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五、發明説明（f) 本發明偽關於一種製備及分離具下式之對映上純新 穎噻嗯並Dtt喃衍生物的方法：

(請先IVJift背而之注意事項孙艰寫本頁) f 裝· 經浒部屮央桴準而β工消费合作社印51 其中1及^傺選自包括氫、硝基、氰基、鹵素（如溴、 氯、碘）、院醯基(c2 - c4 )、經取代烷醯基(c2 - c4 )〔其 中取代基為g素（如溴、氯、氟或碘）〕、苯甲酵基、 經取代苯甲醯基〔其中取代基為鹵素（如溴、氯、碘） 、 、. 、院基(C1-C4·)、院氣基（C1-C4)、__基—(〔2 _ C4·)、硝基 、氣基或三氟甲基、烷氣基（Ci-U)羰基、CHO、 COOH、 C 0 N H2、 C 0 N ( R ) 2 (其中 R 為烷基（Ci - C4 )〕、 N H C 0 R，其 中R為烷基（G - C4 )、烷氣基（h - C4 )、苯基或經取代苯 基〔其中取代基為鹵素（如溴、氮、碘）、低级烷基 (- C4 )、低级烷氧基（G - C4 )、硝基、氰基、三氟甲基 或低级烷醇基（C2 - C4 )〕；烷氣基（G - C4 )、羰基、C Η 0 訂 線. 本紙張尺度边用中01 S家ii準（CNS)TM規tM210x29’i公龙） 214551 A 6 Π 6 經濟部屮央櫺準而A工消仲合作社印製 五、發明説明（7) 、（:OOH、CONH2、CON(R)2 ,其中 R 為烷基（Ci-C4);以 及NHCOR,其中R為烷基（C1-C4);但Ri及Rs中至少一個 不為氣； ^3及[14偽選自包括氫、羥基、烷醯基（(：2-(：5)、經取代 烷醯基C其中取代基為CN或CF3〕、低级烷基（G-C4)、 環烷基（C3 -C6 )、環烷基羰基（C3 -C6 )、Btt啶基羰基、苯 甲醯基、經取代苯甲醯基〔其中取代基為鹵素（如溴、 氯、_)、低级院基（C1-C4)、低级院氧基（Cl_C4)、低 级醯基（C2-C4)、三氟甲基、硝基、氰基、RCONH〔其中 R為烷基（Ct-U)〕或feiUH—起可形成一雜環（如吡咯 、吡咯烷或脈啶環）或具3 - 9磺原子且由一或多個雜 原子所組成之内醯胺（如吡啶酮、吡唼酮、吡咯烷酮、 甘胺酸酐、異吲_酮或哌啶酮）或具3至9磺原子之經 取代内醯胺〔其中取代基為羥基、低级烷氣基（Ci-C4) 、低级烷醯基（C2 -C4 )、鹵素（如溴、氯碘）、低级 烷基（C! - C4 )、硝基、氰基或三氟甲基〕； Rs為羥基、烷氣基（G-C6)、烷醯氣基（C2-C7)、苯甲· 氣基、經取代苯甲醯氧基〔其中取代基為鹵素（如溴、 氣、碘）、低级烷基（h - C4 )、低级烷氣基（G - C4 )、低 级烷醯基（C2-C4)、硝基、氡基或三氟甲基〕；且 Re及為氫或烷基（G-C4)及一起形成一具5至8磺原 子之環。 (請先間-背而之注意事項#项寫本頁) 本紙尺度逍用中困S家橒準（CNS)T4規格（210x297公诞) 214551 Λ β Β 6 經濟部屮央榀準而β工消仲合作社印製 五、發明説明（>) 該經取代噻噍並吡喃衍生物為平滑肌緊張之鬆弛劑 且因此可用於血管組織以治療高血壓疾病、&痛，用於 心臓保護及其他持擻為弱區域灌流之血管疾病（如雷諾 氏病）。其他可能之用途包括支氣管擴大、子宮鬆弛、 腸蠕動疾病、禿頭、氣喘及治療不交合現象。 先前技藝之描述 為本發明標的物之噻噍並吡喃衍生物及其製法偽掲 示並請求於1989年9月6曰提出申請之美國專利申請第 401, 628號中。此等於401 ,628號美國申請案中之掲示列 為本案之參考。 本發明之詳細說明 本發明之噻嗶並吡喃衍生物偽以外消旋混合物製得 。業經測定，於該混合物中較具活性之異構物為（_)對 映體。雖少量之較具活性對映體業經不對稱HP LC技術製 得，在本發明以前，並無任何可製得足夠量對映上纯的 噻嚕並吡喃衍生物的方法掲示出。 技Μ中已知，藉由將外消旋混合物與對映上純酸衍 生物反應形成一可經物理方法分離之非對映立體異構混 合物之方法來離析醇之外消旋混合物。或者，可將此案 外消旋醇與酐（如酞酸酐）反應而得非對映立體異構酯 -酸，其可與光學活性胺反應而形成非對映立體異構鹽 ,然後可藉由物理方法分離該鹽。於後項方法中，在分 (請先閱請背而之注意事項再艰寫本頁) 本姝尺度逍用中a Η家ii準（CNS) 4規格（2]0χ297公龙） 214551 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準而cs：工消伢合作社印5i 五、發明説明（少） 離後，偽以鹼（如氫氣化納或鉀）處理而將所分離之非 對映立體異構酯皂化，如此單離出該醇之純對映體[Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th Edition, Longman Grongman Group Ltd., England (1978), pp. 575-589]。此離析醇類之標準途徑無法應 用於本發明之具收回電子基作為噻盼環上之取代基（Ri R2 )的噻喟並吡喃衍生物上，此係由於經取代噻噍並毗 喃衍生物之不可預期的不穩定性之故。 本發明製備對映上纯噻嘹並毗喃衍生物之方法傜以 圖1加以舉例說明，其中，1U、R2、Ra及1U定義如前且 Μ偽選自包括-NHCH(CH3)Ph 、蓋氧基、蓋基、（CIU0) (CF3)苯基及莰基。如圖1所示，外消旋5, 6 -二氫-6-羥 基-5 , 5 -二取代-7 -(取代）噻噍並吡喃（1)傜以不對稱 助離析劑（如（-)ct -甲基苄基暑！酸81、，2氧基乙酸、 蓋基氯甲酸酯、甲氣基α-三氟甲基苯基乙酸及莰烷酸 氯化物）加以處理而形成相應之胺基甲酸酯或酯（22 ,26) 。該反應一般偽於惰性溶劑（如苯、甲苯、二甲苯或THF) 中進行。較佳地使用催化量之2-N,H -二甲基胺基乙醇於 此步驟中。（+ )非對映立體異構物（2b)偽藉由於適當溶 劑（如乙酸乙酯、戊烷醇或乙酸乙酯與戊烷之混合物） 中分步结晶而加以分離。將來自再结晶之濾液管柱層析 可得較高産量2 b ( + )並得另一異構物2 a (-)。 (請先n/Jilt背而之注意事項Λ-項寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙5k尺度边用中8 S家榀準規格（210x29/公；¢) 214551 Λ 6 Π 6 五、發明説明（<)

R

P

4a (-) 4a (+)

