J =9 . 1 H z 與 D 2 〇交換 ), 5 . 8 4 (d, J = 9 . 1 Hz ,1H), 6.57 (d , J = 5 . 4 Hz ,1H)及 7 . 11 (d, J = 5 .4 H z,1H)。 對 Ct4 Η 19 N〇3 S3 理 論分 析值 :C, 59.76; H , 6.81; N , 4 .9 8 ; s, ,11 .40 0 實 測 值 :C, 5 9 .8 5 ; H ,7 . 0 5; N , 5.11 ;s, (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 1 1 . 2 6 〇 奮例2 反式- 5,6-二氫- 6-α -甲基苄基胺基甲醯-5, 5-二甲基- 7-(2-氣代脈啶-1-基)-7Η-噻噍並[3,2-b]吡喃(2a及2b) .、 \ 苯 經濟部屮央標準而员工消赀合作社印31 a 甲 - ο /IV 水 i 中 及 無 } 液 於耳溶 一 莫之 於毫> 入6. Π 6 力-4 醇 - 乙克 7 基-1*5 胺13克 5 甲 · 1 B 二 酯 酸 氮 之申異 量 } 基 化升苄 催毫基 將00甲 物 合 化. 含 中 耳 莫 毫 物 産 拌體 S固0% . 2 下半 彳 流一克 回得08 於 ,4 物發得 合蒸 , 混以晶 得加結 所中步 將空分 溫 室Ac, o b 至 t 2 ψ Ε 旨 纽 δ 自 冷 酸 -J 甲 天 Μ 基 胺 戊 為 一了Λ ^ ® K ^ fe Μ院自 本紙張尺度边用中困因家樣準CNS 規格210x297公龙) Λ 6 Η 6 五、發明説明(\4 體; 熔點 1 6 2-16 4 °C I · [a ]h° ( C H C 13 )= -16 .5 5 ; »H NMR (C D C 13 ): δ 1.3 4 (S ,3H ),1. 44 ( s , 3Η) * 1.46 (d, J = 2 . 3 Hz t 3H), 1 .6 3 - 1 . 5 0 ( m ,4H), 2.0 7 (D1, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 3 . 0 1 (m, 1H) ,3 · 10 (in » 1 H), 4 . 7 7 (π . 1H), c 1.02 (d » J = 3 . 1 H z , 1H), 5 . 2 5 (d ,J = 1 · 6 Hz 1H), 6 . 0 6 (d , J = 3 . 2 Hz ,1H) ,6 . 55 (d, J =1 . 8H z » 1H), 7 . 0 9 - 7.07 (dd ,J = 1 . 8H z,1 Η), 7 . 3 7 -7.2 2 (m, 5 Η) 0 於矽 膠 上行 MPL C 層析 (5 %特 丁基甲 基 m / 二 氯 甲烷 )得 3 . 3S克 (1 6 . 8¾) 2 b及5 _ 3 2克(2 7 X) 2 a ;熔 點 16 2- 1 7 4 °C ; [ a ] S (2 0 i D) (C D C b )= -64. 4 ° ;*H KMR (C D C 13 δ 1 .3 2 (s,3 H), 1 .37 (S , 3H), 1 . 4 8 (d ,J = 2 . 3Hz, 3Η), 1 . 8 0 (u , 4H), 2.4 7 (π ,2H), 3.1 5 (π , 1 H), 3.32 (π, 1H), 4 . 8 0 (m , 1H) ,5 . 05 (d , J = 3.1 Hz ) 1Η), 5 . 1 8 (d , J = 2 . 4Hz, 1H) ,6 . 0 9 (d , J = 3.1 H z > 1H), 6 . 5 6 (d, J = 1 . 8 H z , 1H) ,7 - 12 - 7 . 1 0 (dd , J = 1 . 8Hz, 1H), 7 . 2 6 -7.3 8 (m ,5H) 〇 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部+央標準局A工消费合作社印製 例 奮
本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)TM規格(210x297公;¢) 經试部屮央榀準,^Α工消奸合作杜印^ Λ 6 η 6 五、發明説明(if) 將一含乙醇鈉乙醇溶液(ο . 6克鈉,於6 0毫升乙醇 中)及2b (7.15克,25.4毫奠耳)之溶液加熱至回流達 30分鐘。於減低壓力下除去乙醇並以1N氫氣酸中和過量 之鹼。以二氯甲烷萃取混合水溶液(3X50毫升)。將合併 之二氯甲烷萃出物以硫酸鎂加以乾燥並於真空中加以蒸 發,得一半固體産物。自£丨0^\(:/己烷中再結晶,得3.22 克(S 9 % ) 3 b ;熔點 1 7 5 - 1 7 7 °C ; [ a H? ( C H C 13 ) = + 7 3 . 2 0 ;!H N M R ( C D C 13 ) : ό' 1.29 ( s , 3 Η ) , 1.49 ( s , 3 Η ), 1.87-1.81 (m, 4H), 2.5 5 - 2.0 5 (m , 2H), 3.13-3.0? (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.68 (d, J=1.7Hz, 1H) ,3.83-3.70 (dd, J=3.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J=3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.13-7.11 (dd, J=1.8
Hz, lH)〇 MS: m/2 282 (MH+)〇 如前所述,以乙醇鈉乙醇溶液處理胺基甲酸酯2a (7 · Q 克,1 6 . 3 毫莫耳),得 2 . 7 7 克(6 0 % ) 3 a ;熔點175-1 7 7 ^ ; [ a ] E° ( C H C 13 ) = - 8 4 . 5 ° ; 'Η N M R ( C D C 13 ) : 5 1.29 (s, 3Η), 1.49 (s, 3Η), 1.87-1.76 (m, 4Η), 2.52 (π, 2Η), 3.14-3.08 (πι , 1Η), 3.2 9 - 3.2 5 (m , 1H), 3.78 (m, 2H), 5.84 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.56 (d , J = 1.8 Hz, 1H), 7.13-7.11 (dd, J = 1.8Hz, 1H) „ MS: m/z 282 (MH+), -17- 本紙張尺度边用中困ffl家標準(CNS) 規岱(2】0χ297公¢) (請先閲讀背而之注意事項#蜞窍本頁) 裝- 線< A 6 It 6 經濟部中央榣準局只工消你合作社印^ 五、發明説明(M) 實例4 ⑴及(-) -反式- 5, 6 _ 二氫 -6 _羥基- 5,5- 二 甲基-2 _硝基- 7- (2 -氣代哌啶- 1 - 基 )-7 Η -瞎嗯並[ 3,2- b] 吡喃(4 a茂4 b) 將硝 酸 ( 4 . 