PL151121B1

PL151121B1 - Primycine-containing colloidal basic gel, process for its preparation and pharmaceutical or pharmaco-cosmetic compositions containing the basic gel

Info

Publication number: PL151121B1
Application number: PL1986262631A
Authority: PL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rthu
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1986-11-27
Publication date: 1990-08-31
Also published as: YU45836B; YU202786A; FI87527B; HUT42320A; EP0224868A2; YU45383B; FI87527C; YU228687A; DK568486A; ATE66610T1; DE3681127D1; NO864718D0; FI864795A; CZ868686A3; EP0224868B1; EP0224868A3; HU194493B; GR3002624T3; FI864795A0; DK568486D0

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	OPIS PATENTOWY	151121
Patent dodatkowy do patentu nr- Zgłoszono: θθ H 27 /P· 262631/	fc i . .łLN»aT L _iu Patenro«^ei?° \|
A
W*	Pierwszeństwo: 85 11 27 Węgry	Int. Cl.® A61K 9/06 A61K 31/70
URZĄD PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
RP	Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31

Twórca wynalazku

Uprawniony z patentu; Chinoin Gyogyszer es Vegyeśzeti Termekek Gyara Rt·, Budapeszt /Węgry/ *

SPOSÓB WYTWARZANIA ŻELU ZAWIERAJĄCEGO PRIMICYNE_f

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania żelu podstawowego zawierającego primicynę, zwłaszcza do kompozycji farmaceutycznych i farmako-kosmetycznych·

Primicyna jest makrolidowym antybiotykiem, który w specjalistycznej literaturze /□.

Chem. Soc. Perkin I. strona 816 /1974/ określony jest jednym wzorełn, a mianowicie jako siarczan

5-/18-/oC-D-arabinofuranozyloksy/-2-butylo-3,7,ll,15,19,2l,23,25,27-nonahydroksy-4,16,32,34tet rametylo-l-okso-oksacykloheksat riakonta-16,32-dien-35-ylo/-4-hydroksyheksylo-guanidyniowy. Chociaż według literatury budowę określono jednym wzorem, chodzi o kompleks antybiotyków składających się z kilku komponentów /węgierskie zgłoszenia patentowe nr 2125/84 i 2869/84/. Primicyna jest naturalnym antybiotykiem wytwarzanym przez szczep grzyba Thermopolyspora galeriensis, a wytwarzanie jej na drodze fermentacyjnej opisane jest w węgierskim opisie patentowym nr 153 593. Primicyna jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania i w pierwszym rzędzie skuteczna jest wobec bakterii gram-dodatnich i czynna jest nawet wobec poliopornych szczepów chorobotwórczych u człowieka. Oporność wobec primicyny nie rozwinęła się jeszcze.

Z innymi antybiotykami primicyna wykazuje efekt synergiczny /węgierski opis patentowy nr 158 241/ Primicynę można stosować z powodzeniem w dermatologii, chirurgii, oftalmologii, urologii, ginekologii, ftyzologii i przy leczeniu uszkodzeń doznanych w gospodarstwie domowym oraz ran oparzeniowych. Primicyna okazuje się szczególnie skuteczna przy leczeniu trądziku pospolitego w dermatologii.

Terapeutyczne zastosowanie primicyny jest bardzo utrudnione przez jej nadzwyczaj złą rozpuszczalność, dosyć trudno przerabia się ją na takie postacie leków, z których substancje czynna byłaby łatwo dostępna. Według węgierskiego opisu patentowego nr 173 708 w wodno-alkoholowym środowisku tworzy się trwały heterokoloid zawierający 0,2% primicyny. Tak otrzymany *