R, (請先閱讀背而之注意事項洱项转.本頁) 裝· 訂 線· 經濟部屮央楛準而只工消t合作杜印製 然後將每一異構物之胺基甲酸酯或酯，較佳地使用 鹼性條件（如於乙醇中之乙醇鈉）製解，而得纯對映體 30·(-)及3b( + )。將3a(-)或3b( + )與適當親電子試劑（如 溴、硝酸、乙醛氯及乙酸酐）反應可得本發明之對映上 纯經取代噻喝並吡喃醇衍注物。經取代_嗯並吡喃衍生 物偽根據美國專利申請第 4 0 1 , 6 2 8號（於本文中列為參 !^紙5良尺度边用中8«家標準（〇^)〒4規格（21以297公;«:) 經沭部屮央梂準而只工消仲合作社印ft,,4 Λ 6 η 6 五、發明説明（b) 考）所掲示及描逑之步驟加以製備。 企圖直接以助離析劑（如g基氛甲酸酯、蓋氣基乙 酸、Masher鹽、（-)-α-莰烷酸氯化物、豬胰脂酶或豬 肝酯酶）離析外消旋經取代噻嗯並nit喃衍生物並無法成 功。而將外消旋經取代噻嗶並吡喃醇以（-)-α -甲基苄 基異氰酸酯加以處理可得非對映立體異構胺基甲酸酯， 其藉由管柱層析即可分離。然而，所有企圖水解該胺基 甲酸酯之方法均導致分解。而噻嗯環上之收回電子基則 可在分子之反應性及穩定性上産生相當不可預期之改變 。尤其，該經取代噻嗯並吡喃衍生物對鹼性條件敏感且 甚至在放置於有機溶劑（如二氯甲烷）中時仍缓慢地分 解。由於經取代噻嚕並吡喃衍生物之不可預期的化學不 穩定性，傳統離析外消旋混合物之途徑對製備本發明之 纯對映衍生物而言為不可行。 於以下實例中，傺以（-）反式-5,6 -二氫-6-羥基-5, 5-二甲基-2-硝基- 7- (2-氧代眤啶-卜基）-7Η-噻嗯並[3, 3-b)吡喃之製備為例說明本發明之離析方法，但該方法 可通用於所有圖1所示化合物。該等實例更進一步地詳 細描述本發明，其意在舉例說明而非限制本發明。 進行本發明之較佳椹式 熔點之測定偽於T h 〇 m a s Η ο 〇 v e r毛細熔點装置中加以進 行且無需校正。所有化合物之光譜（I R、 W H M R、M S )與 本紙張尺度边用中S S家楳準（CNS) TM規格（210x297公没） (請先閲讀背而之注意事項朴填寫本頁) 裝· 線‘ Λ 6 Β6 五、發明説明（·7) 其所指定之結構相符且經薄層層析分析為均勻的。1H NMR 偽於B r u c k e r W P - 1 Ο 0 F T或G E Q E - 3 Ο 0分光計中加以測定 。MS傺於Finnigan Mat 8230中，應用解吸化學離子化 技術，加以測定。急驟層析及中壓層析傺使用矽膠6 0 , 2 3 0 - 4 0 0 網目。 (請先閱讀背而之注意事項再碭寫本頁) 經濟部屮央榀準而A工消费合作社印製 -9 本紙尺度逍用中Β ffl家烊準（CHS) Ή規格（210X297公；«：) 經濟部屮央梂準而工消奸合作社印製 Λ 6 It 6 五、發明説明（8 ) 蓄例1 3 -甲氧基- 2- (3 -甲基-1-氧代-2-丁烯-1-基）噻盼 將一於二氯甲烷（50毫升）中含3 -甲氧基噻盼（21.3 克，0.187莫耳）[S. Gronowitz， Arkiv. Keni·, 1958， 1 2 , 2 3 9 ]之溶液缓慢地於0 — 5 C下加入於一於二氯甲烷 ( 3 5 0毫升）中含3-二甲基丙烯醯氯（22毫升，0.1 9莫 耳）及氯化錫（IV )( 2 3毫升，0 . 1 9莫耳）之溶液中。於在 0 — 5 °C下再攪拌1小時後，將溶液傾入冰水（1升）

中。將有機層加以分離，以水加以沖洗並以硫酸鎂加以 乾燥。於真空下蒸發掉溶劑。將殘留油經急驟層析（二 氯甲烷）加以純化，得産物2 9 · 6克（8 1 % ):熔點4 9 - 5 1 °C ;I i? ( K B r ) : 1 6 7 1 , 1 6 2 8 及 1 4 3 0 公分-1 ; M S : m / z 1 9 7 (MH+); *H NMR (CDC 13 ) ： δ 1.98 (d, J = 1.2Hz, 3H), 2.23 (d , J =1 . 1, 1H z , 3 H) , 3.98 ( s , 3 H) , 6.85 (d , J = 5 . 5 Hz, 1 H ) , 6.89 ( dd , J = 1 . 1 H.z , , J = 1 . 2 Hz, 1H)S 7. 4 7 ( d , J = 5. 5Hz , 1 H) 〇 對 C1D H 12 02 S 之理論分析值：C , 6 1 , 2 0 ; H , 6 . 1 6 ; S , 1 6 . 3 4 〇 實測值：C , 6 1 · 1 9 ; H , 6 · 1 7 ; 2 , 1 6 · 3 1。 3 -羥基-2 - ( 3 -甲基-1 -氧代-2 - 丁烯-1 -基）噻吩 ' 將三氣化硼之溶液（於二氮甲烷中1.0M, 800毫升， 〇 . 8 0莫耳）於-1 (TC至5 下缓慢地加入於一於二氯甲烷 -1 0 - 本紙尺度逍用中0181家標準叩5)〒4規格（21以297公;«：) (請先閲讀背而之注意节項再项寫本頁) 裝· 線. Λ 6 Π6 經济部屮央榀準，^Α工消"合作社印3i 五、發明説明（1) (4 〇 〇毫升）中含3- 甲氧 基 -2- (3-甲基 -1 -氣代 -2 -丁烯-1- 基 )噻吩（52 . 3克 ,〇 . 2 7 莫 耳）之溶 液 中0 所 得溶 液於 -5 °C下再攪拌1 . 5小時。 缓慢地將冰水加入 並 一面 快速 攪 拌。將有機 層分離出， 以硫酸鈉加以乾燥 並 經由 一矽 膠 墊加以洗提 〇 將溶 劑 於 真空中蒸 發 掉並將3 ί得油於 -7 〇υ下自己烷中 加以 結 晶 ,得産物 4 0 •。克（82% )， 為 臾 色固體：熔 點 3 2 - 3 3 °C ；IR ( K Br )：1 6 4 1 , 15 8 1 及 15 4 1 公 分-1 MS ： m / z 1 83 (ΜΗ+ )； 屮NMR (C DC13 ) : δ 2 . 0 0 (d 1 J =1.1 Hz > 3Η), 2 . 3 0 (d , J = 1.0 Hz , 3H), 6.25 (Π , 1 Η) , 6.75 Cd, j = 5 . 3H 2 , 1H) , 7.37 (d ,j = 5.3 Hz f 1H)J^1 2 . 1 4 (s ,與 D 2 〇交換 I 1H)。 對C9 H 10 02 S之理論分析值：C , 5 9 .32; Η , 5.5 4 ； S , 1 7 . 5 0 〇 實測值： C, 59.35 ； Η ,5.51; S， 17.6 2。 5 , 6 -二氮-5,5 -二 甲基 -7 Η- 噻嘹並[3 ，2 -b ] Bit 喃 -7 - _ 將一於甲 苯（ 4 0 0毫升）中含3-羥 基. -2-(3 _甲基- 1-氣 代 -丁稀-I- 基）噻吩 (3 9 . 0克，0.2 14 莫耳） 及 >iy, [ rrt -tjh 對-甲本 磺 酸（3 . 5克， 18毫莫耳） 之 溶液加熱 至 回流達3 • 5天 之久 〇 將所得溶液 以飽和石i 琴酸氫納水溶液加以沖 洗 並以 硫酸 鈉 加以乾燥 。 將 溶劑 於 真 空中蒸發 掉 ,得 棕 色油 産物 3 8 .6 2克（9 9% )〇 將一 部 份 油産物經 於 K u g e 1 Γ 0 hr烘 箱中 -11- (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝.