5毫升,9 0重量 ί溶液) 加入於- -於乙 酸 (4 0毫升)中 含 3 b (2.9 4克,1 0 . 4毫莫耳)之經冷卻 ( 0 °c ) 溶 液 中 Ο 將 所得 黃 色溶 液 溫至 室 溫超過 2小 時 > 之 後傾 入 冰 水 中 並 以二 氯 甲烷 加 以萃 取 (2 X 5 0毫升) Ο 將 合 併之 二 氯 甲 院 萃 出物 以 硫酸 m 加以 乾 燥,於 真空 中 加 以 蒸發 並 經 由 於 δ夕 膠上 行 HP L C 層 析( 二 氯甲院 :乙 m ; 甲 醇; 9 0 9 : 1 ) 加以 纯 化。 將 黃色 固 體自甲 醇/ 乙 醚 中 再結 晶 9 得 1 . 5 克(44% )4 b , 為黃色固體;熔點1 6 0 -1 6 2 °c ; [ a uc 1 ( CH C 13 )=- 5 3.8 〇 ;1\\ HMR (CD Cl3 ) :δ 1 . 3 2 (S , 3H) t 1 * 5 1 (5 , 3 Η), 1 . 8 9 ( in , 4H), 2.52 (ID » 2H), 3 .2 1 (s t 2Η), 3 .86- 3 . 81 (dd ,J = 3 . 2 Η ζ , 1H), 3 . 9 8 (d J = 2 . 1 Η ζ , 1 Η), 5 . 86 (d , J = 3 . 2 Hz , 1Η) 7 . 3 9 ( s , 1 Η) 0 MS : m / ζ 3 2 7 (MH+ ) 〇 對Cw H18 N2 0 S之 理論 分 析值 • C , 5 1 . 5 2; Η , 5 . 5 6 ;N , 8 .5 8〇 實測 值 = C, 5 1 . 4 4; Η , 5.3 9 ; Ν , 8 . 4 0 〇 將化 合 物 3 a (2 .7 7克, 9 • 6毫 莫 耳)如前述般加以硝 化 » 得1 . 4 5 克 (4 7¾) 4 a ,為— -黃色固體; ;熔點158 -16 0 °c 18 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙張尺度边用中S®家樣準(CNS)甲4規格(210X2974;«:) A 6 Π 6 五、發明説明(1) · ;[a ]la ( C H C 13 ) = + 4 1 . 6 ; lW NMR (CDC13):5 1.32 (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.9 3 - 1.7 5 (π , 4H), 2.52 (π, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.86-3.81 (dd, J=3.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.86 (d, J=3.1Hz, 1 H ),7 . 3 9 ( s,1 H )。 M S : π / z 3 2 7 ( Μ H+ )。 對Cw H 18 N2 0 S之理論分析值:C,5 1,5 2 ; H , 5.56; N, 8.58。 實測值:C,5 1 . 6 8 ; H , 5 . 7 2 ; H,8 · 1 9。 步驟 1 反式- 7- (5 -氮戊醯胺基)-5, 6 -二氫-6-羥基-5,5-二甲基 -7H-瞎頃並[3,4-b]啦喃 將5-氯戊S氯(2. 04毫升,15. 8毫莫耳)於Ot:下逐 滴加入於一於二氯甲烷(50毫升)中含20(R3R4N = NH2, 14)(3.0克,15.1毫莫耳)及三乙胺(6.3毫升,45.2毫 莫耳)之溶液中。將溶液於Q °C下攪拌1小時。將溶液 、 ‘· 傾入一矽膠管柱中並將産物經急驟層析,使用3%於二 氯甲烷中之甲醇為洗提液,加以純化,得琥珀色油狀之 産物 4.83克(100¾) ; IR(KBr): 3294, 1645, 1561,1541 經济部中央#準局β工消价合作社印ft,l4 及 1453 公分-1 ; WORCCDCbhS 1.27 (s , 3H) , 1.46 (s, 3H), 1.6 8 - 1 . 9 6 (π, 4Η), 2.2 5 - 2.4 6 (m , 2Η), 3.4 8 - 3.7 0 (m, 3Η), 4.60 (bs, 1H), 4.97 (π , 1H), -1 9 - 本紙張尺度边用中困困家樣準(CHS) T4規饴(210x297公龙) Λ 6 Β 6 五、發明説明(/(f) 6.20 (bd, 1Η) , 6.36 (d, J = 3 Hz, 1H)S 7.08 (dd , J = 1 Hz , J = 3 Hz, 1 H) 〇 步匾2 反式-5,6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7- (2-氣代哌啶-卜 基)-7H -噻嗶並[3,4-b]吡喃 將氫化鈉(60%於礦物油中,0.634克,15. 8毫莫耳) 於〇°C下加入於一於DMF(50毫升)中含反式- 7- (5 -氮戊醛 胺基)—5 ,6 -二氫-6 -羥基-5 ,5 -二甲基- 7H-噻喟並 [3 , 4 - b】毗喃(4 . 8,克1 5 · 1毫莫耳)之溶液中並於0 °C下 攪拌2小時。將該溶液傾入水(2 5 0毫升)中並以二氯甲 烷加以萃取。將有機相以水沖洗數次,之後加入一 δ夕膠 管柱中。將産物經急驟層析,使用3%於二氯甲烷中之 甲醇為洗提液,加以纯化,得一固髏,將其於乙醚中加 以碾製,得無色固體之産物2 . 9 2克(6 9 % );熔點1 7 1 - 1 7 2 °C ; IR(KBr): 3430, 2973, 1613, 1563 及 1488 公分-1 ;MS : m/z 2 8 2 ( Η H+ ) ; Η M R ( C D C 13 ) : δ 1.27 ( s , 3 Η), (請先閱請背而之注意事項洱堝窍本頁) 裝. 線-
經濟部屮央標準而CX工消赀合作社印M
W /IK 與 換 交 本紙尺度逍用中a國家標準(CNS)甲<1規格(210X297公龙) Λ 6 Π 6 五、發明説明(〇) 5 8 3 ( d d,J = 1 . 4 Η ζ,J = 1 0 . 1 Η ζ,1 Η ) , 6 . 3 6 ( d , J = 3 . 4