151 121

151 121 heterokoloid zawierający prlmicynę posiada dwie zasadnicze niedogodności! z jednej strony po odparowaniu rozpuszczalnika substancja czynna biologicznie już nie jest dostępna, a z drugiej strony granica dającego się osiągnąć stężenia wynosi tylko 0,2%· To ogranicza możliwość zastosowania kompozycji, ponieważ stosowana do leczenia trądziku pospolitego znane preparaty zawierają antybiotyk w ilości około 1-2% substancji czynnej·

Celem wynalazku Jest stworzenie odpowiedniego, zawierającego prlmicynę środka, z którego można wytwarzać farmaceutyczne i/albo farmako-kosmetyczne preparaty o korzystnych właściwościach· Zgodnie z wynalazkiem można wytwarzać dowolne farmaceutyczne postacie zawierające prlmicynę w zakresie stężenia do 30%·

Stwierdzono niespodziewanie, że przez rozpuszczenie primicyny w N-metylo-2-plrolidonle /zwanym dalej także NMP/ otrzymuje się żel podstawowy o*trwałej strukturze, z którego można wytwarzać różne preparaty primicynowe o znacznie większej zawartości primicyny niż w znanych preparatach·

Stwierdzono, że jeżeli 5-30 g primicyny rozpuści się przy temperaturze 100°C w 100 ml N-metylo-2-pirolidonu i roztwór ochłodzi, otrzymuje się trwały żel, który można stosować zarówno bezpośrednio jak też jako podstawę dowolnych zwykłych preparatów, np· żelu, maści, sprayu, roztworu itd.

Wynalazek dotyczy zatem sposobu wytwarzania koloidalnego żelu podstawowego zawierającego prlmicynę, który charakteryzuje się tym, że zawiera 5-30% primicyny w 95 - 70% N-metylo-2pirolldonu·

Żel podstawowy otrzymany sposobem według wynalazku zawiera korzystnie 10-20% primicyny i 90 - 80% N-metylo-2-plrolidonu·

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania koloidalnego żelu podstawowego zawierającego prlmicynę, który to sposób charakteryzuje się tym, że 5 - 30% primicyny rozpuszcza się w 95 - 70% N-matylo-2-pirolidonu przy temperaturze 50 - 150°C, ewentualnie przy mieszaniu i następ nie roztwór ochładza się do temperatury pokojowej. Proces rozpuszczania prowadzi się korzystnie w temperaturze 70 - 100°C.

Żel podstawowy może być stosowany w preparatach farmaceutycznych, szczególnie przeciw trądzikowi pospolitemu, które to preparaty zawierają jako substancję czynną 0,1 - 100% koloidalnego żelu podstawowego zawierającego primicynę, ewentualnie dalsze farmaceutyczne substancje czynne oraz 99,9 - 0% zwykłych farmaceutycznych napełniaczy, rozcieńczalników i substancji pomocniczych·

Żel ten może być również stosowany w preparatach kombinowanych, które charakteryzują się tym, że jako substancję czynną zawierają 1 - 60% koloidalnego żelu podstawowego zawierającego primicynę i 0,1 - 40% jednej albo kilku dalszych farmaceutycznych substancji czynnych, zwłaszcza antybiotyków, środków chemoterapeutycznych, środków grzybostatycznych albo grzybobójczych, steroidowych albo niesteroidowych środków przeciwzapalnych, środków przyspieszających tworzenie nabłonka, środków znieczulających miejscowo i/albo witamin·

Powyższe przeciwbakteryjne farmaceutyczne i/albo farmakokosmetyczne preparaty wytwarza się w ten 6posób, że podstawowy żel koloidalny zawierający prlmicynę i dalsze przeciwbakteryjne substancje czynne, szczególnie antybiotyki, przerabia się ze zwykłymi nośnikami, napełniaczami i/albo substancjami pomocniczymi·

Preparaty te można wykonać w zwykłych postaciach, jak żelach, maściach, roztworach sprayach albo innych postaciach odpowiednich do stosowania miejscowego· Korzystnie postępuje się w ten sposób, że preparat wykonuje się w postaci żelu, maści, roztworu, sprayu, roztworu do pędzlowania, proszku do posypywania albo w innej postaci odpowiedniej do stosowania miejscowego, albo nanosi na sterylną gazę i wykonuje bandaże albo plastry·