,1T 線* 本紙5良尺度逍用中B1H家樣毕ΚΝ5)Ή規格（210x297公;《；) Λ 6 η 6 五、發明説明（κ) ，在1 4 5至1 5 5 ΊΟ、G . 3 5毫米汞柱下，蒸餾而加以純化以 進行分析，得琥珀色油産物：I R (牛油）：2 9 7 9 , 1 6 6 4 , 15 3 0 及1 4 4 2公分4 ; MS : m/ Z 18 3 (MH+ )；ΧΗ NMR (C DC 13 ) * δ 1 . 5 1 ( S , 6 Η ); 2 .6 7 ( s , 2Η )； 6 . 6 7 (d » J= 5 .4 Hz > 1H)及 7 . 6 0 (d, j =5 .4 Η ζ , 1Η) 0 對c9 Η 1〇 〇2 S 之理 論 分 析 值 C , 5 9 . 3 2; Η , 5 · 54 S , 1 7.69 0 實測 值 C , 5 9.3 9 ； Η 5 . 5 3 ; S， 1 7 . 6 7 〇 5 , 6 - 二氮 -7 - 羥 基-5， 5 - 二 甲 基 -7 H- 噻 嗯 並[3 , 2 -b]紕 喃 將氫 硼 化 m (0.97 克 y 2 5 .5 毫 莫 耳 )加入於- -於 乙 醇 (5 0毫升） 中 含 5 , 6 -二氣- 5 , 5 - 二 甲 基 -7 Η- 噻嗶並 [3, 2 - b] 吡 喃 -7 - 酮 ( 3 . 1克，1 7 . 〇毫莫耳） 之溶液中，之後 於 室 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝. 訂- 溫下攪拌2小時。額外加入0.97克氫硼化鈉並將混合物 攪拌16小時。將混合物傾入水中並以二氯甲烷加以萃取 。將二氯甲烷溶液以水加以沖洗（5次）並以硫酸鎂加以 乾燥。將溶劑於真空中加以蒸發，得産物2 · 9 6克（9 5 % ) 線. 經濟部屮央標準局只工消奸合作社印製 > 為 棕色 油： I R ( 牛相 j) : 3 3 73 , 2 9 7 6 ♦ 15 61及 1400 公 分 _1 ; MS : m / z 1 85 (MH+ ) 屮 NMR ( C DC 13 ) ： δ 1 . 3 4 (s , 3H )； 1 • 45 (S > 3H) ; 1 .8 7 (Π3 » 1H), 1.94 (d t J = 7 • 0 H z , 1 H， 與 d2 〇交換），2 .1 6 (m t 1H), 4.88 (m I 1H) ,6 . 5 7 (d， J = 5 . 4 Hz 1H)， 7 .1 3 (d ,J = 5 . 4 Hz ) 1H), 。該 油 不 經 進- -步 纯 化 卽可 用 於 下 一 步驟 0 -12- 本紙張尺度边用中困國家標準（CNS)IM規格（210X297公;¢) A 6 II 6 五、發明説明（"） 5 , 5-二 甲基-5H -嗟嗯並 [3,2 -b ]毗喃 將 一含 5 , 6 -二氫-7 -羥基-5 , 5-二甲 基-7 Η - 噻 嗯並 [3 ,2- :b ]吡喃i :1 · 3克 ,7 . 0 S毫莫耳） 、對一甲 苯 磺酸 (0 .11克，0.5 8毫莫耳 )及磨碎之分子篩（1.3克）之 混合 物 於- 5 °C下攪 拌1 . 5小 時。 將混合物以 1 . 0 Ν氫氧 化 鈉水 溶 液加 以冲洗並以硫酸 鎂加 以乾燥。將 溶劑於真 空 中蒸 發 掉， 得産物1 • 1 7克（9 9¾) ’ 為红色油： I R (牛油 ): ：2 9 7 9 15 0' 4 及 153 1公分- 1 ; MS ： m/z 167 (ΜΗ+ )； 屮 NMR (C D C 13 )：5 1 .45 (s , 6 Η) ;5.27 (d , J = 9 . 8 Η :z， 1H) 6 . 3 0 (d, J = 9 . 8 Hz， 1 Η), 6.60 (d , J =5.3 Hz, 1 H)及 6 . 9 9 (d, J = 5 . 3 Hz, 1 Η) 0 該油不經進 一步纯化 即 可用 於 下一 •步驟。 (請先間讀背而之注意事項典填寫本頁) 6 -溴 _ 7 -羥基 _ 5 , 6 -二氫 _ 5 , 5-二甲基-7H-噻嘹並[3 , 2-b] 喃 Dtt 克 a 9 硬 2亞 1X 甲 胺二 亞於 醯一 珀於 琥入 溴加 H-地 將份 部 逐 mT巾^ - 室 - 於,5 ) 5 耳含 冥中毫Μ 5 .升 2 毫 經濟部中央榣準局只工消伢合作社印驭 水溫 及室 丨於 液 溶 得 5 所 6 將 克。 5 J 9 中 ο液 (1溶 喃之 ]0耳 -b莫 2’毫 3 5 η · 9 並 8 暍 , 噻升 Η 毫 5 6 一 · 基(1 耳 莫 毫 時將 小 〇 6 J 1 中 拌烷 攪 甲 下氯 水 冰 入 傾 後 之 中 Νί/ 升 毫 5 /fv 洗 中 './1 以 加 水 以 液 溶 烷 甲 氣 萃次 二 以 入並 本紙张尺度边用中围國家標毕（CNS) 規格（210x297公:it) 214551 Λ 6 Π 6 五、發明説明（丨/) 硫 酸 納 加 以 乾 燥 〇 將 溶 劑 於真 空 中 蒸 發 掉並 將 殘 留 物 經 急 驟 層 析 ( 二 氯 甲 院 ) 加 以纯 化 得 産 物11 .5 克 (6 696 ) > 為 掠 色 油 此 油 對 埶 不 穩定 且 於 室 溫 下在 數 小 時 内 即 分 解 ： iH NMR (C DC 13 )： δ 1 .4 4 (S 9 3H), 1 .6 0 (S » 3H), 2 .5 6 ( d, J =4 Η Z , 1Η , 與D 2 0交換） > 4 .1 0 (d J = 7 Hz 9 1H), 4 .9 8 (dd , J = 4 Η ζ J = 7 Hz , 1 Η )， 6 .5 6 (d 1 J = 5 Hz 9 1H), 7 .1 6 (d, j = 5 Hz j 1H) 〇 該 油 不 經 進 一 步 純 化 即 可 用 於 下 — 步驟 〇 5 , 6 ~ 二 氫 -6 - 羥 基 -5 ,5 -二甲基- 7 - ( 2 -氣代脈啶- 1 - 基 )- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經试部屮央根準^A工消仲合作社印^ 7H -噻嗯並[3,2-b]吡喃（1) 將氫化納（S 0 %於油中，0 . 2 5克，6 · 3毫莫耳）於0 t 加入於一於Ν,Ν -二甲基甲醯胺（25毫升）中含6 -溴-7 -羥 基-5, 6 -二氫-5,5-二甲基- 7Η —噻喟並[3,2-b]吡喃（1.5 克.，5 . 7毫莫耳）之溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌 2小時。將d -戊内醯胺（1.7克，17.1毫莫耳）加入於該、 ·. 溶液中，接著加入氫化鈉（6 0 %於油中，0 . 7 5克，1 8 . 8 毫莫耳），繼續於室溫下攪拌4天。將溶液傾入冰水 (500毫升）中並以二氯甲烷加以萃取。將二氯甲烷溶液 以水加以沖洗（5次）並以硫酸鈉加以乾燥。於真空中 蒸發掉溶劑，將所得固體於乙醚中加以碾製，得産物 0.68 克（43%):熔點 151— 152 °C; IR (KBr): 3195, 本紙張尺度边用中國國家樣準（CNS)<tM規格（210X297公龙） Λ (5 Β 6 五、發明説明（丨>) 16 10 及1 5 6 G 1公分〃 * MS : ID / Z 282 (MH+ )； ln NMR (C DC 13 ) :δ 1 . 2 9 (S ，3H) , 1 .49 (s, 3H) ,1 . 8 1 (in , 4H), 2 .5 3(1 ：,J =6 . 5 Hz , 2H), 3.1 5 (B , 1 H), 3.24 (m 1H), 3 . 68 (d, J = 5.0 Hz, 1H , 與 d2 0交 換）， 3 . 7 9 (dd ,J = 5 . 0Hz ,J = 9.1 Hz , 1H， 簡化為 d , J =9 . 1 H z 與 D 2 〇交換 ), 5 . 8 4 (d, J = 9 . 1 Hz ,1H), 6.57 (d , J = 5 . 4 Hz ,1H)及 7 . 11 (d, J = 5 .4 H z，1H)。 對 Ct4 Η 19 N〇3 S3 理 論分 析值 ：C， 59.76; H , 6.81; N , 4 .9 8 ； s, ,11 .40 0 實 測 值 :C, 5 9 .8 5 ; H ,7 . 0 5; N , 5.11 ；s， (請先閲讀背而之注意事項再填窍本頁) 1 1 . 2 6 〇 奮例2 反式- 5,6-二氫- 6-α -甲基苄基胺基甲醯-5, 5-二甲基- 7-(2-氣代脈啶-1-基）-7Η-噻噍並[3,2-b]吡喃（2a及2b) .、 \ 苯 經濟部屮央標準而员工消赀合作社印31 a 甲 - ο /IV 水 i 中 及 無 } 液 於耳溶 一 莫之 於毫> 入6. Π 6 力-4 醇 - 乙克 7 基-1*5 胺13克 5 甲 · 1 B 二 酯 酸 氮 之申異 量 } 基 化升苄 催毫基 將00甲 物 合 化. 含 中 耳 莫 毫 物 産 拌體 S固0% . 2 下半 彳 流一克 回得08 於 ，4 物發得 合蒸 ， 混以晶 得加結 所中步 將空分 溫 室Ac, o b 至 t 2 ψ Ε 旨 纽 δ 自 冷 酸 -J 甲 天 Μ 基 胺 戊 為 一了Λ ^ ® K ^ fe Μ院自 本紙張尺度边用中困因家樣準CNS 規格210x297公龙) Λ 6 Η 6 五、發明説明（\4 體； 熔點 1 6 2-16 4 °C I · [a ]h° ( C H C 13 )= -16 .5 5 ; »H NMR (C D C 13 )： δ 1.3 4 (S ，3H ),1. 44 ( s , 3Η) * 1.46 (d, J = 2 . 3 Hz t 3H)， 1 .6 3 - 1 . 5 0 ( m ,4H), 2.0 7 (D1， 1 H), 2.31 (m， 1 H), 3 . 0 1 (m， 1H) ,3 · 10 (in » 1 H)， 4 . 7 7 (π . 1H), c 1.02 (d » J = 3 . 1 H z , 1H), 5 . 2 5 (d ，J = 1 · 6 Hz 1H)， 6 . 0 6 (d , J = 3 . 2 Hz ,1H) ,6 . 55 (d, J =1 . 8H z » 1H)， 7 . 0 9 - 7.07 (dd ,J = 1 . 8H z，1 Η)， 7 . 3 7 -7.2 2 (m， 5 Η) 0 於矽 膠 上行 MPL C 層析 (5 %特 丁基甲 基 m / 二 氯 甲烷 )得 3 . 3S克 (1 6 . 8¾) 2 b及5 _ 3 2克（2 7 X) 2 a ;熔 點 16 2- 1 7 4 °C ； [ a ] S (2 0 i D) (C D C b )= -64. 4 ° ；*H KMR (C D C 13 δ 1 .3 2 (s，3 H)， 1 .37 (S , 3H)， 1 . 4 8 (d ,J = 2 . 3Hz, 3Η)， 1 . 8 0 (u , 4H)， 2.4 7 (π ,2H), 3.1 5 (π , 1 H), 3.32 (π， 1H), 4 . 8 0 (m , 1H) ,5 . 05 (d , J = 3.1 Hz ) 1Η)， 5 . 1 8 (d , J = 2 . 4Hz, 1H) ，6 . 0 9 (d , J = 3.1 H z > 1H)， 6 . 5 6 (d， J = 1 . 8 H z , 1H) ,7 - 12 - 7 . 1 0 (dd , J = 1 . 8Hz, 1H), 7 . 2 6 -7.3 8 (m ,5H) 〇 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部+央標準局A工消费合作社印製 例 奮