Hz, 1Η)及 6.86 (dd, J=1.4 Hz, J=3.4 Ηζ, 1Η)。 對 Cw Η 13 N 03 S 之理論分析值:C , 5 9 · 7 S ; H , 6 . 8 1 ; K , 4.98, S , 1 1 . 4 0 〇 實測值:C,5 9 · 7 9 ; H , 6 . 8 4 ; N , 4 · 8 7 , S,1 1 . 5 1。 it M 3 反式-7-胺基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7H-噻嗯並 [3,2-b]吡喃二苯甲醯-L-酒石酸鹽 將一含7-胺基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7H-噻嗯並[3 , 2 - b ] Btt喃(1 · 7 3克,’ 9 . 6 9毫莫耳)之溶液以二 苯甲醯-L-酒石酸(3.3克,8. 69毫莫耳)加以處理並於室 溫JS拌30分鐘。將混合物於真空中濃縮並自乙醇中再结 晶出,得1.8克(37%)反式-7 -胺基-5, δ -二氫-6 -羥基 -5,5-二甲基-711-噻嗯並[3,2-1)]吡喃二苯甲醯-1<-酒石 酸鹽:溶點 171-172C ; MS : n/z 2 0 0 (Μ Η+ ) ; α 。 =-84.1 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂· 享 酉 甲 經濟部中央梂準局Α工消费合作杜印Μ 5 V . : Η 2直^ > Η c N S 對.,實
值 析 分 論 m: 理 之 S Η Η Ν 本紙張尺度逍用中國Η家樣準(CNS)肀4規ΙΜ210Χ297公;it) 經术部屮央榀準而κχ工消奸合作社印5i Λ 6 η 6 五、發明説明(彳) 步盥4 反式-7-胺基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7H -噻嚕並.. [3,2-b]吡喃二苯甲醯-D-酒石酸鹽 將一含7 -胺基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7H-噻嗯並[3, 2-b]吡喃(1.73克,9. 69毫冥耳)以二苯甲醯 -D -酒石酸(3.3克,8.69毫莫耳)加以處理並於室溫下攪 拌30分鐘。將混合物於真空中濃縮並自乙醇中再結晶出 ,得2.1克(43¾)反式-7-胺基-5, 6 -二氫-6-羥基- 5,5-二甲基- 7H-噻嗯並[3,2-b]吡喃二苯甲酸-D-酒石酸鹽; 熔點 17S-177°C ; MS: m/z 200(MH+); a h° ' = + 75.8° (甲醇)。 對C H NO i〇 S之理論分析值:C, 53.17; Η, 4.88; N, 2.51〇 實測值:C , 5 8 . 1 4 ; H , 4 . 9 4 ; N, 2 · 5 8。 ·* \ 步驟 5 3 -甲氣基- 2- (3 -甲基-1-氣代-2-丁烯-1-基)噻吩(2) 將一於二氯甲烷(50毫升)中含3 -甲氧基噻吩(21.3 克,0 . 1 8 7 莫耳)[S . G r ο η 〇 w i t z , A r k i v · K e m i ., 1 9 5 8 , 1 2 , 2 3 9 ]之溶液於0 - 5它下缓慢地加入於一於二氯甲烷 ( 3 5 0毫升)中含3, 3-二甲基丙烯醛氯(22毫升,0.195莫 耳)及氯化錫(IV )( 2 3毫升,0 _ 1 9 5莫耳)之溶液中。於 -2 2 ~ 本紙張尺度边用中囷國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閲讀背而之注意事項一Φ填寫本頁) 裝- 線. Λ 6 Η 6 經试部中央標準局CX工消"合作社印^ 五、發明説明(W) 在 0- 5 t :下再搜抖 ί 1小 時 後, 將 溶 液 傾 入 冰 水 中( 1 升 ) 0 分 離 出 有 機 層 > 以 水 沖洗 之 並 以 硫 酸 m 乾 燥之 0 於 真 空 中 蒸 發 掉 溶 劑 〇 將 殘 留油 經 急 驟 層 析 t 使 ca —— 用一 氯 甲 院 為 洗 提 液 9 加 以 純 化 » 得29 • 6克 (8 1%)産物: 熔點4 ?- 5 1 °C I R (KBr) : 16 7 1 9 1 6 2 8 及 14 3 0公 分 -1 ί MS : H1 / Z 1 9 7 (MH+ ); NMR (C DC 13 ); δ 1 . 98 (d , J = 1 .2 Hz * 3H), 2 .2 3 (d 9 J = 1 . 1 Hz, 3H), 3 .9 8 (S > 3H), 6 .8 5 (d t J = 5 . 5 Hz f 1 Η ), 6 .89 (dd , j =1 .1 Hz J= 1 . 2H z , 1H)及 7 .4 7 (d t J = 5 . 5 Hz, 1H) 〇 對 ClQ H 12 02 S 之 理 論 分 析 值: C , 6 1 . 2 0 ; H , 6 .16; S 9 16 .3 4。 賁 測 值 C , 6 1 . 19 ; Η , 6.1 7 ; S 16 • 3 1 〇 3- 羥 基 -2 -(3- 甲 基 -1 -氣代- 2- 丁 烯 -1 -基)噻 吩 將 三 氯 化 硼 溶 液 ( 1 . 0 Η 於 二 氯 甲 院 中 > 800 毫 升 » 0 . 80 丨莫 耳 ) 於 -1 〇°C 至 5 °C下 缓 慢 地 加 入 於 一 於二 氯 甲 院 (4 0 0 丨毫 升 )中含3 -甲氧基-2 - ( 3 -甲基- 1 - 氧 代 -2-丁烯- 1 - 基 )噻吩(5 2 ! . 3 克 0 . 2 Ί 1莫耳 )之溶液中 Ο 將 所得 溶 液 於 -5 t:下再攪拌1 .5 丨小 時 〇缓 慢 地 將 冰 水 加 入 並一 面 快 速 加 以 m 拌 〇 將 有 機 層 分 離出 f 以 硫 酸 m 加 以 乾燥 並 透 過 一 矽 膠 墊 加 以 洗 提 〇 於 真空 中 將 溶 劑 蒸 發 掉 並將 所 得 油 g 己 烷 中 ♦ 於 -7 ot下加以结晶 » 得 4 0 1 . C >克 (82% )産 物 i 為 da: 臾 色 固 體 熔 點 3 ί ! - 3 3 °C ; I R (Κ :B r ); ί e :4 1 , 1 5 1 8 1 .