N-metylo-2-pirolldon jest rozpuszczalnikiem często stosowanym w preparatach kosmetycznych ze względu na to, że wykazuje korzystne właściwości, to znaczy nieznaczną toksyczność 1 nieograniczoną mieszalność z wodą, rozpuszczalnikami organicznymi i tłuszczami· Te właściwości czynią N-metylo-2-pirolldon szczególnie odpowiednim do wytwarzania preparatów zawierających primicynę·

151 121

Spontaniczne tworzenie żelu badano zarówno z różnymi rozpuszczalnikami, jak też z różnymi farmaceutycznymi substancjami czynnymi. Stosowano następujęce rozpuszczalniki: metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, octan etylu, n-heksan, benzynę, benzen, toluen, eter naftowy, eter, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, mirystynian izopropylu. Żaden z powyższych rozpuszczalników nie Jest zdolny do tworzenia trwałego żelu z primicynę. Inne rozpuszczalniki, np. etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek wprawdzie tworzę z primicynę żel w badanym zakresie stężeń /5 - 30%/, nie tworzę jednak ani na ciepło, ani na zimno czystego żelu tak, że rozpuszczalniki te sę nieodpowiednie do wytwarzanie preparatów leczniczych.

Badano również tworzenie żelu innych farmaceutycznych substancji czynnych i N-metylo2-pirolidonu jako rozpuszczalnika. Stosowano substancje czynne, takie jak gentamycyna, doksycyklina, kwas oksolinowy, kwas nalidixowy, drotaweryna, teofilina, kwas acetylosalicylowy, papaweryna oraz indometacyna. W żadnym z powyższych przypadków nie utworzył się trwały i przeźroczysty żel.

Spontaniczne tworzenie żelu, na skutek którego powstaje trwały przeźroczysty żel, ma miejsce tylko przy współdziałaniu primicyny i N-metylo-2-pirolidonu· Możliwość tworzenia mieszanych żeli zawierających dwie substancje czynne, badano np· przy zastosowaniu gentamycyny, doksycykliny, oksytetracykliny, chloramfenikolu itd· Stwierdzono, ża gdy do utworzonego roztworu primicyny w N-metylo-2-plrolldonie doda elę badane antybiotyki w stałej postaci, nie nastąpi utworzenie żelu· Jeżeli natomiast doksycyklinę albo gentamycynę rozpuści się w wodzie i otrzymany roztwór doda do roztworu primicyny w N-metylo-2-pirolidonie, rozpoczyna się tworzenie żelu i otrzymuje się hydrożele zawierające dwie substancje czynne, to znaczy primicynę i doksycyklinę względnie primicynę i gentamycynę·

Charakterystyczne oddziaływanie wzajemne primicyny i N-mstylo-2-pirolidonu można przypisać z jednej strony rozpuszczalności zależnej od temperatury /w temperaturze 0 1 100°C/ różnica jest większa niż dwa rzędy wielkości/ 1 z drugiej strony kompleksowej budowie primicyny· Badano trwałość oraz zmianę chemicznej względnie mikrobiologicznej aktywności podstawowego żelu, otrzymanego sposobem według wynalazku· Użyty podstawowy żel zawierajęcy primicynę w ilości 20% pozostawiono na 5 godzin w temperaturze 100°C względnie składowano przez miesięc w temperaturze pokojowej i przez miesiąc w temperaturze +5°C· Podczas składowania nie zmieniły się ani strukturalni chemiczny skład, względnie mikrobiologiczna aktywność żelu· Oznacza to, że utworzenie żelu nie zmienia ważnych dla farmaceutycznego zastosowania właściwości primicyny·