本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)TM規格（210x297公;¢) 經试部屮央榀準，^Α工消奸合作杜印^ Λ 6 η 6 五、發明説明（if) 將一含乙醇鈉乙醇溶液（ο . 6克鈉，於6 0毫升乙醇 中）及2b (7.15克，25.4毫奠耳）之溶液加熱至回流達 30分鐘。於減低壓力下除去乙醇並以1N氫氣酸中和過量 之鹼。以二氯甲烷萃取混合水溶液（3X50毫升）。將合併 之二氯甲烷萃出物以硫酸鎂加以乾燥並於真空中加以蒸 發，得一半固體産物。自£丨0^\(：/己烷中再結晶，得3.22 克（S 9 % ) 3 b ;熔點 1 7 5 - 1 7 7 °C ； [ a H? ( C H C 13 ) = + 7 3 . 2 0 ;!H N M R ( C D C 13 ) ： ό' 1.29 ( s , 3 Η ) , 1.49 ( s , 3 Η ), 1.87-1.81 (m, 4H), 2.5 5 - 2.0 5 (m , 2H), 3.13-3.0? (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.68 (d, J=1.7Hz, 1H) ,3.83-3.70 (dd, J=3.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J=3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.13-7.11 (dd, J=1.8

Hz, lH)〇 MS: m/2 282 (MH+)〇 如前所述，以乙醇鈉乙醇溶液處理胺基甲酸酯2a (7 · Q 克，1 6 . 3 毫莫耳），得 2 . 7 7 克（6 0 % ) 3 a ;熔點175-1 7 7 ^ ； [ a ] E° ( C H C 13 ) = - 8 4 . 5 ° ； 'Η N M R ( C D C 13 ) ： 5 1.29 (s, 3Η), 1.49 (s， 3Η), 1.87-1.76 (m， 4Η)， 2.52 (π, 2Η), 3.14-3.08 (πι , 1Η), 3.2 9 - 3.2 5 (m , 1H), 3.78 (m, 2H), 5.84 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.56 (d , J = 1.8 Hz, 1H), 7.13-7.11 (dd, J = 1.8Hz, 1H) „ MS: m/z 282 (MH+), -17- 本紙張尺度边用中困ffl家標準（CNS) 規岱（2】0χ297公¢) (請先閲讀背而之注意事項#蜞窍本頁) 裝- 線< A 6 It 6 經濟部中央榣準局只工消你合作社印^ 五、發明説明（M) 實例4 ⑴及（-) -反式- 5， 6 _ 二氫 -6 _羥基- 5,5- 二 甲基-2 _硝基- 7- (2 -氣代哌啶- 1 - 基 )-7 Η -瞎嗯並[ 3,2- b] 吡喃（4 a茂4 b) 將硝 酸 ( 4 . 5毫升，9 0重量 ί溶液） 加入於- -於乙 酸 (4 0毫升）中 含 3 b (2.9 4克，1 0 . 4毫莫耳）之經冷卻 ( 0 °c ) 溶 液 中 Ο 將 所得 黃 色溶 液 溫至 室 溫超過 2小 時 > 之 後傾 入 冰 水 中 並 以二 氯 甲烷 加 以萃 取 (2 X 5 0毫升） Ο 將 合 併之 二 氯 甲 院 萃 出物 以 硫酸 m 加以 乾 燥，於 真空 中 加 以 蒸發 並 經 由 於 δ夕 膠上 行 HP L C 層 析（ 二 氯甲院 ：乙 m ； 甲 醇； 9 0 9 ： 1 ) 加以 纯 化。 將 黃色 固 體自甲 醇/ 乙 醚 中 再結 晶 9 得 1 . 5 克（44% )4 b , 為黃色固體；熔點1 6 0 -1 6 2 °c ； [ a uc 1 ( CH C 13 )=- 5 3.8 〇 ；1\\ HMR (CD Cl3 ) ：δ 1 . 3 2 (S , 3H) t 1 * 5 1 (5 , 3 Η), 1 . 8 9 ( in , 4H), 2.52 (ID » 2H), 3 .2 1 (s t 2Η), 3 .86- 3 . 81 (dd ,J = 3 . 2 Η ζ , 1H), 3 . 9 8 (d J = 2 . 1 Η ζ , 1 Η), 5 . 86 (d , J = 3 . 2 Hz , 1Η) 7 . 3 9 ( s , 1 Η) 0 MS : m / ζ 3 2 7 (MH+ ) 〇 對Cw H18 N2 0 S之 理論 分 析值 • C , 5 1 . 5 2; Η , 5 . 5 6 ；N , 8 .5 8〇 實測 值 = C， 5 1 . 4 4; Η , 5.3 9 ； Ν , 8 . 4 0 〇 將化 合 物 3 a (2 .7 7克， 9 • 6毫 莫 耳）如前述般加以硝 化 » 得1 . 4 5 克 (4 7¾) 4 a ,為— -黃色固體； ;熔點158 -16 0 °c 18 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙張尺度边用中S®家樣準（CNS)甲4規格（210X2974;«：) A 6 Π 6 五、發明説明（1) · ;[a ]la ( C H C 13 ) = + 4 1 . 6 ； lW NMR (CDC13)：5 1.32 (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.9 3 - 1.7 5 (π , 4H), 2.52 (π, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.86-3.81 (dd, J=3.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.86 (d, J=3.1Hz, 1 H )，7 . 3 9 ( s，1 H )。 M S : π / z 3 2 7 ( Μ H+ )。 對Cw H 18 N2 0 S之理論分析值：C，5 1，5 2 ; H , 5.56; N， 8.58。 實測值：C，5 1 . 6 8 ; H , 5 . 7 2 ; H，8 · 1 9。 步驟 1 反式- 7- (5 -氮戊醯胺基）-5, 6 -二氫-6-羥基-5,5-二甲基 -7H-瞎頃並[3,4-b]啦喃 將5-氯戊S氯（2. 04毫升，15. 8毫莫耳）於Ot：下逐 滴加入於一於二氯甲烷（50毫升）中含20(R3R4N = NH2， 14)(3.0克，15.1毫莫耳）及三乙胺（6.3毫升，45.2毫 莫耳）之溶液中。將溶液於Q °C下攪拌1小時。將溶液 、 ‘· 傾入一矽膠管柱中並將産物經急驟層析，使用3%於二 氯甲烷中之甲醇為洗提液，加以純化，得琥珀色油狀之 産物 4.83克（100¾) ; IR(KBr): 3294， 1645， 1561,1541 經济部中央#準局β工消价合作社印ft,l4 及 1453 公分-1 ; WORCCDCbhS 1.27 (s , 3H) , 1.46 (s, 3H), 1.6 8 - 1 . 9 6 (π, 4Η), 2.2 5 - 2.4 6 (m , 2Η), 3.4 8 - 3.7 0 (m, 3Η), 4.60 (bs, 1H), 4.97 (π , 1H), -1 9 - 本紙張尺度边用中困困家樣準（CHS) T4規饴（210x297公龙） Λ 6 Β 6 五、發明説明（/(f) 6.20 (bd, 1Η) , 6.36 (d, J = 3 Hz, 1H)S 7.08 (dd , J = 1 Hz , J = 3 Hz， 1 H) 〇 步匾2 反式-5,6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7- (2-氣代哌啶-卜 基）-7H -噻嗶並[3,4-b]吡喃 將氫化鈉（60%於礦物油中，0.634克，15. 8毫莫耳） 於〇°C下加入於一於DMF(50毫升）中含反式- 7- (5 -氮戊醛 胺基）—5 ,6 -二氫-6 -羥基-5 ,5 -二甲基- 7H-噻喟並 [3 , 4 - b】毗喃（4 . 8，克1 5 · 1毫莫耳）之溶液中並於0 °C下 攪拌2小時。將該溶液傾入水（2 5 0毫升）中並以二氯甲 烷加以萃取。將有機相以水沖洗數次，之後加入一 δ夕膠 管柱中。將産物經急驟層析，使用3%於二氯甲烷中之 甲醇為洗提液，加以纯化，得一固髏，將其於乙醚中加 以碾製，得無色固體之産物2 . 9 2克（6 9 % );熔點1 7 1 - 1 7 2 °C ; IR(KBr): 3430， 2973， 1613, 1563 及 1488 公分-1 ;MS : m/z 2 8 2 ( Η H+ ) ; Η M R ( C D C 13 ) ： δ 1.27 ( s , 3 Η), (請先閱請背而之注意事項洱堝窍本頁) 裝. 線-

經濟部屮央標準而CX工消赀合作社印M

W /IK 與 換 交 本紙尺度逍用中a國家標準（CNS)甲<1規格（210X297公龙) Λ 6 Π 6 五、發明説明（〇) 5 8 3 ( d d，J = 1 . 4 Η ζ，J = 1 0 . 1 Η ζ，1 Η ) , 6 . 3 6 ( d , J = 3 . 4

Hz, 1Η)及 6.86 (dd, J=1.4 Hz, J=3.4 Ηζ， 1Η)。 對 Cw Η 13 N 03 S 之理論分析值：C , 5 9 · 7 S ; H , 6 . 8 1 ; K , 4.98, S , 1 1 . 4 0 〇 實測值：C，5 9 · 7 9 ; H , 6 . 8 4 ; N , 4 · 8 7 , S，1 1 . 5 1。 it M 3 反式-7-胺基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7H-噻嗯並 [3,2-b]吡喃二苯甲醯-L-酒石酸鹽 將一含7-胺基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7H-噻嗯並[3 , 2 - b ] Btt喃（1 · 7 3克，’ 9 . 6 9毫莫耳）之溶液以二 苯甲醯-L-酒石酸（3.3克，8. 69毫莫耳）加以處理並於室 溫JS拌30分鐘。將混合物於真空中濃縮並自乙醇中再结 晶出，得1.8克（37%)反式-7 -胺基-5, δ -二氫-6 -羥基 -5,5-二甲基-711-噻嗯並[3,2-1)]吡喃二苯甲醯-1<-酒石 酸鹽：溶點 171-172C ； MS ： n/z 2 0 0 (Μ Η+ ) ； α 。 =-84.1 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂· 享 酉 甲 經濟部中央梂準局Α工消费合作杜印Μ 5 V . : Η 2直^ > Η c N S 對.，實