及 -23- 本紙張尺度逍用中國®家標準(CNS) Ή規格(210x297公龙) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央1¾準而A工消货合作杜印製 Λ 6 __Π_6_五、發明説明(y〇 1541 公分-1; MS: 0/Z183 (MH+); w NMR (CDCb); δ 2.00 (d, J=l.lHz,3H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.75 (d, J=5.3 Hz, .1H), 7.37 (d, J=5.3 Hz, 1H)及 12,14 (s,與 D2 〇交換,1H)。 對 C9Hlo02S 之理論分析值:C,59.32; H, 5.54; S , 1 7 . 5 9 〇 實測值:C , 5 9 , 3 5 ; H , 5 . 5 1 ; S, 1 7 · 6 2。 5,6-二氣-5,5-二甲基-7}]-噻嗶並[3,2-13]吡喃-7-_ 將一於甲苯(400毫升)中含3 -羥基- 2- (3 -甲基-卜 氣代-2-丁烯-卜基)噻吩(39.0克,0.214莫耳)及對一甲 苯磺酸(3 · 5克,1 8毫莫耳)之溶液加熱至回流逹3 . 5天 。所得溶液以飽和碩酸氫鈉水溶胶加以沖洗並以硫酸鈉 加以乾燥。於真空中將溶劑蒸發掉,得棕色油3 8 . 6 2克 (9 9 % )。將一部份所得油绖於K u g e 1 r 〇 h r烘箱中,在1 4 5 至1 5 5 °C及〇 . 3 5毫米汞柱下蒸餾而加以純.年以進行分析 ,得琥珀色油之産物:I R (牛油):2 9 7 9 , 1 6 6 4, 1 5 3 0 及 1 4 4 2 公分-1 ; M S : π / z 1 8 3 ( M H+ ) ; W HMR ( C D C 13 ); δ 1.51 (s, 6H); 2.67 (s, 2H); 6.67 (d, J=5.4Hz, 1H)及 7.60 (d, J=5.4Hz, 1H)。 對 C3 H i〇 02 S 之理論分析值:C,59.32; H, 5.54; S , 1 7 . 6 9 〇 實測值:C, 59.39; H, 5.53 S , 17 . 6 7 〇 -2 4 _ (請先閲讀背而之注意事項再蜞窍本頁) 裝. 訂 線. 本紙張尺度逍用中a S ί榣準(CNS)甲4規格(210x29丫公龙) Λ 6 Η 6 五、發明説明(A) (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 5,6-二氫-7-羥基-5,5-二甲基-711-噻嗯並[3,2-1)]吡喃 將氫硼化鈉(0 . 9 7克,2 5 . 5毫莫耳)加入於一於乙醇 (50毫升)中含5,6-二氫-5,5-二甲基-711-噻嗯並[3,2-1)】 吡喃-7- _(3.1克,17.Q毫莫耳)之溶液中,並於室溫下 攪拌2小時。再加入0.97克氫硼化鈉並將混合物攪拌16 小時。將混合物傾入水中並以二氯甲烷加以萃取。將二 氯甲烷溶液以水加以冲洗(5次)並以硫酸鎂加以乾燥 。於真空中蒸發掉溶劑,得産物2 . 9 6克(9 5 % ),為棕 色油;I R (牛油):3 3 7 3 , 2 9 7 6, 1 5 6 1 ,及 1 4 0 0 公分 _1 ; MS: m/z 185 (Μ H+ ) ; 'H NMR (C D C 13 ) ; δ 1.34 ( s , 3 H) ;1.45 ( s , 3H) ; 1.87 〇,1 H) , 1,94 (d , J = 7 . 0 Hz, 1H ,與 D2 0交換),2.16 (m,1H),4.88 (m,1H), 6.57 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.4Hz, 1H)。該油不 經進一步纯化即可用於次一步驟。 5,5-二甲基-5?^-噻噍並[3,2-13]0比喃(6,方法為) 經濟部中央櫺準而CX工消设合作社印製 將一含5, 6-二氫-7-羥基-5 ,5-二甲基- 7H-噻嗯並 [3 , 2 - b ] Dtt喃(1 · 3克,7 . 0 6毫莫耳)、對-甲苯磺酸(0 · 1 1 克7 0.58毫莫耳)及磨碎之分子篩(1.3克)之混合物於- 5t: 下攪拌1 . 5小時。將混合物以1 .Ο氫氧化鈉水溶液加以 沖洗並以硫酸鎂加以乾燥。於真空中蒸發掉溶劑,得産 物 1 . 1 7 克(9 9 % ),為紅色油:I R (牛油):2 9 7 6 , 1 5 0 4, 及 1531 公分 一1 ; MS: n/z 167 (MH+); NMR ( C D C 13 ); 本紙?fc尺度边用中困Η家標準(CNS) 規格(210X297公没) A 6 Η 6 五、發明説明(/4) δ 1.45 (s, 6Η) ; 5.27 (d, J = 9.8 Η ζ, 1 Η) , 6.30 (d, J=9.8Hz, 1Η), 6.60 (d, J=5.3Hz, 1Η)及 S.99 (d, J= 5.3Hz, 1H)。該油不經進一步纯化即可用於次一步驟。 5,5-二甲基-5^-噻嗯並[3,2-1)]吡喃(6,方法8) 將氫硼化鈉(3.27克,86. 3毫莫耳)加入於一於乙酵 (100毫升)中含5, 6-二氫-5,5-二甲基- 7H-噻嗯並[3, 2-b] 吡喃-7 - ( 1 2 . 1克,S 6 · 4毫奠耳)之溶液中,之後所得混 合物於室溫下攪袢1 7小時。將混合物傾入水(4 0 0毫升) 中並以二氯甲烷(2x100毫升)加以萃取。將二氯甲烷 溶液以水加以冲洗(5次),以硫酸鈉乾燥之並加以過 濾。將分子篩(12克)及對-甲苯磺酸(1.2克,6. 3毫莫耳) 加入於所得溶液中並於〇 °C下攪拌1 . 5小時。將反應混合 物加以過濾,以飽和磺酸氫鈉水溶液加以冲洗並以硫酸 鈉乾燥之。於真空中蒸發掉溶劑,得産物11.0克(99%〉 ,為红色油,其於所有方面與方法A中所逑産物相同。 6-溴-7-羥基-5,6-二氣-5,5-二甲基-7^癍頃並丨3,2-1)) 吡喃(7 ) 將N -溴琥珀醯亞胺(12.9克,72. 5毫莫耳)於室溫下 逐部份地加入於一於二甲亞碩(110毫升)中含5 ,5 -二甲 基-51噻吩並[3,2-1>]吡喃(10.95克,65.9毫莫耳)及水 (1 . 6毫升,S 9 . 5毫莫耳)之溶液中。所得溶液於室溫下 攪拌i M、時,傾入冰水中(4 0 0毫升)並以二氯甲烷加以 2 6 本紙張尺度边用中8 8!家橒準卬吣)〒4規格(2]0父297公;《:) (請先閲讀背而之注意本項^碼^本瓦) 裝- 線. 經 濟 部 屮 準 义’; 工 消 i\· 合 社 印 Λ 6 Η 6 五、發明説明(τί) 萃取。將二氨甲烷溶液以水加以沖洗(5次)並以硫酸納 乾燥之。於真空中蒸發掉溶劑並將殘留物經急驟層析, 使 用 二 氯 甲 烷 為 洗 提液, 加 以 純 化 得 産 物1 1 . 5 克(66 % ) » 為 掠 色 油 * 該油對 熱 不 穩 定 且 於室溫下 在 數小 時 内 即 分 Pl73 m • *H NMR (CDC 13 ) ; δ 1 . 