Tak utworzoną trwałą postać żelu można używać jako podstawę do wytwarzania terapeutycznych albo weterynaryjnych preparatów zawierających primicynę· Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać albo tylko primicynę jako substancję czynną /monoterapia/, albo mogą być łączone z innymi substancjami czynnymi, takimi jak antybiotyki, środki chemoterapeutyczne, steroidowe i niesteroidowe środki przeciwzapalne, środki przyspieszające pokrycie nabłonkiem, witaminy, środki znieczulające miejscowo itd· Dalsze szczegóły omawianego wynalazku przedstawione są w poniższych przykładach, które nie stanowią ograniczenia zakresu ochrony.

Przykład I. Żel podstawowy zawierający 20% primicyny. 20,0 g primicyny rozpuszcza się na łaźni wodnej przy temperaturze 100°C w 80,0 g N-metylo-2-pirolidonu· Tworzenie się żelu rozpoczyna się już podczas rozpuszczania i jest całkowite po ochłodzeniu do temperatury pokojowej. Otrzymany żel podstawowy stosuje się do wytwarzania różnych preparatów.

Przykład II. Wodny żel zawierający 0,5% primicyny. 9,75 g celulozy mikrokrystalicznej Avicell RC 581 /FMC Corporation, Filadelfia, USA/ homogenizuje się w małych porcjach w temperaturze pokojowej i przy ciągłym mieszaniu z 87,75 g destylowanej wody. Tak otrzymany żel homogenizuje się dalej z 2,5 g 20% żelu podstawowego.

Przykład III. Wodny żel zawierający 1,0% primicyny. 9,50 g Avicell RC 581 /FMC Corporation, Filadelfia USA/ homogenizuje się w małych porcjach w temperaturze pokojowej i przy ciągłym mieszaniu z 85,5 g destylowanej wody. Otrzymany żel homogenizuje się dalej z 5,0 g 20% żelu podstawowego.

151 121

Przykład IV. Alkoholowy żel zawierający 1,0% primicyny. 5,0 g 20% żelu podstawowego rozpuszcza się przy lekkim ogrzewaniu w 10,0 g 96% alkoholu. 8,5 g Avicell RC 581 /FMC Corporation, Filadelfia USA/ homogenizuje się w małych porcjach w temperaturze pokojowej przy ciągłym mieszaniu z 76,5 g destylowanej wody. Tak otrzymany żel po dalszej homogenizacji miesza się z alkoholowym roztworem primicyny.

Przykład V. Wodny żel zawierający 2,0% primicyny. 9,00 g amylopektyny Ultraamylopektin /SERVA Feinbiochemie, Heidelberg, RFN/ homogenizuje się w małych porcjach w temperaturze pokojowej przy ciągłym mieszaniu z 81,0 g destylowanej wody. Powstający żel homogenizuje się dalej z 10,0 g 20% żelu podstawowego.

Przykład VI. Wodny żal zawierający 10,0% primicyny. 5,00 g Avicell RD 581 /FMC Corporation, Filadelfia USA/ homogenizuje się w małych porcjach w temperaturze pokojowej przy ciągłym mieszaniu z 45,0 g destylowanej wody. Powstały żel homogenizuje się dalej z 50 g 20% żelu podstawowego.

Przykład VII. Alkoholowy żel zawierający 10% primicyny. 50,0 g 20% żelu podstawowego homogenizuje się z 50,0 g 96% alkoholu.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania koloidalnego żelu podstawowego zawierającego primicynę, znamienny tym, że 5- 30% primicyny rozpuszcza się w 95 - 70% N«jr.etylo-2-pi rolidonu w temperaturze 50 - 150°C, ewentualnie przy mieszaniu i potem roztwór ochładza się do temperatury pokojowej.
2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że 10- 20% primicyny rozpuszcza się w 90 - 80% N-metylo-2-pirolidonu.
3. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze 70 - 100°C.

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 1500 zł