值 析 分 論 m: 理 之 S Η Η Ν 本紙張尺度逍用中國Η家樣準（CNS)肀4規ΙΜ210Χ297公；it) 經术部屮央榀準而κχ工消奸合作社印5i Λ 6 η 6 五、發明説明（彳） 步盥4 反式-7-胺基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7H -噻嚕並.. [3,2-b]吡喃二苯甲醯-D-酒石酸鹽 將一含7 -胺基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7H-噻嗯並[3, 2-b]吡喃（1.73克，9. 69毫冥耳）以二苯甲醯 -D -酒石酸（3.3克，8.69毫莫耳）加以處理並於室溫下攪 拌30分鐘。將混合物於真空中濃縮並自乙醇中再結晶出 ，得2.1克（43¾)反式-7-胺基-5, 6 -二氫-6-羥基- 5,5-二甲基- 7H-噻嗯並[3,2-b]吡喃二苯甲酸-D-酒石酸鹽； 熔點 17S-177°C ; MS： m/z 200(MH+)； a h° ' = + 75.8° (甲醇）。 對C H NO i〇 S之理論分析值：C, 53.17; Η, 4.88; N, 2.51〇 實測值：C , 5 8 . 1 4 ; H , 4 . 9 4 ; N， 2 · 5 8。 ·* \ 步驟 5 3 -甲氣基- 2- (3 -甲基-1-氣代-2-丁烯-1-基）噻吩（2) 將一於二氯甲烷（50毫升）中含3 -甲氧基噻吩（21.3 克，0 . 1 8 7 莫耳）[S . G r ο η 〇 w i t z , A r k i v · K e m i .， 1 9 5 8 , 1 2 , 2 3 9 ]之溶液於0 - 5它下缓慢地加入於一於二氯甲烷 ( 3 5 0毫升）中含3, 3-二甲基丙烯醛氯（22毫升，0.195莫 耳）及氯化錫（IV )( 2 3毫升，0 _ 1 9 5莫耳）之溶液中。於 -2 2 ~ 本紙張尺度边用中囷國家標毕（CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閲讀背而之注意事項一Φ填寫本頁) 裝- 線. Λ 6 Η 6 經试部中央標準局CX工消"合作社印^ 五、發明説明（W) 在 0- 5 t :下再搜抖 ί 1小 時 後， 將 溶 液 傾 入 冰 水 中（ 1 升 ) 0 分 離 出 有 機 層 > 以 水 沖洗 之 並 以 硫 酸 m 乾 燥之 0 於 真 空 中 蒸 發 掉 溶 劑 〇 將 殘 留油 經 急 驟 層 析 t 使 ca —— 用一 氯 甲 院 為 洗 提 液 9 加 以 純 化 » 得29 • 6克 (8 1%)産物： 熔點4 ?- 5 1 °C I R (KBr) ： 16 7 1 9 1 6 2 8 及 14 3 0公 分 -1 ί MS : H1 / Z 1 9 7 (MH+ ); NMR (C DC 13 ); δ 1 . 98 (d , J = 1 .2 Hz * 3H)， 2 .2 3 (d 9 J = 1 . 1 Hz, 3H), 3 .9 8 (S > 3H), 6 .8 5 (d t J = 5 . 5 Hz f 1 Η ), 6 .89 (dd , j =1 .1 Hz J= 1 . 2H z , 1H)及 7 .4 7 (d t J = 5 . 5 Hz, 1H) 〇 對 ClQ H 12 02 S 之 理 論 分 析 值： C , 6 1 . 2 0 ; H , 6 .16; S 9 16 .3 4。 賁 測 值 C , 6 1 . 19 ； Η , 6.1 7 ； S 16 • 3 1 〇 3- 羥 基 -2 -(3- 甲 基 -1 -氣代- 2- 丁 烯 -1 -基）噻 吩 將 三 氯 化 硼 溶 液 ( 1 . 0 Η 於 二 氯 甲 院 中 > 800 毫 升 » 0 . 80 丨莫 耳 ) 於 -1 〇°C 至 5 °C下 缓 慢 地 加 入 於 一 於二 氯 甲 院 (4 0 0 丨毫 升 )中含3 -甲氧基-2 - ( 3 -甲基- 1 - 氧 代 -2-丁烯- 1 - 基 )噻吩（5 2 ! . 3 克 0 . 2 Ί 1莫耳 )之溶液中 Ο 將 所得 溶 液 於 -5 t：下再攪拌1 .5 丨小 時 〇缓 慢 地 將 冰 水 加 入 並一 面 快 速 加 以 m 拌 〇 將 有 機 層 分 離出 f 以 硫 酸 m 加 以 乾燥 並 透 過 一 矽 膠 墊 加 以 洗 提 〇 於 真空 中 將 溶 劑 蒸 發 掉 並將 所 得 油 g 己 烷 中 ♦ 於 -7 ot下加以结晶 » 得 4 0 1 . C >克 (82% )産 物 i 為 da： 臾 色 固 體 熔 點 3 ί ! - 3 3 °C ； I R (Κ :B r ); ί e ：4 1 , 1 5 1 8 1 .及 -23- 本紙張尺度逍用中國®家標準（CNS) Ή規格（210x297公龙） (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部屮央1¾準而A工消货合作杜印製 Λ 6 __Π_6_五、發明説明（y〇 1541 公分-1; MS: 0/Z183 (MH+); w NMR (CDCb); δ 2.00 (d, J=l.lHz,3H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H), 6.25 (m, 1H), 6.75 (d, J=5.3 Hz, .1H), 7.37 (d, J=5.3 Hz, 1H)及 12,14 (s，與 D2 〇交換，1H)。 對 C9Hlo02S 之理論分析值：C，59.32; H, 5.54; S , 1 7 . 5 9 〇 實測值：C , 5 9 , 3 5 ; H , 5 . 5 1 ; S， 1 7 · 6 2。 5,6-二氣-5,5-二甲基-7}]-噻嗶並[3,2-13]吡喃-7-_ 將一於甲苯（400毫升）中含3 -羥基- 2- (3 -甲基-卜 氣代-2-丁烯-卜基）噻吩（39.0克，0.214莫耳）及對一甲 苯磺酸（3 · 5克，1 8毫莫耳）之溶液加熱至回流逹3 . 5天 。所得溶液以飽和碩酸氫鈉水溶胶加以沖洗並以硫酸鈉 加以乾燥。於真空中將溶劑蒸發掉，得棕色油3 8 . 6 2克 (9 9 % )。將一部份所得油绖於K u g e 1 r 〇 h r烘箱中，在1 4 5 至1 5 5 °C及〇 . 3 5毫米汞柱下蒸餾而加以純.