44 (S 9 3H); 1.60 (S f 3H), 2 .5 6 (d ,J = 4 Hz i 1H 與 d2 交 換), 4.10 (d 1 J = 7 Hz > 1H), 4.98 (dd , J =4 Η Z , J = 7 Η Ζ , 1Η) 6 . 5 6 (d, j =5 Η 2 , 1H), 7 . 16 (d , J =5 Hz ,1 Η) 。該 油 不 經 進 一 步 纯 化 即 可用於 次 — 步 驟 0 5 , 6 - 二 氧 -6 _羥基- 5,5-二 甲 基 -7 -( 2 - 氧代吡咯 院 -1-基) -7 H- 噻 並 [3 ,2 -b ]吡喃 將 氫 化 鈉 ( 6 0 %於油 中 » 1 . 1 7 克 ,2 9 . 3毫 莫 耳) 於 〇 °C 下 加 入 於 一 於 N,N-二 甲 基 甲 醯 胺 (11 5毫升 )中含6 - 溴 -7 -羥基- 5 , 6 _ 二 氫-5,5 1 -: 二甲基- 7 Η -噻 嗯 並[3 , 2- b] 吡 經沐部屮央榀準局CX工消"合作社印51 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁)
喃(?. 〇克,2 6 . 6毫莫耳)之溶液中。所得混合物於室溫 下攪拌2小時。將2-吡咯烷酮(6.1毫升,79. 8毫莫耳) 加入於該溶液中,接著加入氫化鈉(6 〇 %於油中,1 . 1 7克 ,29. 3毫莫耳)並繼缠於室溫下攪拌4天。將溶液傾入 冰水(500毫升)中並以二氯甲烷加以萃取。將二氯甲 烷溶液以水加以冲洗(5次)並以硫酸鈉乾燥之。於真 空中蒸發掉溶劑並將所得固體於乙醚中加以碾製,得産 物3. 91克(55%),為無色固體:熔點154-155 t: ; IR -2 7 - 本紙張尺度边用中國國家標iMCNS)T4規怙(210x297公釐) A 6 Π 6 經术部屮央#準劝员工消价合作社印3i 五、發明説明(4) (KBr): 3263, 1665 及 1562公分-1 ; MS: m/z 268 (MH+) ;屮 NHR (CDC13 ) ; δ 1.30 (s , 3H) ; 1.50 (s , 3 H), 2.07 (m , 2 H) , 2.52 ( m , 2 H) , 3 . 0 0 (d , J = 5 . 5 Hz, 1 H ,與 D 2 0 交換),3 . 3 5 ( m,2 H ) , 3 · 7 8 ( d d,J = 5 · 5 Hz, J=9.0Hz, 1H,簡化為 d, J=9.0 Hz,與 D2 0), 5.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.57 (d, 5.4 Hz, 1H)及 7.11 (d, J = 5 . 4 Hz , 1H). 對 C13 Η 17 N 03 S 之理論分析值:C , 5 8.4 0; H , 6.41; N, 5.24; S, 1 1 . 9 9 〇 實測值:C,5 8 · 5 7 ; H , S . 4 7 ; N , 5 · 2 3 ; S , 1 2 . 0 3。 步認A 2-溴-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7- (2-氧代吡咯烷 -1 -基)-7 Η -噻 〇§ 並[3 , 2 - b ]吡喃 將一於二氯甲烷(5毫升)中含溴(0.2〇、毫升,3.92毫 莫耳)之溶肢於-5 °C下緩慢地加入於5 , 6 -二氫-6 -羥基-5 , 5 -二甲基- 7- (2 -氧代啦塔院-1-基)-7H-瞎嗯並[3,2-b]nti;喃 (1 . 0克,3 . 7 4毫莫耳)之溶液中。所得混合物於室溫下 1S拌2小時。經過濾收集所得沈澱物並將其經中壓層析 ,使用5 %於二氮甲烷中之甲醇為洗提液,加以純化, 得無色固體之産物0.28克(22%):熔點162-165 °C ; IR (KBr) : 3 2 8 7, 1666 及 1570 公分-1 ; MS : m/z 346 (Μ H+ ) -2 8 - 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS) TM規tM210x297公货) (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) Λ 6 η 6 經濟部屮央櫺準而A工消"合作杜印奴 五、發明説明(1) ;'H NMR ( C D C 13 ) : δ 1.30 ( s,3 H ),1.47 ( s , 3 H ), 2.06 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 3.23 (bs, 1H,與 D2 0 交換),3.34 (π, 2H), 3.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 5.16 (d , J = 9. 1 Hz, 1H)及 6 . 56 (s , 1H) 〇 對 Cia Η 16 B r N 03 S 之理論分析值:C , 4 5 . 1 0 ; H , 4 . 6 6 ; N , 4.05. 實測值:C , 4 5 . 1 0 ; H , 4 . 4 0 ; N , 3 . 9 7 . 步驟7 6-乙M氧基-2-乙醯基-5, 6-二氫-5,5-二甲基- 5-(2-氣 代吡咯烷-1 -基)-7 Η -噻嗯並[3 , 2 - b ]吡喃 將一於乙酸酐(15毫升)中含5, 6 -二氫-6-羥基- 5,5-二甲基- 7- (2-氧代吡咯烷-1-基)-7H-噻噍並[3, 2-b]吡 喃(1.76克,6. 58毫莫耳)及過氯酸(70%, 10滴)之溶液 於6 (TC下攪拌2小時。將所得棕色溶液傾入冰水(1 〇 〇毫 升)中並將産物萃取入二氣甲烷中,以水加以沖洗(4 次)並以硫酸鈉加以乾燥。於真空中將溶劑蒸發掉並將 所得油經中壓層析,使用1%於二氯甲烷中之甲醇為洗 提液,加以純化,得産物〇 . 8 5克(3 7 % :熔點 1 7 0 - 1 7 2 °C ; IR(KBr): 1755, 1690, 1666 及 1564 公分-1 ; MS: m/z 3 5 2 (MH+ ) ; N M R ( C D C 13 ) : δ 1.38 ( s , 3H), 1.39 (s, 3 H) , 1.98 (m, 2H) , 2.10 ( m, 3 H) , 2.37 -2 9 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度遏用中8困家標準(〇旧)肀<1規格(210X297公龙) 經濟部屮央榀準而员工消奸合作社印51 五、發明説明(Υ) (m, 2H) , 2.49 (s, 3 H) , 3.23 (m, 1H) , 3.38 (m, 1H), 5.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H)及 7.16 ( s, 1H)〇 對 Cl7 Η 21 N (V S 之理論分析值:C,5 8 . 1 0 ; H , 6 · 0 2 ; N, 3.99. S, 9 . 1 2 〇 實測值:C,5 7 . 7 6,· H,5 . 8 7 ; N , 3 . 6 9 ; S , 9 . 1 1。 击驟8 2 -乙醛基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7- (2 -氧代 吡咯烷-1 -基)-7 Η -噻頃#丨3 . 2 - b 1吡喃 將氫氧化鈉水溶液(50%, 0.15克,1.87毫莫耳)加 入於一於甲醇(20毫升)中含6 -乙醯氣基-2 -乙醯基-5,6-二氫-5, 5-二甲基- 7- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-7H-噻喝並 [3 , 2 - b】吡喃(0 . 4 5克,1 . 2 8毫莫耳)之溶液中,之後於 室溫下攪拌1小時。將溶液傾入水(1〇〇毫升)中並萃取_、 ‘· 入二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液以水加以沖洗(3次) 並以硫酸鎂加以乾燥。於真空中蒸發掉溶劑並將所得油 自乙醚及己烷中加以结晶,得産物〇 . 3 2 7克(8 3 % ), 為無色固體:熔點 102-106 °C ; IR (Or): 1665 及 1561 公分-1 ; HS: π/ζ 346 (MH+); *Η Η M R (C D C 13 ) · 8 1.31 (s , 3 H) , 1.51 (s, 3H) , 2.07 (a, 2H) , 2.48 (s , 3H), 2 · 5 1 ( π , 2 H ) , 3 . 3 4 ( m , 2 H ) , 3 . 4 5 ( d,J = 6 · 2 H z , 1 H, -3 0 - Λ 6 Π6 (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS) 規格(210X297公龙) Λ 6 IJ 6 五、發明説明(1) 與 D2 〇交換,3.80 (dd, J=6.2Hz及 J=9.4 Hz, 1H,簡 化為 d,J = 9 · 4 H2,與 D 2 〇 交換),5 . 2 9 ( d,J = 9 . 4 Η z, 1H)及 7· 14(s, 1H)。 對 Cis Η 19 N (k S 之理論分析值:C,5 8 · 2 3 ; H ’ 6 · 1 9 ; N , 4.53. 實測值:C , 5 8 . 3 0 ; H,6 . 3 1 ; N,4 . 4 5 . (請先lu!讀背而之注意事項#填窍本頁) 裝- 線· 經濟部屮央標芈而β工消奸合作社印3i -31- 本紙張尺度逍用中®國家標準(CNS)甲<1規怙(210x297公龙)
Claims (1)
- 公告本 A. ΒΊ Cl 六,申請專利.苑圊 專利申請栗第81100486號 ROC Patent Appln. Ho.811004-86 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese ~ Enel. I (民國82年1 月 G曰送呈) (Submitted on January 11,1993) 1. 一種製備下式之對映上純噻嗶並吡喃衍生物的方法(請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) .装. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中Ri及R2係選自包括氫、硝基、鹵素(如溴、氣、 碘)、烷醢基(C2-C4)、經取代烷醯基(C2-C4)〔其中取 代基為鹵素(如溴、氣、氟或碘)〕、苯甲醯基、经取 代苯甲醯基〔其中取代基為鹵素(如溴、氯、碘)、烷 基(C:L-C4)、烷氧基(C:L-C4)或贐基(C2-C4)〕、烷氧 基(Ci-C4)羰基、CH0、C00H、C0NH2、C0N(R)2(其中 R為烷基(Ci-C4)〕、NHC0R,其中R為烷基(Ci-“)、 烷氧基(C:l-C4)、苯基或經取代苯基〔其中取代基為 鹵素(如溴、氯、碘)、低级垸基(Ci-D、低级垸氧基 (Ci-C·*)、硝基、氰基、三氟甲基或低级烷醚基(c2-c4) 〕;烷氧基(C:L-C4)、羰基、CH0、C00H、conh2、com R)2,其中R為烷基(Ci-Cd ; Μ及NHCOR,其中R為烷 -32 - •訂· '«本紙張尺度適用中a國家標準(CNS) f 4規格f2Lt)3<297公资) AT B7 C7 D7_ 六、申請專·Η苑® . .基(Cx-“);但Ri及R2中至少一値不為氫; 1?3及1?4係選自包括氫及羥基之族群中•或者 R3R4H —起可形成一任經氧基所取代之吡咯烷環; Rs為羥基、烷氧基(Ci-Ce)、烷醯氧基(C2-C7)、苯甲 醢氧基、經取代苯甲醯氧基〔其中取代基為鹵素(如溴 、氯、碘)、低级烷基(C:L-CU)、低级烷氧基(Ct -C4 )、 低级烷蹈基(C2 -U )、硝基、.氡基或三氟甲基〕 ;且 ........Re及R7為氫或烷基(Ci -C4 )及一起形成-^具5至8 頊原子之環, a .包括以下步驟:將下式外消旋反式經取代噻唁並 吡喃衍生物 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .R_ MR3R4•打· 與S自包括(-)-α -甲基苄基異氡酸酯、蓋氣基 乙薛、蓋基氛甲酸酯、甲氧基α,三氟甲基苯基 乙駿及莰烷酸氮化物之助離析劑反應,形成下式 之胺基甲01 NB3R4 .線· 經濟部中央樣準局员工消費合作社印製太从 £& 泛办m 七 咐 / rxTC、⑴ j j.口",' η * η … Α1 Β: C: D: 六、申請專利氣® 其中岗偽選自包括-}1:4(:[1((^3‘)苯基甲氣基、蓋基 、(c H2 0 ) ( C F3 )苯基及莰基,且 R〇、IU、Rs 及 R7 定義如前,绖分步结晶將(Ο -非對映立體異構物與 (-)非對映立證異構枋分離, 绖與龄反應將胺基甲薛3旨裂解而形成下式之纯 (+)及(-)對映睦之後分_所形成之對呋證;Ro、[U、心及[17定義 如前;將該纯對映趕舆S自包括鹵化剤、韹化剤 及硝化剤之親電子試萄反應,此步驟偽針對叮及 R2不為NHC0R、氡基、烷氯基羰基、CHO、 C00R及 C0NCR) 2之化合物而言; b.