年以進行分析 ，得琥珀色油之産物：I R (牛油）：2 9 7 9 , 1 6 6 4， 1 5 3 0 及 1 4 4 2 公分-1 ; M S : π / z 1 8 3 ( M H+ ) ; W HMR ( C D C 13 )； δ 1.51 (s, 6H); 2.67 (s, 2H); 6.67 (d, J=5.4Hz, 1H)及 7.60 (d, J=5.4Hz, 1H)。 對 C3 H i〇 02 S 之理論分析值：C，59.32; H, 5.54; S , 1 7 . 6 9 〇 實測值：C, 59.39; H， 5.53 S , 17 . 6 7 〇 -2 4 _ (請先閲讀背而之注意事項再蜞窍本頁) 裝. 訂 線. 本紙張尺度逍用中a S ί榣準(CNS)甲4規格（210x29丫公龙） Λ 6 Η 6 五、發明説明（A) (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) 5,6-二氫-7-羥基-5,5-二甲基-711-噻嗯並[3,2-1)]吡喃 將氫硼化鈉（0 . 9 7克，2 5 . 5毫莫耳）加入於一於乙醇 (50毫升）中含5,6-二氫-5,5-二甲基-711-噻嗯並[3,2-1)】 吡喃-7- _(3.1克，17.Q毫莫耳）之溶液中，並於室溫下 攪拌2小時。再加入0.97克氫硼化鈉並將混合物攪拌16 小時。將混合物傾入水中並以二氯甲烷加以萃取。將二 氯甲烷溶液以水加以冲洗（5次）並以硫酸鎂加以乾燥 。於真空中蒸發掉溶劑，得産物2 . 9 6克（9 5 % ),為棕 色油；I R (牛油）：3 3 7 3 , 2 9 7 6， 1 5 6 1 ,及 1 4 0 0 公分 _1 ; MS: m/z 185 (Μ H+ ) ； 'H NMR (C D C 13 ) ； δ 1.34 ( s , 3 H) ;1.45 ( s , 3H) ; 1.87 〇，1 H) , 1,94 (d , J = 7 . 0 Hz, 1H ,與 D2 0交換），2.16 (m，1H)，4.88 (m，1H), 6.57 (d， J=5.4Hz, 1H), 7.13 (d， J=5.4Hz, 1H)。該油不 經進一步纯化即可用於次一步驟。 5,5-二甲基-5?^-噻噍並[3,2-13]0比喃（6，方法為） 經濟部中央櫺準而CX工消设合作社印製 將一含5, 6-二氫-7-羥基-5 ,5-二甲基- 7H-噻嗯並 [3 , 2 - b ] Dtt喃（1 · 3克，7 . 0 6毫莫耳）、對-甲苯磺酸（0 · 1 1 克7 0.58毫莫耳）及磨碎之分子篩（1.3克）之混合物於- 5t： 下攪拌1 . 5小時。將混合物以1 .Ο氫氧化鈉水溶液加以 沖洗並以硫酸鎂加以乾燥。於真空中蒸發掉溶劑，得産 物 1 . 1 7 克（9 9 % ),為紅色油：I R (牛油）：2 9 7 6 , 1 5 0 4， 及 1531 公分 一1 ; MS: n/z 167 (MH+); NMR ( C D C 13 )； 本紙?fc尺度边用中困Η家標準（CNS) 規格（210X297公没） A 6 Η 6 五、發明説明（/4) δ 1.45 (s, 6Η) ; 5.27 (d, J = 9.8 Η ζ, 1 Η) , 6.30 (d, J=9.8Hz, 1Η), 6.60 (d, J=5.3Hz, 1Η)及 S.99 (d, J= 5.3Hz, 1H)。該油不經進一步纯化即可用於次一步驟。 5,5-二甲基-5^-噻嗯並[3,2-1)]吡喃（6,方法8) 將氫硼化鈉（3.27克，86. 3毫莫耳）加入於一於乙酵 (100毫升）中含5, 6-二氫-5,5-二甲基- 7H-噻嗯並[3, 2-b] 吡喃-7 - ( 1 2 . 1克，S 6 · 4毫奠耳）之溶液中，之後所得混 合物於室溫下攪袢1 7小時。將混合物傾入水（4 0 0毫升） 中並以二氯甲烷（2x100毫升）加以萃取。將二氯甲烷 溶液以水加以冲洗（5次）,以硫酸鈉乾燥之並加以過 濾。將分子篩（12克）及對-甲苯磺酸（1.2克，6. 3毫莫耳） 加入於所得溶液中並於〇 °C下攪拌1 . 5小時。將反應混合 物加以過濾，以飽和磺酸氫鈉水溶液加以冲洗並以硫酸 鈉乾燥之。於真空中蒸發掉溶劑，得産物11.0克（99%〉 ，為红色油，其於所有方面與方法A中所逑産物相同。 6-溴-7-羥基-5,6-二氣-5,5-二甲基-7^癍頃並丨3,2-1)) 吡喃（7 ) 將N -溴琥珀醯亞胺（12.9克，72. 5毫莫耳）於室溫下 逐部份地加入於一於二甲亞碩（110毫升）中含5 ,5 -二甲 基-51噻吩並[3,2-1>]吡喃（10.95克，65.9毫莫耳）及水 (1 . 6毫升，S 9 . 5毫莫耳）之溶液中。所得溶液於室溫下 攪拌i M、時，傾入冰水中（4 0 0毫升）並以二氯甲烷加以 2 6 本紙張尺度边用中8 8!家橒準卬吣）〒4規格（2]0父297公;《：) (請先閲讀背而之注意本項^碼^本瓦) 裝- 線. 經 濟 部 屮 準 义’； 工 消 i\· 合 社 印 Λ 6 Η 6 五、發明説明（τί) 萃取。將二氨甲烷溶液以水加以沖洗（5次）並以硫酸納 乾燥之。於真空中蒸發掉溶劑並將殘留物經急驟層析， 使 用 二 氯 甲 烷 為 洗 提液， 加 以 純 化 得 産 物1 1 . 5 克（66 % ) » 為 掠 色 油 * 該油對 熱 不 穩 定 且 於室溫下 在 數小 時 内 即 分 Pl73 m • *H NMR (CDC 13 ) ； δ 1 . 44 (S 9 3H); 1.60 (S f 3H), 2 .5 6 (d ,J = 4 Hz i 1H 與 d2 交 換）， 4.10 (d 1 J = 7 Hz > 1H), 4.98 (dd , J =4 Η Z , J = 7 Η Ζ , 1Η) 6 . 5 6 (d, j =5 Η 2 , 1H), 7 . 16 (d , J =5 Hz ,1 Η) 。該 油 不 經 進 一 步 纯 化 即 可用於 次 — 步 驟 0 5 , 6 - 二 氧 -6 _羥基- 5，5-二 甲 基 -7 -( 2 - 氧代吡咯 院 -1-基） -7 H- 噻 並 [3 ,2 -b ]吡喃 將 氫 化 鈉 ( 6 0 %於油 中 » 1 . 1 7 克 ,2 9 . 3毫 莫 耳） 於 〇 °C 下 加 入 於 一 於 N，N-二 甲 基 甲 醯 胺 (11 5毫升 )中含6 - 溴 -7 -羥基- 5 , 6 _ 二 氫-5，5 1 -： 二甲基- 7 Η -噻 嗯 並[3 , 2- b] 吡 經沐部屮央榀準局CX工消"合作社印51 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁)