當R1或R2為烷氧羰基時,首先將對映體混 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物與囱化剤反踵,將所形成鹵化衍生物與一氯 化硝,S彡酵中,在茫\偟化劑存在下,進行反應而 形成相應之酯(其中[U或R2為c 0 0 R);將该酯水 解而形成Ri為C 0 0 Η之玆;另外將該酯與氨或烷基 胺反應,其中I為C0HH2、 CON HR或CO NCR) 之 後將未經取代醸胺脫水而形成所欲化合物 ° - 34 -"本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) βίΐ;申請專利範園 2 3 . A 7 B7 C7 D7 如申請專利範圍第1項之方法,其中肋離析劑為α -甲基苄基異氰酸酯。 如申請.專利範圍第1項之方法,其中噻嗯並吡喃衍 生物為(-)-反式-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 2-硝基-7 - ( 2 -氧代脈啶-1 -基)-7 Η -嗟嚕並[3 , 2 - b】吡 喃。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά X 消 費 合 作 社 印 製 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4掉柊(2in 柊'I
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63369590A | 1990-12-21 | 1990-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW214551B true TW214551B (zh) | 1993-10-11 |
Family
ID=24540733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW081100486A TW214551B (zh) | 1990-12-21 | 1992-01-24 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5457212A (zh) |
EP (1) | EP0493048A1 (zh) |
JP (1) | JPH04334385A (zh) |
CN (1) | CN1065270A (zh) |
AU (1) | AU650499B2 (zh) |
CA (1) | CA2058148A1 (zh) |
FI (1) | FI916074A (zh) |
HU (1) | HUT62006A (zh) |
IE (1) | IE914508A1 (zh) |
IL (1) | IL100434A0 (zh) |
MY (1) | MY107336A (zh) |
NO (1) | NO915055L (zh) |
NZ (1) | NZ240933A (zh) |
PT (1) | PT99909A (zh) |
TW (1) | TW214551B (zh) |
ZA (1) | ZA9110085B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9225860D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4228296A (en) * | 1979-01-24 | 1980-10-14 | American Cyanamid Company | Novel 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranorprostanoic acids and derivatives |
AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
US4992435A (en) * | 1988-09-23 | 1991-02-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
IE63935B1 (en) * | 1989-06-27 | 1995-06-28 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use |
-
1991
- 1991-12-10 NZ NZ240933A patent/NZ240933A/xx unknown
- 1991-12-16 MY MYPI91002321A patent/MY107336A/en unknown
- 1991-12-18 AU AU89844/91A patent/AU650499B2/en not_active Ceased
- 1991-12-19 CA CA002058148A patent/CA2058148A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-19 IL IL100434A patent/IL100434A0/xx unknown
- 1991-12-20 PT PT99909A patent/PT99909A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-12-20 NO NO91915055A patent/NO915055L/no unknown
- 1991-12-20 JP JP3354375A patent/JPH04334385A/ja active Pending
- 1991-12-20 EP EP91311912A patent/EP0493048A1/en not_active Ceased
- 1991-12-20 FI FI916074A patent/FI916074A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-12-20 ZA ZA9110085A patent/ZA9110085B/xx unknown
- 1991-12-20 HU HU914078A patent/HUT62006A/hu unknown
- 1991-12-20 CN CN91112740A patent/CN1065270A/zh active Pending