喃（？. 〇克，2 6 . 6毫莫耳）之溶液中。所得混合物於室溫 下攪拌2小時。將2-吡咯烷酮（6.1毫升，79. 8毫莫耳） 加入於該溶液中，接著加入氫化鈉（6 〇 %於油中，1 . 1 7克 ,29. 3毫莫耳）並繼缠於室溫下攪拌4天。將溶液傾入 冰水（500毫升）中並以二氯甲烷加以萃取。將二氯甲 烷溶液以水加以冲洗（5次）並以硫酸鈉乾燥之。於真 空中蒸發掉溶劑並將所得固體於乙醚中加以碾製，得産 物3. 91克（55%),為無色固體：熔點154-155 t： ; IR -2 7 - 本紙張尺度边用中國國家標iMCNS)T4規怙（210x297公釐） A 6 Π 6 經术部屮央#準劝员工消价合作社印3i 五、發明説明（4) (KBr): 3263, 1665 及 1562公分-1 ; MS: m/z 268 (MH+) ；屮 NHR (CDC13 ) ； δ 1.30 (s , 3H) ; 1.50 (s , 3 H), 2.07 (m , 2 H) , 2.52 ( m , 2 H) , 3 . 0 0 (d , J = 5 . 5 Hz, 1 H ,與 D 2 0 交換），3 . 3 5 ( m，2 H ) , 3 · 7 8 ( d d，J = 5 · 5 Hz, J=9.0Hz, 1H，簡化為 d, J=9.0 Hz,與 D2 0)， 5.28 (d, J=9.0 Hz， 1H), 6.57 (d， 5.4 Hz， 1H)及 7.11 (d， J = 5 . 4 Hz , 1H). 對 C13 Η 17 N 03 S 之理論分析值：C , 5 8.4 0; H , 6.41; N, 5.24; S, 1 1 . 9 9 〇 實測值：C，5 8 · 5 7 ; H , S . 4 7 ; N , 5 · 2 3 ; S , 1 2 . 0 3。 步認A 2-溴-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7- (2-氧代吡咯烷 -1 -基）-7 Η -噻 〇§ 並[3 , 2 - b ]吡喃 將一於二氯甲烷（5毫升）中含溴（0.2〇、毫升，3.92毫 莫耳）之溶肢於-5 °C下緩慢地加入於5 , 6 -二氫-6 -羥基-5 , 5 -二甲基- 7- (2 -氧代啦塔院-1-基）-7H-瞎嗯並[3，2-b]nti;喃 (1 . 0克，3 . 7 4毫莫耳）之溶液中。所得混合物於室溫下 1S拌2小時。經過濾收集所得沈澱物並將其經中壓層析 ,使用5 %於二氮甲烷中之甲醇為洗提液，加以純化， 得無色固體之産物0.28克（22%):熔點162-165 °C ; IR (KBr) ： 3 2 8 7, 1666 及 1570 公分-1 ； MS ： m/z 346 (Μ H+ ) -2 8 - 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) TM規tM210x297公货) (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) Λ 6 η 6 經濟部屮央櫺準而A工消"合作杜印奴 五、發明説明（1) ；'H NMR ( C D C 13 ) : δ 1.30 ( s，3 H )，1.47 ( s , 3 H )， 2.06 (m， 2H)， 7.50 (m, 2H), 3.23 (bs, 1H,與 D2 0 交換），3.34 (π, 2H), 3.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 5.16 (d , J = 9. 1 Hz, 1H)及 6 . 56 (s , 1H) 〇 對 Cia Η 16 B r N 03 S 之理論分析值：C , 4 5 . 1 0 ; H , 4 . 6 6 ; N , 4.05. 實測值：C , 4 5 . 1 0 ; H , 4 . 4 0 ; N , 3 . 9 7 . 步驟7 6-乙M氧基-2-乙醯基-5, 6-二氫-5,5-二甲基- 5-(2-氣 代吡咯烷-1 -基）-7 Η -噻嗯並[3 , 2 - b ]吡喃 將一於乙酸酐（15毫升）中含5, 6 -二氫-6-羥基- 5,5-二甲基- 7- (2-氧代吡咯烷-1-基）-7H-噻噍並[3, 2-b]吡 喃（1.76克，6. 58毫莫耳）及過氯酸（70%, 10滴）之溶液 於6 (TC下攪拌2小時。將所得棕色溶液傾入冰水（1 〇 〇毫 升）中並將産物萃取入二氣甲烷中，以水加以沖洗（4 次）並以硫酸鈉加以乾燥。於真空中將溶劑蒸發掉並將 所得油經中壓層析，使用1%於二氯甲烷中之甲醇為洗 提液，加以純化，得産物〇 . 8 5克（3 7 % :熔點 1 7 0 - 1 7 2 °C ; IR(KBr): 1755, 1690, 1666 及 1564 公分-1 ; MS: m/z 3 5 2 (MH+ ) ； N M R ( C D C 13 ) ： δ 1.38 ( s , 3H), 1.39 (s, 3 H) , 1.98 (m, 2H) , 2.10 ( m, 3 H) , 2.37 -2 9 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度遏用中8困家標準（〇旧）肀<1規格（210X297公龙） 經濟部屮央榀準而员工消奸合作社印51 五、發明説明（Υ) (m, 2H) , 2.49 (s, 3 H) , 3.23 (m, 1H) , 3.38 (m, 1H), 5.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H)及 7.16 ( s, 1H)〇 對 Cl7 Η 21 N (V S 之理論分析值：C，5 8 . 1 0 ; H , 6 · 0 2 ; N, 3.99. S, 9 . 1 2 〇 實測值：C，5 7 . 7 6，· H，5 . 8 7 ; N , 3 . 6 9 ; S , 9 . 1 1。 击驟8 2 -乙醛基-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 7- (2 -氧代 吡咯烷-1 -基）-7 Η -噻頃#丨3 . 2 - b 1吡喃 將氫氧化鈉水溶液（50%, 0.15克，1.87毫莫耳）加 入於一於甲醇（20毫升）中含6 -乙醯氣基-2 -乙醯基-5,6-二氫-5, 5-二甲基- 7- (2-氧代-吡咯烷-1-基）-7H-噻喝並 [3 , 2 - b】吡喃（0 . 4 5克，1 . 2 8毫莫耳）之溶液中，之後於 室溫下攪拌1小時。將溶液傾入水（1〇〇毫升）中並萃取_、 ‘· 入二氯甲烷中。將二氯甲烷溶液以水加以沖洗（3次） 並以硫酸鎂加以乾燥。於真空中蒸發掉溶劑並將所得油 自乙醚及己烷中加以结晶，得産物〇 . 3 2 7克（8 3 % ), 為無色固體：熔點 102-106 °C ; IR (Or): 1665 及 1561 公分-1 ; HS: π/ζ 346 (MH+); *Η Η M R (C D C 13 ) · 8 1.31 (s , 3 H) , 1.51 (s, 3H) , 2.07 (a, 2H) , 2.48 (s , 3H), 2 · 5 1 ( π , 2 H ) , 3 . 3 4 ( m , 2 H ) , 3 . 4 5 ( d，J = 6 · 2 H z , 1 H， -3 0 - Λ 6 Π6 (請先閲讀背而之注意事項#填窍本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) 規格（210X297公龙） Λ 6 IJ 6 五、發明説明（1) 與 D2 〇交換，3.80 (dd， J=6.2Hz及 J=9.4 Hz, 1H,簡 化為 d，J = 9 · 4 H2，與 D 2 〇 交換），5 . 2 9 ( d，J = 9 . 4 Η z， 1H)及 7· 14(s, 1H)。 對 Cis Η 19 N (k S 之理論分析值：C，5 8 · 2 3 ; H ’ 6 · 1 9 ; N , 4.53. 實測值：C , 5 8 . 3 0 ; H，6 . 3 1 ; N，4 . 4 5 . (請先lu!讀背而之注意事項#填窍本頁) 裝- 線· 經濟部屮央標芈而β工消奸合作社印3i -31- 本紙張尺度逍用中®國家標準（CNS)甲<1規怙（210x297公龙)