- 1991-12-20 IE IE450891A patent/IE914508A1/en not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-01-24 TW TW081100486A patent/TW214551B/zh active
-
1994
- 1994-09-30 US US08/315,668 patent/US5457212A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO915055L (no) | 1992-06-22 |
CA2058148A1 (en) | 1992-06-22 |
HU914078D0 (en) | 1992-03-30 |
MY107336A (en) | 1995-11-30 |
PT99909A (pt) | 1992-12-31 |
AU8984491A (en) | 1992-06-25 |
US5457212A (en) | 1995-10-10 |
ZA9110085B (en) | 1993-06-21 |
HUT62006A (en) | 1993-03-29 |
IE914508A1 (en) | 1992-07-01 |
IL100434A0 (en) | 1992-09-06 |
JPH04334385A (ja) | 1992-11-20 |
EP0493048A1 (en) | 1992-07-01 |
AU650499B2 (en) | 1994-06-23 |
NO915055D0 (no) | 1991-12-20 |
NZ240933A (en) | 1993-05-26 |
FI916074A0 (fi) | 1991-12-20 |
CN1065270A (zh) | 1992-10-14 |
FI916074A (fi) | 1992-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2341515C2 (ru) | Ацетиленовые производные, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов (mglur5) | |
JP5278450B2 (ja) | ソリフェナシン又はその塩の製造法 | |
WO2008145843A1 (fr) | Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JP2007231024A (ja) | 3,3−ジアリルプロピルアミンの製造プロセス | |
CN102702044A (zh) | 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物 | |
FR2945531A1 (fr) | Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPH0552309B2 (zh) | ||
EP0934319A1 (fr) | DERIVES DE 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE-4-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
TW214551B (zh) | ||
CA3037406A1 (en) | 6-membered cyclic amines or lactames substituted with urea and phenyl | |
WO2010004198A2 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPH04224575A (ja) | (s)−3−(チエン−2−イルチオ)酪酸類似体の合成 | |
US4880822A (en) | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines | |
PL141501B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene | |
Baker et al. | Atropisomerism of 2, 2'-binaphthalenes | |
AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
US5574176A (en) | Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(s)-4-(ethylamino)-(s)-6-methyl-4h-thieno [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds | |
EP1000056A1 (fr) | Derives de 6-pyrrolidin-2-ylpyrindines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
Welschoff et al. | Practical synthesis of optically pure menthylamines starting from racemic neomenthol | |
EP1463722A2 (en) | PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2-H-DIBENZO[3,4:6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES | |
Ruano et al. | Highly stereoselective reduction of acyclic α-sulfinyl ketimines: synthesis of enantiomerically pure β-aminosulfoxides | |
FR2772378A1 (fr) | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
Stecko et al. | Synthesis of polyhydroxylated 7-aminopyrrolizidines and 8-aminoindolizidines | |
FR2753196A1 (fr) | Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPWO2011013632A1 (ja) | チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法 |