Claims (1)

1. 公告本 A. ΒΊ Cl 六，申請專利.苑圊 專利申請栗第81100486號 ROC Patent Appln. Ho.811004-86 修正之申請專利範圍中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese ~ Enel. I (民國82年1 月 G曰送呈） (Submitted on January 11,1993) 1. 一種製備下式之對映上純噻嗶並吡喃衍生物的方法

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) .装. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中Ri及R2係選自包括氫、硝基、鹵素（如溴、氣、 碘）、烷醢基（C2-C4)、經取代烷醯基（C2-C4)〔其中取 代基為鹵素（如溴、氣、氟或碘）〕、苯甲醯基、经取 代苯甲醯基〔其中取代基為鹵素（如溴、氯、碘）、烷 基（C：L-C4)、烷氧基（C：L-C4)或贐基（C2-C4)〕、烷氧 基（Ci-C4)羰基、CH0、C00H、C0NH2、C0N(R)2(其中 R為烷基（Ci-C4)〕、NHC0R,其中R為烷基（Ci-“）、 烷氧基（C：l-C4)、苯基或經取代苯基〔其中取代基為 鹵素（如溴、氯、碘）、低级垸基（Ci-D、低级垸氧基 (Ci-C·*)、硝基、氰基、三氟甲基或低级烷醚基（c2-c4) 〕；烷氧基（C：L-C4)、羰基、CH0、C00H、conh2、com R)2，其中R為烷基（Ci-Cd ; Μ及NHCOR，其中R為烷 -32 - •訂· '«本紙張尺度適用中a國家標準（CNS) f 4規格f2Lt)3<297公资) AT B7 C7 D7_ 六、申請專·Η苑® . .基（Cx-“）；但Ri及R2中至少一値不為氫； 1?3及1?4係選自包括氫及羥基之族群中•或者 R3R4H —起可形成一任經氧基所取代之吡咯烷環； Rs為羥基、烷氧基（Ci-Ce)、烷醯氧基（C2-C7)、苯甲 醢氧基、經取代苯甲醯氧基〔其中取代基為鹵素（如溴 、氯、碘）、低级烷基（C：L-CU)、低级烷氧基（Ct -C4 )、 低级烷蹈基（C2 -U )、硝基、.氡基或三氟甲基〕 ;且 ........Re及R7為氫或烷基（Ci -C4 )及一起形成-^具5至8 頊原子之環, a .包括以下步驟：將下式外消旋反式經取代噻唁並 吡喃衍生物 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .R_ MR3R4

   •打· 與S自包括（-)-α -甲基苄基異氡酸酯、蓋氣基 乙薛、蓋基氛甲酸酯、甲氧基α，三氟甲基苯基 乙駿及莰烷酸氮化物之助離析劑反應，形成下式 之胺基甲01 NB3R4 .線· 經濟部中央樣準局员工消費合作社印製

   太从 £& 泛办m 七 咐 / rxTC、⑴ j j.口"，' η * η … Α1 Β： C： D： 六、申請專利氣® 其中岗偽選自包括-}1:4(：[1((^3‘）苯基甲氣基、蓋基 、（c H2 0 ) ( C F3 )苯基及莰基，且 R〇、IU、Rs 及 R7 定義如前，绖分步结晶將（Ο -非對映立體異構物與 (-)非對映立證異構枋分離， 绖與龄反應將胺基甲薛3旨裂解而形成下式之纯 (+)及（-)對映睦

   之後分_所形成之對呋證；Ro、[U、心及[17定義 如前；將該纯對映趕舆S自包括鹵化剤、韹化剤 及硝化剤之親電子試萄反應，此步驟偽針對叮及 R2不為NHC0R、氡基、烷氯基羰基、CHO、 C00R及 C0NCR) 2之化合物而言； b.當R1或R2為烷氧羰基時，首先將對映體混 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物與囱化剤反踵，將所形成鹵化衍生物與一氯 化硝，S彡酵中，在茫\偟化劑存在下，進行反應而 形成相應之酯（其中[U或R2為c 0 0 R);將该酯水 解而形成Ri為C 0 0 Η之玆；另外將該酯與氨或烷基 胺反應，其中I為C0HH2、 CON HR或CO NCR) 之 後將未經取代醸胺脫水而形成所欲化合物 ° - 34 -"本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) βίΐ;申請專利範園 2 3 . A 7 B7 C7 D7 如申請專利範圍第1項之方法，其中肋離析劑為α -甲基苄基異氰酸酯。 如申請.專利範圍第1項之方法，其中噻嗯並吡喃衍 生物為（-)-反式-5, 6-二氫-6-羥基-5,5-二甲基- 2-硝基-7 - ( 2 -氧代脈啶-1 -基）-7 Η -嗟嚕並[3 , 2 - b】吡 喃。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά X 消 費 合 作 社 印 製 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4掉柊（2in 柊'I